HU180289B - Process for producing s-triasihe derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás un s-trlazln-származékok előállítására. Az uj s-triazin-származekok alkalmasak különféle gyomor- és bélrendszeri megbetegedések kezelésére, és az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik.

Emberek gyógykezelésére szánt gyógyhatású vegyületek kutatásának fontos részét képezik azok a vizsgálatok, amelyek célja többek között a vegyületek hatásmechanizmusának, toxicitásáI nak lebomlásának megismerése. A gyógyszer jelenlétének kimutatására a testazövetekben, a vérszérumban vagy számos egyéb anyagot is tartalmazó ürülék mintákban hasznos eszköznek bizonyult a gázkromatográfiás analízis. A gázkromatográfiás analízis azonban csak olyan esetekben alkalmazható, amikor a gyógyszer a I vivőgáz hőmérsékletén bomlás nélkül gőz állapotban vihető, és

I inért a vivőgázzal és az oszlop megtöltésére használt anyaggal szemben is.

I A közvetlen gázkromatográfiás eljárások nem alkalmasak amidlno-karbamld-származékok közvetlen meghatározására, általában megállapítható, hogy a poláris amidok gázkromatográfiás analizlse nehézségekbe ütközik a funkcionális csoportok és a kromatográfiás oszlopot megtöltő anyag felületaktív helyei közötti erős kölcsönhatás miatt. Az utóbbi időben DMF ISlA-t használnak karboxil- és aminocsoportok egyidejű előállítására csak primer amino- és karboxilcsoportot tartalmazó aminosavakkal való reakcióval /Analytloal Letters, 5/8/, 519-529, 1972. így az

-1180.289 amldlno-karbanld-származékokban és az amidino-tlokarbamid-szárnazékokban jelenlevő funkcionális csoportok átalakításának kedvez ez az átalakulás, és ugyanakkor a kapott származékok nem várt módon uj s-trlazinon-szárraazékoknak bizonyultak, közelebbről l,4-helyettesitett-l,2-dihidro-l,3,5’-triazln-2-on és 1,4-hely ettesltett-l,2-dlhidro-l,3,5-’tiiazin-2-t ion-származékok lettek.

Az amidino-karbamld és amldlno-tlokarbamld az Irodalomban leírt, ismert vegyületek, melyek farmakológiai aktivitást mutatnak, Ilyen vegyületekkel foglalkozott például a 4 060 635, 4 058 557 és 4 147 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Amint a 4 147 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás leírja, az amidino-karbamidok különféle tautomer vagy strukturlzomerek formájában létezhetnek.Ugyanez áll az amldlno-tlokarbamidokra is. Az amidino-karbamidoknak a fenti szabadalmi leírásban ismertetett elméletileg lehetséges formái között léteznek olyan szerkezetek, amelyekben primer aminocsoportok szerepelnek, Így megjósolható, hogy ezek az amidlno-karbamldok ΠΟ DMA segítségével átalakíthat ók a megfelelő dimetil-amlno-metil-származékokká. Az e vegyületek előállítására tett ismételt kísérletek azonban a várt vegyületek helyett uj szerkezetű triazin-származékok keletkezésihez vezettek. Hasonló módon a megfelelő amidino-tlokarbamidok triazln-származékai is előállithatók.

A ciklusos származék felhasználható a megfelelő amino-karbamid vagy amino-tlokarbamid vizsgálatára úgy, hogy e^y alkalmas, elpárologtatható vivőanyag segítségével egy mintát juttatunk egy gázkrómatográfba. A vegyületek farmakoterápiás célokra is felhasználhatók megfelelő, emberek vagy állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények formájában, amelyek a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények gyomor- és bélrendszeri megbetegedések, igy például diarrhea kezelésére alkalmasak.

A helyettesített trlazlnok, éppúgy, mint számos triazinonés tion-származék jól ismert vegyületek, és előállításukra számos szintézist írtak le. Ilyen szintézist ismertet például a J 585 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Sehol sem történik említés azonban az irodalomban arról, hogy az 1,4-helyettesitett triazinon-származékok, különösen azok, melyek aril- vagy aralkil-szubsztituenst tartalmaznak, könnyen és közel kvantitatív kitermeléssel elöállíthatók a megfelelő amidino-karbamid-azáxmazékok ciklizálásával megfelelő ciklizáü ló reagens jelenlétében. Ez az eljárás képezi a találmány tárgyát. Ezzel az eljárással számos olyan uj s-triazin-2-on- illetve s-triazin-2-tion-származék állítható elő, amelyek más módszerekkel nem lennének elöállíthatók, és amelyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek az uj vegyülitek és gyógyászatilag elfogadható sóik*számos~fiziológiás rendellenesség, például diarrhea vagy más gyomor- és bélrendszeri zavar kezelésére használhatók.

A találmány tárgya eljárás uj s-triazin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására cikllzálási reakcióval.

A találmány tárgya ezen kívül eljárás az uj s-triazin-származékokát hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

-2180.289

Az uj s-triazin-származékok az /1/ általános képlettel jellemezhetők. ahol l ’

X jelentése oxigén- vagy kénatom, n

jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alki^csoporttal. 1-^4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy halogen-/l-4 szénatomoa/-alkilcsoporttal helyettesitett fenil-csoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-csőporttal helyettesített fenil-/l-4 szénatomos/-alkil-csopoiít vagy pirid-2-ll-csoport| ^B2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent? Ej és egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, halogen-/l-6 szenatomos/-alkil-csoportot, hldroxl-/l-6 szénatomos/-alkll-csoportot vagy plridil-/l-4 szénatomoa/-alkil-csoportot jelent.

A helyettesítőktől függően az /1/. általános képletű vegyületek enol- vagy tautomer-formában lehetnek jelen. Egyes vegyiig letek hidrátok formájában vagy különféle polimorf formákban is előállíthatók. A vegyületek szemléltetésére használt képletek pagukba foglalják mindezeket a lehetséges változatokat illetvtf átmeneti állapotokat. A találmány szerint előállítható uj trla·* zin-származékok elnevezés éré használt nomenklatúra az /1/ általános képletben feltüntetett gyűrű-szerkezeten alapul, ahol a triazin-gyürüt az óramutató járásával ellentétes Irányban számozzuk az R^ helyettesitőt hordozó nitrogénatomtól kiindulva.

A következőkben megadjuk az egyes kifejezések közelebbi jelentését. A kifejezéseket, hacsak másként nem említjük, a Ιθγ írás egészében ebben az értelemben használjuk. ‘

Az alkilcsoport kifejezés telitett, alifás, egyenes vagy elágazó szénlánou szénhldrogéncsoportot jelöl. L.

A halogénatom és halogén megjelölések mind a négy ha-/’ logénatomot, tehát a fluor-, klór-, bróm és jódatomot is felö-j lelik. A halogén-alkil- és halogén-fenll-csoportok egynél töbti halogénatomot tartalmazó csoportok is lehetnek. Ilyenek példád ul a trifluormetil-, l-klóx-2-bróm-etil-_r klór-fenil-oaoportok¹» Látható, hogy a halogén-atomok azonosak vagy különbözőek is lehetnek.

Az 1-4 szénatomos alkanoilcsoport kifejezés az 1-4 szén4 atomos alkénsavak savgyökeinek jelölésére szolgál. Ilyenek pél-?· dául az acetll-, és a proplonilcsoport.

Az /1/ általános képletű vegyületek közül különösen elő- , nyösek azok a vegyületek, amelyekben R_T jelentése fenil-csoport, különösen a 2- és 6-helyzetben helyettesített fenil-csoport /azaz a triazln-gyürü nitrogénjéhez kapcsolódó szénatomhöz képest orto helyzb tben/ vagy píridilcsοροϊtr~A~fenll-csoportrOlőnyös i azubsztituenael az 1-6 szénatomos alkil-,’ 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a halogénatomok. R* és/vagy R₄ előnyösen xövidszéplánou alkil-, halogen-/l-6 szénatomos/ - alkil-, /1-6 szénato-⁵ mo8/-alkoxl-/l-6 szénatomos/-alkil-osoportot jelent. Halogénatomként előnyösen klór- vagy brómatom szerepel. Az előnyös ha*· logén/1-6 szénatomoa/-alkil-osopoxtok a klóx-metil- és trlflu-. ox-metil-csopoxt.

-3180289 < A plxidll-azubsztituens 2-, 3- vagy 4-plxidil-caopoxt egy^ aránt lehet. Előnyösek azok a piridllcsoportok, amelyekben a triazin-gyürü nitrogénjéhez kapcsolódó szénatomhoz képest vlci4 nálla helyzetű azénatomhoz vagy azénatomokhoz szubsztltuens kapoaolódlk.

.Λ Azt találtuk, hogy az amidlno-karbamid a megfelelő s-tria-; zlnonná olkllzálhatÓ, úgy, hogy az amidino-karbamidot egy aktivált metilidéncsoportot vagy egy aktivált metilldén-csoport képzésére alkalmas csoportot tartalmazó szerves reagenssel kondenzáljuk. A reagens például tartalmazhat olyan metllidéncsoportot, amely legalább egy szabad hidrogénatommal rendelkezik, éa a lehasadó csoportot, igy például dlszubsztituált aminocaoportot, amely a metilldéncsoport szénatomjához kapcsolódik. Az amidlnokarbamid- vagy -tiokarbamid kiindulási vegyület kondenzáláaáhoa s-triazinon- vagy a-trlazin-tion-származékok előállítása céljából alkalmasan e^y aavamid vagy orto-észter aktivált formáját vagy egy acll-szarmazékot használunk. Ilyen például a Vilsmelei reagens, amelynek hatására lejátszódik az amidlno-karbamid- vagy -ttokárbamid-azármazék acilezéae és gyürüzáráaa, és létrejönnek a megfelelő s-triazlnon- illetve s-trlazin-tlon-vegyületek. A oikllzáláai reakció ugyanígy hajtható végre s-triazin-tionok e-*' lőállltása esetén is, a megfelelő amidino-tiokarbamidokból kiindulva, éa a következőkben, ha a triazinonok előállításáról beszélünk, értelemszerűen a megfelelő tlonokat is ide értjük. Reagensként egy di-alkil-/rövidszénláncu/-karbonsav-amid dialkilacetálját vagy egy di-alkil-/rövidazénláncu/-karbon-sav-amld és egy alkilezőazer reakciótermékét használjuk. A reagenst elŐál-f llthatjuk in situ vagy elkülönítve, reagens stabilitásától függően. Az s-triazinonok találmány szerinti előállítása során kiindulási anyagként ismit amidlno-karbamidokát vagy más ismert kiindulási anyagokat használhatunk, vagy a kiindulási anyagként felhasznált vegyületek könnyen előallithatók irodalomból ismert módszerekkel. Alkalmas amidino-karbamid-származékokkal foglal-, koznak például a 4 060 635, 4 058 557 ás 4 147 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A kiindulási anyagként felhasználható amidlno-karbamid- vagy amidino-tio-karbamld-származékok a /11/ és /II-a/ általános képlettel foglalhatók össze, ahol X, R^, R^ és R^ a korábban megadott jelentésű.

Bár a képletek a szemléletesség kedvéért eg^ meghatározott konfigurációt mutatnak be. valójában, amikor a képletekre hivatkozunk, valamennyi lehetséges struktur-izomert értjük. A /11/ és /II-a/ képletek tehát csak két lehetséges'struktur-izomert mutatnak be, szemléltetés céljából. A későbbiekben terminális nitrogénatom alatt a karbamid l-hélyzetü nitrogénatomját és az amidinocsoport helyettesített nitrogén-atomját értjük.

