NL7908287A - Triazinonen. - Google Patents

Description

♦ "Triazinonen".

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het totstand brengen van ringsluiting aan amidinoureum en amidinothioureum, op nieuwe» volgens deze werkwijze geproduceerde heterocyclische verbindingen en op de farmaceutische toe-5 passingen van deze nieuwe heterocyclische verbindingen bij de behandeling van gastrointestinale aandoeningen.

Bij de ontwikkeling van farmacologisch actieve verbindingen ten gebruike als geneesmiddel bij de behandeling van menselijke aandoeningen» voert men in het algemeen uitgebreide 10 proeven uit onder andere ter bepaling van de werkingswijze» toxiciteit en uiteindelijk los van het aan de patient toegediende geneesmiddel. Gaschromatografische analyse is een waardevol middel gebleken voor het bepalen van de aanwezigheid van een geneesmiddel in lichaamsweefsel» bloedserum of uitscheidingsmonsters» die een 15 aantal andere stoffen bevatten. Voor gaschromatografische bepaling moet het geneesmiddel echter bij de 'tempestuur van het dragergas kunnen worden verdampt zonder te worden afgebroken en inert zijn ten opzichte van zowel het dragergas als de kolomvulling.

Directe gaschromatografische methoden zijn voor 20 de directe analyse van amidinoureum ongeschikt. In het algemeen is gaschrcmatografische analyse van polaire organische amiden moeilijk gebleken vanwege sterke wisselwerking tussen de functionele groepen en de oppervlakteactieve plekken in het stationaire materiaal» dat de chromatografiekolom vormt. Onlangs heeft men 25 IMF DMA gebruikt voor het gelijktijdig derivateren van carboxyl-groepen en aminogroepen door reactie met aminozuren met slechts primaire aminogroepen en carboxylgroepen» Analytix Letters» 5_ (8), 519-529 (1972). Derivatering van de in de amidinoureum en 7508287 % κ 9 2 amidinothioureum aanwezige functionele groepen met gaschromato-grafische methoden bleek dan ook door een dergelijke derivatering te worden vergemakkelijkt, hoewel de verkregen derivaten onverwacht een nieuwe groep S-triazinonen en thionverbindingen bleken 5 te zijn, met name l,4-gesubstitueerde-l,2-dihydro-l,3,5-triazino- nen-2 en 1,4-gesubstitueerde-l,2-dihydro-l,3,5-triaainethionen-2.

Amidinoureum en amidinothioureum en hun derivaten zijn in de techniek bekend en men heeft aan deze verbindingen reeds eerder farmacologische eigenschappen toegeschreven. Derge-10 lijke verbindingen worden bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.060.635, 4.058.557 en 4.174.804.

Als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.174.804 kunnen de amidinoureums voorkomen in verschillende tauto-mere of eventuele structuurvormen. Ditzelfde geldt voor de amidino-15 thioureuns Onder de theoretische vormen van de in dit Amerikaanse octrooischrift beschreven amidinoureums zijn structuren met primaire aminogroepen en men kan zich dan ook theoretisch voorstellen, dat het dimethylaminomethyleenderivaat van dergelijke amidinoureums door reactie met DMF DMA zou kunnen worden bereid. Herhaal- * 20 de pogingen tot bereiding van de derivaten van talrijke amidinoureums leidden in plaats daarvan tot de bereiding van triazine-verbindingen van nieuwe structuur. Op analoge wijze bereidt men ook geschikte triazinederivaten van de overeenkomstige amidino-thioureums.

25 Het cyclische derivaat kan worden gebruikt als een proef op de overeenkomstige amidinoureum of amidinothioureum door injectie van een monster samen met een geschikte verdampbare drager in een gaschromatograaf. Men kan de verbindingen ook gebruiken als farmacotherapeutica door aan dieren en mensen geschik-30 te doseervormen toe te dienen, die een doeltreffende hoeveelheid bevatten voor de behandeling van gastrointestinale onregelmatigheden als diarrhee.

Gesubstitueerde triazinen zijn algemeen bekend evenals een aantal triazinonen en thionen, bereid langs een aan-35 tal synthetische wegen, bijvoorbeeld als beschreven in het 7908287 » i 3

Amerikaanse octrooischrift 3.585.197. De stand der techniek beschrijft echter niet, dat 1,4-digesubstitueerde triazinonen, in het bijzonder die met een aryl- of aralkylsubstituent, gemakkélijk in nagenoeg kwantitatieve hoeveelheid kunnen worden bereid door 5 ringsluiting van de overeenkomstige amidinoureums met een deriva- teermiddel volgens de onderhavige uitvinding. De bereiding van s-triazinonen-2 en s-triazinethionen-2 volgens deze werkwijze levert een aantal nieuwe triazinederivaten met waardevolle farmacologische eigenschappen op, die anders niet verkrijgbaar zijn, 10 welke nieuwe verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen worden gebruikt voor de behandeling van een aantal fysiologische aandoeningen, bijvoorbeeld diarrhee en andere gastrointes-tinale aandoeningen.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe 15 groep triazinen, die bereid worden als derivaten van amidinoureums of araidinothioureums.

De uitvinding heeft ook betrekking op een nieuwe analytische werkwijze voor het aantonen van amidinoureums en ami-dinothioureums in biologische monsters.

20 De uitvinding heeft voorts betrekking op een nieuwe ringsluitingsreactie ter bereiding van triazinen.en triazinederivaten.

De uitvinding levert verbindingen op, die men kan gebruiken als fazmacotherapeutica als anti-diarrheemiddelen, anti-25 motiliteitsmiddelen, anti-secretoir«middelen of als anti-spasmo-dica.

Hen bereidt nieuwe s-triazineverbindingen als derivaten van de overeenkomstige amidinoureum- en amidinothio-ureumverbindingen door reactie met een geactiveerde vorm van een 30 zuuramide tot gesubstitueerde s-triazinonen of -thionen met de formule 1, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt, R( aryl, aralkyl, een 5- of 6-ledige heterocyclische groep of een 5- of 6-ledige heterocyclische groep, die via een 35 lagere alkylideengroep aan het triazine is gebonden, voorstelt, 7908287 4.

- . 4 J' 1*2 waterstof of lagere alkyl voorstelt en 1*2 en , onafhankelijk van elkaar, waterstof, hydroxyl, acyl, een alifatische of gesubstitueerde alifatische groep, een aromatische groep, een alifatische of aromatische ether-5 groep of een 5- of 6-ledige heterocyclische groep voorstellen, of R^ en samen alkylideen voorstellen of alkylideen, dat door 1 of 2 atomen onderbroken is, voorstellen, welke onderbrekende atomen stikstof, zuurstof of zwavel kunnen zijn, zodanig, dat R^ en R^ samen met de stikstof, waaraan zij gebonden zijn, 10 een 3- tot 7-ledige ring vormen met 1 tot 3 heteroatomen.

Afhankelijk van de specifieke substitutie kunnen verbindingen met de formule 1 in geenoliseerde of tautomere vorm voorkomen. Sommige der verbindingen kunnen ook worden verkregen als hydraten of in verschillende polymorfe vormen. De structuren, 15 die hier voor het aanduiden van nieuwe verbindingen worden gebruikt, worden geacht ook betrekking te hebben op de verbinding in haar eventuele of voorbijgaande toestanden. De nomenclatuur, die in het algemeen voor het identificeren van de hier beschreven nieuwe triazinederivaten wordt gebruikt, is gebaseerd op de in fig. 1 ge-20 toonde ringstructuur, waarbij de triazineringplaatsen antikloks- gewijs zijn genummerd, te beginnen met het stikstofatoom, dat de substituent draagt.

De volgende uitdrukkingen worden, tenzij anders is aangegeven, geacht de volgende betekenissen te hebben.

25 "Alkyl" betekent een verzadigde alifatische kool- waterstofgroep met rechte of vertakte keten met bij voorkeur ten hoogste 20 koolstofatomen, waarbij lagere alkyl de voorkeur verdient, maar heet ook betrekking op cycloalkylgroepen als cyclo-hexyl, cyclopropyl, enz. en cycloalkylalkylgroepen als cyclopro-30 pylmethyl, enz.

"Lagere" alkyl betekent een alkylgroep als boven met 1 tot 6 koolstofatomen, geschikte lagere alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl en isopentyl.

35 "Cycloalkyl" betekent een alifatische, monocyclische 7908287 5 verzadigde carbocyclische groep met 3 tot 6 koolstofatomen, bij voorkeur cyclopropyl, cyclopentyl en cyclohexyl.

"Alkenyl" betekent een onverzadigde alifatische koolwaterstofgroep met ten hoogste 20 koolstofatomen met één of 5 meer dubbele bindingen en met rechte of vertakte keten, waarbij lagere alkenyl, te «reten alkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen, de voorkeur verdient.

"Lagere alkenyl" betekent alenyl met 2 tot 6 koolstofatomen als ethylenyl, propylenyl, butylenyl, isobutylenyl, 10 enz.

"Alkynyl" betekent een onverzadigde alifatische koolwaterstofgroep met ten hoogste 20 koolstofatomen en met één of meer drievoudige bindingen, waarbij lagere alkynyl, te weten alkynyl met 2 tot 6 koolstofatomen, de voorkeur verdient.

15 "Lagere alkynyl" betekent alkynyl met 2 tot 6 koolstofatomen als propargyl, butynyl, pentynyl, enz.

"Aryl” betekent fenyl en gesubstitueerde fenyl.

"Gesubstitueerde fenyl" betekent een fenylgroep, waarin één of meer waterstofatomen zijn vervangen door dezelfde 20 of verschillende substituenten, waaronder halogeen, lagere alkyl, halogeen lagere alkyl, nitro, amino, acylamino, hydroxyl, lagere alkoxy, aryl-lagere alkoxy, acyloxy, cyaan, halogeen lagere alkoxy of lagere alkylsulfonyl.

"Aralkyl" betekent een alkyl (bij voorkeur een 25 lagere alkyl) waarin één of meer waterstofatomen is gesubstitueerd door een arylrest (bij voorkeur fenyl of gesubstitueerde fenyl), bijvoorbeeld benzyl, fenetyl, enz.

"5- of 6-ledige heterocyclische groep” betekent een 5- of 6-ring met 1 tot 3 heteroatomen, die stikstof, zuurstof 30 of zwavel kunnen zijn, waaronder pyridyl, 2-pyridyl of 3-pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, oxazoney1, thiazolyl, piperidyl, morfolinyl, enz., waarbij de pyridylgroepen de voorkeur verdienen.

"Gesubstitueerde pyridyl" betekent een pyridyl, 35 waarin één of meer waterstofatomen aan de koolstofatomen van de 7908287

V

V

6 ring zijn vervangen door substituenten als boven gegeven ten aanzien van gesubstitueerde fenyl.

