NO136496B - - Google Patents

Description

Hjerteglykocider som avleder seg av genin k-strofantidin resp. strofantidol, f.eks. convallatoksin, con-vallatoksol, k-strofantin, cymarin, cymarol, helveticosid og helveticosol, har på grunn av deres spesielle virkning og virkningsegenskaper en spesiell betydning for hjerteterapien. Anvendelsen forblir imidlertid i det vesentlige begrenset til injeksjon, da disse glykocider bare for en liten del resor-

beres av mavetarmkanalen. Resorpsjonskvotientene f.eks. av helveticosid og cymarin ligger ved 0% resp. 20 til 30%. Derfor har disse forbindelser ved enteral applikasjon en terapeutisk utilstrekkelig virkning.

Det er blitt foretatt tallrike forsøk for å finne bedre resorberbare hjerteglykocider av strofantidintypen eller ved kjemiske forandringer av molekylet, f.eks. ved acylering av hydroksylgrupper, å forbedre de resorptive egenskaper. Hittil er det imidlertid ennå ikke blitt kjent noe glykosidderivat av strofantidintypen, som tilfredsstillet de ettertraktede tera-peutiske egenskaper, sml. Arzneimittelforschung, bind 13 (1963), sidene 142 til 1^9, og hollandsk almen tilgjengelig søknad nr. 6.702.085.

Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe analogifremgangsmåte til fremstilling av hjerteglykocidderivater, som er meget godt resorberbare fra mave-tarm-kanalen og bare frem-bringer små bivirkninger.

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive hjerteglykocidderivater med den generelle formel I hvori R betyr formyl- (CHO).eller metylol- (CH^OH)-gruppen og R^ og R^, som kan.være like eller forskjellige betyr et hydro-genatom eller en rett eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med 1-10 karbonatomer eller en fenylalkyl- eller fenyl-alkenylgruppe, hvor alkyl- eller alkenyIdelen, som er rett eller forgrenet, inneholder 1-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe, som eventuelt er substituert med 1 - 3 alkyl- eller aikoksygrupper med 1-4 karbonatomer, eller en metylendioksygruppe, eller R1 og R2 betyr sammen med karbonatomet, hvortil de er. bundet, en cykloalifatisk gruppe med 5-12 karbonatomer i ringen, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkyl-eiler cykloalkylrester med 1-6 karbonatomer.

Spesielle eksempler på foretrukkede hjerteglykocidderivater ifølge oppfinnelsen er aceton-helveticosid, benzaldehyd-heiveticosid, acetofenon-helveticosid, cykloheksanon-helveticosid, kanelaldehyd-helveticosid, krotonaldehyd-helveticosid, metyl-n-propylketon-helveticosid, di-n-propylketon-helveticosid, cykloheptanon-heiveticosid og 4-metylcykloheksanon-helveticosid og de tilsvarende helveticosolderivater (R = CH20H).

De ovenfor og i eksemplene nevnte navn for hjerte-glykocidderivatene fremstillet ifølge oppfinnelsen ble valgt av oversiktsgrunner, de er ikke overensstemmende med IUPAC-nomen-klaturen. Således måtte f.eks..aceton-helveticosid'ifølge IUPAC-nomenklaturen hete 3',4'-isopropyliden-helveticosid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man bringer helveticosid med formel II til omsetning med en forbindelse med den generelle formel III eller IV

hvori og R2 har den ovenfor angitte betydning, og betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, i nærvær av et egnet, surt reagerende kondensasjonsmiddel og eventuelt reduserer det dannede cykliske acetal eller ketal med den generelle formel I, hvori R er formylgruppen, med et egnet reduksjonsmiddel til det tilsvarende helveticosolderivat (R = CHgOH).

Det i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte acetal eller ketal avleder seg fra det tilsvarende aldehyd eller keton med den generelle formel IV. Som acetaler og ketaler anvendes fortrinnsvis metyl- eller etylacetaler resp. metyl- eller etylketaler.