így a találmány szerinti eljárással az uj 1,3,5-^1^2^-2-on- éa 1,3,5-trlazin-2-tion-származékok bármely az irodalomból ismert amidino-karbamldból vagy amidino-tio-karbamidból kiindulva előállíthat ók, beleértve az l-aril-amidino-karbamldokat' és .. -tiokarbamidokat is. amelyek a /111/ általános képlettel jellemezhetők és a /11/ általános képletű vegyületek különösen elő- nyös csoportját alkotják. A /111/ általános képletben X, R^ és Rn a korábban megadott jelentésű. _t * A következőkben, a leírás egészében, ha amidino-kaxbamidokról vagy triazinonokról beszélünk, a mondottak értelemszerűen a megfelelő amtdino-tio-karbamidokra illetve triazin-tionokra

-4180.289 ls vonatkoznak; és a röviden triazinon-nak vagy tion-nak hivott vegyületek minden esetben l,2-dihidro-l,3,5-triazlnon-származé-i kok illetve l*2-diliidro-l,3,5-tirazin-2-tion-szúrmazékok.

A találmány szerint az s-triazlnon-származékokat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő araidino-karbaraidokat vagy amldino-tlo-karbaniidokat egy 9avamid aktivált formájával vagy egy orto-észtőrrel vagy acil-származékkal, igy például Vllsmeir reagenssel reagáltatjuk. A végbemenő aoilezesi és gyürüzárási reakció következtében az amidino-karbamid illetve ami— dino-tiokarbamid kiindulási vegyületek átalakulnak a megfelelő s-triazinon-származékká illetve tionokká. A reagáltatást egyszerűen a reagensek elegyítésével, alkalmas oldószerben, szobahőmérsékleten, keverés közben végezzük. A reakcióidőt lerövidíthetjük a reakcióelegy melegítésével, vagy a nyomás megnövelésével vagy e két módszer kombinálásával. Az oldószernek viszonylag magas forrásponttal éa kis gőznyomással kell rendelkeznie, annak érdekében, hogy lehetőség nyíljon a reakcióelegy 100 °C fölötti hőmérsékletre való melegítésére. Alkalmas oldószer például a dimetil-formamid, különösen, ha ciklizálószerként egy dimetil-formamid származékot használunk, de más szerves oldószerek szintén alkalmazhatók. Az oldószerek közelebbről lehetnek telített vagy telítetlen szénhidrogének, aromás oldószerek, alkoholok, igy metanol vagy etanol, halogénezett szénhidrogének, igy kloroform, széntetraklorld, etilén-klorid vagy más oldószerek, igy metil-aoetát, etil-acetát, acetonitril, aceton, éter, acetamin, tetrahidro-f urán. Alkalmas oldószer-elegy szintén felhasználható. A reagáltatást előnyösen lényegében vízmentes körülmények között végezzük, bár viz jelenléte sem gátolja meg a reakció lejátszódását. Ha kis mennyiségű viz van jelen, hatása ellensúlyozható, agy hogy a ciklizáló reagenst feleslegben alkalmazzuk.

A legtöbb amidino-karbamid 100-120°C körüli hőmérsékleten mintegy 20 perc alatt átalakítható a megfelelő s-triazin-származékká. Kivánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, igy például a reakció szobahőmérsékleten is végrehajtható, azokban az esetekben, amikor a reakció spontán lassan játszódik le, a reakcióidő lecsökkenthető a hőmérséklet és/vagy nyomás növelésével. A reakció atmoszférikus nyomáson is lejátszódik, de kívánt esetben megkönnyíthető a nyomás növelésével. A ciklizálási reakció egy előnyös végrehajtási módja szerint például a reakoióelegyet leforrasztott edényben melegítjük, és a reakciót autogén nyomáson hagyjuk lejátszódni. Másik lehetőség, hogy á reakció-elegyet körülbelül egy óráig vagy tovább visszafolyatás közben forraljuk. Ha kiindulási anyagként a megfelelő amidino-karbamid savaddíciós sóját használjuk, a reakció az esetek többségében már szobahőmérsékleten is csaknem pillanatszerüen lejátszódik. Ha azonban szabad bázis formájú amldino—karbamid vegyületből indulunk ki, kívánatos kevés sav, elő—; nyösen ásványi sav, különösen sósav hozzáadása a reakcióelegy-_{ hez. Mint már említettük, a reagáltatást előnyösen oldószer je-ílenlétében végezzük. Az oldószer megválasztása általában a ciklizáló reagensként használt vegyülettől függ. Ha dlme til-formamid-származékot használunk ciklizáló reagensként, az előnyös oldószer dimetil-formamid, dimetil-formamid és dimetil-szulfát komplexe vagy dimetil-formamid és egy alkohol komplexe, a kapott termék oldhatóságától függően.

-5180.289

Λ legtöbb esetben a cikllzálással kapott végterméket közvetlen kristályosítással, majd szűréssel különíthetjük el a reakcióelegyből. Különösen áll ez arra az esetre, ha az oldószert úgy választottuk meg, hogy könnyítse a végtermek kinyerését. Ha a termék nem könnyen kristályosodik, valamely szokásos, vizzel nem elegyedő oldószerrel végrehajtott extrakclóval, például szénhidrogénekkel, így hexánnal; klórozott szénhidrogénekkel, például kloroformmal vagy szén-tetrafluoriddal; aromás oldószerekkel, igy benzollal, xilollal, toluollal vagy o-klóx-toluollal; éterekkel, igy dioxánnal; ketonokkal, például 2-pentanonnal különíthető el a reakcióelegyből. Az s-triazlnon-származékot általában az oldószer lepárlása, illetve a reakcióelegy betöményitése után extraháljuk, a megfelelő oldószer és viz elegyével végzett kirázással, majd az oldószeres extraktum elkülönítésével, amikor a melléktermek a vizes fázisban marad. A kívánt végterméket az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki. A termék kívánt esetben átkristályositással tovább tisztítható. Az oldószer megválasztása nem kritikus, és általában a legkönnyebben hozzáférhető oldószereket használjuk.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt amidiho-karbamid-származékok ismert vegyületek, amelyek előállitása a 4 060 655, 4 058 557 és 4 147 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban került ismertetésre.

A reakcióhoz ciklizálószerként bármely olyan kationos reagens rendszert használhatunk, amely képes arra, hogy egy stabilizált karbónlum-iont hozzon létre a reakcióelegyben, amelynek oxidációs állapota e^y savnak vagy savamidnak felel meg. Az ilyen ionok közül előnyös az immonium-ion. Előnyös reagensek például a di-alkll-karbonsav-amid-di-alkil-acetálok, úgymint a dialkil-formamid-di-alkil-acetál, előnyösen dimetil-formamid-dimetíl-acetál; dlalkil-acetamid-dialkil-acetálok, előnyösen dimetll-acetamid-dimetil-acetál; dialkll-proplonamid-dialkil-acetátok, előnyösen dimetll-propionamid-dimetil-acetál. Más karbonsav-származékok szintén felhasználhatók, beleértve a helyettesített származékokat is. Miután a karboxilcsoport szénatomja beépül a gyűrűbe, a reagens megválasztása meghatározza az TL szubsztituens jelentését az /1/ általános képletben. így a foímamidszármazék esetében R₂ jelentése hidrogénatom, és a kapott triazineszármazék nem tartalmaz helyettesitőt a 6-helyzetben; ha ciklizálószerként acetamid-származékot használunk, R₂ metilcsoportot jelent, és a kapott triazin helyettesített a^6-helyzetben, és Így tovább. Miután helyettesítőként előnyösek a rövidszénláncú alkilcsoportok, ciklizáló reagensként előnyösen rövidszénláncu-alkánsav-amid-származékokat használunk. A többi R₂ Helyettesitőt az alkalmas alkánsavamid-származékok megválasztása utján állíthatjuk elő.

Általában az előnyös ciklizálószerek a /IV/ általános képlettel foglalhatók össze, ahol .¾ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és ®10“^R13 mindegyike egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot vagy halogén-/rövidszénláncu/-alkilcsoportot jelent.

Más. ciklizálószerként felhasználható metilifén-származékok például Ν,Ν-diszubsztituált alkánsav-amidok és erős alkilezŐ, előnyösen metilezőszerek kombinációi. Bármely az irodalomból

-6180.289 lamert erőa alkllezőszert, igy metil-jodidot, metil-fluor-szulfonátot, alkll-metán-szulfonatot* például metll-metán-szulfoná-i tót éa alkll- vagy dialkll-szulfatokat. például dimetilszulfát-* ot használhatunk, könnyű hozzáférhetősége miatt azonban előnyösen dimetil-szulfátot használunk. Előnyös ciklizálószer például a dlmetil-fluorid éa dlmetil-azulfát komplexe, különösen a DMF-metán-metll-azulfonát vagy DME-metil-benzol-szulfonát.

A /IV/ általános képletü. reagensek stabil termékek, amelyek kereskedelmi forgalomban vannak vagy a felhasználást megelőzően elkészíthetők.

A ciklizálásl reakcióhoz a cikllzálószert általában előnyösen kis feleslegben használjuk. Előnyös ciklizálószer a dimetil-f ormamid-dimetil-acetál. Ha ciklizálószerként ezt a reagenst használjuk, az előnyös oldószer dimetil-formamid. Különösen előnyös reagens rendszer a dimetil-formamid és dimetil-szulfát elegye, ahol oldószerként a dimetil-formamid feleslege szolgál. Az ilyen, dimetil-szulfátot tartalmazó reagens rendszereket elkészíthetjük előre vagy in situ, a reakcióelegyben úgy, hogy a reagens komponenseit alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben közvetlenül a reakcióedénybe adagoljuk. Ha egy alkánsavamidot és egy erőa etilezőszert tartalmazó reagens rendszert használunk, a reagens maga savas, és a reakció, szabad bázis formájú kiindulási anyaggal készségesen lejátszódik. Ilyen esetekben előnyös lehet, ha proton-megkötő jellegű oldószert alkalmazunk. Ilyen például a trietil-amin, és más tercier aminok, valamint a ciklusos aminok* például piridin. Az előnyösen alkalmazható aminok mellett más ezekkel elegyedő oldószerek, igy‘pél7 dául trletanolyamin, akrilnitril, etanol is felhasználhatók. Egy alkánsav-amid és egy erős alkilezőszer kombinációját tartalmazó rendszerben a reakciókörülmények hasonlóak a ciklizálószerként dimetil-formamid-dimetil-acetált tartalmazó rendszerek esetében szokásos reakciókörülményekhez.

E^y másik módszer szerint bizonyos triazon-származékok más ciklizálószerek, például trletil-ortoformát segítségével iá előállithatók, savval vagy lúggal katalizált reakcióelegyben, ezek a módszerek azonban általában nem olyan kedvezőek es alkalmasak, mint a korábban ismertetettek. Más szokásos ciklizálószerek, például foszíonll-klorid és tionil-klorid pedig egyáltalán nem alkalmasak a találmány szerinti eljárás céljára.

Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit savaddíciós sók formájában állíthatók elő a megfelelő szabad bázisokból, egy nem-toxikus, gyógyászatnak elfogadható szerves vagy szervetlen sav /beleértve a Lewis savakat is/ oldatából végzett át kristály ősit ás sál. Más sók, például a kvaterner ammónium-sók a szerves nitrogén-vegyületeket kvaternerezésére ismert módszerekkel állíthatok elő. A találmány szerinti uj triazin-származékokból előállítható nem-toxikus savaddiclós sók előnyösen kis illékonyaágú* erős savakkal készült sók. Alkalmas savak például^ a. követ kéz ok: sósav, kénsav, foszforsav, metán-szulfohsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav.

