NO135418B

NO135418B -

Info

Publication number: NO135418B
Application number: NO1084/72A
Authority: NO
Inventors: H Ahrens; C Rufer; H Biere; E Schroeder; W Losert; O Loge; E Schillinger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1971-04-02
Filing date: 1972-03-29
Publication date: 1976-12-27
Also published as: AR194360A1; CA988084A; BE781590A; FR2132396A1; AT317239B; CS161936B2; CS161935B2; ZA722183B; GB1386130A; SU465784A3; SU535903A3; DK129651B; SE377332B; CS161937B2; AR194285A1; HU162902B; AU468307B2; DK129651C; AT321318B; AT313301B

Description

Av stoffgruppen substituerte biguanider anvendes tre forbindelser ved behandling av Diabetes mellitus,, Det er 1-butylbiguanid, l-(3-f enethylbiguanid ("Phenformin") og 1,1-dimethy1-biguanid ("Metformin"). Karakteristisk for de tre nevnte forbindelser er deres lille terapeutiske bredde og deres gastrointestinale uforenelighet.

Det har nu vist seg at 1,2-substituerte biguanider av den generelle formel:

hvor R., og R~ hver er en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1-12 carbonatomer, har en like god eller bedre blodsukkersenkning enn de ovenfor nevnte handels-produkter og overtreffer dem mange ganger i terapeutisk bredde. Således utgjør f.eks. for 1-butylbiguanid LD^Q på mus 346 mg/kg, mens de nye 1,2-biguanider i doser på 2 g/kg tåles uten skade.

Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive biguanider av den generelle formel:

hvor R1 og R2 hver er en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1-12 carbonatomer.

De nye forbindelser av formel I fremstilles ved at:

a) et thiourea av den generelle formel:

hvor

R^ og R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av et metall eller metalloxyd, eller

et isothiourea av den generelle formel:

hvor

Rl°g ^2 er som oven^or angitt, i nærvær av et tertiært amin, eller

et carbodiimid av den generelle formel:

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt,

omsettes med guanidin eller et salt av guanidin, eller

b) et guanylthiourea av den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller et salt derav, i nærvær av

et tungmetallsalt og eventuelt i nærvær av et tertiært amin, eller

et guanylisothiourea av den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller et salt derav,

omsettes med et amin av den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller

c) et cyanguanidin av den generelle formel:

