LU84100A1

LU84100A1 - Nouveaux derives dioxazabicycliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: LU84100A1
Application number: LU84100A
Authority: LU
Inventors: Philippe Dostert; Alain Nedelec; Patrick Guerret; Bernard Bucher; Gisele Mocquet
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-04-21
Filing date: 1982-04-20
Publication date: 1982-09-13
Also published as: IT1190782B; US4463004A; IT8220819A0; AU8284582A; SE8202364L; NL8201642A; ES512108A0; DE3214570A1; GR75910B; GB2096998A; GB2096998B; ES8307253A1

Description

( / 1

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dioxazabicy-cliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale : Γ~Γ\ Vî <«

WtT

R ; .

1Ö dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle ; - R représente un groupe alkyle comportant au moins 4 atomes de carbone ; un groupe cyclohexyle ; un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs 15 atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxyle, éthoxycarbonyle, acétamido, méthylsulfonyle, phénoxy, benzoyle, phényle, X-hydroxy-benzyle,cyclohexyle, carbamoyle. ; un noyau thiényle, pyridyle, naphtyle substitué ou non par un groupe méthoxy ; ou un groupe adamantyle ou benzyle ; et ! 20 - n prend la valeur 1, 2 ou 3, n ne pouvant toutefois prendre que la valeur 1 ou 2 quand R représente un groupe carboxyphényle, benzoylphényle ou (γ-hydro-xybenzyl) phényle ; R^ ne pouvant toutefois représenter un noyau benzyle quand R désigne un noyau (0(-hydroxy benzyl) phényle.

25 La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques des dérivés de formule (I), et notamment ceux qui sont compatibles avec leur emploi en thérapeutique. A titre d’acide minéral, on cetera par exemple l’acide chlorhydrique et à titre d’acide organique, on citera par exemple l’acide maléique.

30 * Parmi les composés de formule (I), on peut citer notamment ceux pour lesquels R^ = H et n = 1 ou 3 ainsi que ceux pour lesquels R^ = benzyle et n = 3 , et parmi ceux-ci, plus particulièrement les composés pour lesquels R représente un noyau thiényle^,/3-naphtyle, (méthoxy-6) /^-naphtyle, para-acéta-midophényle ou un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes • 35 ' d’halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle.

La présente invention a en outre pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I).

2 * A/ Le procédé pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2, excepté ceux où R = carboxyphényle ou (o(-hydroxy-benzyl) phényle, consiste : - soit à traiter les composés de formule : 5 , n \

I ^ (ii> I

o 10 .

dans laquelle R’ et ont les mêmes significations que R et R^ dans la formule (I), R’ ne pouvant toutefois représenter le groupe carboxyphényle ou (o(-hydroxy-benzyl) phényle et m prend la valeur 1 ou 2, de préférence au reflux dans le benzène et en présence d’eau, par l’acide paratoluènesulfonique hydraté, 15 - soit à traiter les composés de formule (lia) ou (Ilb), ces composés étant en équilibre selon le schéma. : y i \ ___> / dh

rj“n OH OH _ Rj-N O

'' .· --— R

O OH

(Ha) (Ilb) : dans lesquelles m, R^ et R ont les mêmes significations que dans la formule (II), de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par l’acide paratoluène-25 sulfonique, en éliminant au fur et à mesure l'eau formée.

Les composés de formule (lia) ou (Ilb) sont obtenus pour leur part, par action de l’acide chlorhydrique dilué (de préférence 2 N), en présence d’acétone, sur les composés de formule (II).

Ces derniers sont obtenus par condensation, en autoclave, de préfé-30 rence à 80-100° C, ou en solution éthanolique à température ambiante et en présence de triéthylamine, ou encore au reflux dans un solvant aprotique comme le benzène, le toluène, l’acétone, le DMF ou I’acétonitrile, en présence de carbonate de potassium, des composés de formule : 35 ' r, - cnn où Rj a les mêmes significations que dans la formule (I), et préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature, avec les composés de formule : B* - CO -(CH ) - X (IV) ά m » 3 dans laquelle R* et m ont les mêmes significations que dans la formule (II), X représentant un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou raésyloxy.