Mint már részletesen ismertettük, a találmány szerint az ' uj /1/ általános képletü amidlno-karbamid- és amidino-tiokar;bamid-származékok amidino-karbamidok és amidino-tio-karbamidok :oiklizálásával állíthatók elő, úgy, hogy a terminális nltrogén-atomokat egy metilidén- vagy helyettesített metilidén-oaoporttal kapcsoljuk, amelyet egy alkalmas reagenssel viszünk be a molekulába. ¹

-7180.289

A ciklizálási reakciót az A reakcióvázlattal szemléltethetjük, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, Illusztrálva, hogy kiindulási anyagként amidlno-karbamid vagy amldino-tiokarbamid egyaránt felhasználható. A rajzokon szabadnak feltüntetett kötések bármely alkalmas szubsztituenssel kapcsolódhatnak, amely a megfelelő amidlno-karbamid vagy amldino-tiokarbamld kiindulási anyagban jelen lehet.

így például az l,3,5-triazin-2-on vagy l,3,5-trlazin-2-tion-vég térméken feltüntetett szabad kötések a kiindulási anyagban az adott helyeken jelenlevő szubsztituensekhez kapcsolódnak.

A találmány szerinti eljárás a megfelelő kiindulási anyagok ciklizálásával olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyek az /1/ általános képlettel jellemezhetők, ahol R^ alkilcsoportot jelent, feltéve, hogy R, és R₄ egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű. 2

Az amidino-karbamidok és amidino-tiokarbamidok ciklizálására eddig ismertetett módszerekkel analóg módon a megfelelő tiazinon- és tion-származékok is előállíthatók. Ugyanígy előálllthatók e vegyületek sói is.

A találmány szerinti l-aril-l,2-dihidro-l,3,5-trlazin-2-on- és tion-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik, hogy e vegyületeket mindenféle káros mellékhatás nélkül számos térápiás célra felhasználhatjuk, az ember- és állatgyógyászatbán egyaránt.

Az l-aril-l,2-dihldro-2-triazin-származekok ismert módon széles spektrumú biológiai aktivitást mutatnak /Heterocyclic Compound. Vol. 7, John Wiley and Sons, Inc.. 1961, 717-718/· A találmány szerinti eljárással előállítható uj vegyületek az l-aril-l,2-dihidro-2-triazinok uj csoportját képezik. Különösen közel esnek az l-aril-l,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on-származékokhoz, amelyek szintén széles spektrumú biológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek többek között hatásosnak bizonyultak bizonyos gyomor- éa bélrendszeri megbetegedések kezelésében, igy felhasználhatók például diarrhea és egyéb gyomor- és bélrendszeri rendellenességek gyógyítására. Mig az amidino-karbamidok a diarrhea ellen hatásos dózisban adagolva helyi érzéstelenítő és egyéb farmakológiai hatást is mutatnak, az uj triazinon-származékok jó diarrhea-ellenes hatást mutatnak anélkül, hogy bármilyen kisérőhatást mutatnának a hatásos dózisnak megfelelő mennyiségben. Az uj triazin-származékok egy része más gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelés ere is alkalmadnak bizonyult. Ilyen például a szekréció-ellenes hatás, ami például fekélyek kezelésére teszi alkalmassá a találmány szerinti vegyületeket. A vegyületek mozgékonyság-ellenes és görcsoldó hatást is mutatnak, és elsősorban izomgörcsök, különösen gyomor- és bélgörcsök kezelésére alkalmasak.

Az amidino-karbamidok, amelyekből a találmány szerint az uj triazin-származékok készülnek, ismert módon értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek^, beleér ttoe.emlősök_esetében a diarrhea-ellenes hatást.

Azt találtuk, hogy a ciklizálás következtében az amidinokarbamidok nem veszítik el diarrhea-ellenes hatásukat. így a találmány szerint előállított uj triazin-származékok szintén hasznos diarrhea-ellenes szerek, amint ezt az állatkísérletek igazolják. Figyelembe véve az amidino-karbamidokkal kapcsolatban szerzett korábbi tapasztalatokat, ahol az állatkiserletek jó korrelációt mutatttak az embereknél tapasztalt hatással, a

-8180.289

kísérletek a humán hatást is valószínűsítik.

Az összefüggések meghatározása céljából számos kísérlet végrehajtására van lehetőség. A következő kísérletek Igazolják a vegyületek állatok esetében mutatott diarrhea-ellenes hatását, és ugyanakkor Ismert módon jó korrelációt mutatnak az emberek ‘ esetében tapasztalható aktivitással. A kísérletek a diarrheaellenes hatás vizsgálatára ismert, bevált módszerek. Az. hogy dk korreláció az embereken és állatokon tapasztalt hatás között fennáll, igazolható olyan vegyületek esetében nyert eredményekkel, amelyek már kllnikailag is felhasználásra kerültek. A kísérletek alapján az l,3,5-triazin-2-on és 1,3,5-triazin-2-tionszármazékok egyaránt diarrhea-ellenes szereknek tekinthetők.

A vizsgálatokat a következőképpen hajtjuk végre. A vizsgálni kívánt vegyületet feloldjuk desztillált vízben, hacsak a konkrét esetben másként nem említjük. Az EDcp-értékeket és a 95 ‘ os megbízhatósági határokat D.F. Finney^VProbit Analysis, 2. kiadás, University Press, Cambridge, 236· old. 1964/ határoztak meg.

1. Ricinusolajjal kiváltott diarrhea ellenes hatás egereknél

Niemegeers és mtsai. /Arzneim. Főreoh. 22, 516-518 /1972// módosított vizsgálati eljárását használtuk.

2. Riolnusolajjal kiváltott diarrhea ellenes hatás patkányoknál

Niemegeers és mtsai fenti módszerét használtuk.

3· Kémiailag kiváltott diarrhea ellenes hatás egereknél

17- 22 g súlyú, him Swiss Webster egereket-véletlenszerűen válogatva 10-20-as osoportokba osztottunk. A vizsgálni kívánt vegyületeket illetve a vivőanyagot egy órával 400 ng/kg Carbachol /karbamikolin-klorid, Sigma Chemical Co., St. Lquís, Missouri/ vagy 200 jug/kg szerotonin-kreatinln-szulfát /Schwartz/Mann Biocnemicals, Orangeburg, New York/ intraperitoneális adagolása előtt orálisan adagoltuk. Miután minden egeret beoltottunk', az egereket elkülönített ketrecbe helyeztük és megfigyeltük diarrheas viselkedésüket.

4. Csontszén liszt áthaladási idejénekgátlása-a-gyomorés bélrendszeren keresztül, egerek esetében

18- 22 g súlyú Swiss Webster him egereket 10-es csoportokba osztottunk, maid 10 mg/kg dózisban 10 %-os osontszén szuszpenzlót adtunk orálisan az egereknek, egy órával a vizsgálni kívánt vegyület illetve a vlvőanyag adagolás után. Az egereket elpusztítottuk. és a has felmetszése után rnnt-ben meghatároztuk azt a távolságot, amit a csontszén liszt megtett a bélrendszerben. A kapott eredményt a kontrolinál tapasztalt értékhez viszonyítottuk, .a .következő. ösazelüggéa_alapj.áni.

átlagos távolság a kontrolinál átlagos távolság a kezelt állatoknál

X 100 β %-os’gátlás átlagos távolság a kontrolinál

-9180.289

5· Naloxon hatása a triazinon-azármazékok gyomor- és bél·* rendszeri hatására

18-20 g súlyú Swiss Webster him égereket véletlenszerűen válogatva 10-es csoportokba osztottunk, és a csoportokat a vizsgálni kivánt vegyülettel illetve a vlvoanyaggal, vagy ezek naloxon-nal készült kombinációjával kezeltük. A nalaxont telített vizes só-oldatban oldottuk fel.

Az egerek szervezetébe egy órával a vlvőanyag illetve a vizsgált vegyület/ek/ orális adagolása után 10 ml/kg 10 %-os csontszén szuszpenziót juttattunk. Harminc perccel á osontazén adagolása után elpusztítottuk az egereket és a has felnyitása utján mrn-ben meghatároztuk azt az utat, amelyet a osontszén a . bélrendszerben 30 perc alatt megtett. A kapott eredményt a kontrolinál kapott eredményhez viszonyítottuk.

6. Ürülék kiürítésének toleranciája patkányoknál

140-180 g súlyú hím Wistar egerek szervezetébe orálisan á vizsgált vegyületet, difenoxilát-hidroklorldot /metil-oellulózban szuszpendálva/ illetve a vivőanyagot-/desztillált víz vagy metil-oellulóz/ juttattuk. Az adagolást napi egy alkalommal,öt egymást követő napon keresztül folytattuk. A vivőanyagot vagy á vizsgált vegyületet naponta, 3θ perccel az ürülék összegyűjtése előtt adagoltak. Az ürüléket teljesen automatizált, négysoros metabolikus ketrecben gyűjtöttük Össze, 12 órás periódus alatt * amely három, egyenként 4—órás intervallumból állt. Az összegyűjtést követően az ürüléket négy órán át 200 °C-on szárítottuk, majd megmértük.

- ~ 7· P*osztaglandin-próba -

A PGEg 100 ^ug/kg dózisban, intxaperitoneális injekoió formájában egerek szervezetébe juttatva 10 percen belül diarrheát okoz. Egerek csoportjainak orálisan a vizsgálni kivánt vegyület különböző dózisait adtuk, majd a fenti PGEp dózist juttattuk szervezetükbe, és 10 pero múlva megvizsgáltuk, hogy fellépett-e diarrhea, majd a vizsgálatok eredményéből meghatároz-; tűk az ED^Q-értéket.

A vizsgált /1/ általános képletü vegyületek a-megfelelŐ amldino-karbamidokkal összemérhető hatást mutattak.

Az eddig felsorolt vizsgálatok végrehajtása során a tria^· zinon-származékok egy képviselője, az 1-/2*,6’-dimetil-fenil/-4-met il-amlno-1,2-dihldro-l,3,5-tJJ iazin-2-on-hidroklox iddal a következő eredményeket kaptuk.

1. Ricinusolajjal kiváltott diarrhea ellenes hatás vizs-4 gáláta egereknél

- ....... A ricinusolaj 0,3-ml-nyi.niennyiségben orálisan adagolva ;

a kontrollként használt 20 egérnél 3 ÓránÁbelül diarxheát okozott· A vizsgált vegyület, amelyet különböző dózisokban, a rioinusolaj adagolását megelőzően egy órával juttattunk az egerek szervezetébe, hat órás intervallumon belül a dózistól függő mértékben megvédte az egereket a diarrhea fellépésétől.

2. Rloinusolajjal kiváltott diarrhea ellenes hatás pat-, kányoknál

-10180.289

A vizsgált vegyület a Wistar és Spxague-Dawley fajú nőstény patkányokat megvédte a ricinusolajjal kiváltott diarrheá- tói.

3· Kémiailag kiváltott diarrhea ellenes hatás egereknél

A szerotonin intraperioneálla injekció formájában adagolt 200 yUg/kg-os adagja 15 kontroll-egéren az injektálás után 15 percén belül diarrheát váltott ki. A vizsgált vegyület, amelyet orálisan, különböző adagokban adtunk 10 egének, megvédte az egereket a szerotoninnal kiváltott diarrheától.

