NO138286B - Formede faste legemer av pullulanestere - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidinderivater, som er i besittelse av nyttige antikonvulsive egenskaper.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles pyrimidinderivaJter av formelen: hvor Rl betyr et fenylradikal, som om øn-skes, kan være substituert med et halogenatom, og hvor R2 betyr eit lavere alkyl-radikal, og fremstillingen utføres ved at man reduserer et iminoderivat av formelen:

hvor Rt og R2 har den ovenfor angitte be-tydning, og hvor R3 betyr hydrogen eller cyamradikaløt.

Som et egnet halogenatom skal f. eks.

nevnes kloratomet. Som et egnet lavere alkylraddkal, R2, skal f. eks. nevnes et al-kylradikal med ikke mer enn 4 carbon-atomer, f. eks. ethylradikalet. Som særlig egnete forbindelser for bruk som utgangs-materlaler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal f. eks. nevnes forbindel-sene 5 - ethyl - 2 -imino -5 -f enylhexahy dr o-pyrimidln-4,6-dion og 2-cyanimiino-5-

ethyl-S-fenylhexahydropyrimidin-é.e-dion.

Den nevnte reduksjon kan f. eks. ut-føres ved elektrolytisk reduksjon, f. eks. ved elektrolytisk reduksjon i nærvær av svovelsyre under anvendelse av en bly-, kvikksølv-, sink- eller tinnkatode og en bly-, platina- eller carbonanode, eller ved

reaksjon med sink, f. eks. sinkstøv, og en

mineralsyre, f. eks. saltsyre eller svovelsyre, eventuelt d nærvær av et imert for-tynningsmiddel eller oppløsningsmlddel, f. eks. methanol eller ethanol.

Som nevnt er pyrimidinderivatene som fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte, nyttige som antikonvulsive midler, som beskrevet i de britiske patenter nr. 666 027 og 734 512.

Det skal bemerkes at det er kjent å fremstille pyrimiidinderivåter ved følgende fremgangsmåter: 1) Opphetning av det tilsvarende a-alkyl-a-fenylmalondiamidderivat med maursyre eller et derivat herav, som f. eks. form-amid. 2) Reduksjon av det tilsvarende 5-alkyl-5-fenyl-2-thiobarbitursyrederivat ved hjelp av sink og saltsyre, eller ved hjelp av Ra-ney nikkel. 3) Katalytisk reduksjon av det tilsvarende 5-alkyl-5-fenyl-2-alkoxyhexahydropyri-midin-4: 6-dionderivat. 4) Katalytisk reduksjon av det tilsvarende 5 - alkyl- 5 - f enyi - 2 - alkoxytetr ahy dr opyr i -

midin-4:6-dionderivat.

5) Elektrolytisk reduksjon av det tilsvarende 5-alkyl-5-fenylibarbitursyrederivat. Hver av disse prosesser er forbundet med visse ulemper. Fremgangsmåtene 2 —4 er uøkonomiske, fordi utgangsmaterialene fåes med temmelig dårlig utbytte eller med vanskelighet, mens fremgangsmåte 5 er uøkonomisk fordi den bare gir et utbytte av ca. 1 pst. Fremgangsmåte 1 er den beste av de ovennevnte kjente prosesser, men selv i dette tilfelle er utbyttet ikke høyt, og dessuten er reaksj onsblandingen meget korroderende, hvilket er en ytterligere ulempe.

Fremgangsmåten' ifølge foreliggende oppfinnelse er i besittelse av vesentlige for-deler likeoveirfor de kjente fremgangsmåter ved at den gir gode totalutbytter, og dessuten er reaksj onsblandingen ikke korroderende. Således kan utgangsmaterialene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fåes med godt utbytte (90—95 pst,), og selve prosessen gir et utbytte av opptil 90 pst.

Oppfinnelsen skal klargjøres ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1.

10 g 5-ethyl-2-immo-5-fenylhexahy-dropyrdmidin-4,6-dion suspenderes i 350 ml 80 pst.'s vandig svovelsyre som befinner seg i en sylindrisk porøs -beholder, f. eks. digel (7,5 cm diameter og 16,5 cm dyp). Den porøse digelen anbringes d et sylindrisk blybegerglass, som derpå fylles med 60 pst.'s svovelsyre opp til blandingens nivå i den porøse digel. Et U-formet blyrør (20 mm diameter, effektivt neddykket over-flateareal av 100 cm2) neddykkes delvis, bøyet nedover i blandingen i den porøse digel. En kilde for likestrøm forbindes til cellen; den positive forbindelse til blybe-gerglasset og den negative forbindelse til blyrøret. En strøm av 5 ampere føres gjennom cellen i 24 timer. Man kan iaktta en potensial differanse av 5 volt mellom elek-trodene.