5 B/ Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 3 et représente un groupe alkyle comportant. de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle, consiste à chauffer, de préférence vers 160° C et en présence de tri-n-butylamine les composés de formule : 10 R' |-H|Î <^9 (V) 15 dans laquelle R" a les mêmes significations que R dans la formule (I), mais ne peut toutefois représenter un groupe carboxyphényle, (C^-hydroxybenzyl) phényle ou benzoylphényle et R'^ représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes „ de carbone, cyclohexyle ou benzyle.

20 Les composés de formule (V) sont, quant à eux, obtenus par condensa tion des composés de formule :

Cl )-x Q 0 (VI)

Cl-(CH2)-ïk<* dans laquelle R" a' les mêmes significations que dans la formule (V) avec les amines de formule : R’ NH5 (VII) 30 \ é. - où R' a les mêmes significations que dans la formuel (V), les composés de formule (VI) étant obtenus par condensation des composés de formule : R” - CO -(CH2) - Cl (VIII) dans laquelle R" a les mêmes significations que dans la formule (VI) avec le 35 chloro-3 propanediol-1,2, de préférence en milieu chlorure de méthylène, en présence de N-formylmcrpholine diméthylsulfate : /-\ ® Θ ( O Us=CH - OCH- CHoS0, ) \_/ 3 3 4 ' » » 4 C/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 3 et R représente l'atome d'hydrogène peuventêtre obtenus par débenzylation des composés de formule (I) pour lesquels représente le groupe benzyle et n = 3. Cette débenzylation peut notamnent être obtenue par hydrogénolyse catalytique, le 5 catalyseur pouvant être du palladium sur charbon ou par action du mélange sodium-ammoniac liquide.

D/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 1 ou 2 et R1 = H, excepté ceux pour lesquels R = (oC-hydroxybenzyl) phényle ou benzoylphényle, peuvent également être obtenus conformément au procédé C/ ci-dessus, mais à 10 partir des composés de formule (I) correspondants pour lesquels = benzyle.

De mime, les composés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe ( &<-hydroxybenzyl) phényle, n = 1 ou 2 et R = H sont obtenus conformément au procédé C/, mais à partir des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 = benzyle et R = benzoylphényle.

15 E/ Les composés de formule (I) pour lesquels R^ représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, excepté ceux pour lesquels R = carboxyphényle, carbamcylphényle ou acétamidophényle, peuvent être également obtenus par réaction dite de ''TRANSFERT DE PHASE" en i 20 présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase" (comme l'hydrogènosulfate de tétra n-butylamrrcnium eu le bromure de benzyl tri-n-butylammonium) entre d'une part, les composés de formule (I) correspondants pour lesquels R^ représente l’atome d'hydrogène et d'autre part, le sulfate de méthyle ou d’éthyle ou les dérivés de formule : 25 R"^ - X (IX) dans laquelle R"^ représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy.

2q F/ Les composés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe pyridyle et n prend la valeur 1 ou 2, excepté ceux où R^ représente l'atome d'hydrogène sont obtenus par cyclisation en présence de triéthylamine, de préférence par chauffage dans le toluène des composés de formule : r... - 35 | (Ile) “H-q

CH

dans laquelle R"'a la même signification que R^ dans la formule (I), sans pouvoir néanmoins représenter l'atome d'hydrogène et m = 1 ou 2, les composés 5 * * · (IXg) étant obtenus par action du chlorure de tosyle en milieu pyridinique sur les composés de formule (Ilb) ou (Ha) correspondants.

G·/ Les composés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe carboxyphényle sont obtenus par saponification, de préférence par l'éthylate 5 de sodium dans l'éthanol, des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente le groupe (éthoxycarbonyl) phényle.

H/ Les composés de formule (I) pour lesquels représente l'atome d'hydrogène et R représente le groupe benzoylphényle sont obtenus par oxydation , de préférence par le bioxyde de manganèse et en milieu chloroformique, des 10 composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente le groupe (ζ^-hydroxybenzyl) phényle.