De uitdrukking "halogeen" omvat alle vier halogenen, met name fluor, chloor, broom en jodium. De halogeenalkylen, 5 halogeenfenyl en halogeen gesubstitueerde pyridyl omvatten groepen met meer dan één halogeensubstituent, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn als trifluormethyl, l-chloor-2-broomethyl, chloorfenyl, 4-chloorpyridyl, enz.

De uitdrukking "acyloxy" betekent een organisch 10 zuurradikaal als acetoxy, propionoxy, enz.

De uitdrukking "lagere alkanoyl" omvat het zuurradikaal van een lager alkaanzuur als acetyl, propionyl, enz.

Onder de verbindingen met de formule 1 wordt een bijzondere voorkeursgroep van nieuwe verbindingen gevormd door 15 die, waarin de substituent gesubstitueerde fenyl is, in het bijzonder een fenyl met substituenten op de 2- en 6-plaats (te weten ortho ten opzichte van het aan de triazinestikstof gebonden koolstofatoom), of pyridyl. De fenylsubstituenten zijn bij voorkeur lagere alkyl, lagere alkoxy en halogeen. De substituenten 20 Rg en R4 zijn bij voorkeur hetzelfde en wel beide lagere alkyl, halogeen lagere alkyl of lagere alkoxy lagere alkyl. Halogeen-substituenten zijn bij voorkeur chloor en broom. Halogeen lagere alkyl is bij voorkeur chloormethyl of trifluormethyl.

De pyridylsubstituenten kunnen 2-, 3- of 4-pyri-25 dylen zijn en gesubstitueerde pyridylen hebben bij voorkeur substituenten aan het koolstofatoom of de koolstofatomen, die vicinaal liggen ten opzichte van het aan de triazinestikstof gebonden koolstofatoom.

Ten aanzien van de ringsluiting volgens de uit-30 vinding werd gevonden, dat men een amidinoureum kan onderwerpen aan ringsluiting tot het overeenkomstige s-triazinon door condensatie van de amidinoureum met een organisch reagens met een geactiveerde methylideengroep of dat een geactiveerde methylideen kan vormen, bijvoorbeeld een methylideengroep met tenminste één 35 actief waterstofatoom en een afsplitsbare groep als een digesub- 7 9 0 0 2 8 7 * 7 stitueerde aminogroep, die aan de methylideenkoolstof is gebonden. Als organisch reagens ter condensatie van een amidinoureum of thio-ureum, waarvan men uitgaat, onder vorming van een s-triazinon of s.triazinethion, kan men goed gebruikmaken van een geactiveerde 5 vorm van een zuuramine of een orthoester of acylderivaat als een reagens van Vilsmeir, dat acylering en ringsluiting van de amidno-ureum of -thioureum veroorzaakt onder vorming van een s-triazinon of s-triazinethion met de formule 1. De ringsluiting kan pp dezelfde wijze worden gebruikt voor het bereiden van s-triazine-10 thionen uit de overeenkomstige amidinothioureumsen bij de verwijzing naar deze bereiding van deze triazinonen worden natuurlijk ook de thionen inbegrepen. Het reagens kan het dialkylacetaal van een dialkyl lager carbonzuuramide of het reactieproduct van een dialkyl lager carbonzuuramide en een alkyleermiddel zijn. Het rea-15 gens kan in situ of vooraf worden bereid, afhankelijk van zijn stabiliteit. Hoewel deze reactie algemeen wordt toegepast voor ringsluiting van amidinoureums, is zij bijzonder geschikt voor de bereiding van de nieuwe s-triazinonen van de uitvinding. Bij de synthese van triazinonen van de uitvinding kan men uitgaan van f 20 bekende amidinoureums of soortgelijke uitgangsstoffen, die eveneens bekend zijn, of men kan de stoffen, die men als voorlopers voor de ringsluiting tot s-triazinonen gebruikt, gemakkelijk bereiden in analogie met de bereiding van de bekende uitgangsstoffen. Geschikte amidinoureum, waarvan men kan uitgaan, worden beschreven 25 in de Amerikaanse octrooischriften 4.060.635, 4.058.557 en 4.147.804. Aldus kan men de nieuwe ringsluiting van de uitvinding gebruiken voor het derivateren van amidinoureums en thioureums met de formule 2, waarin X, Rj, R^ en bovengenoemde betekenis hebben.

30 Wanneer de structuur van de uitgangsstoffen hier ter illustratie in een bepaalde configuratie wordt gegeven, omvat deze natuurlijk ook de verschillende structuurisomeren, als boven reeds is opgemerkt. Zo wordt bijvoorbeeld een eventuele structuur gegeven door de formule 2a. Wanneer er sprake is van eindstan-35 dige stikstofatomen wordt de ureumstikstof bedoeld, die als plaats 7908287 8 1 is aangeduid in de formule 2 en de ongesubstitueerde amidino-stikstof.

Aldus kan men volgens de uitvinding 1,3,5-triazi-nonen-2 en 1,3,5-triazinethionen-2 bereiden onder gebruikmaking 5 van allerlei bekende amidinoureums en amidinothioureums, waaronder de 1 -arylamidinoureums en thioureums met de formule3, die een voorkeursgroep uitgangsstoffen vormen, waarin X en en R4 dezelfde betekenis hebben als in de formule 1.

Wanneer in deze beschrijving wordt verwezen naar 10 amidinoureums of triazinonen, geldt natuurlijk hetzelfde voor de • overeenkomstige amidinothioureums en triazinethionen en de triazinonen en thionen zijn telkens 1,2-dihydro-l,3,5-triazinonen-2 en l,2-dihydro-l,3,5-triazinethionen-2, ongeacht de gebruikte afgekorte nomenclatuurvorm.

15 De bereiding van s-triazinonverbindingen volgens de uitvinding geschiedt in het algemeen door reactie van een ge- eigende amidinoureum of amidinothioureum met een geactiveerde vorm s van een zuuramido of orthoester of acylderivaat als een Vilmeir-reagens, dat acylering en ringsluiting van de amidinoureum of 20 thioureum bewerkstelligt onder vorming van het overeenkomstige s-triazinon of -thion van het bovenbeschreven type. Mekkan de reactie uitvoeren door de reagentia een-voudigweg bij kamertemperatuur onder roeren in een geschikt oplosmiddel te combineren. De reactietijd kan worden bekort door het reactiemengsel te verwarmen of door 25 verhoogde druk te gebruiken of door beide. Het gekozen oplosmiddel moet een betrekkelijk hoog kookpunt en een betrekkelijk lage damp-spanning hebben opdat men het reactiemengsel boven 100°c kan verhitten. Dimethylformamide is een handzaam te gebruiken oplosmiddel, in het bijzonder wanneer het rings lui tmiddel een dimethylformamide-30 derivaat is, hoewel men ook andere organische oplosmiddelen kern gébruiken. De te gebruiken oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld verzadigde en onverzadigde koolwaterstoffen, aromatische oplosmiddelen, alkoholen als methanol en ethanol, halogeenkoolwaterstoffen als chloroform, tetrachloorkoolstof en ethyleenchloride, of andere 35 als methylacetaat, ethylacetaat, azijnzuurnitril, aceton, ether, 7908287 9.

acetamine, tetrahydrofuran. enz. Men kan ook geschikte oplosmiddel-mengsels gebruiken. Men voert de reactie bij voorkeur onder nagenoeg watervrije omstandigheden uit, hoewel de aanwezigheid van water kan worden toegestaan. Indien er kleine hoeveelheden water 5 aanwezig zijn, kan men het effect hiervan tegengaan door een over maat ringsluitmiddel te gebruiken.

De omzetting van de meeste amidinoureums tot het overeenkomstige s-triazinederivaat kan in .ongeveer 20 min. of minder geschieden bij temperaturen in de orde van 100 tot 12C°c. Men kem 10 desgewenst hogere of lagere tempemturen gebruiken en de reactie bij kamertemperatuur uitvoeren. In die gevallen, waarin de reactie langzaam verloopt, kan men haar verkorten door verhitting of druk of beide. Men kan de reactie gemakkelijk bij atmosferische druk uitvoeren, hoewel men de reactie desgewenst door drukverhoging 15 kan bevorderen. Een handzame wijze voor het uitvoeren van de ring-sluitingsreactie is verhitting van het reactiemengsel in een afgelopen vat en het laten voortschrijden van de reactie onder autogene druk. Een eventuele andere werkwijze is het verwarmen van het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 1 uurof meer.

20 Als de gebruikte uitgangsstof het zuuradditiezout is van een ge-eigende amidinoureum verloopt de reactie in de meeste gevallen bij kamertemperatuur bijna onmiddelijk. Indien de amidinoureum, waarvan men uitgaat echter in de vorm van de vrije base wordt gebruikt, is het gewenst aan het reactiemengsel een kleine hoeveel-25 heid zuur toe te voegen, bij voorkeur een anorganisch zuur, met name zoutzuur. Als reeds gezegd kan men de reactiègoed uitvoeren in aanwezigheid van een oplosmiddel. De keuze van oplosmiddel hangt in het algemeen af van het gebruikte ringsluitende reagens.

Als men een DMF reagens gebruikt, gebruikt men als oplosmiddelen 30 bij voorkeur DMF, DMF-dimethylfosfaatcomplex of een complex met een alkohol, afhankelijk van de oplosbaarheid van het verkregen product. In de meeste gevallen moet het door ringsluiting verkregen eindproduct worden gewonnen door filtratie na directe kristallisatie uit het reactiemengsel, in het bijzonder als men het oplos-35 middel met het oog op een gemakkelijke winning van het eindproduct 7908287 10 heeft gekozen. Als het product niet gemakkelijk kristalliseert, ka n men de nieuwe s-triazinonderivaten handzaam in zuivere vorm winnen door extractie met één of ander gebruikelijk met water on-vermengbaar organisch oplosmiddel als een koolwaterstof, bijvoor-5 beeld hexaan, een chloorkoolwaterstof als diloroform of tetrafluor- koolstof, een aromatisch oplosmiddel als benzeen, xyleen, tolueen, o-chloortolueen, enz.,een ether als dioxan, een keton als pentanon-2, enz. Het s-triazinonproduct wordt in het algemeen in de oplos-middellaag geextraheerd na afstripping van het oplosmiddel of con-10 centratie van hetxeactiemiddel, gevolgd door schudden met een ex-tractiepreparaat van water en oplosmiddel en verwijderen van de oplosmiddelcampinent onder achterlating van het bijproduct in de waterlaag. Het product wordt gewonnen door afdamping van het oplosmiddel. Desgewenst kan men het product verder zuiveren door her-15 kristallisatie uit een geschikt organisch oplosmiddel als de bovengenoemde. De keu-ze van oplosmiddel is niet kritisch en in het algemeen gebruikt men de gemakkelijk verkrijgbare oplosmiddelen.