Som kondensasjonsmiddel kan det i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes syrer, som saltsyre, svovelsyre eller kaliumhydrogensulfat, vannfrie Lewis-syrer som jern(III)-klorid, sinkklorid eller bortrifluorid-eterat, eller vannfritt kobbersulfat. For omsetningen av de frie aldehyder eller ketoner med helveticosid foretrekkes som kondensasjonsmiddel smeltet vannfritt sinkklorid og spesielt vannfritt kobbersulfat. For omsetningen av acetalet eller ketalet med den generelle formel III med helveticosid anvendes fortrinnsvis en kationutveksler i H+<->form, som er bestandig i omsetningens temperaturområde og under reaksjonsbetingelsene. Som kationutveksler kommer det på tale såvel uorganiske som også organiske utvekslere. Organiske utvekslere er foretrukket. Etter overføring i H+<->formen ved behandlingen med en uorganisk sterk syre vaskes utveksleren fri med organiske oppløsningsmidler og tørkes. Etter avsluttet omsetning frasuges reaksjonsblandingen fra utveksleren. Man unngår på denne måte en ekstra nøytralisering av reaksjonsblandingen som under tiden kan føre til ikke-kontrollerbare bireak-sjoner. Kondensasjonsmidlet anvendes i minst katalytiske mengder.

Fremgangsmåtevarianten med et acetal eller ketal med.den generelle formel III under anvendelse av en kationutveksler i" H+<->form er spesielt' foretrukket på grunn av den større anvendelsesbredde, de korte reaksjonstider, de store utbytter og den mindre dannelse av biprodukter.

Ved fremgangsmåten anvendes aldehydet eller ketonet resp. acetalet eller ketalet i overskudd og tjener samtidig som oppløsningsmiddel for helveticosid. Er helveticosidet tungt oppløselig i det anvendte acetal eller ketal resp. det tilsvarende aldehyd eller keton, så kan man tilsette i tillegg et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel,'f.eks. en lavere alifatisk alkohol, dioksan, tetrahydrofuran eller et halogenhydrokarbon, som kloroform eller tetraklorkarbon.