Les composés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes ;usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces ~ - composés de-formule (I) dissous dans un solvant organique tel que l'acétone ou 15 l'éthanol, d'un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide maléique, en solution dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol.

" Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.

20 . ·

Exemple l ; maléate du t-butyl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicycio^3,2,1J octane

Numéro de code :.29

On porte à reflux pendant 6 heures une solution de 52 g de dimêthyl-25 N-benzyl N- ^(dimethyl-3,3 butanone-2) ylj-1 aminométhyl-4 dioxolanne-1,3 [(XX), ;Rj s benzyle, m a» 1J et de 34,3 g d’acide paratqluêne sulfoni-|

que hydraté dans 500 ml de benzène et 3 ml d’eau. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l’acétate d’éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore 30 le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (ëluant ; chlorure de méthylène 99 £ - acétone 1 %). Puis on dissout le produit obtenu dans l’acétone, ajoute une solution acétonique d’acide maléique, filtre le produit obtenu et le recristallise dans l'alcool. On obtient ainsi 34,9 g du produit attendu. I

35 " m » a 6 »

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 1 à 23, 30, 31 , 3^ à 46, 49 à 53, 55 à 58, 6C et 62.

5 Exemple 2 : phënyl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo (3,2,.] octane (I)

Numéro de code : 34 1er stade : N-benzyl, N-phénacyl amino-3 propanediol“l,2 [(lia ou (îlb), Ej = benzyle, p/«—m = 1 ]'

On agite à 50° C pendant deux heures une solution de 85 g de diméthyl- 2,2 Nrbenzyl N-phénacyl aminomêthyl-4 dioxolanne-1,3 £(II), Rj «benzyle, , m « 1J dans 650 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on basifie E l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 71,6 g (Rendement : 82 %) du composé attendu qui se présente sous la forme d’une huile et qui est investi dans le stade suivant.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (Ha) ou (Ilb) selon l'invention.

2ëme stade : phényl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza—3 bicyclo [3,2,l] octane (I) 20 . ’ '

Numéro de code ; 34

On porte â reflux pendant 10 minutes une solution dé’ Î3 g du composé de formule (lia) ou (11b) obtenu au stade précédent et de 8,1 g d'acide parato- . luênesulfonique dans 250 ml de toluène. Puis on basifie a l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave â l'eau, 25 . # , sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'hexane. On isole ainsi 7g du composé attendu.

Par le même procédé, mais è partir des réactifs correspondants, on ' 2Q obtient les composes de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de j numéros de code 1 à 3Î, 35 à 46, 49 à 53, 55 à 58, 6C et 62.’ \ . . ' ?

Exemple 3 ï diméthyl-2,2 N-benzyl N-phënacyl aminométhyl-4 dioxolanne-ï,3 [(II),

Rj * benzyle, R/s* , m = lj

On porte â reflux pendant 6 heures, une suspension de 63 g de bromure de phënacyle (IV) et de 66 g de benzylaminonsthy1-4 dlmëthyl-2,2 dioxolanne-1,3 5 [(III), Rj = banzylej, et de 123 g de carbonate de potassium dans 1500 ml de benzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l’eau, extrait à l'açétate d’éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 85 g (Rendement : 86 %) du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile.

ÏO Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (IX) selon l'invention.

- Exemple 4 : benzyl-3 para-fluorophInyl-7 dioxa-8,10 aza—3 bicyclo |5,2,lj dêcane (I)

Numéro de code : 33 15 1er stade : para-fluorophényl-2 |(chloro-3 propyl)-ÎJ-2 chloro- mëthyl-4 (5) · dioxolanne-1·, 3 (VI)

On laisse agiter pendant 4 jours à 20° C une solution de 55 g de chloro-3 propanediol-1,2, de 30 g de para-fluoro ^f-chlorobutyrophénone £(VIII)> RW= de 60 g de N-formyl morpholine diméthylsulfate 2o /——v θ ^ Θ ’ ^ ' (0 N=s=CH - OMe SO^CH^ ) dans 400 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium â 10 %, puis ä l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu»

On obtient ainsi 41 g (rendement : 93 %) du composé attendu.