De amidinoureum, waarvan men uitgaat en die volgens de uitvinding gederivateerd worden, dijn bekende stoffen, die, 20 als reeds is opgemerkt op bekende wijzen worden bereid als beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.060.635, 4.058.557 en 4.147.804.

Het bij de reactie gebruikte ringsluitende reagens kan elk kationogene reagenssysteem zijn, dat in het reactiesysteem 25 een gestabiliseerd carboniumionten ontwikkelen met de oxydatietrap van een zuur of een zuuramine, bij voorkeur een immoniumion. De voorkeursreagentia zijn dialkylcarbonzuuramidedialkylacetalen als dialkylformamidedialkylacetaal, bij voorkeur dimethylformamidedi-methylacetaal, dialkylacetamidedialkylacetalen, bij voorkeur 30 dimethylacetamidedimethylacetaal en dialkylpropionamidedialkyl- acetalen, bij voorkeur dimethylpropionamidedimethylacetaal. Andere carbonzuuramidederivaten kunnen eveneens worden gebruikt, waaronder gesubstitueerde derivaten. Aangezien het carboxylkoolstof-atoom in de ring is opgenomen, bepaalt de keuzevan reagens de 35 substituent R2 in de producten met de formule 1. Aldus is bij het 7908287 11 formamidederlvaat R^ waterstof en is de verkregen triazine op de 6-plaats niet gesubstitueerd. Ingeval men het acetamidederivaat als ringsluitmiddel gebruikt, is methyl en is het verkregen triazine op de 6-plaats gesubstitueerd, enz. Voorkeurs subs ti tuen-5 ten zijn lagere alkyl, waarvoor de gebruikte ringsluitende reagentia de lagere alkaanzuuramidederivaten zijn. Andere substituenten binnen de betekenis van R2 worden verkregen door selectie van het overeenkomstig gesubstitueerde alkaanzuuramide bij het bereiding van het ringsluitende reagens.

10 In het algemeen gebruikt men bij voorkeur als ringsluitende reagentia de alkaanzuuramidediacetalen met de formule 4, waarin R2 waterstof of lagere alkyl voorstelt en elke Rj0 tot en met R^ lagere alkyl of halogeen lagere alkyl voorstelt.

15 Andere methylideenderivaten, die men als ring- sluitend reagens kan gebruiken, zijn bijvoorbeeld de combinatie van een Ν,Ν-digesubstitueerd alkaanzuuramide en elk sterk alky-leermiddel, bij voorkeur een sterk methyleermiddel. Hen kan elk sterk bekend alky leermiddel, bijvoorbeeld methyl jodide, methyl- t 20 fluorsulfonaat, alkylmethaansulfonaten, bijvoorbeeld methylmethaan-sulfonaat en alkyl- of dialkylsulfaten, bijvoorbeeld dimethylsul-faat goed gebruiken, hoewel dimethylsulfaat de voorkeur verdient, omdat het gemakkelijk te verkrijgen is. Een ringsluitmiddel, dat men bij voorkeur gebruikt, is een DMF-dimethylsulfaatcomplex, 25 in het bijzonder DMF-methaanmethaanmethylsulfonaat of DMP-methy 1-benzeensulfonaat.

De reagentia van het type met de formule 4 zijn magazijnproducten, die in de handel verkrijgbaar zijn of vooraf kunnen worden bereid. Bij het uitvoeren van de ringsluiting ge-30 bruikt men het ringsluitmiddel bij voorkeur in geringe overmaat ten opzichte van de hoeveelheid, die nodig is als stoëchiometrische equivalent van de amidinoureum of amidinothioureum, waarvan men uitgaat. Het voorkeursreagens is dimethylformamidedimethylacetaal, in welk geval dimethylformamide een goed oplosmiddel is. Een 35 reactiesysteem, dat de bijzondere voorkeur verdient, is een meng- 7908287 12 sel van dimethylformamide en dimethylsulfaat onder gebruikmaking van overmaat dimethylformamide als oplosmiddel. Dergelijke reac-tiesystemen onder toepassing van dimethylsulfaat worden bereid als voor de ringsluiting nodig is of kunnen in situ worden gevormd 5 in het reactiemengsel door toevoeging van de reactiecomponenten aan het reactievat in een geschikt oplosmiddel of oplosmiddelmeng-sel. Als men een reactiesysteem gebruikt, dat een alkaanzuuramide en een sterk alkyleermiddel omvat, is het reagens zelf zuur en verloopt de reactie gemakkelijk met de vrije base als uitgangs-10 stof. In dergelijke gevallen kan het voordelig zijn een protonen-wegvangend oplosmiddel toe te voegen, bijvoorbeeld eentertiair amine als triethylamine of een cyclisch amine als pyridine. Men kan samen met de bij voorkeur gebruikte aminen andere vermengbare oplosmiddelen gebruiken, bijvoorbeeld oplosmiddelen als triethanol-15 amine, acrylzuurnitril, ethanol, enz., hoewel dimethylformamide de voorkeur verdient. De reactieomstandigheden voor een reactiesysteem, dat een alkaanzuuramide en een sterk alkyleermiddel bevat, zijn analoog met het geval, waarbij men de ringsluiting met di-methylfoxmamidedimethylacetaal uitvoert.

20 Eventueel kan men sommige van de triazinonen be reiden door gebruikmaking van andere ringsluitende reagentia als triethylorthoformiaat, gekatalyseerd met hetzij base, hetzij zuur, hoewel dergelijke processen in het algemeen minder geschikt zijn, terwijl conventionele ringsluitmiddelen als fosfonyl-25 chloride en thionylchloride ongeschikt voor de ringsluiting van . amidinoureums zijn gebleken.

Men kan farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen verkrijgen als zuuradditiezouten, bereid uit de overeenkomstige vrije base door herkristallisatie uit een oplossing 30 van een niet-toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar, organisch of anorganisch zuur met inbegrip van sterke Lewiszuren. Andere zouten, bijvoorbeeld kwaternaire ammoniumzouten, worden bereid op voor kwaternisering van organische stikstofverbindingen bekende wijzen. De niet-töxische zuuradditiezouten, die handzaam uit de nieuwe 35 triazinederivaten van de uitvinding kunnen worden bereid, zijn 7908287 13 - bij voorkeur die, bereid uit sterke zuren van geringe vluchtigheid. Geschikte zuren zijn bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, fos-forzuur, methaansulf onzuur, benzeensulf onzuur, tolueensulfonzuur, enz.

5 De synthese van de nieuwe amidinoureum- en amidino- thioureumderivaten van de uitvinding geschiedt volgens de nieuwe ringsluitwijze van de uitvinding, die in haar ruimste betekenis bestaat uit ringsluiting van amidinoureums en amidinothioureums en dergelijke door het aanbrengen van een brug tussen de eind-10 standige stikstofatomen met een methylideen of gesubstitueerde methylideengroep, afgeleid van een geschikt derivateermiddel.

De nieuwe ringsluitingsreactie wordt voorgesteld door bijgaand reactieschema Ά, waarin X zwavel of zuurstof voorstelt, hetgeen erop wijst, dat men bij de reactie van de uitvinding 15 kan uitgaan van een amidinoureum of amidinothioureum. De losse bindingen kunnen worden gesubstitueerd met een of andere geeigen-de substituent, die wordt bepaald door de amidinoureum of amidinothioureum, waarvan men uitgaat.

Het is natuurlijk duidelijk, dat de losse bindin-20 gen aan het eindproduct 1,3,5-triazinon-2 of 1,3,5-triazinethion-2 moeten worden gesubstitueerd met groepen, die overeenkomen met soortgelijke substituenten aan de uitgangsstoffen.

Volgens de uitvinding is deze werkwijze bijzonder geschikt voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 door 25 ringsluiting van de overeenkomstige uitgangsstoffen en ook voor het bereiden van verbindingen van het type met de formule 1, waarin Rj een alifatische groep is, bij voorkeur alkyl, mits één der substituenten en R^ geen waterstof is.

Onder gebruikmaking van de algemene werkwijze 30 voor het ringsluiten van bovenbeschreven amidinoureums en amidinothioureums, kan men de overeenkomstige thiazinonen en thionen en thionanalogen en hun zouten verkrijgen.

De 1-aryl-l,2-dihydro-l,3,5-triazinonen-2 en thionen van de uitvinding hebben, naar is gebleken, waardevolle 35 farmacologische eigenschappen, die men voordelig kan gebruiken 7903237 14 door de verbinding om een aantal therapeutische redenen toe te dienen aan de mens, zonder dat dit schade veroorzaakt.

1-Aryl-l,2-dihydro-2-triazinederivaten hebben, als bekend een breed spectrum van biologische werking (Heterocyclic 5 Compounds, Vol. 7, John Wiley & Sons, Ine., 1961, blz. 717-718).

De nieuwe verbindingen van de uitvinding vormen een nieuwe groep l-aryl-l,2-dihydro-2-triazinen, in het bijzonder l-aryl-l,2-di-hydro-1,3,5-triazinonen-2, die eveneens een breed spectrum van biologische werking hebben. Zo is gebleken, dat deze verbindingen 10 een waardevolle gastrointestinale werking hebben en bij voorkeur kunnen worden gébruikt als middelen ter bestrijding van diarrhee ter behandeling van gastrointestinale aandoeningen. Terwijl amidi-noureums ook lokaal anesthetische en andere farmacologische effecten hebben bij toediening in een doses voor een effectieve diar-15 rhee bestrijdende werking, vertonen sommige nieuwe triazinonen een goede anti-diarrhee werking zonderlokaal aan esthetische of andere neveneffecten bij een actieve dosisgrootte. Sommige nieuwe tria-zinederivaten vertonen andere gastrogene en verwante effecten, in het bijzonder een antisecretoire werking, waardoor men ze kan ge-20 bruiken voor de behandeling van gastrointestinale aandoeningen als maagzweren. Verbindingen uit deze reeks vertonen ook anti-motili-teits- en spasmolytische effecten, waardoor men ze kan gebruiken voor de bestrijding van spierspasma, in het bijzonder maag- of intestinale spasma.

