NO135418B

NO135418B -

Info

Publication number: NO135418B
Application number: NO1084/72A
Authority: NO
Inventors: H Ahrens; C Rufer; H Biere; E Schroeder; W Losert; O Loge; E Schillinger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1971-04-02
Filing date: 1972-03-29
Publication date: 1976-12-27
Also published as: AR194360A1; CA988084A; BE781590A; FR2132396A1; AT317239B; CS161936B2; CS161935B2; ZA722183B; GB1386130A; SU465784A3; SU535903A3; DK129651B; SE377332B; CS161937B2; AR194285A1; HU162902B; AU468307B2; DK129651C; AT321318B; AT313301B

Description

Av stoffgruppen substituerte biguanider anvendes tre forbindelser ved behandling av Diabetes mellitus,, Det er 1-butylbiguanid, l-(3-f enethylbiguanid ("Phenformin") og 1,1-dimethy1-biguanid ("Metformin"). Karakteristisk for de tre nevnte forbindelser er deres lille terapeutiske bredde og deres gastrointestinale uforenelighet. Of the substance group substituted biguanides, three compounds are used in the treatment of diabetes mellitus, They are 1-butylbiguanide, l-(3-f enethylbiguanide ("Phenformin") and 1,1-dimethyl1-biguanide ("Metformin"). Characteristic of the three said compounds are their small therapeutic breadth and their gastrointestinal incompatibility.

Det har nu vist seg at 1,2-substituerte biguanider av den generelle formel: It has now been shown that 1,2-substituted biguanides of the general formula:

hvor R., og R~ hver er en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1-12 carbonatomer, har en like god eller bedre blodsukkersenkning enn de ovenfor nevnte handels-produkter og overtreffer dem mange ganger i terapeutisk bredde. Således utgjør f.eks. for 1-butylbiguanid LD^Q på mus 346 mg/kg, mens de nye 1,2-biguanider i doser på 2 g/kg tåles uten skade. where R., and R~ are each a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group with 1-12 carbon atoms, have as good or better blood sugar lowering than the above-mentioned commercial products and surpass them many times in therapeutic breadth. Thus, e.g. for 1-butylbiguanide LD^Q in mice 346 mg/kg, while the new 1,2-biguanides in doses of 2 g/kg are tolerated without harm.

Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive biguanider av den generelle formel: The present invention thus relates to an analogous method for the production of therapeutically active biguanides of the general formula:

hvor R1 og R2 hver er en mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1-12 carbonatomer. where R1 and R2 are each a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group with 1-12 carbon atoms.

De nye forbindelser av formel I fremstilles ved at: The new compounds of formula I are prepared by:

a) et thiourea av den generelle formel: a) a thiourea of the general formula:

hvor where

R^ og R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av et metall eller metalloxyd, eller R^ and R^ are as indicated above, in the presence of a metal or metal oxide, or

et isothiourea av den generelle formel: an isothiourea of the general formula:

hvor where

Rl°g ^2 er som oven^or angitt, i nærvær av et tertiært amin, eller Rl°g ^2 is as indicated above, in the presence of a tertiary amine, or

et carbodiimid av den generelle formel: a carbodiimide of the general formula:

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, where R^ and R^ are as indicated above,

omsettes med guanidin eller et salt av guanidin, eller reacted with guanidine or a salt of guanidine, or

b) et guanylthiourea av den generelle formel: b) a guanylthiourea of the general formula:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller et salt derav, i nærvær av where R^ is as indicated above, or a salt thereof, in the presence of

et tungmetallsalt og eventuelt i nærvær av et tertiært amin, eller a heavy metal salt and optionally in the presence of a tertiary amine, or

et guanylisothiourea av den generelle formel: a guanylisothiourea of the general formula:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller et salt derav, where R^ is as indicated above, or a salt thereof,

omsettes med et amin av den generelle formel: is reacted with an amine of the general formula:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller where R^ is as indicated above, or