• EbO,02 ,10‘ C

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (VI) selon l'invention.

2ëme stade (benzylamino-3 propy 1-1)-2 ^para-fluorophëny 1-2 chloromé thv 1-4 (51 dioxolanne-1,3 J (V), Rj = benzyle, **-O*]· 0n porte à 75° C pendant 20 heures un mélange de 42,8 g de henzylamine et de 57 g du composé de formule (VI) obtenu au stade précédent. Puis on dilue avec de l’éther, filtre, évapore le filtrat, distille l’excès de benzyla-mine et chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène 95 % - méthanol 5 %). On obtient ainsi 32,5 g (Rendement ; 47 %) du 35 produit attendu qui se présente sous la forme d’une huile.

Par le même procédé, mais S partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (V) selon l’invention.

1 , δ ef 3ème stade : benzyl-3 para-fluorophenyl-7 dioxa-8,10 aza-3 bicyclo ^5,2, lj décane (I)

Numéro de code : 33 5 On chauffe à 160° C pendant 23 heures 20 g du composé de formule (V) décrit au stade précédent dans 100 ml de tri-n-butylamine, puis on reprend dans le chlorure de méthylène, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium» filtre, évapore le filtrat, distille l’excès d'amine et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : heptane 90 % - acétate d'éthyie 10 S).

10

On obtient ainsi 5,4 g du produit attendu.

Exemple 5 : malëate du para-fluorophényl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicvclo [3,2,1] octane (i)

Numéro de code : 7

On agite en autoclave, pendant 3heures à température ambiante, sous une pression de 150 millibars d'hydrogène, une suspension de 10,2 g du composé i de formule (I) et de numéro'de code 7 a jjtj « benzyle, R = —F, n = lj | , préparé selon l’exemple 7 et de 1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 20 250 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu [composé de numéro de code 7 sous forme de base,. Point de fusion = 89e C^j dans l'acétone et ajoute une solution acêtonique d’acide maléique. On.filtre et recristallise le précipité formé dans l'éthanol. On obtient ainsi 6,7 g du composé attendu.

25 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composes de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de m^të^osjîe^ode : 1 à 6, 8 à 23,32, 36, 38 à 40, 42, 44, 46, 48, 51, 53, 56,* j

Exemple 6 : malëate du mëthyl-3 para-fluorophényl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo ; 30 . [3,2,l] octane (I)

Numéro de code : 24 A une solution de 3 g du composé de formule (1) et de numéro de code 7 (préparé à l'exemple 5) et de 1 g de bromure de benzyl tri-n-butylammonium dans 60 ml de toluène, pn ajoute 3,5 g de sulfate de méthyle puis 60 ml de ^ soude à 50 % et on porte le mélange une heure à 60e C. Puis on décante, extrait : la phase aqueuse au toluène, lave les phases organiques rassemblées à l'eau, * sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et ajoute une solution éthanolique d'acide maléique. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol» On isole* ainsi 2,7 g du composé attendu.

s * 9

Par le même procède, mais â partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 25 à 28.

5 '

Exemple 7 : malëate du parafluorophényl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo ^3, 2, i] octane (I)

Numéro de code : '7 a A une solution de 21,8 g de (N-benzÿl, N-parafluorobenzoylœëthyl) j 10 amino-3 propane diol-1,2 |(IIa) ou (IIb)J dans 300 ml de toluène, on ajoute ! 14,6 g d’acide paratoluêne sulfonique et on porte la solution 10 minutes au reflux. Puis on évapore le toluène, reprend le résidu dans un mélange chloroforme - solution aqueuse de carbonate de sodium, décante, lave à l'eau la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout 15 le résidu (18,8 g ; point de fusion : 85e C) dans 200 ml d’acétone et ajoute une solution de 7,5 g d'acide maléique dans 150 ml d'acétone. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi le composé attendu avec un rendement de SO %.