For unngåelse av den hydrolytiske spaltning mellom genin og sukkerrest må omsetningen gjennomføres i mest mulig vannfritt medium.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom, ca. 15 til 90°C, fortrinnsvis ved ca. 40 til 75 o C. I dette temperaturområdet be*grenses bi-reaksjonene til et minstemål. Ved anvendelse av et acetal eller ketal og i det foretrukkede temperaturområde ligger reaksjons-tidene mellom ca . 2 og 6 timer. Omsetningens fremgang følger man best ved hjelp av tynnsjiktskromatografisk analyse. Så ;snart det i tynnsjiktskromatogrammet ikke mer er påvisbart helveticosid, begynnes det med opparbeidelsen av reaksjonsblandingen. ;Ved anvendelse av de fri aldehyder eller ketoner og f.eks. smeltet vannfritt sinkklorid eller fortrinnsvis vannfritt kobbersulfat som kondensasjonsmiddel er reaksjonstiden vanligvis betraktelig lengere enn ved fremgangsmåtevarianten A under anvendelse av acetalene eller ketalene. Den ligger vanligvis mellom ca. 20 og 200 timer. ;Fortrinnsvis gjennomføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i en inertgass-atmosfære, f.eks. under nitrogen. ;Reaksjonsproduktets opparbeidelse foregår alt ;etter det anvendte kondensasjonsmiddels type etter nøytralisa-sjon av kondensasjonsmidlet eller etter kondensasjonsmidlets frafiltrering. Overskytende aldehyd og overskytende keton resp. overskytende acetal eller ketal avdestilleres under nedsatt trykk eller i høyvakuum ved lav temperatur, for å unngå en avspaltning av helveticosidderivatet. Ligger destillasjonstempe-raturen imidlertid så høyt at en spaltning ville være resul-tatet, så har man reaksjonsblandingen i overskytende, lavtkokende petroleter, idet reaksjonsproduktet faller ut. På analog måte får man ved utdrivning av destillasjonsresiduet med eter, ben-sin eller petroleter eller ved utfelling av destillasjonsresiduet, oppløst i med alifatiske hydrokarboner blandbare oppløs-ningsmidler som kloroform med petroleter de krystalline helveti-cosidderivat. ;Fra de således dannede cykliske acetaler eller ketaler av helveticosidet med den generelle formel I, hvori R betyr formylgruppen, kan man fremstille de tilsvarende helveticosolderivater (R = CH^OH) ved reduksjon. Som reduksjonsmiddel anvendes fortrinnsvis komplekse metallhydrider med mild reduk-sjonsvirkning, som ikke angriper laktonringen, spesielt natriumborhydrid. Man oppløser det cykliske acetal eller ketal i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, blander oppløsningen med vann og dråpevis med en oppløsning av natriumborhydrid i vann og det samme organiske oppløsningsmiddel. Reduksjonens fremad-skridning følger' man ved tynnsjiktskrornatografi. Som vannbland-bare oppløsningsmidler egner det seg spesielt dioksan og tetrahydrofuran. Etter avslutning av reduksjonen avdamper man opp-løsningsmidlet og vann under nedsatt trykk og utvinner analogt til den ovenfor omtalte arbeidsmåte helveticosolforbindelsen. ;Fra den generelle preparative organiske kjemi er anvendelsen i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av acetaler eller ketaler kjent som omacetalisering. Den benyttes spesielt til acetalisering resp. ketalisering av følsomme karbonylfor-bindelser. Fremgangsmåte B er en acetalisering resp. ketalisering. ;Fra sukkerkjemien er det kjent fremstillingen av isopropylidenforbindelser og benzylidenforbindelser av aceton og sukker resp. benzaldehyd og sukker i nærvær av syrer. Ved den direkte omsetning av hjerteglykosider med aldehyder eller ketoner i nærvær av syrer får man. imidlertid også forskjellige biprodukter. Dette er å vente ved den kjente ustabilitet av acetaler og ketaler i nærvær av hydrogeni<p>ner. Av C. Mannich og G. Sie-wert, Ber. deutsches chem. Ges. 75 (1942), side 737, benyttes reaksjonen av hjerteglykosider med aceton og mineralsyrer på eksempel av g-strophanthin til avspaltning av sukkerresten. ;Anvendelsen av acetaler eller ketaler ifølge oppfinnelsen gir i høyt utbytte enhetlige