c) et cyanguanidin av den generelle formel: c) a cyanoguanidine of the general formula:

hvor R-^ og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med et ammonium- where R-^ and R2 are as indicated above, is reacted with an ammonium

salt i et hoytkokende opplosningsmiddel ved forhoyet tempera- salt in a high-boiling solvent at an elevated temperature

tur , trip,

og at der eventuelt av et ifolge a) til c) erholdt syreaddi-sjonssalt frigjores den frie base av formel I med en sterk base, og/eller eventuelt den frie base overfores til et syreaddi-.sjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. and that, where appropriate, from an acid addition salt obtained according to a) to c), the free base of formula I is liberated with a strong base, and/or optionally the free base is transferred to an acid addition salt with an inorganic or organic acid.

Reaksjonene ifolge a) og b) utfores i alminnelighet i opplos-ningsmidler. Som opplosningsmiddel kommer f.eks. i betraktning: alkoholer, som methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller ethylenglycol; cycliske ethere, som tetrahydrofuran eller dioxan*, hydrocarboner, som nitrobenzen eller anisol; videre dimethylformamid og dimethylsulfoxyd; men også vann. Opplosningsmiddelblandinger kan også anvendes. ;Som metall eller metalloxyd ved omsetningen av et thiourea med guanidin ifolge a) kommer f.eks. Raney-nikkel, blyoxyd og kvikksolvoxyd på tale. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen. Temp-eraturen kan varieres vidt. Således kan man arbeide ved værelsetemperatur, men også ved hoyere temperaturer, f.eks. ved 30 - l80°C. ;Reaksjonen av et isothiourea med guanidin ifolge a) utfores i nærvær av et tertiært amin ved forhoyet temperatur, særlig ved 100 - 150°C. ;Med et tertiært amin forståes alle kjente tertiære aminer som f.eks. triethylamin, trimethylamin, ethyldiisopropylamin, azabicyclo-nonan, pyridin, kinolin osv. ;Også ved omsetningen av et guanylthiourea med et amin ifolge ;b) har en tilsetning av tertiært amin vist seg gunstig. ;Som tungmetallsalt ved omsetningen av et guanylthiourea ifolge ;b) kommer f.eks. solvnitrat eller kvikksblv (II)-klorid i betraktning. Reaksjonen lykkes i temperaturområdet fra -50° til +100°C, fortrinnsvis ved -20° til +50°C. ;Når et carbodiimid'skal omsettes med guanidin ifolge a) eller ;et guanylisothiourea med et amin ifolge b), må hoyere temperaturer, fortrinnsvis temperaturer opptil kokepunktet av det anvendte opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblanding anvendes. Ved å gå ut fra carbodiimid kan bare 1,2-disubstituerte biguanider. fremstilles. ;Et cyanguanidin av den generelle formel VIII omsettes ifolge fremgangsmåten under c) med et ammoniumsalt i et hoytkokende opplosningsmiddel ved forhoyet temperatur. Som ammoniumsalt kommer eks-empelvis ammoniumklorid, -nitrat, -sulfat, -fosfat o.s.v. på tale. Som hoytkokende opplosningsmiddel er f.eks. nitrobenzen, anisol, dimethylsulfoxyd, o-diklorbenzen og hexamethylfosforsyretriamid egnet. Omsetningen skjer ved temperaturer over 100°C, fortrinnsvis mellom 110 og 150°C. ;De nye 1,2-substituerte biguanider har en miost like god blod-sukker senkende aktivitet som de kjente 1-substituerte biguanider. De nye forbindelser er imidlertid overlegne over de kjente forbindelser ved at de er mindre giftige. ;Til toxisitetsbestemmelsen ifolge Kårber (L. Ther. Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart (1965), 77 - 79) opploses syreaddisjonssaltene i vann og gies oralt i forskjellige doser til grupper hver på 3 mus. Fem dager efter inngivelse av forbindelsen telles antallet av overlevende dyr. ;I den folgende Tabell er LD^Q-verdien for noen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen stillet opp mot LD^Q-verdien for "Phenformin" og 1-butylbiguanid. LD^Q-verdiene refererer seg i hvert tilfelle til den ;Biguanidene av formel I som fremstilles ifolge oppfinn- ;elsen, er således godt tålbare stoffer. På grunn av sine små gastrointestinale bivirkninger er de særlig egnet for behandling av kronisk diabetes. En sammenligning av fremgangsmåteforbind-elsene av formel I med handelspreparatet "Buformin" viser f0eks. ;at l-ethyl-2-n-butylbiguanid-hydroklorid selv ved det fire-dobbelte (800 mg) av den terapeutiske dosering for "Buformin" ;ikke fremkaller noen gastrointestinale bivirkninger hos