A karbachol intraperltoneális injekció formájában adagolt 400 ug/kg-os adagja 15 kontroll egéren az injektálás után 20 percen belül diarrheát váltott ki. A vizsgált vegyület. amelyet orálisan, különböző dózisokban adtunk 10 egérnek, megvédte az egereket a karbachollal kiváltott diarrheától.

4. Csontszén áthaladási idejének gátlása a gyomor- és bélrendszeren keresztül, egereknél

Kontrollként 20 egeret* minden dózisnál pedig 10-10 egeret Használtunk. A vizsgált vegyület hatása függött az alkalmazott dózistól.

5* Naloxon hatása az 1-/2’,6^,-dimetil-fenil/-3-metil-amino-l,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on-hidroklorid gátló hatására

A naloxon a morfin-szerű vegyületek jól ismert specifikus antagonistája. Mint már említettük, a osontszén-próba során a difenoxilátot naloxonnal antagonizaltuk. A naloxon semmi befolyással nem volt az l-/2^,,6^,-dimetil-fenil/-4-metil-amino-l,2-dihldro-l,3,5-triazin-2-on-hidroklorld hatására...........

A vizsgálat során a naloxon dózisa önmagában nem változtatta meg a csontszén liszt áthaladási Idejét a gyomor- és bélrendszeren.

6. Ürülék kiürítésének toleranciája patkányoknál

5-5 patkányból álló csoportokat öt egymást követő napon keresztül 3θ mg/kg vizsgált vegyülettel és 5 mg/kg difenoxiláttal kezeltünk. A triazinon nem mutatott toleranciát az öt napos periódus alatt, mig a dlfenoxilát a második nappal kezdve egészen az ötödik napig folytatódó aktivitás csökkenést okozott. Az 5 nap elteltével a dlfenoxilát az első napon mutatott eredeti aktivitásának 72 %-át elvesztette.

7» Prosztaglandin E_o-vel /PGE_O/ kiváltott diarrhea egereknél _ 2 2

A PGE^ intraperltoneális injekció formájában adagolt 100 /ig/kg-os dózisa /Analabs Inc., North Haven, Conn./ 15 kontroll egérnél az injektálás után 15 napon belül diarrheát okozott. A vizsgált vegyület, amelyet dózisonként. 10-10 egérnek. adagoltunk orális formában, a dózistól függő mértékben megvédte az egerekét a PGEg-vel kiváltott diarrheától.

A kiindulási anyagként használt amldino-karbamid-származékok az antidlarrheális tulajdonságok mellett egyéb· gyógyászati hatásokkal, igy például helyi érzéstelenitŐ hatással és kardiovaszkulárls hatással is rendelkeznek. Ebben lényegesen különböznek a találmány szerinti uj l-aril-l,2-dlhldro-l,3»5“triazin-2-on- és —tion-származékoktól, amelyek lényegesen speoifikusabbak,

-11180.289 éa a dlarrhea-ellenes hatás kifejtéséhez szükséges dózisokban alkalmazva meglepő módon caak kis mértékben vagy egyáltalán néni mutatják a klasszikusnak minősíthető helyi érzéstelenítő illetve kardiovaszkulárís hatást. Ennek következtében a találmány szerint előállított /1/ általános képletű vegyületek különösen hasznos antidiarrheális szerek, amelyek minimális mellékhatást mutatnak és különösen gyomor-eredetű diarrhea kezelésére alkalmasak. Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező /1/ általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportj$ a /VI/ általános képlettel jellemezhető, ahol

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; ·

Rr és Rg egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot, ' ' halogénatomot, nitrocsoportot, rövidszénláncú alkoxivagy hidroxi-/rövidszénláncu/-alkil-csoportot jelent.

Különösen előnyösek azok a /VI/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^ és R_Q 1-4 szénátomos alkil-cacjportot jelent. ⁵ .................

Az altató és kardiovaszkulárís hatás különválásának tanulmányozására a vegyületeket a diarrhea ellen hatásos dózisban alkalmazva a következő kísérletekben vizsgáltuk.

A helyi altatóhatás meghatározására néhány különböző, a helyi altatóhatás vizsgálatára általánosan használt módszert alkalmaztunk. Ezeket a vizsgálatokat a múltban is elterjedten használták és megállapításra került, hogy a vizsgálatok kielégítően alkalmasak különböző vegyületek helyi altató hatásának tanulmányozására.

A hel^l altatóhatás tanulmányozására használt kísérleti eljárások részletes ismertetése megtalálható a következő szakirodalmi helyen: Evalutation of Drug Activities, Pharmacometrios, 1. kötet, D.R. Lawrence és A.L. Nacharach, Academic Press, Inc. /Xondon/ Ltd. /1964/. Közelebbről hivatkozunk e köny 9. fejezetére, amelynek elme: Local Anesthetics /204.-214. oldal/.

A következőkben azokat a vizsgálatokat ismertetjük, amelyek annak igazolására szolgáltak, hogy a találmány szerint előállitott dlarrhea-ellenes hatású triazinon-származékok mentesek a mellékhatásoktól._________________________________________________________

1. A kiegyenesedésl reflex hexokarbitállal kiváltott elvesztésére gyakorolt hatás

18-20 g súlyú Swiss Webster egerék tizes csoportjainak intraperitoneális injekció formájában 100 mg/kg, dózisban hexobarbitált adagoltunk. A hexobaxbitál adagolása előtt 30 perccel 1-/2 * ,6 *-dlmetil-f enil/-4—met il-amino-1,2-dlhidr o-l ,3,5-t r iaz in-2-on-hidrokloriddal és vivÖanyaggal kezeltük az egereket, és megvizsgáltuk a kiegyenesedésl reflex időtartamát illetve fel-J lépésének hiányát /az a jelenség, hogy~az~ egerek~nem~egyenesedtek fel 5 másodpercen keresztül/.

2. A plazma glükóz-tartalmára gyakorolt hatás patkányoknál

5-10 170-2Ϊ0 g súlyú Sprague-Dawley patkányt orálisan l-_h /2 ’ ,6’-dimet11-fenil/-4-metil-amino-1,2-dihidro-l,3,5-tr iazln-2-on-hldrokloriddal Illetve vivőanyaggal kezeltünk. Az adagolás után három órával lefejezéssel elpusztítottuk a patkányokat,

-12180.289

éa vérüket összegyűjtöttük a plazma glükóz-tartalmának meghatározása céljából.

3. Hányás kiváltása kutyáknál

6.0-10 kg súlyú nőstény beagle kutyákat intravénásán

1-/2’ ,6 ’-dimetil-f enil/-4—inetil-amlno-l,2-dlhidro-l,3,5-trlazln-2-on hldrokloriddal kezeltünk. A vegyületet különböző dózi-* sokban alkalmaztuk és minden dózist két vagy négy kutyán próbáltunk ki. Az injekciók beadása után közvetlenül megkezdtük a ku-* tyák megfigyelését és a figyelést egy órán keresztül-íolytattuk.

A találmány szerinti eljárással előállított triazinon-vegyületek reprezentánsaként kiválasztott 1-/2*,6’-dimetll-fenil/-4-met il-amino-1,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on-hidroklorld a fel-, sorolt kísérletek során a következő hatást mutatta.

1. A kiegyenesedés! reflex hexobarbitáliai kiváltott elvesztésére gyakorolt hatás

A vegyület az egereken ricinusolajjal végzett vizsgálatoknál tapasztalt ED.₀₀-erték négyszeresének megfelelő.„dózis bán..j; sem mutatott hatásra kiegyenesedési reflex hexobarb itáliai kiváltott elvesztésére.

2. A plazma glükóz-tartalmára gyakorolt hatás patkányoknál A kísérleti patkányokat ötös csoportokba osztottuk, és az egyes csoportokat orálisan a vizsgált vegyület különböző, meghatározott dózisaival kezeltük. A plazma glükóz-tartalmának dózis-függő emelkedése volt megfigyelhető.

3. Hányás kiváltása kutyáknál_____

A vizsgált triazinon-vegyület és a megfelelő amidinokarbemid hatása között éles különbség volt megfigyelhető. A triazinon-vegyület az intravénás adagolást követő három percen belül az amidino-karbamid dózisa tízszeresének megfelelő dózisbansem váltott ki hányást.

A trlazinon-vegyületek kardiovaszkuláris hatásának szemléltetésére szolgáló kísérleteket és a kapott eredményeket a következőkben ismertetjük.

Az’1-/2 *,6 *-dlmet11-fen11/—4—meti1-amino-l,2-di hi dr o-l,

3,5-triazin-2-on-hidroklorid kardiovaszkuláris hatása

Az 1-/2*,6’-dimetil-fenil/-4—metil-amlno-l,2-dihidro-l, J.5-triazin-2-on-hidroklorid intravénásán, diarrhea-ellenes,hatást mutató dózisban adagolva nem változtatta meg szignifikánsan az artériás vérnyomást, de kissé csökkentette a szívfrekvenciát. A szimpatetikusan közvetített kardiovaszkuláris reflex aktivitást csak enyhén csökkentette. A mesterségesen kiváltott vérnyomás-változásokat nem változtatta meg szignifikánsan.

Arritmia-ellenes hatás ouabain-nal mérgezett kutyáknál

Az ouabaln-mérgezést követően az egyik kutyának intravénás infúzió formájában 1-/2’_|6^,-dimetil-feniÍ/-4—metil-amino-1, 2-dihídro-l,3,5-triazin-2-on-hidrokloridőt adagoltunk. A teljes infúzió-mennyiség beadása után a azlvfrekvenola enyhén csökkent és a vérnyomás emelkedett, és a szívkamrai taohikardia részben

-13180.289 átalakult elsődlegesen nodális ritmussá. Egy másik kutyát intravénás infúzió formájában l-/2’_t6^,-dlmetil-íenil/-4-metil-aminoű -l,2-dihidro-l,J,5-triazin-2-οϋ-hidrokloriddal kezeltünk, az a4 dagolást nagyobb sebességgel végezve. Ennél a kutyánál is a azivfrekvencia enyhe csökkenését és a vérnyomás emelkedését figyel·· tűk meg az infúziót követően, de a tachlkardia fenti átalakulása nem volt megfigyelhető, holott ugyanezeknél a kutyáknál a megfelelő amidino-kaxbamld már kid dózisban is normál szinuszos jeleket, váltott ki.

Helyi érzéstelenítő hatás.tengerimalacon..

Az 1-/2* ,6’-ά1ιηβΐ11-£θηϋ/-4—metil-amino-l,2-dlhidro-l,3|

5-triazin-2-on-hidroklorid 0,25 %-os oldat formájában intradermálls injekció formájában adagolva lényegében hatástalannak mutatkozott a bőr íájdalomérzékenysége csökkentésében. A koncentráció növelésével kismértékű érzéstelenítő hatás mutatkozott.

A találmány szerinti trlazin-2-on és triazin-2-tion-származékokfármakológiai tulajdonságainak kiértékelése során azt találtuk, hogy bizonyos vegyületek értékes szekréció-ellenes vagy motilltás-ellenes hatással rendelkeznek... Ezt . a.megfigyelést o-< lyan jól ismert állatkísérletek során tettük, amelyekről köztudott, hogy a laboratóriumi állatokon észlelt jelenségek jó egyezést mutatnak a humán eredményekkel. A szekréció-ellenes hatás vizsgálatára használt kísérleti módszert illetve a vegyületek egy képviselődével kapott kísérleti eredményeket a következőkben ismertetjük.

