SU535903A3 - Способ получени замещенных бигуанидов - Google Patents

Description

(54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ВИГУАНИДОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных бигуанидов, которые обладают физиологически активными свойствами .

Известны способы получени  различных замещенных бигуанидов, например N - бутилбигуанида (торговое название биформин), или 1 - фенэтилбигуанид (фенформин) или 1,1 - диметилбигуанид (метформин), которые используютс  при лечении диабета 1.

Однако синтез новых замещенных бигуанидов с лучшими свойствами не тер ет своего практического и теоретического значени .

Согласно изобретению на основе общеизвестного метода синтезированы новые замещенные бигуанидов общей фюрмулы I

I.-N-C-NH-C-NH, . 1 IIII

KgN-Ej NH

где RI - ненасыщенна  или насыщенна  пр ма  или разветвленна  углеводородна  группа Ci-Сб, циклоалкил Сз-Се, арил, аралкил формулы

  - целое число 1 или 2.

X - водород, галоген.

R2 - водород, насыщенна  или ненасыщенна , пр ма  или разветвленна  углеводородна  группа Сз-Сб, Ra - насыщенна  или ненасыщенна , пр ма  или разветвленна  углеводородна  группа Сз-Сб, или их кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

Способ осуществл ют взаимодействием тиомочевины или изотиомочевины

R,j-N-C-NH-E3

- кЛ .

или

Il-N-e NR, 11%

Eg -СНз

где Ri, R2, Rs - имеют указанные значени , с гуанидином или его солью.

Процесс взаимодействи  соединений формулы II осуществл ют в присутствии скелетного никел , окиси свинца или ртути, а соединений формулы III в присутствии третичного амина.

Целевые соединени  выдел ютс  в виде моно- или дисолей с минеральными кислотами, а свободные основани  могут выдел тьс  из солей с помощью сильных оснований или, в желаемом случае, с помощью кислоты переводитьс  в другую соль.

Процесс целесообразно осуществл ть в ереде растворител , в качестве которого используют: спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль; циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан; углеводороды, например нитробензол или анизол, а также вода, диметилформамид , диметилсульфоксид, или их смеси.

Продолжительность реакции зависит от температуры реакции, которую можно щироко варьировать. Например, процесс можно вести как при комнатной температуре, так и при температурах 30-1вО°С.

Взаимодействие гуанидина с изотиомочевиной целесообразно вести при 100-150°С. В качестве третичных аминов могут быть использованы триэтиламин, азибициклононан, пиридин, хинолин и т. п.

Дл  солеобразовани  можно примен ть пе вызывающие физиологических опасений неорганические или органические кислоты, как например сол на , бромистоводородна , азотна , серна , фосфорна  метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, нафталин - 1,5 - дисульфокислота , уксусна , молочна ,  нтарна , винна , малеинова  и никотинова  кислоты.

Пример 1. 1,2 - динзопропилбуигуанидгидробромид .

22,9 г (240 ммолей) гуанидингидрохлорида в 240 мл абсолютного этанола подают в раствор 5,52 г (240 ммолей) натри  в 240 мл абсолютного этанола. Выдел ющийс  хлорид натри  отдел ют на центрифуге, раствор гуанидина декантируют и при перемещивании смещивают с 38,4 г (240 ммолей) диизопропилтиомочевины и 110 г (500 ммолей) желтой окиси ртути. Перемещивают в течение 60 ч, фильтруют, смешивают с 64%-ной бромистоводородной кислотой до рН 4 и концентрируют при 35°С до объема около 150 мл. Кристаллический сырой продукт промывает холодным этанолом и один раз перекристаллизовывают из гор чего этанола.

Выход 17,6 г (28% от теоретического).

Т. пл. 247-248°С.

Пример 2. 1,2 - диэтилбигуанидгидробромид .

Соединение получают аналогично примеру 1 с диэтилтиомочевиной.

Выход 32% от теоретического.

Т. пл. 204°С (из этанола).

Пример 3. 1,2 - Ди - н - бутилбигуанидгидрохлорид .

1,88 г (10 ммолей) 1,2 - ди - н - бутилтиомочевины раствор ют в 10 мл абсолютного этанола и нагревают в течение 12 ч до в автоклаве с избытком (4,7 г) метилхлор-ида. Раствор после охлаждени  упаривают до сухого остатка и образующийс  1,2 - ди - н бутилметилизотиомочевинагидрохлорид смешивают с 0,95 г (10 ммолей) гаунидингидрохлорида и 20 мл триэтиламина и при 120°С нагревают в автоклаве в течение 6 ч. Сырой продукт упаривают до сухого остатка и твердый остаток Перемещивают трижды, каждый раз с 20 мл осушенного хлороформа. Хлороформные экстракты зшаривают и твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила . Выход |,13 г (45% от теоретического). Т. пл. 131--132°С.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  замещенных бигуанидов общей формулы

   I.-N-C-NH-C-NHo , I :iII

   NH

   где RI - насыщенна  илиненасыщенна ,

   пр ма  ИЛИ разветвленна углеводородна 

   группа Ci-Сб, циклоалкилСз-Се, арил, аралкил формулы

   (н/)п - целое число, 1 или 2;

   X - водород, галоген;

   Ra - водород, насыщенна  или ненасыщенна , пр ма  или разветвленна  углеводородна  группа С -:Сб;

   Rs - насыщенна  или ненасыщенна , пр ма  или разветвленна  углеводородна  группа Ci-Сб, или циклоалкильна  группа Сз-Сб, или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами , отличающийс  тем, что тиомочевину или изотиомочевину общей формулы

   1 -N-C-NH-HB 1 1 11

   $

   f//7J/

   Il,-b--C NR3

   II

   Б 2 bCTI-a 5 где Ri, Кз и Кз имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гуанидином или его солью в ирисутствии скелетного никел , окиси свинца или окиси ртути дл  соединений формулы II или третичного амина дл  соеди-5 нений формулы III с последующим выделе6 нием целевого продукта в виде свободного осковани  или соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 382280, кл. С 07с 129/12, 1969