dia-betikere, mens "Buformin" allerede ved en dose på 200 mg viser gastrointestinale forstyrrelser hos fire av ti pasienter. l-ethyl-2-n-butylbiguanid er således den foretrukne fremgangsmåte-forbindelse. ;De nye virkestoffer eller de farmasoytisk anvendbare salter av disse kan anvendes oralt. Til saltdannelse kan fysiologisk godtag-bare uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, nafthalen-1,5-disulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, vinsyre, maleinsyre og nikotinsyre, anvendes. ;Konfeksjoneringen av forbindelsene kan skje uten tilsetning eller med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bærere, smakskorrigenser og lignende, og kan f.eks. skje i pulverform, som tabletter, dragser, kapsler, piller, i form av suspensjoner eller oppldsninger. ;Egnede doseenhetsformer som dragéer eller tabletter, inneholder fortrinnsvis 5 - 200 mg av virkestoffet ifolge oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;1. 2- di- isopropylguanid- hydrobromid ;22,9 g (2^-0 mmol) guanidinhydroklorid i 2h0 ml absolutt ethanol tilsettes til en oppldsning av 5? 52 g (2^0 mmol) natrium i 2^-0 ml absolutt ethanol. Det utfelte natriumklorid sentrifugeres, guanidin-opplosningen fradekanteres og tilsettes under omrpring 38, h g ;(2^0 mmol) di-isopropylthiourea og 110 g (500 mmol) gult kvikksolvoxyd. Der omrores i 60 timer, filtreres, tilsettes 6k%- ±g hydrogenbromid inntil pH h og inndampes ved 35°C til ca. 150 ml. ;Det krystallinske råprodukt vaskes med kold ethanol og omkrystalliseres en gang fra varm ethanol. ;Utbytte: 17,6 g 2Q% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 2h7 - 2^8°C. ;Eksempel 2 ;1. 2- diethylbiguanid- hydrobromid ;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 med diethylthio-urea. ;Utbytte: 32% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 20^°C (fra ethanol). ;Eksempel 3 ;1. 2- di- n- butylguanid- hydroklorid ;0,715 g (7,5 mmol) guanidin-hydroklorid, 1,5<*>+ g (10 mmol) di-n-butylcarbodiimid, 5 ml vann og 15 ml methanol oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. Efter inndampning blir det oljeaktige residuum tatt opp i 15 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml ether for å fjerne det som biprodukt dannede 1,2-di-n-butylurea. Den vandige fase tilsettes konsentrert saltsyre inntil pH h og krystalliseres ved inndampning. Råproduktet med smeltepunkt 102 - 105°C er fremdeles for-urenset med guanidin-hydroklorid og små mengder 1,2-di-n-butylurea. Det suspenderes i torr kloroform, det gjenværende guanidin-hydroklorid frafUtreres, kloroformopplosningen inndampes og det faste residuum krystalliseres fra acetonitril. The reactions according to a) and b) are generally carried out in solvents. As a solvent comes e.g. in consideration: alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or ethylene glycol; cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane*, hydrocarbons, such as nitrobenzene or anisole; further dimethylformamide and dimethylsulfoxide; but also water. Solvent mixtures can also be used. As a metal or metal oxide in the reaction of a thiourea with guanidine according to a) e.g. Raney-nickel, lead oxide and mercury sulfur oxide in question. The reaction time depends on the reaction temperature. The temperature can be varied widely. Thus, you can work at room temperature, but also at higher temperatures, e.g. at 30 - 180°C. ;The reaction of an isothiourea with guanidine according to a) is carried out in the presence of a tertiary amine at an elevated temperature, particularly at 100 - 150°C. A tertiary amine is understood to mean all known tertiary amines such as e.g. triethylamine, trimethylamine, ethyldiisopropylamine, azabicyclononane, pyridine, quinoline, etc. ;Also in the reaction of a guanylthiourea with an amine according to ;b) an addition of a tertiary amine has proven beneficial. ;As a heavy metal salt in the reaction of a guanylthiourea according to ;b) e.g. solvent nitrate or mercury (II) chloride into consideration. The reaction is successful in the temperature range from -50° to +100°C, preferably at -20° to +50°C. When a carbodiimide is to be reacted with guanidine according to a) or a guanylisothiourea with an amine according to b), higher temperatures, preferably temperatures up to the boiling point of the solvent or solvent mixture used, must be used. Starting