hvor R-^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et ammonium-

salt i et hoytkokende opplosningsmiddel ved forhoyet tempera-

tur ,

og at der eventuelt av et ifolge a) til c) erholdt syreaddi-sjonssalt frigjores den frie base av formel I med en sterk base, og/eller eventuelt den frie base overfores til et syreaddi-.sjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Reaksjonene ifolge a) og b) utfores i alminnelighet i opplos-ningsmidler. Som opplosningsmiddel kommer f.eks. i betraktning: alkoholer, som methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller ethylenglycol; cycliske ethere, som tetrahydrofuran eller dioxan*, hydrocarboner, som nitrobenzen eller anisol; videre dimethylformamid og dimethylsulfoxyd; men også vann. Opplosningsmiddelblandinger kan også anvendes. ;Som metall eller metalloxyd ved omsetningen av et thiourea med guanidin ifolge a) kommer f.eks. Raney-nikkel, blyoxyd og kvikksolvoxyd på tale. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen. Temp-eraturen kan varieres vidt. Således kan man arbeide ved værelsetemperatur, men også ved hoyere temperaturer, f.eks. ved 30 - l80°C. ;Reaksjonen av et isothiourea med guanidin ifolge a) utfores i nærvær av et tertiært amin ved forhoyet temperatur, særlig ved 100 - 150°C. ;Med et tertiært amin forståes alle kjente tertiære aminer som f.eks. triethylamin, trimethylamin, ethyldiisopropylamin, azabicyclo-nonan, pyridin, kinolin osv. ;Også ved omsetningen av et guanylthiourea med et amin ifolge ;b) har en tilsetning av tertiært amin vist seg gunstig. ;Som tungmetallsalt ved omsetningen av et guanylthiourea ifolge ;b) kommer f.eks. solvnitrat eller kvikksblv (II)-klorid i betraktning. Reaksjonen lykkes i temperaturområdet fra -50° til +100°C, fortrinnsvis ved -20° til +50°C. ;Når et carbodiimid'skal omsettes med guanidin ifolge a) eller ;et guanylisothiourea med et amin ifolge b), må hoyere temperaturer, fortrinnsvis temperaturer opptil kokepunktet av det anvendte opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblanding anvendes. Ved å gå ut fra carbodiimid kan bare 1,2-disubstituerte biguanider. fremstilles. ;Et cyanguanidin av den generelle formel VIII omsettes ifolge fremgangsmåten under c) med et ammoniumsalt i et hoytkokende opplosningsmiddel ved forhoyet temperatur. Som ammoniumsalt kommer eks-empelvis ammoniumklorid, -nitrat, -sulfat, -fosfat o.s.v. på tale. Som hoytkokende opplosningsmiddel er f.eks. nitrobenzen, anisol, dimethylsulfoxyd, o-diklorbenzen og hexamethylfosforsyretriamid egnet. Omsetningen skjer ved temperaturer over 100°C, fortrinnsvis mellom 110 og 150°C. ;De nye 1,2-substituerte biguanider har en miost like god blod-sukker senkende aktivitet som de kjente 1-substituerte biguanider. De nye forbindelser er imidlertid overlegne over de kjente forbindelser ved at de er mindre giftige. ;Til toxisitetsbestemmelsen ifolge Kårber (L. Ther. Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart (1965), 77 - 79) opploses syreaddisjonssaltene i vann og gies oralt i forskjellige doser til grupper hver på 3 mus. Fem dager efter inngivelse av forbindelsen telles antallet av overlevende dyr. ;I den folgende Tabell er LD^Q-verdien for noen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen stillet opp mot LD^Q-verdien for "Phenformin" og 1-butylbiguanid. LD^Q-verdiene refererer seg i hvert tilfelle til den ;Biguanidene av formel I som fremstilles ifolge oppfinn- ;elsen, er således godt tålbare stoffer. På grunn av sine små gastrointestinale bivirkninger er de særlig egnet for behandling av kronisk diabetes. En sammenligning av fremgangsmåteforbind-elsene av formel I med handelspreparatet "Buformin" viser f0eks. ;at l-ethyl-2-n-butylbiguanid-hydroklorid selv ved det fire-dobbelte (800 mg) av den terapeutiske dosering for "Buformin" ;ikke fremkaller noen gastrointestinale bivirkninger hos dia-betikere, mens "Buformin" allerede ved en dose på 200 mg viser gastrointestinale forstyrrelser hos fire av ti pasienter. l-ethyl-2-n-butylbiguanid er således den foretrukne fremgangsmåte-forbindelse. ;De nye virkestoffer eller de farmasoytisk anvendbare salter av disse kan anvendes oralt. Til saltdannelse kan fysiologisk godtag-bare uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, nafthalen-1,5-disulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, vinsyre, maleinsyre og nikotinsyre, anvendes. ;Konfeksjoneringen av forbindelsene kan skje uten tilsetning eller med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bærere, smakskorrigenser og lignende, og kan f.eks. skje i pulverform, som tabletter, dragser, kapsler, piller, i form av suspensjoner eller oppldsninger. ;Egnede doseenhetsformer som dragéer eller tabletter, inneholder fortrinnsvis 5 - 200 mg av virkestoffet ifolge oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;1. 2- di- isopropylguanid- hydrobromid ;22,9 g (2^-0 mmol) guanidinhydroklorid i 2h0 ml absolutt ethanol tilsettes til en oppldsning av 5? 52 g (2^0 mmol) natrium i 2^-0 ml absolutt ethanol. Det utfelte natriumklorid sentrifugeres, guanidin-opplosningen fradekanteres og tilsettes under omrpring 38, h g ;(2^0 mmol) di-isopropylthiourea og 110 g (500 mmol) gult kvikksolvoxyd. Der omrores i 60 timer, filtreres, tilsettes 6k%- ±g hydrogenbromid inntil pH h og inndampes ved 35°C til ca. 150 ml. ;Det krystallinske råprodukt vaskes med kold ethanol og omkrystalliseres en gang fra varm ethanol. ;Utbytte: 17,6 g 2Q% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 2h7 - 2^8°C. ;Eksempel 2 ;1. 2- diethylbiguanid- hydrobromid ;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 med diethylthio-urea. ;Utbytte: 32% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 20^°C (fra ethanol). ;Eksempel 3 ;1. 2- di- n- butylguanid- hydroklorid ;0,715 g (7,5 mmol) guanidin-hydroklorid, 1,5<*>+ g (10 mmol) di-n-butylcarbodiimid, 5 ml vann og 15 ml methanol oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. Efter inndampning blir det oljeaktige residuum tatt opp i 15 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml ether for å fjerne det som biprodukt dannede 1,2-di-n-butylurea. Den vandige fase tilsettes konsentrert saltsyre inntil pH h og krystalliseres ved inndampning. Råproduktet med smeltepunkt 102 - 105°C er fremdeles for-urenset med guanidin-hydroklorid og små mengder 1,2-di-n-butylurea. Det suspenderes i torr kloroform, det gjenværende guanidin-hydroklorid frafUtreres, kloroformopplosningen inndampes og det faste residuum krystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 0,<1>+2 g 23$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 131 - 133°C

Eksempel ^ 4-

1. 2- di- n- butylbiguanid- hydroklorid

1,88 g (10 mmol) 1,2-di-n-butylthiourea opploses i 10 ml absolutt ethanol og oppvarmes med et overskudd ( h, 7 g) methylklorid i 12 timer i autoklav ved 90°C. Efter avkjoling inndampes til torrhet og det dannede 1,2-di-n-butyl-S-methylisothiourea-hydroklorid tilsettes 0,95 g (10 mmol) guanidin-hydroklorid og 20 ml triethylamin og oppvarmes i autoklav i 6 timer ved" 120°C. Råproduktet inndampes til torrhet og det faste residuum utrores med 3 x 20 ml torr kloroform.