25 De amidinoureums, waaruit de nieuwe triazinederi- vaten vólgens de uitvinding worden bereid, hebben, als bekend waardevolle farmacologische eigenschappen, waaronder een anti-diarrheewerking bij mammaliaspecies. Er werd in het algemeen gevonden, dat de anti-diarrheewerking van de amidinoureums bij 30 ringsluiting tot het overeenkomstige triazinederivaat niet verloren gaan. Aldus zijn de nieuwe triazinederivaten van de uitvinding ook waardevolle anti-diarrheemiddelen als is gebleken aan proef-resultaten bij dieren, die, gebaseerd op eerdere ervaring met de overeenkomstige amidinoureums, een goede correlatie vertonen met 35 de werking bij de mens.

7908287 15

Hen kern verschillende proeven uitvoeren aan dier-modellen, teneinde het vermogen aan te tonen van de amidinoureums van de uitvinding tot het vertonen van een reactie, die gecorreleerd kan worden met aan anti-diarrheewerking bij de mens. De 5 volgende proeven tonen het vermogen van de verbindingen van de uitvinding tot het inhibiteren van diarrhee bij dieren, van welke proeven bekend is, dat zij goed correleren met anti-diarrheewerking bij de mens. Deze proeven worden geacht standaardproeven te zijn, die men ter bepaling van anti-diarrheewerking gebruikt.

10 De correlatie kan worden aangetoond asm de werkingen van bekende klinisch actieve verbindingen. Gelet op deze proefresultaten kunnen de nieuwe l,3,5-triazinonen-2 en l,3,5-triazinethionen-2 van de uitvinding als anti-diarrheemiddelen worden beschouwd.

De proefverbinding is in gedestilleerd water op-15 gelost tenzij anders is aangegeven. De ED_.-waarden en 95 % betrouw-baarheidsgrenzen zijn bepaald volgens een methode, beschreven door D.F. Finney (Probit Analysis, 2nd Ed., University Press, Cambridge, biz. 236, 1964).

20 1. Antagonisme van door rlclnusolie opgewekte diarrhee bij de muis.

Hen gebruikte een gemodificeerde proef, beschreven door Niemegeers et al. (Arznei-Forsch 22, 516-518, 1972).

2. Antagonisme van door ricinusolie opgewekte diarrhee bij de rat.

25 Hen gebruikte een proef, beschreven door

Niemegeers et al. (supra) .

3. Antagonisme van klinisch opgewekte diarrhee bij de muis.

Hannelijke Swiss Webstermuizen (18-22 g) werden 30 in groepen van 10-20 muizen willekeurig geselecteerd voor orale dosering met de proefverbinding op de drager, 1 uur voor de intra-peritoneale injectie van hetzij 400 ^ug/kg Carbachol (carbamy-cholinechloride, Sigma Chemical Co., St. Louis, Hissouri), hetzij 200 ^ug/kg serotonine-kreatininesulfaat (Schwartz Mann Biochemicals, 35 Orangeburg, New York). Nadat elke muis geinjecteerd was, plaatste 7908287 16 men hem in een afzonderlijke draadkooi en observeerde hem op diar-rhee.

4. Inhibitie van de gastrointestinale doorgangstijd van een actie- 5 ve koolmaaltijd bij muizen.

Men diende oraal aan 10 mannelijke Swiss Webster-muizen (18-22 g) een actieve koolsuspensie toe (10 ml/kg van een 10 % suspensie), 1 uur na een orale dosis van de proefverbinding of drager. De muizen werden 30 min. na het actieve koolmaal ge-10 dood door cervicale dislocatie en de afstand in mm, die de actieve koolmaaltijd door de dunne darm had afgelegd, werd gemeten en vergeleken met de controledieren.

Gemiddelde afstand bij controledieren -15 gemiddelde afstand in behandelde dieren X 100 _ ^ inhibitie

Gemiddelde afstand bij controledieren 5. Het effect van naloxon op de inhibiterende werking van triazi-non op gastrointestinale motiliteit.

20 Mannelijke Swiss Webstermuizen (18-20 g) werden in groepen van 10 willekeurig geselecteerd voor dosering met proefverbinding of drager alleen en tegelijkertijd met naloxon.

De naloxon was in zout opgelost.

De muizen ontvingen een actiere koolmaaltijd (10 25 ml/kg van een 10 % suspensie) 1 uur na een orale dosis van de drager op de proefverbinding of verbindingen. 30 Min. na de actieve koolmaaltijd werden de muizen gedood door cervicale dislocatie en de afsteind in mm, die de actieve koolmaaltijd door de dunne daxm had afgelegd, werd gemeten en vergeleken met de controledieren.

30 6. Onderzoek op fecale opbrengsttolerantie bij de rat.

Mannelijke Wistarratten (140-180 g) ontvingen orale doses van hetzij proefverbinding, hetzij difenoxylaat HCl (gesuspendeerd in methylcellulose), hetzij de drager (gedestil-35 leerd water of methylcellulose) eenmaal daags gedurende 5 achter- 7908287 17 eenvolgende dagen. Drager of proefverbinding werden dagelijks 30 min. voor het verzamelen van de fecaliën toegediend. De feca-liën werden verzameld in een volledig automatische, vierrijige metabolische kooi gedurende een 12 urige periode, bestaande uit 5 drie intervallen van 4 uur. Na verzameling werden de fecaliën 4 uur bij 200°c gedroogd en gewogen.

7. Prostaglandineproef.

Een intraperitoneale injectie van 100 mg/kg PGEg 10 veroorzaakt binnen 10 min. diarrhee bij de muis. Groepen muizen ontvingen een orale dosis proefverbinding in verschillende hoogten, waarna men het PGE2 toediende en 10 min. later de muizen onderzocht op diarrhee teneinde de ED^Q te bepalen.

Representative verbindingen met de formule 1 ver-15 toonden bij beproeving volgens de bpvenstaande methoden een anti-diarrheewerking, die vergelijkbaar was met die van de overeenkomstige amidinoureums.

De resultaten met een representatief nieuw triazi-non /”l-(2',6'-dimethylfenyl)4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-tri-20 azinon-2hydrochloride/ hierna aangeduid als "de proefverbinding" waren als volgt.

1. Antagonisme van door ricinusolie opgewekte diarrhee bij de muis.

Een orale dosis van 0,3 ml ricinusolie veroorzaak-25 te binnen 3 uur diarrhee bij 20 controlemuizen. Proefverbinding, die aan 10 muizen per dosispeil 1 uur voor een orale dosis ricinusolie was toegediend, beschermde de muizen tegen diarrhee op een asm de dosis verwante wijze gedurende een periode van 6 uur.

30 2. Antagonisme van met ricinusolie opgewekte diarrhee bij de rat.

De proefverbinding beschermde met ricinusolie behandelde vrouwelijke Wistar en Sprague-Dawleyratten tegen diarrhee. De verbindingen hebben een potentierand toen dat gunstig afsteekt tegen difenoxylaatloperamide waarbij de werkingsduur 35 beter instand blijft.

7908287 18 3. Antagonisme van chemisch opgewekte diarrhee.

Serotonine, intraperitoneaal geïnjecteerd bij 200 ^ug/kg veroorzaakte bij 15 controle muizen binnen 15 min. na injectie diarrhee. De oraal aan 10 muizen per dosispeil toegedien-5 de proefverbinding beschermde de muizen tegen door serotonine opgewekte diarrhee.

Een intraperitoneale injectie van 400 ^ug/kg car-bachol veroorzaakte bij 15 controlemuizen binnen 20 min. na injectie diarrhee. De oraal aan 5 of 10 muizen per dosispeil toegedien-10 de proefverbinding beschermde de muizen tegen door carbachol opgewekte diarrhee.

4. Inhibitie van de gastrointestlnale doorgangstijd van een actieve koolmaaltijd bij de muis.

15 20 Muizen werden ter controle gebruikt en 10 muizen voor elk dosispeil. De inhibitie met de proefverbinding was verwant aan de dosis.

5. Het effect van naloxon op de inhibiterende werking van l-(2*,6 20 dimethylfenyl)-3-methylamino-l ,2-dihydro-l ,3,5-triazinon-2 hydrochloride.

Naloxon is een bekende specifieke antagonist van morfineachtige verbindingen. Als reeds gezegd werd difenoxylaat door naloxon competitief geantagoneerd bij de actieve koolmaal-25 tijdproef. Naloxon had geen effect op de werkingen van l-(2',6'-dimethylfenyl) -4-methylamino-l ,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride. De bij deze proef gebruikte naloxondosis veranderde op zichzelf de gastrointestinale doorgangstijd van een actieve koolmaaltijd niet.

30 6. Onderzoek op fecale opbrengsttolerantie bij de rat.

Groepen van elk 5 ratten ontvingen dè proefverbinding 30 mg/kg, en diefenoxylaat 5 mg/kg gedurende 5 achtereenolgen-de dagen. Het triazinon vertoonde geen tolerantie over de vijf-35 daagse periode,terwijl difenoxylaat een werkingsdaling veroorzaak- 7908287 19 te, te beginnen op de tweede dag en doorgaande tot en met de vijfde dag. Na 5 dagen had difenoxylaat 72 % van zijn oorspronkelijke activiteit als waargenomen op de eerste dag verloren.

5 7. antagonisme van door prostaglandine E^. (PGE.J opgewekte diar- rhee bij de muis.

Een intraperitoneale injectie van 100 ^ug/kg PGE^ (Analabs Inc., North Haven, Conn.) veroorzaakt binnen 15 min. na injectie diarrhee bij 15 controlemuizen. De oraal aan 10 mui-10 zen per dosispeil toege-diende proefverbinding beschermde de muizen tegen door PGEj opgewekte diarrhee op een met de dosis verwante wijze.

De amidinoureums, waarvan men uitgaat, hebben 15 behalve anti-diarrhee-eigenschappen als bekend ook andere farmacologische werking als lokaal anesthetische en cardiovasculaire werking. In tegenstelling tot de amidinoureums, die in het algemeen lokaal anesthetische eigenschappen hebben, zijn de farmaceutisch waardevolle 1-aryl-l,2-dihydro-l,3,5-triazinonen-2 en f 20 thionen van de uitvinding specifieker en verrassend effectieve anti-diarrheedoses vertonen weinig of geen klassieke lokaal anesthetische effecten en vertonen evenmin enig. cardiovasculair effect van betekenis. De verbindingen met de formule 1 dijn bijzonder waardevol als anti-diarrheemiddelen wanneer het gewenst is een 25 anti-diarrhee-effect te verkrijgen met een minimum aan neveneffec ten en deze verbindingen zijn dan ook speciaal geschikt voor de behandeling van gastrogene diarrhee. Een voorkeurssubgroep van nieuwe triazinederivaten met deze eigenschappen heeft de formule 6, waarin waterstof, lagere alkyl of lagere alkoxy voorstelt en 30 Rj. en Rg onafhankelijk van elkaar lagere alkyl, halogeen, nitro, lagere alkoxy of hydroxy lagere alkyl voorstellen.