from carbodiimide, only 1,2-disubstituted biguanides can. is produced. A cyanoguanidine of the general formula VIII is reacted according to the method under c) with an ammonium salt in a high-boiling solvent at an elevated temperature. As ammonium salt, for example, ammonium chloride, -nitrate, -sulphate, -phosphate etc. on speech. As a high-boiling solvent, e.g. nitrobenzene, anisole, dimethylsulfoxyd, o-dichlorobenzene and hexamethylphosphoric acid triamide suitable. The conversion takes place at temperatures above 100°C, preferably between 110 and 150°C. The new 1,2-substituted biguanides have almost as good blood-sugar-lowering activity as the known 1-substituted biguanides. However, the new compounds are superior to the known compounds in that they are less toxic. For the toxicity determination according to Kårber (L. Ther. Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart (1965), 77 - 79) the acid addition salts are dissolved in water and given orally in different doses to groups of 3 mice each. Five days after administration of the compound, the number of surviving animals is counted. In the following table, the LD^Q value for some of the compounds according to the invention is compared to the LD^Q value for "Phenformin" and 1-butylbiguanide. The LD^Q values refer in each case to the Biguanides of formula I which are produced according to the invention are thus well tolerated substances. Because of their minor gastrointestinal side effects, they are particularly suitable for the treatment of chronic diabetes. A comparison of the process compounds of formula I with the commercial preparation "Buformin" shows e.g. that l-ethyl-2-n-butylbiguanide hydrochloride even at four times (800 mg) the therapeutic dosage for "Buformin" does not cause any gastrointestinal side effects in diabetics, while "Buformin" already at a dose of 200 mg shows gastrointestinal disturbances in four out of ten patients. Thus, 1-ethyl-2-n-butylbiguanide is the preferred process compound. The new active substances or the pharmaceutically usable salts thereof can be used orally. For salt formation, only inorganic or organic acids, such as e.g. hydrochloric acid, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, maleic acid and nicotinic acid, are used. The confection of the compounds can take place without addition or with the usual additions, carriers, taste corrections and the like in galenic pharmacy, and can e.g. in powder form, such as tablets, dragees, capsules, pills, in the form of suspensions or solutions. Suitable dosage unit forms such as dragées or tablets preferably contain 5 - 200 mg of the active ingredient according to the invention. ;Example 1 ;1. 2-di-isopropylguanide hydrobromide; 22.9 g (2^-0 mmol) guanidine hydrochloride in 2 h0 ml of absolute ethanol are added to a solution of 5? 52 g (2^0 mmol) sodium in 2^-0 ml absolute ethanol. The precipitated sodium chloride is centrifuged, the guanidine solution is decanted off and 38 g (2^0 mmol) of diisopropylthiourea and 110 g (500 mmol) of yellow mercury solvoxide are added with stirring. Stir for 60 hours, filter, add 6k% ± g hydrogen bromide until pH h and evaporate at 35°C to approx. 150 ml. The crystalline crude product is washed with cold ethanol and recrystallized once from hot ethanol. ;Yield: 17.6 g 2Q% of the theoretical. ;Melting point: 2h7 - 2^8°C. ;Example 2 ;1. 2-diethylbiguanide hydrobromide; The compound is prepared analogously to example 1 with diethylthio-urea. ;Yield: 32% of the theoretical. ;Melting point: 20^°C (from ethanol). ;Example 3 ;1. 2-di-n-butylguanide hydrochloride; 0.715 g (7.5 mmol) guanidine hydrochloride, 1.5<*>+ g (10 mmol) di-n-butylcarbodiimide, 5 ml water and 15 ml methanol are heated in 16 hours during backflow. After evaporation, the oily residue is taken up in 15 ml of water and extracted with 3 x 20 ml of ether to remove the by-product 1,2-di-n-butylurea. Concentrated hydrochloric acid is added to the aqueous phase until pH h and crystallized by evaporation. The crude product with a melting point of 102 - 105°C is still contaminated with guanidine hydrochloride and small amounts of 1,2-di-n-butylurea. It is suspended in dry chloroform, the remaining guanidine hydrochloride is filtered off, the chloroform solution is evaporated and the solid residue is crystallized from acetonitrile.