A gyomorsav-szekrédó gátlása patkányoknál

A vizsgálathoz Shay módszerét használtuk. Eszerint 140160 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányokat. 24_órán át éheztettünk. Az éheztetés során a patkányokat tetszés szerint hagytuk vizet fogyasztani. Egy órával pylorix lekötése előtt 5-5 patkányt vagy l-/2^,,6*-dimetil-fenil/-4-metil-amino-l,2-dihidro-l,J,5-triazin-2-on-hidrokloriddal, vagy atropin-szulfáttal vagy vivőanyaggal kezeltük. A vegyületeket metil-cellulózzal szerel·? tűk ki. A pylorix elkötését nátrlum-metohexilállal végzett altatás alatt hajtottuk végre. A lekötés után négy órával a patkányokat a nyak kicsavarasával elpusztítottuk, eltávolitottuk a gyomrot és megmértük a gyomortartalom térfogatát, titrálható savasságát és a tltxálható savkimenő*mennyiséget~/TAO/. A— gyomortartalomból vett 1 ml-es aliquot mintát 0,1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 7,0 pH-értékig titráltuk a titrálható savasság meghatározásához. A %-os gátlást a következő összefüggés alapján határoztuk meg:

kontroll átlag - kezelt átlag χ kontroll átlag

Az /1/ általános képletű vegyületek szekréció-ellenes hatásának szemléltetésére az egy jellegzetes képviselőjükkel.kapott exedményeket adjuk meg. Az l-/2*,6’-dimetil-fenil/-4—metil-amino-l,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on-hidroklorld a Shay-féle skálát használva a következőképpen gátolta a gyomorsav-szekréciót: orális dózis mg/kg: 20; a patkányok száma: 5» térfogat: 81; koncentráció: 7θ» teljes sav kimenő mennyiség: 96· Az atropinnal ellentétben, amely már 2 mg/kg dózisban is mydfiasis-t okozott, az l-/2*,6’-dimetil-fenil/-4-metil-aminö-l,2-dlhidro-14180.289

-1.3,5-trlazin-2-on hidroklorid 20 éa 16 mg/kg dózisban egyaránt mentes volt ettől a hatástól.

Azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyü-₍ letek, amelyek szekréció-ellenes hatást mutatnak, különösen pe4 dlg azok, amelyeknél a szekréció-ellenes hatás olyan dózisoknál jelentkezik, amelyeknél a vegyületek más hatást gyakorlatilag nem mutatnak, különösen fontosak az abnormális szekrécióból eredő gyomor- és bélrendszeri megbetegedések kezelésében. E ve-_k gyületek előnyös csoportját alkotják a /VIII/ általános képletű vegyületek, ahol>

X ^E5 ^E5 és és ^R4 ^E9 jelentése oxigén- vagy kénatom /előnyösen oxigénatom/f a korábban megadott jelentésű; és egymástól függetlenül rövidszénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent,.

Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek úgy csökkentik a gyomorsav-szekréciót, hogy közben nem vagy alig mutatnak mellékhatást, mert hz emlősök szervezetének csupán a gyomorsav-szekrédót szabályozó részére -hatnak. A· vegyületek ezért kiválóan alkalmasak például gyomor- és pyombélfekélyek kezelésére.

Általában szólva, a találmány szerinti vegyületek a gyomor motilltás visszaszorítására is alkalmasak. A vegyületeknek ebből a szempontból előnyös csoportja egyben görcsoldó hatást is mutat, mégpedig olyan kis dózisban, amely biztosítja, hogy más hatások ne lépjenek fel. A vegyületek ebből a szempontból előnyös csoportja a /IX/ általános képlettel foglalható össze, ahol

X jelentése oxigén- vagy kénatom /előnyösen oxigénatom/j pl és R* hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szén* * atomos alkoxicsoportot jelent ;és

Rl és RÍ jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 széna^? “ tomos alkoxicsoport vagy halogénatom.

Az /1/ általános képletű vegyületek általában az emlősök számos olyan megbetegedésének kezelésére használhatók, amelyeknél a gyomor- és bélrendszer illetve a neuromuszkuláris rendszer működésének befolyásolására van szükség. Ezek a vegyületek például diaxrhea- vagy szekréció-ellenes vagy görcsoldó célokra orálisan és/vagy parenterálisan alkalmazhatók. A parenterális adagolás alatt például intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneálls, injekciós és infúziós adagolási módokat értünk.

A találmány szerinti triazin-2-on- illetve triazin-2-tion-azáxmazékok olyan dózistartományon belül kerülhetnek felhasználásra, amelynek felső határa az a dózis, ameddig növelve az adagolt hatóanyag-mennyiséget még hatásjavulás tapasztalható, mig az alsó határ a minimális~affefctiv^doziST-azaz-az-a legkisebb mennyiség, amelynél már hatás tapasztalható. A vegyületeket általában olyan dózisban használjuk, amely terápiásán hatá·^ sósnak mutatkozik a diarrhea illetve más gyomor- és bélrendszeri megbetegedések kezelésében. Orális adagolás esetén a napi dózis általában körülbelül 0,1 - 70 mg/testsuly kg, előnyösen 0,5-50 mg/testsuly kg. Természetesen szem előtt kell tartani, hogy az alkalmas dózist minden esetben külön kell meghatározni|

-15180.289 a beteg súlyának, általános egészségi állapotának, korának és niás a gyógyszer hatását befolyásoló tényezőknek figyelembe vételével.

Az orális adagolásra szánt készítmények bármely a technl-i ka állása szerint ismert módszerrel előállithatók, és különböze segédanyagokat tartalmazhatnak. A segédanyagok például a következő anyagok közül kerülhetnek ki: édesítő szerek, Ízesítő szerek, színezékek, tartósító szerek, sűrítő és szugzpendálószerek, inért¹ hígítók, granuláló és a szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok és sikositószerek. A segédanyagok hivatottaklbiztosltani, hogy megfelelő elfogadható izü készítményeket lehessen előállítani. Az orális adagolásra szánt készítmények lehetnek bevonatos va_L)y bevonat nélküli tabletták, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, kemény és lágy kapszulák, szirupok vagy elixirek. A gyógyszerké-, szitmények előállíthatok steril injekciós készítmények, például steril injektálható vizes szuszpenziók alakjában. A· szuszpenziók az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő, a korábban emlitett alkalmas diszpergálóazerek felhasználásával. A steril injekciós készitmények-lehetnek-nem-toxikusj-parenterálisaú elfogadható oldószerekkel vagy higitóanyagokkal készült steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók is. így például előállíthatunk 4,0-7,0 pH-értékre puffereit, majd nátrium-kloriddal 1zotónlásaá alakított vizes oldatokat is.

Az aktiv triazinon-származékok nemcsak egyedüli hatóanyagként szerepelhetnek, hanem más, azonos vagy eltérő farmakológiái tulajdonságú vegyületekkel kombinálva is felhasználhatók.

A vegyületek orális adagolás céljára olyan tabletták vagy más gyógyszer!ormák alakjában szerelhetők ki, amelyek, a készít-? mény 100 s ulyr és zny 1 'mennyis égére - s zámltva—5-95~s uly r és z hat 6anyagot tartalmaznak. Az egység dózis általában 1-500 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Az egység dózis előnyös hatóanyag-tartalma 10-100 mg. A gyógyszerek adagolása napi 1-8 alkalommal történhet, a szükséges egység dózistól íüggően.

A parenterális adagoláshoz szükséges dózisokat az orális dózisokhoz viszonyítva határozhatjuk meg. A parenterális dózisok általában kisebbek az orális dózisoknál, közelebbről az orálls dózis 1/2 - 1/10 részének !elelnek meg, de a dózis természetesen függ az alkalmazott, hatóanyag„abszorpc.iós„jellemzőitől. A parenterális készítmények a szokásos formákban szerelhetők ki, de általában a parenterális kezelést végezhetjük magával a tiszta hatóanyaggal vagy a korábban felsorolt steril vivőanyagokkal készült mepfelelő készítményekkel. Az egység dézi$ 1-500 mg, előnyösen 10-lí u mg. A napi parenterális dózis 0,1 mg/testsuly kg és 70 mg/testsuly kg között, előnyösen 0,5 mg/ testsúly kg éa 50 mg/testauly kg között van.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek állatgyógyászati célokra is felhasználhatók. A vegyületek különösen haszonállatok hasmenésének-kezelésére-használhatók fel, A vegyületek felhasználásával előállított alkalmas készítmények felhasználhatók például bárányok, borjuk, malacok hasmenésének megszüntetésére illetve enyhítésére.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

-16180.289

1. példa mg 1-/2’jS’-dlmetil-fenllZ-J-metil-amidlno-karbamld'-hidroklorldot feloldunk 1 ml dimetil-formamidban, majd 1 ml-ea ampullában hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamid-dimebil-acetált. Az ampullát lezárjuk egy szilikongumi dugóval. Az elegyet összerázzuk és 2 /Ul-nyi mennyiségét gazkromatográfba injektáljuk.

A készülék paraméterei:

oszlop: 15,24 cm hossz. 4 mm belső átmérőjű, üveg, 10 % SE-JO Chromosorb X /ÁW-DLICS/ töltetlen, nagynyomású, kályha hőmérséklete: 250 °C injektálás hőmérséklete: 270 °C detektor hőmérséklete: 270 °g vivőgáz: nitrogén, 45 ml/perc mér és tartomány: 10^ az Író teljes skálakitérése: 100 mv injektált térfogat: 2,0 ^μΐ

A_z , -~g,-dimeti 1-f en 117-3-nie11 l-amidino-karbamid-származék /tp=5,5 perc/ legjobban SE-30 oszlopon különíthető el az oldószer csúcstól. Belső összehasonlitóként tetrafenil-etilént /tp=4,7 perc/ választunk, mert ez a vegyület jó formált csúcsot ad, és nem interferál más csúcsokkal. A trifenil-metán /»tp=10,l perc/ szintén alkalmas belső összehasonlitónak.

Az optimális átalakítási hőmérséklet és idő meghatározása céljából egy 1-/2*,6*-dimθtil-fenil/-3-metil-amidino-kaxbamid-hidrpklorldot és trifenil-etilént tartalmazó mintát reagáltatunk, -majd az elegyet gázkromatográfba—injektáljuki-fiárom órán keresztül szobahőmérsékleten követjük az 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-3-metil-amidino-karbamid-azármazék csúcsának arányát a belső összehasonlító csúcsához viszonyítva. Azt találtuk, hogy az átalakulás a megfigyelési idő alatt nem válik teljessé. Ugyanezt á kísérletet emelt hőmérsékleten végezve /110°C/ 16 percen belül teljes átalakulást tapasztalunk.

A dimetil-formamidot azért választjuk oldószerként, mert taind az 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-5-metil-amidino-karbamid-hidrokloridot, mind a trifenil-etilént vagy tetrafenil-etilént jól oldja, és forráspontja magas /153®c/·

2. példa

Az 1-/2’,6’-dimetil-f enil/-5-metil-amidino-karbamid dlmetil-formamld-dimetll-acetál származékának elkülönítése és azonosítása mg 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-3-metll-amidino-karbamidot feloldunk 1 ml dimetil-formamidban, 1 ml-es ampullában. Ezután beadagoljuk a belső összehasonlitót /trifenil-etilén vagy tetxafenll-etllén/ra minta·sulya~l/3-ánafc--megfei-el6-mennyiségben. Ezt követően fecskendővel 0.1 ml dimetll-formamid-dimetil-acetált juttatunk az edénybe. Az ampullát lezárjuk, összerázzuk, £iajd 105-110 °C-os kályhába helyezzük és 20 percen át ott tart-» íjuk. Az 1-/2’,6’-dlmetll-fenil/-3-metil-amidlno-karbamid dimeítil-formamid-dimetil-acetál származékát kloroformmal extraháltjuk, mig a tetrametil-ammónlum-klorid melléktermék a vizes f áras isbán marad. A kloroformos oldatot szárazra pároljuk, és a kapott terméket J-pentanon-ból átkristályosltjuk.