produkter. At det lyk-kes omacetalisering ved hjerteglykosidet helveticosid er overraskende, fordi ved siden av de 1,2-plasserte hydroksylgrupper i digitoksoresten av molekylet dessuten foreligger forskjellige andre reaksjonsdyktige grupper som enten kan.reagere foretrukket eller parallelt under, reaksjonsbetingelsene. Således kunne på omvendt måte, altså analogt til vanlig anvendelse av omacetyli-seringen aldehydgruppene i 10-stilling av steroidstrukturen ace-taliseres med alkoholkomponentene av det eventuelle acetal eller ketal. Videre kunne i viss analogi tir den kjente Mannich-Siewert spaltning ifølge betingelsene finne sted en omacetalisering av sukkeret under spaltning i genin og sukkeracetal resp. ;ketal ;Likeledes var det under reaksjonsbetingelsene tenk-bart med en omforestring av butenolidringen av,geninet,' idet' - under spaltning av det cykliske acetal resp. ketal til aldehyd resp. keton spaltes laktongruppen pg en esterbinding dannes. ;Det i fremgangsmåten ifølge.oppfinnelsen anvendte helveticosid kan f.eks. fremstilles etter fremgangsmåten ifølge tysk patent nr. 1.082.007 eller tysk utlegningsskrift nr. 1.221.764. Ace-' talene resp. ketalene fremstilles etter i.og for seg kjente metoder fra de tilsvarende aldehyder eller ketoner,- f.eks. ved omsetning med ortomaursyreestere. ;Derivatene av helveticosid og helveticosol fremstillet etter den ovenfor omtalte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen viser i motsetning til utgangsforbindelsene, som bare ved intravenøs applikasjon viser en meget sterkt med strbphanthin sammenlignbar virkning, overraskende en høy enteral resorpsjonskvote, således at de kan anvendes som orale strophanthiner til terapi av hjerteinsuffisiens. Den farmakologiske undersøkelse av de nye forbindelser foregikk på kjent måte på katter. Det ble bestemt en dødelig dose såvel ved intra-duodenal som også ved intravenøs infusjon av en oppløsning av hjerteglykosidderivatet. Kvotienten av den intraduodenale dose og den intravenøse dose, referert til den intravenøse dose (= 100%) gir den prosentuelle resorpsjonskvote. I tabell 1 er det oppført eksempelvis de fundne resorpsjonskvoter for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen forarbeides til legemiddelpreparater som minst inneholder et av hjerteglykosidderivatene med den generelle formel I. Prepa-ratene kan fremstilles til parenteral eller fortrinnsvis til oral applikasjon etter vanlige farmasøytiske fremgangsmåter. ;Det virksomme stoffinnhold pr. doseenhet utgjør vanligvis ca. 0,2 til 1 mg. Dosen avhenger bl.a. av hvor alvorlig sykdommen er, aktiviteten av det hver gang anvendte cykliske acetal eller ketal, pasientens alder og andre faktorer. Vanligvis inntas orale administreringsformer 2-4 ganger daglig av pasienter. For den orale administreringsform kan det f.eks. anvendes tab-letter, piller, kapsler eller drasjeer. De orale preparater kan også utstyres med et magesaftbestandig overtrekk. ;Injeksjonspreparater som inneholder et hjerteglyko-sidderivat i fremstilles likeledes på vanlig måte. Stoffene bringes ved hjelp av biologisk tålbare oppløs-ningsformidlere i en vandig oppløsning og innstilles ved hjelp av basiske stoffer til en nøytral til svakt basisk pH-verdi. Oppløsningene fylles i ampuller og steriliseres på kjent måte ved oppvarmning. Fig. 1 gjengir de tynnsjiktskromatografiske ana-lyser av produktet fremstillet ifølge eksempel 1 til 4 og ytterligere produkter. Utbyttene utgjør mellom 40 og QQ% av det teoretiske. Undersøkelsene ble gjennomført på kiselgelplater. Som flytemiddel tjente en blanding av petroleter og etylacetat (30 : 70). Kromatogrammene ble fremkalt med vanillinfosforsyre-reagens ved 120°C i tørkeskap. Noen krornatogrammer viser små forurensninger, f.eks. helveticosid og strophanthidin, imidlertid ble det å se bort fra å fjerne disse, da deres mengde er uten innvirkning på den medisinske anvendelse. Fig. 2 viser eksempelvis noen IR-absorpsjonsspektra