i i

Exemple 8 : benzyl-3 (pyridyl-3)-5 aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2.13 octane (ï) ·, 20

Numéro de code : 47 1er stade : hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 benzyl-4 paratoluêne sulfonyloxy- mlthyl-6 morpholine [(Iïc), R CH20., m = 1] A une solution de 23,7 g d'hydroxy-2 hydroxyméthyl-2 benzyl-3 (pyridînyl-3)-2 morpholine (Ilb) dans 200 ml de pyridine, on ajoute 30,5 g 2 5 „ . · - .

de chlorure de tosyle. Puis apres 3 heures 30 minutes à température ambiante, on dilue par de l’eau, extrait à 1'acétate d'éthyle, lave à l’eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat ; on obtient ainsi 31,2 g (Rendement = 87 %) du produit attendu.

__ . 2ème stade : benzyl-3 (pyridyl-3)-5 aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2,13 30 --l octane (I)

On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 31,2 g du composé (Ile) obtenu au stade précédent dans 300 ml de toluène et 45 ml de trié-thylamine, puis on lave à l’eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, éva-pore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression , l’élution étant réalisée par le mélange acétate d’éthyle (80 %) - heptane (20 %). On obtient ainsi 8,1 g (Rendement = 42 %) du produit attendu qui se présente sous la forme d’une huile- · 10 * 1 β a

Exemple 9 : acide ( dioxa-6,8 aza-3 bicyclo C3,2,1] octany1-5)-¾ benzoïque, chlorhydrate (I)

Numéro de code : 5¾ 5 A une solution de 2,6 g de sodium dans 200 ml d’éthanol, on. ajoute 7,2 g du dérivé de formule (I) de numéro de code 62 et on porte la solution au reflux pendant 3 heures. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l’eau, acidifie par l'acide acétique et évapore. On dissout le' résidu dans · l'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique 10 N, on concentre les solvants * · i 10 jusqu'à 30 ml, puis on filtre le précipité obtenu et le rince sur le filtre à l'acétone puis à l'éther. On obtient ainsi 2,5 g (Rendement s 3¾ ft) du produit attendu.

Exemple 10 : (métabenzoyl) phényl-5 aza-3 dioxa-6,8 bicyclo [3,2,Il octane, chlorhydrate (I) ^ Numéro de code : 59

Oh'porte au reflux pendant 90 minutes un mélange de 10 g de (méta ! <X-hydroxy o(-phényl) tolyl-5 aza-3. dioxa-6,8 bicyclo [3,2,1] octane [(l)f numéro de code 61, obtenu conformément à l'exemple 5, mais à partir du dérivé (I)de numéro de code 60] et de 100 g de bioxyde de manganèse dans 400 ml de 20 chloroforme. Puis on filtre, évapore le solvant, dissout le résidu dans de

•1’.acétone, ajoute une solution'acétonique d’acide maléique, filtre le préci- J

pité obtenu, le dissout dans l'eau, basifie à l'aide de carbonate de sodium, ' extrait au chlorure de méthylène, lavé à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrati Le résidu est dissout dans l'acétone et on 25 , ajoute de l'éthanol chlorhydrique 4 N. On filtre le précipité obtenu et le j ! lave sur le filtre à l'acétone,, puis à l'éther. On obtient ainsi 3,4 g (Rendement = 82 %) du produit attendu.

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Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont mcntré des propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique. Cette dernière a été mise en évidence chez la souris, par le test d'analgésie utilisant la phénylbenzoqui-5 none, selon le protocole décrit par E. SIEGMUND ; R. CADMUS et G. LU dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, (1957).

Les composés selon l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale .

* La toxicité aiguë est quant à elle estimée par voie intrapéritonéale 10 chez la souris, selon le protocole décrit par MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944).

Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus dans ces tests avec quelques, composés selon l'invention sont rassemblés dans le tableau II suivant : 15 TABLEAU II .