Verbindingen, waarin Rg en Rg lagere alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen voorstelfei, verdienen in het bijzonder de 35 voorkeur.

7908237 20

De proeven, die men gebruikt heeft voor het bepalen van· de scheiding van lokaal anesthetische en cardiovasculaire werking bij effectieve anti-diarrheedosis bij representatieve.verbindingen met de formule 6, waren als volgt: 5 Ter bepaling van lokaal anesthetische effecten heeft men een aantal verschillende procedures gebruikt, die men in het algemeen bij beproeving op lokaal anesthtische werking toepast. Deze proeven zijn in het verMen uitgebreid toegepast en hebben bevredigende resultaten opgeleverd bij het bepalen van de 10 lokaal anesthetische eigenschappen van verbindingen.

Een discussie van experimentele methoden ter beoordeling van lokaal anesthetische eigenschappen van geneesmiddelen kan men vinden in Evaluation of Drug Activities: Pharmaccmetrics, Vol. 1, Ed. by D.R. Lawrence and A.L. Bacharach, Academie Press, 15 Inc. (London) Ltd. (1964). In dit verband kan met name gewezen worden pp hoofdstuk 9 van dit boek, getiteld "Local Anesthetics", biz. 204-214.

Proeven, waaruit de afwezigheid blijkt van neveneffecten van de triazinonen met anti-diarrheewerking, die de voor-20 keur verdienen, zijn de volgende.

1. Effect op door hexobarbital opgewekt verlies van strekreflex.

1-(21,61-dimethylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro- l,3,5-triazinon-2 hydrochloride en een drager, oraal toegediend 25 30 min. voor hexabarbital, werden vergeleken op hun effect op de duur van het verlies van strekreflex (falende strek binnen 5 sec.) opgewekt in groepen Swiss Webstexmuizen (10/groep, 18-20 g) door intraperitoneale injectie van hexobarbital (100 mg/kg, ip).

30 2. Effect op piasmaglucose bij de rat.

Groepen van 5-10 mannelijke Sprague-Dawleyratten (170-210 g) ontvingen een orale dosis van l-(2,,6,-dimethylfenyl)- 4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride of de drager, 3 Uur na dosering werden de ratten door decapitatie gedood 35 en men verzamelde bloed voor de beoordeling van plasmaglucose.

7908287 21 3. Effect op emeseopwekking bij de hond.

Vrouwelijke speurhonden (6,0-10 kg) werden willekeurig geselecteerd voor intraveneuze dosering met l-(2,,6'-di-methylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochlo-5 ride* Elke dosis proef verbinding werd aan hetzij 2, hetzij 4 honden toegediend. Onmiddellijk na de injectie werden de honden gedurende een periode tot 1 uur geobserveerd op emese.

De resultaten met l-(2,,6'-dimethylfenyl}-4-inethyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride, de representa-10 tieve triazinonproef verbinding, waren als volgt.

1. Effect op door hexabarbital opgewekt verlies van strekreflex.

De proefverbinding in doses van wel viermaal de £°100 ^oses kij ricinusolieproef bij de muis had geen effect 15 op de duur van het door hexabarbital opgewekte verlies van rich-tingsreflex.

2. Effect op plasmaglucose bij de rat.

Groepen van 5 ratten ontvingen orale doses van de 20 proefverbinding. Als resultaat zag men een aan de dosis verwante stijging van plasmaglucose.

3. Effect op emese-opwekking bij de hond.

Er bestaat een opmerkelijk verschil tussen de 25 triazinonproeverbinding en de overeenkomstife amidinoureum bij de veroorzaking van emese bij speurhonden. De triazinonproef verbinding veroorzaakte geen emese bij dosis van 10 maal de dosis van de amidinoureum, binnen een periode van 3 min. na de intraveneuze toediening.

30 Verschillende proeven en de resultaten daarvan op de effecten van de triazinonen op het cardiovasculaire systeem zijn onder gegeven.

Cardiovasculaire werking van 1-(21,6’-dimethylfenyl)-4-methylamino-35 1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride.

7908287 22

Intraveneuze doses van 1—(2*,61-dimethylfenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride vertoonden bij een voor een anti-diarrheewerking effectief peil geen verandering van betekenis in de arteriale bloeddruk, maar veroorzaakten 5 matige hartslagvenninderingen. De sympathetisch gemediateerde cardiovasculaire reflexwerking werd slechts licht verminderd.

De bloeddrukresponsies op uitlokdoses van autonome agonisten werden niet duidelijk veranderd.

10 Anti-arrhymische effecten bij Quabaingeintoxiceerde honden. .

Na ouabainintoxicatie ontving één hond een intraveneus infuus van 1-(2',6'-dimethylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l ,3, 5-triazinon-2 hydrochloride. Nadat de totale infuus-dosis was opgenomen, was de hartslag licht verminderd en steeg de 15 bloeddruk in combinatie met partiële conversie van actopische ventriculaire tachycardie tot een primair nodaal rhythme.

, Een tweede hond ontving een intraveneus infuus van 1-(2',6'-dimethylf enyl) -4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride in een grotere snelheid. Bij deze hond werd de hartslag 20 iets geringer en steeg de bloeddruk na het infuus, maar er was geen conversie bij de ouabaingeintoxiceerde honden, die de overeenkomstige amidinoureums ontvingen en consiste-nt converteerden tot normaal sinum rhythme bij lagere totaal doses.

25 Lokaal anesthetische effecten bij Guinese biggetjes.

Intradermale injecties van 1-(.2' ,6'-dimethylfenyl) - 4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride als 0,25 % oplossing waren in wezen ineffectief voor bescherming tegen dermale pijnresponsies. Hogere concentratie gaf enige be-30 scherming.

Bij het onderzoek op bovenbeschreven farmacologische eigenschappen van de triazinonen-2 en triazinethionen-2 van de uitvinding, in het bijzonder de waardevolle anti-diarrhee-eigenschappen, werd gevonden, dat sommige verbindingen een ver-35 schillende mate van effect vertoonden als antisecretoir of anti- 7908287 23 motiliteit middel bij toediening in algemeen gebruikte dierproeven in het laboratorium, van welke proeven bekend is, dat zij correleren met toediening aan de mens. De proef, die werd gebruikt bij het vaststellen van de anti-secretoire werking van de triazi-5 neverbindingen en de resultaten met één van de verbindingen, die voor gebruik als anti-secretoirmiddel de voorkeur verdient, zijn als volgt:

Inhibitie van de maagzuurafscheiding van de rat.

10 De gebruikte methode is beschreven door Shay.

Men liet mannelijke Sprague-Dawleyratten (140-160 g) 24 uur voor de proef vasten. Men liet de ratten slechts gedurende de vastenperiode ad libitum water nemen. Eén uur voor pylorix ligatie gaf men de ratten (5/groep) hetzij 1—(2',6'-dimethylfenyl)-4-methyl-15 amino-i,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride, hetzij atropine-sulfaat, hetzij de drager. De verbindingen werden bereid in methyl-cellulose. De pylorix ligatie geschiedde bij de ratten onder natriummethoxyhexital anesthesie. Vier uur na de pylorix ligatie werden de ratten gedood door cervicale dislocatie, waarna men de 20 magen verwijderde en de maaginhoud analyseerde opwlume, titreer-bare aciditeit en titreerbare zuuropbrengst (TAO). Een 1 ml monster van de maaginhoud werd ge-titreerd met 0,1N NaOH tot pH 7,0 op titreerbare aciditeit. Het percentage inhibitie werd berekend volgens de formule: 25

Gemiddelde controle - Gemiddeld behandeld Gemiddelde controle X

De anti secretoire effecten van verbindingen met 30 de formule 1 blijkt uit de resultaten met een representatief triazinon. 1—¢2 *,6'-dimethylfenyl)-4^nethylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride inhibiteerde maagzuursecretie bij de Shayrat als volgt: orale dosis mg/kg, 20. Aantal ratten 5. Volume 81.- Concentratie 78. Totale zuuropbrengst 96. In tegenstelling 35 tot atropine, een specifiek anti-cholinergisch geneesmiddel, dat 7908287 24 mydriase veroorzaakte bij dosis van slechts 2 mg/kg, was l-(2',6’-dimethylfenyl)-4-methylamino-i,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride vrij van mydriatisch effect bij respectievelijk 20 en 16 mg/kg, 5

Verbindingen van de uitvinding met antisecretoire werking, vooral die, waarbij de antisecretoire effecten worden verkregen in doses, die weinig of geen andere effecten opwekken, zijn bijzonder geschikt voor de behandeling van gastrointestinale 10 moeilijkheden tengevolge van abnormale secretie-werking. Een voor-keursgroep verbindingen ten gebruike als gedifferentieerde antisecretoire middelen heeft de formule 8, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt (bij voorkeur zuurstof), R^ en Rj bovengenoemde betekekis hebben en 15 Rj. en Rg onafhankelijk van elkaar lagere alkyl met 2 tot 6 koolstofatomen of halogeen voorstellen.

Als reeds gezegd onderdrukken de verbindingen met de formule 8 zuursecretie met weinig of geen neveneffecten door inwerking op die lichaamsdelen van het zoogdier, die de maag-20 secretie regelen, waardoor zij bijdragen tot het voorkomen en verlichten van aandoeningen als gastritis en maagzweren.

In het algemeen vertonen de verbindingen van de uitvinding met anti-diarrheewerking ook het vermogen tot het onderdrukken van gastrische motiliteit en onder deze verbindingen is 25 er een voorkeursgroep die in het algemeen een goede anti-motiliteit vertoont, maar ook waardevolle anti-spasmodische effecten heeft, waardoor ze geschikt zijn als spasmolytica in dosis, die lager zijn dat^die, waarbij enig ander effect wordt vertoond. Een voorkeursgroep verbindingen ten gebruikeals spasmolytica zijn de 30 verbindingen met de formule 9, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt (bij voorkeur zuurstof), R3 en R^ waterstof, lagere alkyl of lagere al-koxy voorstellen en 35 Rj en Rg elk lagere alkyl, lagere alkoxy of halo- 7908287 25 geen voorstellen.

In het algemeen zijn verbindingen met deformule 1 geïndiceerd voor gebruik als farmacotherapeuticum bij een groot aantal aandoeningen van het zoogdier/ die verlichting van sympto-5 men of wijziging van de werking van het gastrointestinale of neurcmusculaire systeem vereisen. Deze verbindingen zijn bij gebruik als bijvoorbeeld antidiarrheemiddel, antisecretoire middel of anti-spasmodicum voor deze effecten geschikt bevonden-bij orale en/of parenterale toediening. De hier gebruikte uitdrukking 10 "parenteraal" omvat intraveneuze, intramusculaire, intraperitone-ale en soortgelijke injectie en infusiemethoden.