Utbytte: 0,<1>+2 g 23$ av det teoretiske. Yield: 0.<1>+2 g 23$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 131 - 133°C Melting point: 131 - 133°C

Eksempel ^ 4- Example ^ 4-

1. 2- di- n- butylbiguanid- hydroklorid 1. 2-di-n-butylbiguanide hydrochloride

1,88 g (10 mmol) 1,2-di-n-butylthiourea opploses i 10 ml absolutt ethanol og oppvarmes med et overskudd ( h, 7 g) methylklorid i 12 timer i autoklav ved 90°C. Efter avkjoling inndampes til torrhet og det dannede 1,2-di-n-butyl-S-methylisothiourea-hydroklorid tilsettes 0,95 g (10 mmol) guanidin-hydroklorid og 20 ml triethylamin og oppvarmes i autoklav i 6 timer ved" 120°C. Råproduktet inndampes til torrhet og det faste residuum utrores med 3 x 20 ml torr kloroform. 1.88 g (10 mmol) of 1,2-di-n-butylthiourea is dissolved in 10 ml of absolute ethanol and heated with an excess (h, 7 g) of methyl chloride for 12 hours in an autoclave at 90°C. After cooling, it is evaporated to dryness and the 1,2-di-n-butyl-S-methylisothiourea hydrochloride formed is added to 0.95 g (10 mmol) of guanidine hydrochloride and 20 ml of triethylamine and heated in an autoclave for 6 hours at "120° C. The crude product is evaporated to dryness and the solid residue is extracted with 3 x 20 ml of dry chloroform.

Kloroformekstraktene inndampes og det faste residuum omkrystalliseres fra acetonitril. The chloroform extracts are evaporated and the solid residue is recrystallized from acetonitrile.

Utbytte: 1,13 g ^5$ av det teoretiske. Yield: 1.13 g ^5$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 131 - 132°C (fra acetonitril). Melting point: 131 - 132°C (from acetonitrile).