Soi''de code des Toxicité aiguë (souris) Test analgésie (souris) ! composés testés DL 50 (mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 1 · [ - ’ - 20 1 400 18 4 > 400 24 7 300 _10~ 9 240 10 14 300 8 { 25 19 280 2 19 ! 21 290 10 23 300 10 25 280 14 30 - 30 >400 26 32 140 9 36 185 . 30 39 j 310 8 ; 40 I 310 24 35 42 'MQC 15 | 44 380 "7 ; 48 y 4OC 58 j 54 y 40C 28 56 240 21 58 160 28 59 155 | 13,5 » 2 * i 28

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Comme le montre le tableau (II), l’écart entre les dcses toxiques et les doses actives permet l’emploi des dérivés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en thérapeutique, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses.

5 La présente invention a donc également pour objet, à titre de médica ments, et notamment à titre de médicaments analgésiques, les dérivés de formule (I), et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

L’invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à • titre de principe actif, au moins un des médicaments tels qu'ils viennent 10 d’être définis, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions pourront être administrées par voie craie sous forme de dragées, pillules, comprimés, gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 0,5 g de principe actif/jour, par voie intramusculaire sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 2,5 g de principe actif (1 à 2 par jour), par 15 voie rectale, sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 par jour).

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Claims

1 PO - n prend la valeur 1, 2 ou 3, n ne pouvant toutefois prendre que la valeur 1 ou 2 quand R représente un groupe carboxyphényle, benzoylphényle ou (0(-hydro-[ xybenzyl) phényle ; [ ne pouvant toutefois représenter un noyau benzyle quand R désigne un noyau ! ' (0(-hydroxy bensyl) phényle, · 25 - - ainsi que leurs sels d'addition d’acide.

1. Nouveaux dérivés dioxazabicycliques répondant à la formule générale : 5 ' * - , Vï a) Wer R ^ dans laquelle : * * - représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 I ’ atomes, de carbone, cyclohexyle ou benzyle ; - R représente un groupe alkyle comportant au moins 4 atomes de carbone ; un . groupe cyclohexyle- ; .un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs ’ atomes d’halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro, trifluoraméthyle, carboxyle, éthoxycarbonyle, acétamido, méthylsulfonyle, phénoxy, benzoyle, phényle, ô(-hydroxy-benzyle,. cyclohexyle, carbamoyle,; un noyau thiényle, pyridyle, naphtyle substitué ou non par un groupe méthoxy ; I ou un groupe adamarrcyle ou benzyle ; et

2. Dérivés et sels selon, la revendication 1, caractérisés en ce que R.. = H et n = 1 ou 3.

3. Dérivés et sels selon la revendication 2, caractérisés en ce que Te couple (n, R) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, cyclo- 30 hesyle), (1, "O ), (X, -CJ1 ), (1, -f% )» C1’ "O >’ (1» « _ F' ' ’ iiio .-..—CH- a, -O K (1’ >» c1» -Ô * ), a, -Çy )> a, a, -¾ ), a, 3), a, h^-och3), 35 y-<"CF3 _^0H a’ ΌC15î a* (i> a* (1, » (1, ), (3, F), (1-tertiobutyle)^ ^C1 ! J» > (1» benzyle>> (1» )» (1» ΟΌ-5’ .no„ <’· w , (1, CHqCONH-^-), (1, CH3S02 0>’(1’V>.(1.-0 \ 0 5 ('Ό) ''Çp’ (1. BjHCO-0-), (1, HOOC-Ql·), d.lQQ^ ). (’-ÔO’· O“^ >’ (1 Oj^Q > - <i.aoco-@-)·

* 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R repré- 10 sente le groupe para—fluorophényle et le couple (n, R^J prend l’une quelconque des significations suivantes : (î, CH^), (1, Et), (1, isopropyle), (1, ter-butyle), ( 1-cydabexyle), (2, benzyle), (3, benzyle);

5- Médicament, notamment analgésique, caractérisé en ce qu’il est constitué par l’un des dérivés et sels pharmaceutiquement acceptables, objet 15 de l’une quelconque des revendications 1 à 4.