Kloroformekstraktene inndampes og det faste residuum omkrystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 1,13 g ^5$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 131 - 132°C (fra acetonitril).

Eksempel 5

l- ethyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanid- nitrat

17,7 g (100 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opploses varmt i h00 ml ethanol, tilsettes 19,2 g (220 mmol) 2-methylbutylamin ved 10°C og avkjoles til 0 - 5°C. I lopet av 1 time ved 15°C tilsettes 38 g (220 mmol) solvnitrat i 1<1>+00 ml ethanol og der omrbres i 30 minutter ved værelsetemperatur. Overskudd av sblvioner fjernes som sulfid med hydrogensulfid, og filtratet inndampes til torrhet. Råproduktet omkrystalliseres fra litt vann og derpå fra acetonitril.

Utbytte: 8,7 g = 33$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 133,5 - 13^,5°C

Eksempel 6

l- methyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanid- nitrat1

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-methyl-3-guanylthiourea og 2-methylbutylamin.

Utbytte: 51$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 88-90°C (fra acetonitril).

Eksempel 7

l- ethyl- 2- n- propylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med n-propylamin.

Utbytte: 11$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 13^°C (fra acetonitril).

Eksempel 8

l- ethyl- 2- n- butylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med n-butylamin.

Utbytte: 28$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 99°C (fra eddiksyreester/ethanol).

Omkrystallisasjon fra ethanol i nærvær av litt konsentrert saltsyre gir dinitratet, smeltepunkt l6h - 165°C.

Eksempel 9

l- ethyl- 2- sek- butylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med sek-butylamin.

Utbytte: 20$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 183°C (fra acetonitril).

Eksempel 10

l- ethyl- 2- j- butylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med iso-butylamin.

Utbytte: 18$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 138 - 139°C (fra acetonitril).

Eksempel 11

l- ethyl- 2- t- butylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med t-butylamin.

Utbytte: 35$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: l86°C (fra ethanol).

Eksempel 12

l- ethyl- 2- i- pentylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med iso-pentylamin.

Utbytte: 13$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 120 - 122°C (fra acetonitril).

Eksempel 13

1, 2- di- n- propylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea og n-propylamin.

Utbytte: 52$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 137°C (fra acetonitril).

Eksempel lh

l- n- propyl- 2- i- propylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea og i-propylamin.

Utbytte: 26$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 178°C (fra ethanol).

Eksempel 15

l- ethyl- 2- n- butylbiguanid- hydroklorid

29,3 g (165 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opp-ldses varmt i 300 ml ethanol og avkjoles til værelsetemperatur. Der tilsettes på en gang 33 ml (330 mmol) n-butylamin og derpå tildryppes i lopet av en halv time ved maksimum 30°C en oppløs-ning av U5 g (165 mmol) sublimat i 150 ml ethanol. Der omrores i 30 minutter ved værelsetemperatur, kvikksdlvsulfidet frasentri-fugeres og den alkoliske opplosning inndampes til sirupkonsistens.

Der omkrystalliseres under kulltilsetning fra 100 ml kok-ende acetonitril.

Utbytte: 37$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 132 - 133°C (fra acetonitril).

Eksempel 16

l- ethyl- 2- n- hexylbiguanid- hydroklorid

17,7 g (100 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opploses varmt i ^00 ml ethanol, tilsettes 22,2 g (220 mmol) n-hexylamin ved 10°C og avkjoles til 0 - 5°C. Ved maksimalt 15°C tilsettes i lopet av en time 38 g (220 mmol) solvnitrat i 1^00 ml'ethanol, og der omrores videre i 30 minutter ved værelsetemperatur. Overskudd av sdlvioner fjernes som solvsulfid med hydrogensulfid, filtratet inndampes til oljekonsistens, opploses i litt vann og påfdres på en soyle med 220 g av en sterkt basisk anionutbytter (ioneutbytter III, Merck AG) i 0H~ -formen. Der elueres med 500 ml vann, inndampes til torrhet og inndampes igjen i nærvær av 100 ml cyclohexan til torrhet, for å fjerne overskudd av n-hexylamin. Den resulterende rene, frie base av l-ethyl-2-n-hexylbiguanid overfores med den beregnede mengde 1 N saltsyre og ved inndampning av den vandige opplosning krystalliserer produktet.