av de nye hjerteglykocidderivater i kaliumbromid. ;De følgende eksempler omtaler typiske fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen for fremstilling av hjerteglykosidderivatene. ;Eksempel 1. ;a) Aceton - helveticosid. ;1,5 g helveticosid has i 20 ml 2,2-dimetoksypropan ;og blandes med 1,5 g av en kationutveksler' i H+<->form (Lewatit S. 100). Under omrøring oppvarmer man til 50°C; helveticosidet går i oppløsning. Reaksjonsforløpet følges tynnsjiktskromatografisk (kiselgel: 10% metanol i kloroform som oppløsnings-middel). Etter noen tid utskiller det seg krystaller fra opp-løsningen. Etter 6 timers reaksjonstid er det ikke mer påvisbart helveticosid. Man frasuger ioneutveksleren. De på ioneutveksleren vedhengende krystaller oppløses med litt varm etanol. Oppløsningen settes til filtratet og inndampes. Residuet omkrystalliseres med, en blanding av eter og etanol. Utbytte 1 g aceton-helveticosid av smeltepunkt 210°C. ;Lakton-karbonylbånd ved 1730 og 1775 cm , aldehydkarbonylbånd ved 1703 cm C, C-dobbeltbindingsbånd ved 1612 cm' \ geminale metylgruppebånd ved 1362 og 1372 cm . ;b)' Aceton- helveticosol. ;1,5 g aceton-helveticosid oppløses i 20 ml 80%-ig ;vandig dioksan og blandes dråpevis. i løpet av 1 time med en oppløsning av 0,35 g natriumborhydrid i 20 ml 75$-ig dioksan. ;Reaksjonsblandingén omrøres i 1 time, deretter lar det seg ikke mer påvise noe aceton-helveticosid. Oppløs-ningen innstilles med fortynnet svovelsyre på pH 7 og dioksan avdampes under nedsatt trykk i rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Residuet renses på kiselgel kromatografisk. Som oppløsnings-middel anvendes kloroform. Utbyttet 750 mg aceton-helveticosol av smeltepunkt 193 til 195°C. ;I IR-spektrum er aldehydgruppen ikke mer påvisbar. Ved siden av de forsterkede hydroksylbånd i 3500 cm området bibeholdes lakton-karbonylbåndet og dobbeltbindingene. LD]_qo (katter, intravenøst): 0,32 mg/kg. ;Eksempel 2. ;a) Benzaldehyd- helveticosid.. ;1,5 g helveticosid oppløses i 20 ml benzaldehyd-dietylacetal og blandes med 1,5 g av en kationutveksler i H+<->form ("Lewatit S. 100"). Under omrøring oppvarmer man til 55°C og forfølger reaksjonsforløpet tynnsjiktskromatografisk. Etter ca. 4 timers reaksjonstid er det ikke mer påvisbart helveticosid. Man frasuger ioneutveksleren og avdestillerer oppløsningsmidlet fra filtratet i vannstrålevakuum i rotasjonsfordamper. Residuet utdrives med petroleter. Utbytte 950 mg benzaldehyd-helveticosid av smeltepunkt 202-210°C (spaltning). ;IR-bånd: aromatiske bånd ved 3030, 3050, 695 og 755 cm 1. Lakton-karbonylbånd ved 1740 og 1775 cm Aldehydkarbonylbånd ved 1719 cm ^ i CiC-dobbeltbindingsbånd ved l6l8 cm<-1>. Xmax 207 m,u (i CH70H). ;b) Benzaldehyd- he lvetic. os ol. ;1,5 g benzaldehyd-helveticosid oppløses i 20 ml ;80#-ig vandig dioksan og blandes dråpevis i løpet av 1 time med en oppløsning av 0,35 g natriumborhydrid i 20 ml 75^-ig dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, deretter lar det seg ikke mer påvise noe benzaldehyd-helveticosid. Oppløsningen innstilles med fortynnet svovelsyre på pH 7, og dioksan avdampes under nedsatt trykk i rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres flere ganger i kloroform. De forenede kloroformekfetraktér tørkes med vannfritt natriumsuifat og inndampes. Utbytte 750 mg beri-zåldehyd-helveticosol, smeltepunkt l6'7 - 174°C. ;I IR-spektret er åldehydgruppen ikke mer påvisbar. Ved siden av de forsterkede hydroksylbånd i 3500 cm området bibeholdes lakton-karbonylbåndéne og dobbeltbindingsbåndet. Eksempel. 3« ;a) Acetofenon-helveticosid. ;1,5 g helveticosid oppløses i 20 ml acetofenondi-etylketal og blandes med 1,5 g av en kationutveksler i H+^form ("Lewatit S. 100). Under omrøring oppvarmer man til 55°C- og forfølger reaksjonsforiøpet tynnsjiktskromatografisk (kiselgel* 10$ metanol i kloroform som løpemiddel). Etter ca. 4 timers reaksjonstid kan det ikke mer påvises noe helveticosid. Man