6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle comprend, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon la revendication 5, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

( 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I), et de leurs 20 sels/ selon la revendication t, pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2 excepté ceux où R = carboxyphényle ou ( CK-hydroxybenzyl) phényle, caractérisé en ce qu’il consiste a) à traiter les composés de formule : Γ i \ 1 R rH <L· ov · 25 j >< (n> . o « dans laquelle n prend la valeurs 1 ou 2 et Rf et R^ ont les mêmes significations 30 que H et E, dans la revendication \ R» ne pouvant toutefois représenter un groupe carboxyphényle eu (X-hydroxybenzyl) phényle, par l’acide paratoluènesulfonique hydraté en présence d'eau, puis éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.

8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels/ 35 selon la revendication 1, pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2 excepté ceux où R = carboxyphényle ou (>.-hydroxybenzyl) phényle, caractérisé en ce qu’il consiste a) à traiter les composés de formule : ♦ % Jfr * • . 31 / J \ __' /-\ X0H *lf OH OH ! * BpN O • ,^ίγ-8' " ", <4>„--*' ; V OH 5 (Ha) (Ilb) dans lesquelles ra, R* et ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication 7, par l'acide paratoluènesulfonique, avec élimination de l'eau formée, puis éventuellement b) à salifier les dérivés obtenus.

9. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels n prend la valeur 3 et R^ représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à chauffer, dans la tri-n-but y lamine, les composés de formule : 15 -j B (V) I · 20 dans laquelle R" a la même signification que R dans la revendication 1, mais ne peut toutefois représenter un groupe carboxyphényle, (c<-hydroxybenzyl) phényle eu benzoylphényle et R' représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle et éventuellement b) à salifier les dérivés obtenus.

10. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels,selon la revendication 1, pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2 et R Représente le groupe pyridyle excepté ceux où R^ = H, caractérisé en ce qu'il consiste a) à cycliser en présence de triéthylamine les composés de formule : / "”"""”'^'''^"030-—

30 H! ' 1 - N u ^ '— 1 j .(Ile) —û 0H 35 dans laquelle m = 1 ou 2 et R'"^ a la même signification, que R1 dans la formule (I) définie à la revendication 1, sans pouvoir néanmoins représenter l.'atome d'hydrogène puis éventuellement b) à salifier les dérivés obtenus. * 32 Ä

11. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels,pour lesquels = H, excepté ceux où E = ( b^-hydroxybenzyl) phényle ou benzoylphényle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à débenzyler par hydrogé-nclyse catalytique ou par le mélange sodium - ammoniac liquide, les dérivés 5 de formulé (I) correspondants pour lesquels R^ = benzyle, puis éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.

12. Procédé de préparation des dérivés de formule (X) et de leurs sels, pour lesquels F représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou cyclohexyle, excepté ceux où R = carboxyphényle, carbamcylphényle ou acéta- ^•0 midophényle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à faire subir aux dérivés de formule .(I) correspondants pour lesquels R. = H, une réaction dite de transfert Jt I de phase avec le sulfate d'éthyle ou de méthyle ou les dérivés de formule R'^-X (IX) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy et R"^ représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou 15 cyclohexyle, puis éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.

13· Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs •v. seLs, selon la revendication 1, pour lesquels R = carboxyphényle, caractérisé —_ en ce qu'il consiste a) à saponifier, de préférence par l'éthylate de sodium en I milieu éthar.olique, les dérivés de formule (I) correspondants pour lesquels

20 R = éthoxycarbonylphényle, puis éventuellement b) à salifier les dérivés obtenus.

14. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels^selon la revendication '1, pour lesquels R = benzoylphényle et R^ = H, caractérisé en ce qu'il consiste a) à oxyder de préférence par le bioxyde de manganèse, les dérivés de formule (I) correspondants peur lesquels R = (ôC-hydroxy- 25 benzyl) phényle, puis éventuellement b) à salifier les dérivés obtenus.

15. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, les composés de L . formule (II), définie à la revendication 7, les composés de formule (lia) ou (Ilb) définie à la revendication 8, les composés de formule (Ile) définie à la revendication 10 et les composés de formule (V) définie à la revendication 9.