De doseringsregels bij het uitvoeren van de farma-cotherapeuti sche methoden onder gebruikmaking van de triazinonen-2 en triazinethionen-2 van de uitvinding zijn die, die ee- maximum 15 therapeutische responsie opleveren totdat verbetering is bereikt en daarna de minimum effectieve hoeveelheid, die verlichting geeft. Aldus ijn in het algemeen de doses zodanig, dat zij therapeutisch effectief zijn bij de behandeling van diarrhee en verwante gastrointestinale aandoeningen. In het algemeen kan de orale dagelijkse 20 dosis 0,1 mg/kg tot 70 mg/kg bedragen (bij voorkeur 0,5-50 mg/kg), waarbij men natuurlijk bij het kiezen van de geeigende dosis voor een bepaald geval rekening moet houden met het gewicht vande patient, zijn algemene gezondheidstoestand, zijn leeftijd en andere factoren, die responsie op het geneesmiddel kunnen bein-25 vloeden.

Preparaten voor orale toediening kunnen worden bereid volgens elke bekende methode voor het bereiden van farmaceutische preparaten en dergelijke preparaten kunnen één of meer stoffen bevatten als zoetmiddelen, aromagevende middelen, kleur-30 stoffen, conserveermiddelen, verdikkingsmiddelen, suspendeer- middelen, inerte verdunningsmiddelen, granuleer- of desintegreer- ‘ middelen, bindmiddelen en smeermiddelen, teneinde een farmaceutisch elegant en smakelijk preparaat te verkrijgen. Oraal kunnen ze worden toegediend als beklede of onbeklede tabletten, suspen-35 sies in water of olie, dispergeerbare poeders of korrels, emulsies, harde of zachte capsules, of siropen of elixers. De farmaceutische 7908287 26 preparaten kuiinen verkeren in de vorm van een steriel injecteer-baar preparaat, bijvoorbeeld een steriele, injecteerbare suspensie in water. Deze suspensie kan op bekende wijze zijn samengesteld onder gebruikmaking van de bovengenoemde geschikte dispergeezmidde-5 len. Het steriele injecteerbare preparaat kan ook een steriele injecteerbare oplossing of suspensie zijn in een niet-toxisch, parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of oplosmiddel, bijvoorbeeld een oplossing in water, die gebufferd is tot een pH van 4,0 tot 7,0 en isotoon is gemaakt met natriumchloride.

10 Voorts kan men het actieve triazinon alleen of vermengd met andere stoffen met dezelfde of andere farmacologische eigenschappen toedienen.

Voorts kan men deze verbindingen verwerken tot tabletten of anderszins verwerken voor oraal gébruikt, zodanig, 15 dat er op elke 100 gew.dln. preparaat 5 tot 95 gew.dln.actief bestanddeel aanwezig zijn. De doseereenheidsvoxm bevat in het algemeen 1 tot 500 mg actief bestanddeel,van de uitvinding. De een-heidsdosis bedraagt bij voorkeur 10 tot 100 mg. De preparaten kunnen 1-8 maal daags worden ingenomen, afhankelijke van de ver-20 eiste doseereenheid.

Parenterale toediening kern geschieden in dosis, die vergelijkbaar, zijn met die van de orale preparaten. In het algemeen is de parenterale dosis minder dan de orale dosis en bedraagt normaliter 1/2 tot 1/10 van de orale dosis, dit hangt 25 natuurlijk af van de absorptieeigenschappen van de gebruikte verbinding. De toediening geschiedt op de gebruikelijke manier, waarbij men bij parenterale toediening in het algemeen een steriele drager gebruikt. Men kan doseereenheden gebruiken van 1 tot 500 mg, bij voorkeur van 10 tot 100 mg. De dagelijkse parenterale 30 dosis bedraagt 0,1 mg/kg tot 70 mg/kg, bij voorkeur 0,5 mg/kg tot 50 mg/kg.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook als veterinair geneesmiddelen worden gebruikt. Zo zijn de verbindingen bijzonder geschikt voor de behandeling van diarrhee bij dieren, 35 vooral bij mestvee. Bij toediening in geschikte hoeveelheden, in 7908287 27 het bijzonder als toevoegsels aan voedsel of water, voorkomen of verlichten deze verbindingen diarrhee bij lamineren, kalveren, biggetjes en gevogelte.

5 Voorbeeld I

De derivatering van l-{2',6'-dimethylfenyl)-3-methylamidinoureum geschiedt door 10 mg 1—(2 *,6'-dimethylfenyl)-3-methylamidinoureum hydrochloride in 1 ml dimethylfonnamide ojjte lossen en 0,1 ml dimethylformamidedimethylacetaal toe te voegen 10 in een 1 ml hypof iool. De fiool wordt af gedicht met een polysiloxan rubber kap. Men schudt het mengsel en injecteert 2 ^ul van het mengsel in een gaschromatograaf (G.C.).

Instrumentomstandigheden:

15 Kolom: 6' x 4 mm I.D. glas, 10 % SE-30 op Chromosorb W

(AW-DMCS) H.P.

Oventemperatuur: 250°c Injectieopeningstemperatuur : 270°c Detectortemperatuur: 270°c t 20 Dragergas: N_, 45 ml/min.

3 *

Gebied: 10

Recorderpresentatie: .100 mv volle schaal Injectievolume: 2,0 ^ul 25 De beste scheiding van het,l-{21,61-dimethyl- fenyl)-3-methylamidinoureumderivaat (t * 5,5 min.) van de oplos-

- A

middelpiek wordt bereikt op een SE-30 kolom. Tetrafenylethyleen (t = 4,7 min.) wordt als interne standaard gekozen aangezien dit

R

een welgevormde piek geeft en niet met andere pieken stoort.

30 Trifenylmethaan (t = 10,1 min.) kan ook als interne standaard

A

worden gebruikt.

De vaststelling van optimum derivateertemperatuur en tijd derivateert men een mengsel, dat l-(2,,6,-dimethylfenyl)- 3-methylamidinoureumhydrochloride en trifenylethyleen bevat en 35 injecteert het mengsel in de G.C. De verhouding van het piekgebied 79082?? 28 van 1-(2' ,61 -dimethylfenyl) -3-methylamidinoureumderivaat totdat van de interne standaard wordt tot 2 uur bij kamertemperatuur gevolgd. Men vindt, dat gedurende deze tijd de derivatering niet voltooid wordt. Hetzelfde experiment geeft bij verhoogde tempe-5 ratuur (110°c) een volledig gederivatering binnen 16 min.

Dimethylformamide wordt gekozen als oplosmiddel omdat het een betrekkelijk goed oplosmiddel is voor zowel 1—(21,6'-dimethylfenyl)-3-methylamidinoureumhydrochloride en trifenylethy-leen of tetrafenylethyleen en een hoog kookpunt heeft (153°c).

10

Voorbeeld II

Winning en bevestiging van DMF-DMA derivaat van l-(2',6'-dimethylfenyl) -3-methylamidinoureum.

Men lost 10 mg l-(2',61-dimethylfenyl)-3-methyl-15 amidinoureum in een 1 ml hypofiool op in 1 ml DMP. Daarna voegt men de interne standaard toe (trifenylethyleen of tetrafenylethyleen) onder gebruikmaking van 1/3 van het monstergewicht. Men voegt 0,1 ml DMF dimethylacetaal toe met een injectiespuit. De fiool wordt afgedicht, geschud en 20 min. in een oven bij 105-20 110°C geplaatst. Het DMF-DMA derivaat van 1 - (2', 6 * -dimethylfenyl)- 3-methylamidinoureum wordt in chloroform geextraheerd onder achterlating van het bijproduct, tetramethylammoniumchloride, in de waterlaag. De chloroformoplossing wordt drooggedampt en het verkregen product wordt herkristalliseerd uit pentanon-2.

25 De zuivere vorm van het derivaat wordt onderwor pen aan infrarood-, NMR-, massaspectrometrische en elementairana-lyse ter bevestiging van de structuur van het derivaat.

Infraroodanalyse. Het infraroodspectrum van het uit chloroform gekristalliseerde materiaal vertoont een singlet 30 bij 3300 cm -, hetgeen wijst op een -NH-groep van secundair amine, een doublet bij 1700 cm *, hetgeen wijst op de aanwezigheid van -ON en een sterke binding bij 1620 cm-1, die een carbonylfunctie van een amidegroep bevestigt. Het spectrum van het uit pentanon-2 gekristalliseerde materiaal verschilt echter enigszins, hetgeen 35 wijst op andere polymorfe vormen van het derivaat, 79 0 8 2 8 7 29 NMR-analyse. Het NMR-spectrum vertoont zes protonen van de twee methylgroepen aan de aromatische ring bij 2,20 ppm (singlet), drie protonen van de methylgroep (NHCH^) bij 3,10 ppm (doublet), drie protonen van de aromatische ring bij 7,26 5 ppm (singlet) en één proton (N-CH=N) bij 7,75 ppm (singlet).

Het doublet bij 3,10 ppm wordt een singlet bij deuterering.

Hassaspectrometrische analyse. Het chemische ioni-satiemassaspectrum van dit derivaat, (GC/MS Fiinigan Instrument) wordt uitgevoerd met methaan als reagens gas. Het sterk geproto- * 10 neerde molekuulion (m/e) 231 in het spectrum bevestigt het mole-kuulgewicht van 230 van het derivaat.

Gebaseerd op bovenstaande spectraal gegevens wordt aan het DMF-DMA derivaat van l-(2',6,-dimethylfenyl)-3-methylami-dinoureum de structuur toegekend van l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-15 2.

Voorbeeld III

Bereiding van l-(2' ^-dimethylfenyD^-methylamino-l^-dihydro- 1,3,5-triaginon-2, 20 Men brengt 200 mg l-(2',6'-dimethylfenyl)-3-methyl- amidinoureumhydrochloride in een gaschromatografische hypofiool en lost de stof op in 1 ml azijnzuurnitril. Bij de oplossing voegt men 0,2 ml DMF-DMA reagens. De fiool wordt afgedicht en 15 min. in een oven op 105°C verhit. Men bereidt aldus zeven fiolen. De 25 inhoud van de fiolen wordt daarna gebracht in een langhalsrond- bodem en drooggedampt met een kolfverdamper. De vaste massa wordt opgelost in een mengsel van 30 ml chloroform en 20 ml water en hevig geschud in een 60 ml scheidtrechter. De waterlaag wordt weggeworpen en men voegt 20 ml water toe en schudt. De chloroform-30 laag wordt daarna afgenomen en men voegt 10 g watervrij natrium-sulfaat toe, decanteert de chloroformoplossing in een fles en dampt droog. De vaste stof wordt bij 70°c opgelost in 80 ml penta-non-2. De oplossing wordt geconcentreerd en kristalliseert bij afkoeling uit. De kristallen worden gewonnen en 1 uur onder vacuum 35 met fosforpentoxyde in een exsiccator gedroogd. Dunnelaagchroma- 7908287 30 grafie (NH^OH/PA) één vlek bij 0,575 geenaidere vlekken. Mole-kuulgewicht 230,26, smeltpunt 225-226°C.