-17180.289

A kapott származék tiszta formáját infravörös és magmágneses spektroszkópiával, tömegspektrómatrlás és kémiai utón analisáljuk, a feltételezett szerkezet igazolása céljából.

Infravörös spektrum analízis: a kloroformból kristályosított anyag II? spektruma 3300 cm^-1 hullámhosszon egy szingulett csúcsot mutat,, ami egy szekunder amin -NH csoportjának felel meg. 1700 cm^-1 hullámhossznál egy dublett csúcsot találtunk, ami egy -C=N csoport jelenlétére utal, végül 1620 cm~* hűl]ámhossznál erős csúcsot figyelhetünk meg, amely egy amidocsoport karbonil funkciós csoportjának felel meg. A 2-pentanonból kristályosított anyag spektruma enyhén eltérő, ami arra utal, hogy a származék különböző polimorf formákban létezhet.

NLH? spektrum analízis: Az NMR spektrum az aromás gyűrűn levő két metilcsoport hat protonját mutatja 2,20 ppm-nél /szingulett/, a metilcsoport három protonját /ΝΗΟΗχ/ 3,10 ppm-nél /dublett/, az aromás gyűrű három protonját 7,26 ppm-nel /szingulett/ és egy protont /N-CH=N/ 7,75 ppm-nél /szingulett/. A

3,10 ppm-nél mutatkozó dublett deuterizáció hatására szingulett lesz.

Tömegspektrometriás analizis: A'vég^ület kémiai ionizációs tömegspektrumát /GO/MS Finnigan készülék/ reagens gázként metánt használva vesszük fel. A sok protont tartalmazó molekuláris ion /m/e/ 231-os súlya a spektrumban igazolja a vegyület 230-as molekulasúlyát.

A fenti spektrumadatok alapján az 1-/2’,6*-dimetil-fenil/-3-metil-amldino-karbamid dimetll-formamid-dimetil-acetát szár4 mazéka 1-/2 *,6’-dimetil-fenil/-4-metll-amino-l,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on ként azonosítható.

3. példa ·'

Az 1-/2* ,6*-dlmetil-fenll/-4-metil-amino-l,2-dihidro-l,

5,5-triazin-2-on előállítása

Egy gáz kr ómat ográf ampullájába 200 mg 1-/2*,6*-dimetll-fenil/-3-metil-amidino-karbamid-hidrokloridot adagolunk, majd feloldjuk 1 ml acetonitrilben. Az oldathoz 0.2 ml dlmetil-formamid-dimetíl-acetált adunk. Az ampullát lezárjuk és 15 percen át 105°C-on, kályhában tartjuk. Hét ilyen ampullát készítünk. Az ampullák tartalmát ezután hosszunyaku gömblombikba töltjük, majd bepárlón szárazra pároljuk. A szilárd'anyagot feloldjuk JO ml kloroform és 20 ml viz elegyében, és 60 ml-es elválasztó tölcsérben alaposan összerázzuk. A vizes réteget elöntjük, a maradékhoz pedig 20 ml vizet adunk, és ismét összerázzuk. Ezután elválasztjuk a kloroformos réteget, hozzáadunk körülbelül 10 g vízmentes nátrium-szulfátot, majd a kloroformos oldatot dekantálással lombikba töltjük és szárazra pároljuk. A szilárd anyagot feloldjuk körülbelül 80 ml pentan-2-on-ban, 70°C-on. ki oldatot betöményítjük és lehűtéssel kikristályos ltjuk a termékét. A kristályokat összegyűjt jük,_éa_fixsai.kkátojcban_x_f oszf or-‘ pentoxid felett vákuumban egy órán át szárítjuk. Vékonyréteg kromatográfiás mérés szec int /NH^OH/PA/ R_f= 0,575-aél kapunk egyetlen foltot, más foltok nem észlelhetők. Molekulasúly: 230,26; olvadáspont: 225 - 226 °C. .

4. példa

1-/2 *,6 *-dimetil-fenil/-4-metil-amino-1,2-dihidro-l,3,5—trlazin-2-on előállítása

......- ' ' ......- — II. II I n —

-18180.289 '<

A 3· példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyaiként l,/2*,6’-dlmet 11-fenll/-3-metil-amidlno-kaxbaniidot hasz- ^r nálva, és az át kristályosít ást pentánon és hexán 30*10 arányú elegyéből végezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

5. példa

1-/2 *, 6 * -Dlme t i1-fen1l/-4-me t i1-amln o-l,2-dihldr o-l,3,5-triazin-2-on-hidroklorld előállítása

10,0 g /39,0 mmól/ l-/2^,,6’-dlmetil-fenil/-3-metll-amldl-J· no-ka±bamid-hldroklorid 50 ml akril-nitrillel készült szuszpenziójához 9,3 g /70,0 mmól/ dimetll-formamid-dlacetált adunk, éa a kapott oldatot bombában 100 - 105°θ-οη egy órán át·melegítjük. A reakcióelegyet lehűtés után gömblombikba töltjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk víz és kloroform között, és elválasztjuk a rétegeket. A vizes réteget 50 ml kloroformmal extraháljak. Az egyesített kloroformos extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kis mennyiségét hexánnal eldörzsöljük, és igy fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 224°C. Az NMR és IR spektrum jellemző értékei alapján a termék azonos a 3· példában kapott termékkel. A maradék visszamaradó részét feloldjuk metanolban és sósav és metanol elegyével megsavanyltjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot CH^GN-ból át kristályos ltjuk. 6,8 g /6%/ 1-/2 *,6*-dimetil-fenll/-42metil-amino-l,2-dihidro-l,3,5-trlazin-2-on-hldro-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 234-238 °C /bomlik/.

6. példa

1-/2’,6’-Dimeti1-fen il/-4—met i1-amino-l,2-dihi dr o-l,3,5-triazin-2-on-metánszulfonát előállítása

6,0 g /0,026 mól/ 1-/2*,6’-dlmetil-fenil/-4-metil-amino-„ -l,2-dihidro-l,3,5-trlazin-2-on-t melegítéssel feloldunk 100 ml izopropanolban. A meleg oldathoz 2,0 ml /0,031 mól/ inetánszul-:; fonsavat adunk. Az elegy felmelegszik és majdnem azonnal fehér kristályok kiválása figyelhető meg. Az elegyet engedjük lehűlni szobahőmérsékletre, vizfolyatás alatt, majd szűrjük. Az oldatot lzopropanol és etanol elegyével mossuk,, és egy éjszakán át 5060 ^υ0-οη vákuumban szárítjuk. 8,0 g l-/2^,,6^,-dimetil-fenil/-4-metil-amino-l,2-dihldro-l,3,5-triazin-2-on-metánszulfonátot kapunk.

7· példa

1-/2’,6’-Dimet il-fenil/-4-met il-amino-l,2-dihldro-l,3,5-trlazin-2-on-hidroklorid előállítása

22,8 g /80,0 mmól/ 1-/2» 6’-dietil-fenil/-3-metil-amidiho-karbamld-hidroklorid 100 ml’CH^CN-nel készült szuszpenziójához 19,1 g /160,0 mmól/ dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és a reakcióelegyet vissz afolyat ás mellett 3 árán át forraljuk. A CH^CN oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és viz között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett kloroformos extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, amely az NMR

-19180.289 spektrum adatai szerint a kivált szabad bázis. Az anyagot feloldjuk metanolban, és sósavas metanollal megsavanyitjuk. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott szürkésfehér anyagot CH^CN-ból átkrlstályoslt juk. Az anyagot egy hétvégén vákuumban ^szárítva /105°θ/ 16,7 6 /71 %/ óim szerinti vegyületet kapunk. Az anyagot CH,CN-ból átkristályosítva a fel nem oldott szilárd anyagot forrón, szűréssel eltávolitva 11,0 g /47 tiszta cim szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

Hasonló módszerekkel állíthat j ute-el ő-a-követ kéz ő-fráb láz aljban felsorolt triazlnon-azármazékokat.

Triazinon

O.p. /°c/

Átkristályősitáshoz használt oldószer l-/2».6»-dimetll-fenil/-6 251,5-252,5 -meti ί-4-me 111-ami η ο-1,2-dihidro-l,3,5-tr iaz in-2-on

1-/2 *,6 *-dlmetil-fenil/-4-‘fehér~szilárd” -dimetil-amino-l,2-di- anyag hidro-l,5,5-triaz in-2-on hidroklorid l-/2-klór-6-metil-fenil/- 257,5-258,5 -4-metil-amino-l,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on

1-/2»,6»-dimeti;-fenil/-4- 258,9-259 , -amino-1,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on '

1-/2*,6*-dimetil-fenil/-4- 144 - 145 -n-butoxi-amino-l,2-dihidro-l,3,5-tr1azln-2-on

1-/2»,6»-dimetil-fen11/-4- 149

-azé k-b ut oxi-amino-1,2-dihidr o-l, 3,5-tr iaz in-2-on

1-fen11-4-meti1-amlno-l.2-di hidr o-l, 3,5- tr iaz in-2-on=. -hidroklorid

1-/2’-metll-fenil/-4-etil- 208,5-209,5 -amino-l,2-dihidr o-l,3,5-triazin-2-on

1-/2 ♦ ,6 ’-diklór-f enll/-4-met ii-amino-1,2-dihidrΟΙ, 3, 5-t* iaz in-2-on

1-/2 *-me ti1—fenil/—4—met il— 191^5-192,5 -amino-1,2-dihidiő-l,2-dihldr o-l,3,5-tr1azln-2-on

1-/2 *,6*-dimetil-fenil/-4- 212,3

-2,2,2-trifluor-etilamino/-1,2-di hidr o-l,3,5-tr i azin-2-on l-/2-pir1dil/-4-met il-amino- 240,5-242 -1,2-dihidro-l,3,5-tx iazin-2-on

CH^CN

MeOH/AtoAo vagy EtOH

EtOH

EtgO/hexán

GH^OH/CHjCH

EtoAo

270

MeOH

EtOH

EtOH

MeOH

-20180.289

Á

Triazinon O.p. /^oq/ ^tkristályositáshoz használt oldószer!