Innholdet 1 den porøse digel filtreres gjennom en trakt med sintret glass og filtratet holdes i en liter vann. Blandingen kjøles til 20—25° C og filtreres. Det faste resdduum vaskes med vann inntil det er syrefritt og omkrystalliseres derpå fra 80 pst.'s vandig eithanol. Det fåes på denne måte 5-ethyl-5-fenylhexahydropyrimidin-4,6-dion, smp. 280—281° C.

Eksempel 2.

10 g 2-cyanimino-5-eithyl-5-fenylhexa- hydropy-rimidin-4,6-dion oppløses i 350 ml 80 pst.'s svovelsyre, og oppløsningen reduseres elektrolytisk i en celle av lignende art, som den som er beskrevet i eksempel 1, med den forskjell at det føres en strøm av 2 ampere gjennom cellen i løpet av 24 timer.

Produktet isoleres ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, og det fåes på denne måte 5-ethyl'-5-fenylhexahydropyrimidin-4,6-dion, smp. 280—281° C.

2-cyanimino-5-ethyl-5-fenylhexahy-dropyrimidin-4,6-dionet som anvendtes som utgangsmteriale, kan fåes som følger: 92 g dicyandiamid og 264 g diethyl-a-ethyl-a-fenylmalomat tilsettes til en opp-løsning av 46 g natrdum i 300 g methanol.

Blandingen opphetes under tilbakeløp i 10 timer og methanolen fjernes derpå ved destillasjon. Residuet oppløses i 2000 g vann og oppløsningen reguleres til pH 2,5 med fortynnet svovelsyre. Blandingen filtreres, og det faste resdduum omkrystalliseres 1 vandig ethanol. Det fåes på denne måte 2-cyanimino-5-ethyl-5-fenylhexaihy-dropyrimidin-4,6-dion, smp. 223° C.

Eksempel 3.

En suspensjon av 256 g 2-cyanimino-5-ethyl - 5 - f enylhexahy dropyr imidin-4,6 - dion og 275 g smkstøv i 1200 g methanol omrøres og opphetes under tilbakeløpsbe-handling ved 60—65° C. 975 g konsentrert saltsyre tilsettes i løpet av en periode av 6 timer, hvorunder temperaturen av reaksj onsblandingen økes til 70° C. 800 g vandig methanol fjernes fra blandingen ved destillasjon, 1250 g vann tilsettes til residuet og blandingen opphetes ved 70° C i løpet av 1 time og avkjøles derpå. Blandingen filtreres og det faste residuum omkrystalliseres fra vandig ethanol. Det fåes på denne måte 5-ethyl-5-fenylhexahydro-pyrimidin-4,6-ddon, smp. 280—281° C.

Eksempel 4.

En suspensjon av 256 g 2-cyanimdno-5-ethyl-5-fenylhexahydropyrimidin-4,6-dion og 325 g sinkstøv i 600 g methanol om-røres og opphetes under tilbakeløp. En opp-løsning av 500 g hydrogenklorid i 1800 g methanol tilsettes over en periode av 2 timer. Blandingen opphetes under tilbake-løp 1 ytterligere 16 timer, hvoretter methanol avdestilderes inntil den indre tem-peratur stiger til 95° C. Blandingen filtreres derpå for å fjerne uforandret sink, og filtratet tilsettes til 5000 g vann. Den re-sulterende blandingen filtreres og det faste

residuum vaskes med vann og derpå med

methanol.

Det faste stoff omkrystalliseres fra

vandig ethanol. Det fåes på denne måten 5 -ethyl- 5 - f enylhexahydr opyrimidin-4,6-dion, smp. 280—281° C.

En lignende fremgangsmåte hvor det

anvendes svovelsyre i stedenfor methano-lisk hydrogenklorid gir også 5-ethyl-5-fe-nylhexahydropyrimidln-4,6-dion.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidinderivater av formelen:

hvor Ri betyr fenylradikalet, som eventuelt kan være substituert med et hal ogen - atom, og hvor R2 hetyr et lavere alkylradi- kal, karakterisert ved at man reduserer et iminoderivat av formelen: hvor Ri og R2 har den ovenfor angitte be-tydning og hvor R3 betyr hydrogen eller cyanradlkalet.

2. Fremgangsmåte som angitt 1 på-istand 1, karakterisert ved at reduk-sjonen frembringes ved 'elektrolytisk reduksjon, fortrinnsvis i nærvær av svovelsyre og under anvendelse av en bly-, kvikk-sølv-, sink- eller tinnkatode og en bly-, platina- eller carbonanode.

3. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at imino-derivatet reduseres ved hjelp av sink, fortrinnsvis siinkstøv, og en mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre ell'er svovelsyre.