Eksempel 5 Example 5

l- ethyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanid- nitrat l- ethyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanide- nitrate

17,7 g (100 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opploses varmt i h00 ml ethanol, tilsettes 19,2 g (220 mmol) 2-methylbutylamin ved 10°C og avkjoles til 0 - 5°C. I lopet av 1 time ved 15°C tilsettes 38 g (220 mmol) solvnitrat i 1<1>+00 ml ethanol og der omrbres i 30 minutter ved værelsetemperatur. Overskudd av sblvioner fjernes som sulfid med hydrogensulfid, og filtratet inndampes til torrhet. Råproduktet omkrystalliseres fra litt vann og derpå fra acetonitril. 17.7 g (100 mmol) of 1-ethyl-3-guanylthiourea carbonate are dissolved hot in 100 ml of ethanol, 19.2 g (220 mmol) of 2-methylbutylamine are added at 10°C and cooled to 0 - 5°C. Over the course of 1 hour at 15°C, 38 g (220 mmol) of solvate nitrate in 1<1>+00 ml of ethanol are added and stirred for 30 minutes at room temperature. Excess sbl ions are removed as sulphide with hydrogen sulphide, and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product is recrystallized from a little water and then from acetonitrile.

Utbytte: 8,7 g = 33$ av det teoretiske. Yield: 8.7 g = 33$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 133,5 - 13^,5°C Melting point: 133.5 - 13^.5°C

Eksempel 6 Example 6

l- methyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanid- nitrat1 l- methyl- 2-( 2- methylbutyl)- biguanide- nitrate1

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-methyl-3-guanylthiourea og 2-methylbutylamin. The compound is prepared analogously to example 5 from 1-methyl-3-guanylthiourea and 2-methylbutylamine.

Utbytte: 51$ av det teoretiske. Dividend: 51$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 88-90°C (fra acetonitril). Melting point: 88-90°C (from acetonitrile).

Eksempel 7 Example 7

l- ethyl- 2- n- propylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- n- propyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med n-propylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with n-propylamine.

Utbytte: 11$ av det teoretiske. Dividend: 11$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 13^°C (fra acetonitril). Melting point: 13^°C (from acetonitrile).

Eksempel 8 Example 8

l- ethyl- 2- n- butylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- n- butyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med n-butylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with n-butylamine.

Utbytte: 28$ av det teoretiske. Dividend: 28$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 99°C (fra eddiksyreester/ethanol). Melting point: 99°C (from acetic acid ester/ethanol).

Omkrystallisasjon fra ethanol i nærvær av litt konsentrert saltsyre gir dinitratet, smeltepunkt l6h - 165°C. Recrystallization from ethanol in the presence of slightly concentrated hydrochloric acid gives the dinitrate, melting point l6h - 165°C.

Eksempel 9 Example 9

l- ethyl- 2- sek- butylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- sec- butyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med sek-butylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with sec-butylamine.

Utbytte: 20$ av det teoretiske. Dividend: 20$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 183°C (fra acetonitril). Melting point: 183°C (from acetonitrile).

Eksempel 10 Example 10

l- ethyl- 2- j- butylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- j- butyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med iso-butylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with iso-butylamine.

Utbytte: 18$ av det teoretiske. Dividend: 18$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 138 - 139°C (fra acetonitril). Melting point: 138 - 139°C (from acetonitrile).

Eksempel 11 Example 11

l- ethyl- 2- t- butylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- t-butyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med t-butylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with t-butylamine.

Utbytte: 35$ av det teoretiske. Dividend: 35$ of the theoretical.

Smeltepunkt: l86°C (fra ethanol). Melting point: l86°C (from ethanol).

Eksempel 12 Example 12

l- ethyl- 2- i- pentylbiguanid- nitrat l- ethyl- 2- i- pentyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 med iso-pentylamin. The compound is prepared analogously to example 5 with iso-pentylamine.

Utbytte: 13$ av det teoretiske. Dividend: 13$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 120 - 122°C (fra acetonitril). Melting point: 120 - 122°C (from acetonitrile).