Voorbeeld IV

5 Bereiding van 1-(21 ye'-dlmethylfenyD-é-methylamino-l,2-dihydro- 1,3,5-triazinon-2.

Men volgt dezelfde procedure als in voorbeeld 111 onder gebruikmaking van l-(2*,6'-diethylfenyl)-3-methylamidino-ureum als uitgangsstof en onder gebruikmaking van een mengsel van 10 pentanon en hexaan (30:10) als oplosmiddel ter herkristallisatie.

Voorbeeld V.

1—(21,6 *-dimethylfenyl) -4-methylamino-l ,2-dihydro-l ,3,5-triazinon-2 hydrochloride.

15 Bij een suspends van 10,0 g of 39,0 mmol l-(2',6'- dimethylfenyl)-3-methylamidinoureumhydrochloride in 50 ml acryl-zuurnitril (CH^CN) voegt men 9,3 g of 78,0 mmol dimethylformamide-dimethylacetaal (DMF-DMA) en verhit de verkregen oplossing 1 uur in een bom op 100-105°c. Na afkoeling brengt men het reactiemeng-20 sel in een rondbodem en concentreert onder verlaagde druk. Men verdeelt het overblijfsel tussen water en chloroform en scheidt de lagen. De waterlaag wordt geextraheerd met 1 x 50 ml chloroform. De gecombineerde chloroformextracten worden gewassen met 1 x 50 ml water, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk gecon-25 centreerd. Een kleine hoveelheid van het restant wordt in hexaan aangewreven onder verkrijging van een witte vaste stof met smeltpunt 224. NMR en infrarood tonen aan, dat het product identiek is met dat van voorbeeld III. Het overblijfsel van het restant wordt opgelost in MeOH en aangezuurd met ECl/MeOH. De MeOH wordt onder 30 vacuum verwijderd en het overblijfsel herkristalliseerd uit CH^CN tot 6,8 g of 65 % l-(2',6'-dimethylfenyl)-4-methylamino- l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride. Smeltpunt 234-238°C (onder ontleding).

7908287 31

Voorbeeld VI

1-(2* ,6*-dimethylfenyl) -4-methylamino-l,2-dihydro-l ,3,5-triazinon-2 methaansulf onaat.

Hen bereidt onder verwarming een oplossing van 5 6,0 g of 0,026 mol 1-(2^61 -dimethylfenyl) -4-methylamino-l,2-di- hydro-1,3,5-triazinon-2 in 100 ml iPA. Bij de warme oplossing voegt men 2,0 ml of 0,031 mol methaansulf onzuur. Het mengsel wordt heet en er beginnen zich bijna onmiddellijk kristallen te vormen van witte kristallijne stof. Hen laat het mengsel in leidingwater 10 afkoelentot kamertemperatuur en filtreert. Oe oplossing wordt ge wassen met isopropanol/ethylalkohol en een nacht onder vacuum bij 50-60°c gedroogd tot 8,0 g 1-(2',6'-dimethylfenyl)-4-methyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 methaansulf onaat.

15 Voorbeeld VII

l-(2',6'-dlethylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride.

Bij een suspensie van 22,8 g of 80,0 mmol 1—(21,6'-diethylfenyl)-3-methylamidinoureum hydrochloride in 100 ml azijn- t 20 zuumitril voegt men 19,1 g of 160,0 mmol DMF-DMA en verwarmt het reactiemengsel 3 uur aan een terugvloeikoeler. Hen verwijdert het azijnzuumitril onder verlaagde druk en verdeelt het; overblijfsel tussen chloroform en water. De lagen worden gescheiden en de waterlaag wordt geextraheerd met eenmaal 100 ml chloroform. De 25 gecombineerde chloroformextracten worden gewassen met eenmaal 100 ml water, op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een gebroken witte vaste stof, die blijkens NHR de gewenste vrije base is. Hen lost de oplossing op in methyl-alkohol en zuurt aan met zoutzuur/methylalkohol en verwijdert de 30 methylalkohol onder verlaagde druk onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof, die men herkristalliseert uit sijnzuur-nitril, waarna men door vacuumdrogen gedurende het weekeinde (105°C, huisvacuum) 16,7 g of 71 % ruw product verkrijgt. Hen herkristalliseert het materiaal uit azijnzuumitril (waarbij hete 35 filtratie nodig is ter verwijdering van enige onopgeloste vaste 7908287 32 stof), waarbij men 11,0 g of 47 % gewenst product verkrijgt als witte kristallijne vaste stof.

Hen heeft op wijzen, analoog met de in de voorafgaande voorbeelden beschreven wijzen de triazinonen bereid van 5 de volgende tabel.

Triazinon Smpt. Oplosmiddel ter herkristalllsatie 1-(2',6'-dimethylfenyl)-10 6-methyl-4-methylamino~l,2-

dihydro-1,3,5-triazinon-2 251,5-252,5°C CH^CN

1-{2',6'-dimethylfenyl)- 4-dimethylamino-l,2-dihy-dro-1,3,5-triazinon-2 15 hydrochloride witte vaste stof 1-(2-chloor-6-methylfenyl)- 4-methylamino-l,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 257,5-258,5°C MeOH/EtoAc of EtOH

l-(21,6'-dimethylfenyl)-4- 20 amino-l,2-dihydro-l,3,5-

triazinon-2 258,5-259°C EtOH

1-(2',6'-dimethylfenyl)-4-n-butoxyamino-1,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 144°-145°C

25 1-(2',6'-dimethylfenyl)-4- sec-butoxyamino-1,2-di- hydro-l,3,5-triazinon-2 149°C Et^O/hexaan 1-fenyl-4-methylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazinon-2

30 hydrochloride CH3OH/CH3CH

1-(2'-methylfenyl)-4-ethyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5- triazinon-2 208,5-209,5°c EtoAc 7908287 33 1—{2 *,61-dichloorfenyl)- 4-methylamino-l,2-dihydro-

1, 3 , 5-triazinon-2 270°C MeOH

1-(21-methyIfenyl)-4-5 methylamino-1,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 191,5-192,5°C EtOH

1-(2',61-dimethylfenyl)- 4-(2,2,2-trifluorethyl-amino)-1,2-dihydro-l,3,5-

10 triazinon-2 212,3°c EtOH

1-(2-pyridyl)-4-methyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-

triazinon-2 240,5-242°C MeOH

1-(2'-broom-6 *-methyl-15 fenyl)-4-methylamino-l,2- dihydro-1,3,5-triazinon-2 243-246°C , CH^H/EtoAc 1-(2',6'-dimethylfenyl)- 4-/ (2-pyridyl) methy1- amino7-l,2-dihydro-l,3,5- 20 triazinon-2 165-166°C EtoAc (2x) 1-(2',6'-dimethylfenyl)-4-methoxyamino-1,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 hydraat 78-80°C MeOH

1-(2',6'-dimethylfenyl)-4- 25 methylamino-1,2-dihydro- 1.3.5- triazinon-2 methaan- sulfonaat 264-266°c (ontleding) 1-(2',6'-diethyIfeny1)-4-amino-1,2-dihydro-l,3,5- 30 triazinon-2 136,5-138,5°C EtoAc 1-(21,6'-diethyIfenyl)-4-dimethylamino methyleen-amino-1,2-dihydro-l,3,5- triazinon-2 144-146°C EtoAc ^908287 34 1-(2',6'-diethyIfenyl)-4-methylamino-1,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 hydrochloride 213-215°C CH3CN

5 1-(21,6'-diethyIfeny1)-4- ethylamino-1,2-dihydro-

1.3.5- triazinon-2 200,5-204,5°C EtoAc/MeOH

1-(2',6'-diethyIfenyl)-4- n-propylamino-1,2-dihydro-10 1,3,5-triazinon-2 hydro chloride 1-(2',6’-diethylfenyl)-4-n-butylamino-1,2-dihydro- 1.3.5- triazinon-2 178-179°C EtoAc 15 l-(2‘,6'-diethyIfenyl)-4- methylamino-1,2-dihydril 1,3r5-triazinon-2 210-211°C Pentanon-2/hexaan :908287

Claims (15)

1. Verbinding met de formule 1, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt, Rj aryl, aralkyl, een 5- of 6-ledige heterocyclische 5 groep of een 5- of 6-ledigde heterocyclische groep, die via een lagere alkylideengroep aan het triazine is gebonden, voorstelt, waterstof of lagere alkyl voorstelt en en R^, onafhankelijk vêui elkaar, waterstof, hydroxyl, acyl, een alifatische of gesubstitueerde alifatische 10 groep, een aromatische groep, een alifatische of aromatische ether-groep of een 5- of 6-ledige heterocyclische groep voorstellen, of R^ en R^ samen alkylideen voorstellen of alkyli-deen, dat door 1 of 2 atomen onderbroken is, voorstellen, welke onderbrekende atomen stikstof, zuurstof of zwavel kunnen zijn, 15 zodanig, dat R^ en R^ samen met de stikstof, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige ring vormen met 1 tot 3 heteroatomen en haar niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

2. Verbinding met de formule 1, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt, R. fenyl, pentyl of fenethyl, of fenyl, ben- A t 20 zyl of fenethyl, waarin één of meer waterstoffen aan de fenyl gesubstitueerd zijn door lagere alkyl, lagere alkoxy, halogeen, halogeen lagere alkyl, amino,, nitro, acyloxy, acylamino, hydroxyl, cyaan, carboxyl of lagere alkylsulfonyl, pyridyl of pyridyl, waarin één of meer van de waterstoffen gesubstitueerd zijn door lage-25 re alkyl, lagere alkoxy, halogeen, halogeen lagere alkyl, amino, nitro, acyloxy, acylamino, hydroxyl, cyaan, carboxyl of lagere alky-lsulfonyl, voorstelt, R2 waterstof of lagere alkyl voorstelt en R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, hydroxyl, lagere alkanoyl, lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkoxy, halogeen 30 lagere alkyl, hydroxy lagere alkyl, lagere alkoxy lagere alkyl, fenoxy lagereaLkyl of dilagere alkylamino lagere alkyl voorstellen, of R^ en R^ samen met de stikstof, waaraan zij gebonden zijn, een 5- of 6-ledige stikstofhoudende heteroring voorstellen met 0 of 1 extra heteroatoom, dat stikstof, zuurstof of zwavel kan zijn en 35 haar niet-toxische zouten. 79 0 828 7

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat X zuurstofvoorstelt.