frasuger ioneutveksleren og avdamper oppløsningsmidlet fra filtratet i vannstrålevakuum i rotasjonsfordamper. Residuet utdrives med petroleter. Utbytte 950 mg acetofenon - helveticosid av smeltepunkt 125 - 134°C under spaltning.

Lakton-karbonylbånd ved 1740 og 1776 cm"1, aldehydkarbonylbånd ved 1713 cm 1.

LD100 (katter> intravenøst): 0,71 mg/kg.

b) Acetofenon- helveticos ol.

1,5 g acetofenon-helveticosid■oppløses i 20 ml

80%-ig vandig dioksan og biandes dråpevis. i løpet av 1 time med en oppløsning av 0,35 g natriumborhydrid i 20 ml 75$-ig dioksan.

Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, deretter, lar det seg ikke mer påvise acetofenon-helveticosid. Oppløsningen innstilles med fortynnet svovelsyre på pH 7 og dioksan avdampes under nedsatt trykk i rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med kloroform.

De forenede kloroformekstrakter tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes.. Residuet renses kromatografisk på kiselgel. Som oppløsningsmiddel anvendes kloroform. Utbytte 750 mg acetofenon-helveticosol, smeltepunkt 154 - 16^°G.

I IR-spektret er aldehydgruppen ikke mer påvisbar. Ved siden av det forsterkede hydroksylbånd i 3500 cm området bibeholdes lakton-karbonylbåndene og, dobbeltbindingsbåndene. Eksempel. 4. a) . Cykloheksanon- helveticosid. .1,5-g helveticosid oppløses i 20 ml cykloheksanon-dietylketal og blandes med 1,5 g av. en kationutveksler.i H+<->form ("Lewatit S. 100"). Under omrøring oppvarmer man-til 55°C og forfølger reaksjonsforløpet tynnsjiktskromatografisk.• Etter ca. 4 timers reaksjonstid kan det ikke mer■påvises helveticosid. Man frasuger ioneutveksleren og avdestillerer oppløsningsmidlet fra filtratet i vannstrålevakuum i rotasjonsfordamper. Residuet utrøres med petroleter. Utbytte 850 mg cykloheksanon-helveticosid av smeltepunkt 129 - 134°C.

IR-bånd: Nedgang av hydroksylbåndene ved 3500 cm økning av Cf^-båndene ved 2925 og 1447 cm 1 sammenlignet til karbonylbåndintensiteten. Lakton-karbonylbånd ved 1740 og 1776 cm -1 , aldehydkarbonylbånd ved 1710 cm -1, C,C-dobbeltbindings-' bånd ved 1620 cm 1.

b) Cykloheksanon- helveticosol.

1,5 g cykloheksanon-helveticosid oppløses i 20 ml

80#-ig vandig dioksan og blandes dråpevis i løpet av 1 time med en oppløsning av 0,35 g natriumborhydrid i 20 ml 75%- ig dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, deretter lar det seg ikke mer påvise noe cykloheksanon-helveticosid. Oppløsningen innstilles med fortynnet svovelsyre på pH 7 og dioksan avdampes under nedsatt trykk i rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Residuet renses kromatografisk på kiselgel. Som oppløsnings-middel anvendes kloroform. Utbytte 750 mg cykloheksanon-helveticosol, smeltepunkt 155 - 164°C.

I IR-spektrum er aldehydgruppen ikke mer påvisbar. Ved siden av det forsterkede hydroksylbånd i 3500 cm 1 området bibeholdes lakton-karbonylbåndene og dobbeltbindingsbåridene.

På samme måte som omtalt i eksemplene 1 a til 4 a ble det fremstilt de i tabell 1 oppførte helveticosid-derivater ved omsetning av helveticosid med de tilsvarende acetaler eller ketaler.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive hjerteglykosidderivater med den generelle formel I

   hvori R betyr formyl- (CHO) eller metylol- (CHgOH)-gruppen og R1 og R2j som kan være like eller forskjellige, betyr et hydro-genatom eller en rett eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med 1-10 karbonatomer eller en fenylalkyl- eller fenylalkenyl-gruppe, hvor alkyl- eller alkenyIdelen, som er rett eller forgrenet, inneholder 1-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1-3 alkyl- eller alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer eller en metylendioksygruppe, eller og R2 betyr sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, en cykloalifatisk gruppe med 5-12 karbonatomer i ringen, som eventuelt er substituert med en eller to alkyl- eller cykloalkylrester med 1-6 karbonatomer, karakterisert

   ved at man bringer helveticosid med formel II

   til omsetning med en forbindelse med den generelle formel III eller IV

   hvori R-j^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, i nærvær av et egnet, surt reagerende kondensasjonsmiddel og eventuelt reduserer det dannede cykliske acetal eller ketal med den generelle formel I, hvori R er formylgruppen, med et egnet reduksjonsmiddel til det tilsvarende helveticosolderivat (R = CH2OH).