1-/2*-bróm-6’-metll-fenll/-4-metil-amino-l,2-dihidr o-l, 3,5-tr iaz in-2-on	243 - 246	CHjOH/EtoAc
1-/2’,6*-dimetil-fen11/-4-	165 - 166	EtoAa/2x/
- ,'/2-pixidil/-metil-amino;-1,2-dihldr o-l, 3,5-tr laz i’n-2-on
1-/2* ,6*-dimetll-fenil/-4— -metoxi-amino-l,2-dihidro-1,3,5-tr iazln-2-on-hidr át	78 -80	MeOH
1-/2* 6»-dimetil-fenil/-4-	264 - 266
-ma11i-amlπ o-l,2-di hldro-1,3,5-triazin-2-on metánszulfonát	/bomlik/
l-/2»,6*-dietil-fenil/-4-amino-1,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on	136,5-158,5	EtoAo
l-/2*6»-dietil-fenil/-4-dimetil-amino-metilénamlno-1,2-dlhidro-l,3,5-txiazln-2-on	144 - 146	EtoAo
1-/2*,6’-dietil-fenil/-4 -met il-amlno-1,2-dihldr o-1,3,5-triazin-2-on hidro-	213 - 215	CHjCN
klór id
1-/2»,6 *-dietil-fenil/-4-et il-amino-1,2-dihi dro-	200,5-204,5	EtoAc/MeOH
-1,3,5-triazln-2-on
l-/2*,6*-dletil-fenil/-4-n-pxopil-amino-l,2-dihidr o-l,3,5-t*laz in-2-οη hidroklorid
1-/2* ,6 *-dietil-fenil/-4-» -n-butil-amino-l,2-dihidro-1,3,5-1r iaz in-2-on	1?8— 179	-EtoAo-
l-/2*,6»-dietil-fenil/-4-metií-amino-l,2-dlhidro-1,3,5-triazin-2-on	210 - 211	pentanon-2/hexán
1-/2’,6»-dlmet il-benzll/-4— -me 1il-amino-1,3,5-üihldr o-triazin-2-pn	210 - 212

Ugyancsak analóg módon állíthatók elő a következő /1/ általános képletü vegyületek:

1
Ύ—, 4j	a
13-~< O	o
C <3 4-·	r
<3 r->~i	ΐ
ü T-5-C5
3 CC >	c
</> rH *rl	•H
O O -X	*C

(3 ι. Ο ιΟ <3 U Ό

Κ) »80.280 Ο

o o	o	o	o	o	o	o .	o	O	O	o
rH	rH		σ»				CM

« ο C α>

<3 Ο tn *ω Ο σ> _j ο ο '(0 ·Η ι ι ι ν) cin σι Ο 13 S£ *CG Ό — Ε V 0 U ΦΌ\ •rl -rl ·Η ο ο 4-> ι-ι «ο > ι (η ε C ·Η ο ·Η > b -ra < 4-> <0 4JX--r1 tf tf a:

η θ'

CM Qí

Ο. ο

I I <3 13 >Ν CT OT Ο > W Ο © Ε tf rí

Í2

co	CM	o	o	rH	CM	co	o
rH	rx		K)	CM	m	CM
o	o	o	o	m	o	a	o
in	in	o	o	IX	o	in	o
rH	CM	tf>	tf)	m	M3	tf	tf)
		/X	z\		s\		rX

Ο

οο

ιο ο

οο ο ο ΙΟ •rl

	o	rí	ro	•rl	•rl		N)	Q.	rí
X	u	rl	X	44	44	X	X	O	•H	f
ö	Q.	4J	o	0	0	o	o	Ι-	4-·	X
	1	0						Ο.	0	o
	c							1
								c
			ΙΌ		-	m
5	X	X	δ	X	X	δ	X	X	X	X
I	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
										r—l
rí	rH									•rl
•H	•rl	rí	rH	1				1		C
c	c	•rl	•rl	rí	1 rí	1 rí	1	rí	1	o
0	0	c	c	•rl	U -rl	V, Ή	u	•rl	u	Μ-
M-	Μ-	0	Φ	44	O c	o c	Ό	44	Ό	Ι
|	Ι	Μ-	Μ-	o	3 ®	3 0	rí	0	rí	•rl
rí	rí	Ι	Ι	ε	rí M—	rí 1-	Si	E	Sí	X
•rl	•rl	U	u	rl rí	M- |	>4- 1	•rl rí	•rl rí	rl rí	o
4->	+4	o	Ό	Ό rl	•rl rí	•rl rí	T3 rl	Ό rl	Ό rl	44
Φ	0	rí	rH	1 c	U -rl	U -rl	1 c	1 c	1 s	0
ε	ε	_X	te	tf> 0	4-» 4J	4-» 4-»	tf o	10 0	tf 0	E
	1		|	»M-	1 ω	1 0	*•4-	4-	'4-	1
CM	CM	CM	CM	CM 1	CM 6	cm e	CM 1	CM 1	CM 1	CM
O	O	O	O	O	O	o	Q	O	O	O
in
in	in	in			tn	in		tn
K)					co	-		CA
rí	rí	σ»	rH	tf	rí	in	00	rí	CM	rí
1	fO	N	LD	0»	1	00	p	I .	00	CM
in	CM	CM	rH	rí	in	rí	CM	in	rí	CM
	1	1	1	1		1	1		1	1
tf	rH	Ol	cn		tf	in	fx	rH	2	2
K)		CM		cn	00	co	O	cn	00	CM
rH	ν	CM	rH	rí	rí	rí	CM	rH	rí	CM

Μ ι-ΐ cm ro tf m tf)

Γχ co cn ο

178-179 0 2,6-dietil-fenil Η H n-butil 0 >600

CM

I >•1 o < o > 4 < <r

-22I *>. T-> 4J α -α-< ο ο ε α <3 τ-,-ί U τ->.(3 U □ Q > (0 Ο Η -Η -rl Q OJZT

Ο ΙΌ ιΟ α u •ο η

Ο	Ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο
ιΟ	r4

<η '33 •Ο •Η

ο	Ο Ν	rM	ο	σ» κ>	ιη
1 Ν				rM	ο

υ

u \ζ φ

4-< ra ι2 ·«> Q Ο

-I φ

I ·· Μ Λ S0 ·Η ι ι ι m ονο

Ο Ή 'Π Ο-X ε -μ cd — « ό\ •d Ή Ή Ο *Ο>

ΡΗ « > | <0Ε c -d ο rí>2·φ < +* (0 í-r·—·>-Ι *♦ •Φ α:

Μ

IX

CM <Ζ ·—ι CK

Q.

Ο

I Ο « >Ν ΟΟ φ > u m

Ο kO	Ν r-l	CM	Ο	Ο	Ο	r-l
r-4						ΙΛ

Ο r-l	ο ο	9 °	CO rH	ο
<—4		ν	ι—4	σ»

ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	σ>
kO	ιο	kO	kO		kO	kO	ζχ	___
	ζ\	ζ*	zs.			ζ·-

CM Ο

σ>

V ο V

-ι m χ

rH

ο X	r—l •Η	H)	rd •H	r-4
	Q. X				u.	4->				•rl
	Ο —		r—l	f—4	o	3	rd	W) X	m
Η)	1- r-l	X	d	o	CM	Q	o	X	Φ
X	Ο. Ο		4J	X	X	|	X	ö	Ö	o
ο	1 X C		Φ		o	c			Hl	Φ
X	X	X	X		X	X		X	X	X
									o
X	X	X	X		X	X		X	X	X
1	rd	rd	r-l						rd
r—l	•d	•rl	•rl		1			1	•d
rl	C	C	c		u			r—4	C
α	Φ	Φ	Φ		o			rl	Φ
ο	Μ-	«4- .	Μ-		r-4	|		4->	«4-	1
U	Ι	1	Ι		-X	r-4		Φ	1	rd
Q.	rd	r—4	rd		1	•d		E	u	•rl
ο	•rl	•rí	•rl		kO	4->		•H	Ό
Ν	U	4·	4·		1	Φ		U	r—1	Φ
•d	Φ	Φ	Φ		r—l	E		4-r		ε
•rl rd	T<	•rl	•rl		•rl r-l	•d r-4		1 r-4	•d	•rl r-l
ΤΙ -Η	Ό	Ό	Ό		4-> d	T> -rl		kO -rl	T>	T> H
1 c		1	1		Φ C	1 c		- c	1	1 c
ιο φ	10	10	10		Ε Φ	10 φ		φ		kO Φ
·«*-	-		w		1 M-	-u-		'M-	*	-<4-
CM 1	CM	CM	CM		CM 1	CM 1		CM 1	CM	CM 1	•o
											Φ
ο	O	O	O		o	O		O	O	o	CD
											•o
											d
			in								υ
	O										•d
ιη	Γ*		m						in		T
CM	r-l		o						*		T
CM	1	O	CM		in	00		in	o	kO	Φ
1 Κ1	in	in	|		Hl	r—4		O	r-l	co	>
	CM	in		c4	CM		CM	CM	r-l	Φ
01	io	z\			1	1		1	|	1	Φ
CM	kŰ		0*		V	10		•T	CD	tn
	r-4		cn		H>	rd *		o	Q	00	·—*
			r-4		CM	CM		CM	CM	r—l
•	•										X^r
Κ)		•	•		•	•		• '	•	•
r-4	r—l	in	lO		N	00		cn	O	r-4	X
		r-l	rd		r4	rd		r-4	CM	CM

Ο Ο

Ο rH

180.289 ο ο ο ο 00 ο ο CM ο ο

C0 $ «Φ Q σ> _J ω

4-> φ •C0 ·Η f I ι <η ο Ν σ> ο *α jí ό^£ Ε Ρ Ο *J ΦΌ\ •Η ·Η ·Η Ο ' Ο uh ω > ι ω ε C ·Η Ο -rl t ? ·Φ < 4·* « υ<'—'rH ν •t

GÍ

ΓΟ QÍ χ

ο. ο

I I ·□ ·□ >- Ν σ> « ο >υπ.

Φ Ε <Ή

rd CM	CM CM	Q	cn σ»	CD CA	fs m
CO	CD	O	co co		in
rH CM	cn rH	-ί	m ω	s	’t M
			s	8 CM	o o cD z\

*4 0*	m Cl	IS	in r—1	o
CM	Q	fs	Ct	tn
CD	En
|s	m	CM	CM	o
CO	00
O	o	o	O	o
in	rs	o	O	o
CM		cD	cD	CD
		zs	Z'	Zs

in	O	O			m	o	rH	cn	O	O	o
			rs		rs	rH	rs	is			rH
I
o	tn	<-H			X
CM	X	o			ΓΟ	m
X Λ	o	X			o	LL				m	m rH
O <-h	CM				ω	o		tn	rn	X	X CD
CM O	X		rn		m	CM	X	X	X	o	CD X
X X	o	m	X	X	X	X		o	o	1	1
Ó '-s	o	X	cd	o	CD	□
|	1	o			x^z
									X	X	X
X	X	X	X	X		X	X	X
									X	X	X
X	X	X	X	X		X	X	X	O
	r—4					rH	rH		rH	rH
•H	•rl	i-H	rH			•rl	•rl		•rl	•rl
C	c	•rl	•rl	1		c	c	i	C	c
a>	Φ	c	c	ε		φ	Φ	rH	• Φ	φ
u-	**-	Φ	<0	ό		M—		H	u·	Η-
l	I	u-	M-	u		1	1	4-4	1	t
		1	1	-ű		rH	rH	Φ	rH	rH
•rl	Ή	f-H	u	1		•rl	•rH	E	•r4	•rl
	Q.	•rl	Ό	cD		+-*	W	1	4J	w
<0	O	4-»	r-H	1		<D	ω	CD	<0	Φ
E	u	φ	•M	rH		ε	ε	1	ε	G
•rl	Q.	•rl	•H	•rl rH		•rl	•rl	U rH	•rl	•rl	r-H
u	O	T3	•σ	W rl		Ό	Ό	Ό -rl	Ό	TD	•rl
I	N	1	1	e> c		1	1	rH C	1	1	α
10	•rl	CD	Ο	Ε Φ		CD	CD	Φ	CD	CD	0)
				1 M-		W	*	1 *·	•	*
CM	CM	CM	CM	CM 1		CM	CM	CM 1	CM	CM
O	o	O	O	O		O	o·	O	O	« <0	o
										E
								in	in	o
in								•	•	x>
							σ»	00	CM
		in^-»		cD			in	in	in		in —
o>	cD	rH ·		M-		tn	CM	ccr	CM	CM
		CM r-l		CM		rH	1	|	1	rs	CXl rH
1		1 E	in			CM	in	in	in	04	ι ε
	CM	cn o	ts			1	*	*	*	1	rH O
	lO	O -Q	CM	%		CM	00	is	rH	o	m 43
		CM'-'		CM		rH	in	tn	in	IS	CM s-r
						CM	CM	CM	CM	CM
04	tn		in	iD		rs	00		o	rH	• CM
CM	CM	CM	CM	CM		CM	CM	04	tn	m