4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een amidino- 5 ureum of een amidinothioureum in aanwezigheid van waterstofionen behandelt met een N,N-digesubstitueerd alkaanzuuramideacetaal.

5 Blz. 5, regel 31, wordt inplaats van "oxazoneyl" gelezen "oxazolyl". Blz. 7, regel 5 wordt "zuuramine" vervangen door "zuuramide". Blz. 14, regel 7 wordt "-2-triazinen" vervangen 10 door "-s-triazinen". Blz. 18, regel 20, wordt inplaats van "3-methylamino" gelezen: "4-methylamino". Blz. 30, regel 1 wordt "NH^OH/PA" vervangen door: "(NH4OH/isopropylalkohol".

5. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een zuuradditie-zout van een amidinoureum of een amidinothioureum behandelt met 10 een N,N-digesubstitueerd alkaanzuuramideacetaal.

6. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een amidinoureum of amidinothioureum in aanwezigheid van een sterk alkyleermiddel behandelt met een N,N-digesubstitueerd alkaanzuuramide- 15 acetaal.

7. Verbinding met de formule 10, waarin R2 waterstof of lagere alkyl voorstelt, en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, hydroxyl, acyl, een alifatische of gesubstitueerde ali-fatische groep, een aromatische groep, een alifatische of aroma- 20 tische ethergroep of een 5- tot 6-ledige heterocyclische groep voorstellen, als R^ en samen alkyleen voorstellen, dat eventueel onderbroken kan zijn met één of twee heteroatomen, die stikstof, zuurstof of zwavel kunnen zijn, zodanig, dat Rg en R^, samen met de stikstof, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7- 25 ledige ring met 1 tot 3 heteroatomen vormen en R,-, Rg, R^, Rg en Rg hetzelfde of verschillend kunnen zijn en waterstof; lagere alkyl, lagere alkoxy, halogeen, halogeen lagere alkylamino, nitro, acyloxy, acylamino, hydroxyl, cyaan, carboxyl of lagere alkylsulfonyl voorstellen en haar niet-toxische farmaceutisch 30 aanvaardbare zouten.

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Rg, R^ en Rg elk waterstof voorstellen en haar niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

9. Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, 35 dat Rjwaterstof voorstelt en haar niet-toxische farmaceutisch 7008287 aanvaardbare zouten.

10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat en Rg elk halogeen, lagere alkyl, lagere alkoxy of halogeen lagere alkyl voorstellen en haar niet-toxische 5 farmaceutisch aanvaardbare zouten.

11. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat Rg en R^ elk lagere alkyl voorstellen en haar niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

12. Verbinding met de formule 11 en haar niet- 10 toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

13. 1-(21,6'-Dimethylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

14. 1-(2',6'-Dimethylfenyl)-4-methylamino-l,2- 15 dihydro-1, 3 ,5-triazinon-2 hydrochloride. 15. 1-(2',6'-Dimethylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 methaansulf onaat. 16. 1—(2 *,6' -Dimethylfenyl)-6-methyl-4-methyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farma- 20 ceutisch aanvaardbare zouten. 17. 1—(2 *,6'-Dimethylfenyl)-6-methyl-4-methyl-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 hydrochloride. 18. 1-(2',6'-Dimethylfenyl)-4-amino-1,2-dihydro- l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaard- 25 bare zouten. 19. l-(2',6'-Dimethylfenyl)-4-n-butoxyamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 20. 1-(21,6'-Dimethylfenyl)-4-sec-butoxyamino- 30 l,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 21. 1—(2*,61-Dimethylfenyl)-4-(2,2,2-trifluorethyl-amino)-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 35 22. l-(2',6'-dimethylfenyl)-4-/ (2-pyridyl)- 7908287 methylami.no/-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 23. l-(2 *,6'-Dimethylfenyl)-4-methoxyamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazinon-2 hydraat en zijn niet-toxische farmaceu- 5 tisch aanvaardbare zouten. 24. l-(2'iö’-DiethylfenylJ^-methylamino-l^-dihydro-1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 25. -1-(2 *,6'-Diethylfenyl)-4-methylamino-l,2- 10 dihydro-1,3,5-triazinon-2 hydrochloride. 26. 1-(2',6'-Diethylfenyl)-4-amino-l,2-dihydro- 1.3.5- triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 27. 1-(2',6'-Diethylfenyl)-4-dimethylamino- 15 methyleenamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 28. 1—(2 *,6'-Diethylfenyl)-4-ethylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 20 29. 1-(2',6'-Diethylfenyl)-4-n-propylamino-l,2- dihydro-1,3,5-triazinon-2 hydrochloride. 30. l-(2’,6'-Diethylfenyl)-4-n-butylamino-l,2-dihydro-1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 25 .31. l-Fenyl-4-methylamino-l,2-dihydro-l,3,5- triazinon-2 hydrochloride. 32. l-(2' -Methylfenyl)-4-ethylamino-l,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 30 33. 1-(2'-Methylfenyl)-4-methylamino-l,2-dihydro- 1.3.5- triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 34. 1-(21 -Chloor-6'-methylfenyl)-4-methylamino- 1,2-dihydro-l,3,5-triasinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch 35 aanvaardbare zouten, 79 0 8 2 8 7 35. 1-(21-Broom-6'-methylfenyl)-4-methylamino- 1,2-dihydro-l,3 ,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 36. 1-(2',6’-Dichloorfenyl)-4-methylamino-1,2- 5 dihydro-1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. 37. 1—£ 2'-pyridyl)-4-methylamino-1,2-dihydro- 1,3,5-triazinon-2 en zijn niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten.

38. Werkwijze voor het bereiden van een verbin ding volgens één der conclusies 3 of 7 tot 37, met het kenmerk, dat men een amidinoureum in aanwezigheid vein waterstofionen behandelt met een Ν,Ν-digesubstitueerd alkaanzuuramideacetaal.

39. Werkwijze voor het bereiden van een verbin-15 ding volgens één der conclusies 3, of 7 tot 37, met het kenmerk, dat men een zuuradditiezout van een amidinoureum behandelt met een Ν,Ν-digesubstitueerd alkaanzuuramideacetaal.

40. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens een der conclusies 3 of 7 tot 37, met het kenmerk, f 20 dat men een amidinoureum in aanwezigheid\an een sterk alkyleer-middel behandelt met een Ν,Ν-digesubstitueerd alkaanzuuramideacetaal .

41. Werkwijze volgens één der conclusies 4 tot 6 of 38 tot 40, met het kenmerk, dat het N,N-digesubstitueerde 25 alkaanzuuramideacetaal een verbinding is met de formule 4, waarin waterstof of lagere alkyl voorstelt en R^Q t/m R^ elk lagere alkyl of halogeen lagere alkyl voorstellen.

42. Antidiarrheepreparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens één der conclusies 1 tot 3, 30 of 7 tot 37.

43. Spasmolytisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens één der conclusies 1 tot 3 of 7 tot 37.

44. Gastronintestinaal motiliteit remmend prepa-35 raat, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens één .908287 • v · der conclusies 1 tot 3 of 7 tot 37.

45. Antisecretoir preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat volgens één der conclusies 1 tot 3 of 7 tot 37.

46. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceu tisch preparaat, met het kenmerk, dat men een tegen diarrhee doeltreffende hoeveelheid verbinding volgens een der conclusies 1 tot 3 of 7 tot 37 in een voor toediening geschikte vorm brengt.

47. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceu-10 tisch preparaat, met het kenmerk, dat men een antispasmodisch doeltreffende hoeveelheid verbinding volgens een der conclusies 1 tot 3 of 7 tot 37 in een voor toediening geschikte vorm brengt.

48. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een antimotiel doel- 15 treffende hoeveelheid verbinding volgens een der conclusies 1 tot 3 óf 7 tot 37 in een voor toediening geschikte vorm brengt.

49. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een antisecretoor doeltreffende hoeveelheid verbinding volgens één der conclusies 1 tot 20. of 7 tot 37 in een voor toediening geschikte vorm brengt. /'y/ 7908287 -41 - Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage nr. 79.08287 Ned. voorgesteld door aanvrager d.d. 4 februari _1980_.________________________________________________________________ BIz. 2/ regel 11 en 13 moet inplaats van "4.174.804" worden gelezen "4.147.804". Blz. 4, regel 6 en blz. 35, regel 12 en 13 moet inplaats van "alkylideen" telkens worden gelezen: "alkyleen".

15 Blz. 30, regel 16 wordt "acryl!·' vervangen door: "azijn-". Blz. 32, regel 30 wordt in de laatste kolom inplaats van "CE^OE/CE^CE" gelezen: "CH^OH/CH^CN". Tweede verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage nr. 79-08287 Ned., voorgesteld door Aanvrager dd· 2 5 NU 1980 Bladzijde 23, regel 34 gaat luiden: "geinhibiteerd met 81%, concentratie geinhibiteerd met 78% en totale zuuropbrengst geinhibiteerd met 96%. In tegenstelling". 7908287 1¾ V I Η NH /fc—NN /R* R, — NH —- C — NH — C R, R» — N C-N ^ © ^n/ , sc_ / N?/, ^ ^ ^ R4 2 X NH* V/' X !|H /Ri Rt —NH — C — N — Z.' R Rr-Q-NH-C-NH-C-N ® ® <R; R4 2a P 3 R|o Ri 0Rlt ff—^ 5 yCH~ N \ \ \y * V V-N"^ C—NHR, / \ ^r3 £-n fi R„ OR. 4 0 6 Rr Rf A—if --CH = Ns. ./Rj /—/ CH = N ^ 3 \ V“NC^ C-M^ ^\- C— N N=% C— 'vf NR/i ^c—N^ NR4 x 8 x 9 -Αχ nh , : . n'c=n || l| -, N,N-d»gesubstitueerd ,.4- /6 s \ NH-C—NH—C — Nn+ alkaanzuur H > ft -4 C-N^ 1. amide acetaal ^ ^ 5a X/~N 5b Ν,Ν-digesübstltueerd + alkyleermiddel rrngsluitend alkaanzuur amide agent _^ reagenscomplcx X NH . . ., . nC=N II II - rrngsluitend /4 ίχ NH-C-NH-C-N^ + reagens - ' 4 C-NC 1. comPlex \ a Λ „ C—N 5a / 5b 7908287 William H. Rorer, Inc., te Fort Washington, Pènnsylvanië, Ver.St.v.Amerika