Utbytte: 23$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 12^+ - 125°C (fra acetonitril).

Eksempel 17

1- methyl- 2- n- propylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-propylamin.

Utbytte: 29$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 178 - 179°C (fra ethanol).

Eksempel 18

l- methyl- 2- n- butylbiguani. d- hydroklorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-butylamin.

Utbytte: 70$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 131+°C (fra isopropanol).

Eksempel 19

1- methyl- 2- n- hexylbiguanid- hydroklorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-gu.anylthiourea-carbonat og n-hexylamin.

Utbytte: 13$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 112 - 113°C (fra acetonitril).

Eksempel 20

l- ethyl- 2- isopropylbiguanid- hydro. iodid

9,2 g (30 mmol) 2-methyl-l-ethyl-3-guanylisothiourea-hydro-jodid omrores i 30 ml vann og 11,8 g (200 mmol) isopropylamin i J+8 timer ved 30°C og derpå i 2 timer ved koketemperaturen. Overskudd av isopropylamin, methylmercaptan og vann avsuges. Til det oljeaktige residuum tilsettes 2 ml konsentrert vandig natriumjodidopplosning og derpå vann inntil der dannes en klar opplosning. Produktet krystalliserer ved henstand i en isboks og omkrystalliseres fra aceton-bensin.

Utbytte: 3,05 g = 32$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: I67 - 168°C.

Eksempel 21

l- methyl- 2- ethylbiguanid- nitrat

2,52 g (20 mmol) l-methyl-2-ethyl-3-cyanguanidin, 1,76 g (22 mmol) ammoniumnitrat og 25 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes under omroring i 15 ml torr nitrobenzen i h8 timer ved 130°C. Den avkjolte opplosning utrystes med 2 x 25 ml vann. De for-enede vannfaser utrystes med ether for å fjerne medtrukket nitrobenzen. Vannfasen inndampes til torrhet, og den dannede olje opploses i litt varm ethanol. Efter flere dagers henstand ved værelsetemperatur krystalliserer l-methyl-2-ethylbiguanid-nitrat.

Utbytte: 0,9 = 22$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: lhO°C (fra methanol).

Eksempel 22

l- ethyl- 2- n- heptylbiguanid- hydroklorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-heptylamin.

Utbytte: 57$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 122 - 123°C (fra acetonitril).

Eksempel 23

l- methyl- 2- n- heptylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-heptylamin.

Utbytte: 65$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 111 - 112°C (fra acetonitril).

Eksempel 2k

l- ethyl- 2- n- pentylbiguanid- hydroklorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-pentylamin.

Utbytte: 15$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 120 - 121°C (fra acetonitril).

Eksempel 25

l- methyl- 2- n- pentylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-

Utbytte: 30$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 117 - ll8°C (fra acetonitril:ethanol = 5:1). Eksempel 26

l- ethyl- 2- n- octylbiguanid- hydroklorid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-octylamin.

Utbytte: 35$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 115 - 116°C (fra acetonitril).

Eksempel 27

l- n- propyl- 2- n- butylbiguariid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-butylamin.

Utbytte: 21$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 122 - 123°C (fra acetonitril).

l- methyl- 2- i- propylbiguanid- nitrat

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og i-propylamin.

Utbytte: ^8$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 137 - 138°C (fra acetonitril:isopropanol = 70:30).

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive biguanider av den generelle formel: hvor R 1 og R2 hver er en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1- 12 carbonatomer, cg syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) et thiourea åv den generelle formel: hvor R og R2 er som ovenfor angitt, i nærvær av et metall eller metalloxyd, eller et isothiourea av den generelle formel: hvor R^ og R2 er som ovenfor angitt, i nærvær av et tertiært amin, eller et carbodiimid av den generelle formel: hvor R og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med guanidin eller et salt av guanidin, eller b) et guanylthiourea av den generelle formel: hvor R2 er som ovenfor angitt, eller et salt derav, i nærvær av et tungmetallsalt og eventuelt i nærvær av et tertiært amin, eller et guanylisothiourea av den generelle formel: hvor R,, er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et amin av den generelle formel: hvor R^ er som ovenfor angitt, eller c) et cyanguanidin av den generelle formel: hvor R^ og R,, er som ovenfor angitt, omsettes med et ammoniumsalt i et høytkokende oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, og at der eventuelt av et ifølge a) til c) erholdt syreaddisjons - salt frigjøres den frie base av formel I med en sterk base, og/eller eventuelt den frie base overføres til et syreaddisjons - salt med en uorganisk eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-ethyl-2-n-butylbiguanid-hydrokiorid, karakterisert ved at der anvendes utgangs-materialer hvor R^ er ethyl, og R2 er n-butyl.