• ~. τ-j ra >n<-< o u E O *> -C G ’r—>r-l U JC T->'^ L □ <0 > ra W r—l -rl ·Η Q OJÍT3 <0

U •o lű <0 u o tn o o o cm

o	O	o
CT

i 1	t	<0	CTN CT
o -ra		Ό	•O 2C
e <->	<D	P	m Ό X
•Η Ή		Ή	O - CT
+-* r-l	<0	>	1 ω E
C rl	O	•rl	>2-n
<	<0	’T

OC tn ££

CM ce.

r-l QC ·

180.289

O O

tn	-H Q	O	|S
IS	r-l V

10	CM 04	o	o
in	M

o	o	o	o	o
in	o	o	o	o
tű	iű	*	10	10
	z--	z-	z^

	in	o	o	is	O
				04
		r—1
		•rl
		*>
		<u
		E
	M	1
	X	r-l		tn	tn
	o	•rl	r—1	u.	X
	1	Ό	•rl	o	o	rH
		rl	. 4-r	04	CM	X
		l_	<U	X	X	o
		•rl		o	0	x-z
	m	Q.		1	1
	X
	ü	X	X	X	.X
	X
		X	X	X	X
			ι—l
1		1	•rl
r-4		r-l	C	r-l	1
•rl		•rl	<U	1 -rl	r-l
M		4-r	Μ-	10 C	•rí
ω		<D	Ι	1 <D	4->
ε		E	r-l	r-l Μ-	Φ
•rl »—1	•rl r-l	•rl	Η 1	•rl r-l
Ό	•rl	T> rl	4->	P E	Ό H
1	c	1 c	®	® Ό	1 c
lű	<D	10 ®	E	E U	<ű Φ
*	M-	- M—	1	1 -O	-M-
04	1	04 1	04	CM 1	04 1

o	o	o	O	O
in		in		tn
w		w		*
04		2?		M
m		O		o
r-l	10	CM	O	CM
	lO	1	in	1
in	r-l	in	04	in
*	1	-	1	•
i-4	in	00	CT	CT
ro	lű	o	61	CT
r4	r-l	CM	CM	r—1

• 70	•	•	•	•
70	ΊΤ	in	10	IS
	tn	tn	rn	m

ι

Claims (28)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az /1/ általános képletű s-trlazin-származékok - a képletben

   X jelentése oxigén-..vagy kénatom;

   R

   1 jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos al-* kilósojporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy halogén-/l-4 szénatomos/-alkilcsopörttal ' helyettesített fenilcsoport, egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-/l-4 szénatomos/-alkil-csoport vagy pirid-2-il-csoport;

   p
2. 2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent* R és R
3. 3 4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, halogén-/l-6 szénatomos/-alkil-csoportot, hldroxi-/í-6szénatömod/-alkil-CBoport vagy plridil-/l-4 szénatomos/-alkil-csöportot jelent - és nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű amidino-karbamidot - a képletben X, R^, R₂, Rj és a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy savaddiciós sóját, adott esetben hidrogén-ionok és adott esetben egy R_? csoport bevitelére alkalmas alkilezőszer jelenlétében egy megfelelő N,N-diszubsztituáltalkánsav-amid-acetállal ciklizáljuk, majd adott esetben egy kapott /1/ általános képletű vegyületet- nem-toxikus gyógy ás zatilag elfogadható sójává alakítunk.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást hidrogén-ionok jelenlété-f ben végezzük.

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy Ν,Ν-diszubsztituált alkánsav-amid-acetálként dimetil-formamid-dimetil-acetált használunk.
4. 4. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 1-/2 *,6 *-dimetil-fenil/-4-met11-amino-l,2-dihldro-l,3»5-triazin-2-on előállitására, azzal jellemezve, hogy f~L1/ általános képletű amldino-karbqmidként 1-/2’ ,6*-dlmetil-íenil/-3-nietil-amidino-karbamidot használunk.
5. 5. A J. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 1-/2’,6’-dimet il-fenil/-4-dime 111-amino-l ,2-dihid r o-l, J,5_?tr iazin-2-on előállitására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidlno-karbamidként 1-/2 * »6’-dinié til-fenll/-3~dim©til-amidino-karbamidot használunk.
6. 6. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 1-/2 *-klór-6*-met11-f en1l/-4-me ti1-amlno-l,2-dihi dr o-l,3,5-trlazin-2-on előállítás ára, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidlno-karbamidként l-/2’-klór-6’-metil-fenil/— -3-metil-amldino-karbamldot használunk·

   -26180289
7. 7· A igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja B 1-/2 * ,6’-dimet il-fenll/-4-amino-l,2-dlhldr o-l,3 * 5-trlaz in-2-on

   B| előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű B amldlno-karbamldként 1-/2’,6*-dlmetll-fenll/-amidlno-karbamidotf B használunk· sf
8. 8. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja íi t ’»θ ’-dimet 11-f en 11/-4-n-b ut óXi-amlno-1,2-dlhldro-l, 3,5-tr ia/?' zin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános ¹ képletű amldlno-karbamldként 1-/2’,6’-dimet 11-f enil/-3-n-butoxl-amldlno-karbamidot használunk. ........
9. 9. A 3· Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja ' 1-/2’,6’-dlmetil-fenil/-4-szek-butoxi-amino-l,2-dihidro-l.3,5-trlazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amldlno-karbamldként 1-/2’ ,6’-dlinetil-fenll-3-szek-butoxl-amidlno-karbamidot használunk.
10. 10. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

    1-/2 ’ ,6 ’-dimet 11-f eni 1/-4-/2,2.2-rtr if luor-et ll-amlno/-l,2-dihldro-l,3,5-trlazin-2-on előállítására, azzal jellemezve;hogy /11/ általános képletű amidinó-karbamidkent 1-/2’,6’-dimetil-fenil/·* •’3-/2,^-2,2ytrifluor-etil/-amidino-karbamidot használunk.
11. 11. A 3· Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2 ’ ,6 *-dime t il-f enil/-4-//2-pir idil/-niet 1 lén-aminoj'-l ,3.5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ altalános képletű amldlno-karbamldként 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-5/72-piridll/-metiléQ7-amidino-karbamidot használunk.
12. 12. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2’,6’-dimetil-renil/-4-metoxi—amino—1,2-dihidrο—1.3,5“trlázi η-2-οη előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ altalános képletű amldlno-karbamldként 1-/2’ ,6’-dimetil-fenll/-3-nietoxi-amldlno-karbamidot használunk.
13. 13· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-4-metil-amino-1,2-dihidro-l,3,5-trlazlfi-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amldlno-karbamldként 1-/2’,6’-dimetil-fenil/-3-matil-amidino-karbamidot használunk.
14. 14.A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2’,6’-die 111-fen1l/-4-met11-amln o-l,2-dlhi dr o-l,3,5-tx1az in-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amldlno-karbamldként 1—/2’,6’-dietil-f eníl/-3-nietil—amldl— no-karbamldot használunk.
15. 15· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj4 1-/2 · ,6 ’-dietil-fenil/-4-amino-l,2-dlhidr o-l, 3,5-tr laz ln-2—on előállítására, azzal jellemezve, hogy-/II/-általános-képlatü amldlno-karbamldként 1-/2*,6’-dietil-fenil/-amldino-karbamldot használunk. _ _
16. 16. A 3» igénypont szerinti eljárásfoganatosítási módja 1-/2 ’ ,6 ’-diat 11-f enil/-4-dlnB t ll-amlno-met ilén-amlno-1,2-dihld·· ro-l,3,5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amldlno-karbamldként 1-/2’,6’-dietil-fenil/—3-/dimetljL-amino—metilén/—amldlno-karbamidot használunk.

    -27180/289
17. 17· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módjá 1-/2* ,6*-dietil-fenil/-4-etil-amino-1,2-dihidxo-l.3,5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ altalános kép* letü amidino-karbamidként 1-/2’ ,6’-dietil-fenil/-3-etil-amidlno-karbamidot használunk.
18. 18. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2’,6*-dietil-fenil/-4-n-propil-amino-l,2-dihidro-l,3,5-txiazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-karbamidként 1-/2’,6*-dietil-fenll/-3-n-propilT -amidino-karbamidot használunk.
19. 19. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2*,6*-dietil-fenil/-4-n-búti1-amino-l,2-dihidxo-l.3,5-tria-^t zin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ altalános képletű amidino-karbamidként 1-/2*,6*-dietll-fenll/-3-n-butil-amldino-karbamidot használunk.
20. 20. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-fenil-4-metil-amino-l,2-dihidxo-l,3,5-triazin~2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-karbamidként l-fenll-3-nietil-amidino-karbamldot használunk.
21. 21. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2 *-metil-fenil/-4-et il-amino-1,3»5-triazin-2-on előállításárra, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-karbamidként 1-/2*-metil-fenil/-3-etil-amidino-karbamldot haszná-* lünk.
22. 22. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2 *-me t11-fen11/-4-me t il-amin o-l,2-dlhldro-l,3,5-tr iazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletü amidino-karbamidként 1-/2*-metll-amidino-karbamldót használunk.
23. 23· A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módjá 1-/2 *-klór-6 *-met il-fenil/-4-metil-amino-1,2-dihidro-l,3,5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-karbamidként 1-/2*-klór-6*-metil-fenil/-3-metil-amidino-karbamidot has zilálunk.
24. 24. A 3* igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-/2 *-br óm-6 *-met i1-fen il/-4-met il-amino-1,2-dihidx o-l,3,5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-karbamidként 1-/2*-bróm-6*-metil-fenll/-3-nietil-amidino-kaxbamidot használunk.
25. 25. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módjft 1-/2’,6 *-diklór-fenil/-4-met il-amino-1,2-dihidr o-l,3,5-tr iaz in*· -2-on előállításába, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletü amidino-karbamidként 1-/2* ,6*-dlklóx-fenil/-3-<netil-amidino-karbamidot használunk.
26. 26. A 3· igénypont szerinti eljáxás foganatosítási módja. 1-/2 *-pir idil/-4—metil-amino-1,2-dihidxo-l.3,5-triazin-2-on előállitására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amidino-kaxbamldként l-/2*-pixidil/-3-nietil-amidino-kaxbamidot használunk.

    -28180.289

    2?. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módba, azzal jellemezve, hogy N,N-dlszubsztituált-alkansav-amld-aoetáXként dimetll-acetamid-dlmetil-acetált használunk.
27. 28. A 27· igénypont szerinti eljárás foganatositási módija 1-/2*,6’-dimetil-fenil/-6-metil-4-metil-amino-l,2-dlhidro-_? •li5,5-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű amldino-karbamldként 1-/2’, 6’-dimetil-f enil/j-J-metil-amidino-karbamidot használunk.

    I
28. 29· Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, .azzaljellemezve, hogy egy vagy több az 1.-28. igénypontok bármelyi^J ke szerint előállított /1/ általános képletű s-triazin-származékot - a képletben X, R^, R^, R^ és R. az 1. igényp’ontban megadott jelentésű - vagy nem-toxikus', gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészeti vivoanyaggal és adott esetben szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.