Eksempel 13 Example 13

1, 2- di- n- propylbiguanid- nitrat 1, 2-di-n-propylbiguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea og n-propylamin. The compound is prepared analogously to example 5 from 1-n-propyl-3-guanylthiourea and n-propylamine.

Utbytte: 52$ av det teoretiske. Dividend: 52$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 137°C (fra acetonitril). Melting point: 137°C (from acetonitrile).

Eksempel lh Example lh

l- n- propyl- 2- i- propylbiguanid- nitrat l- n- propyl- 2- i- propyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea og i-propylamin. The compound is prepared analogously to example 5 from 1-n-propyl-3-guanylthiourea and i-propylamine.

Utbytte: 26$ av det teoretiske. Dividend: 26$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 178°C (fra ethanol). Melting point: 178°C (from ethanol).

Eksempel 15 Example 15

l- ethyl- 2- n- butylbiguanid- hydroklorid l-ethyl-2-n-butylbiguanide hydrochloride

29,3 g (165 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opp-ldses varmt i 300 ml ethanol og avkjoles til værelsetemperatur. Der tilsettes på en gang 33 ml (330 mmol) n-butylamin og derpå tildryppes i lopet av en halv time ved maksimum 30°C en oppløs-ning av U5 g (165 mmol) sublimat i 150 ml ethanol. Der omrores i 30 minutter ved værelsetemperatur, kvikksdlvsulfidet frasentri-fugeres og den alkoliske opplosning inndampes til sirupkonsistens. 29.3 g (165 mmol) of 1-ethyl-3-guanylthiourea carbonate are dissolved hot in 300 ml of ethanol and cooled to room temperature. 33 ml (330 mmol) of n-butylamine are added at once and then a solution of 5 g (165 mmol) of sublimate in 150 ml of ethanol is added dropwise over the course of half an hour at a maximum of 30°C. It is stirred for 30 minutes at room temperature, the mercuric sulphide is centrifuged and the alcoholic solution is evaporated to syrup consistency.

Der omkrystalliseres under kulltilsetning fra 100 ml kok-ende acetonitril. It is recrystallized under the addition of charcoal from 100 ml of boiling acetonitrile.

Utbytte: 37$ av det teoretiske. Dividend: 37$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 132 - 133°C (fra acetonitril). Melting point: 132 - 133°C (from acetonitrile).

Eksempel 16 Example 16

l- ethyl- 2- n- hexylbiguanid- hydroklorid l-ethyl-2-n-hexylbiguanide hydrochloride

17,7 g (100 mmol) l-ethyl-3-guanylthiourea-carbonat opploses varmt i ^00 ml ethanol, tilsettes 22,2 g (220 mmol) n-hexylamin ved 10°C og avkjoles til 0 - 5°C. Ved maksimalt 15°C tilsettes i lopet av en time 38 g (220 mmol) solvnitrat i 1^00 ml'ethanol, og der omrores videre i 30 minutter ved værelsetemperatur. Overskudd av sdlvioner fjernes som solvsulfid med hydrogensulfid, filtratet inndampes til oljekonsistens, opploses i litt vann og påfdres på en soyle med 220 g av en sterkt basisk anionutbytter (ioneutbytter III, Merck AG) i 0H~ -formen. Der elueres med 500 ml vann, inndampes til torrhet og inndampes igjen i nærvær av 100 ml cyclohexan til torrhet, for å fjerne overskudd av n-hexylamin. Den resulterende rene, frie base av l-ethyl-2-n-hexylbiguanid overfores med den beregnede mengde 1 N saltsyre og ved inndampning av den vandige opplosning krystalliserer produktet. 17.7 g (100 mmol) of 1-ethyl-3-guanylthiourea carbonate are dissolved hot in 100 ml of ethanol, 22.2 g (220 mmol) of n-hexylamine are added at 10°C and cooled to 0 - 5°C. At a maximum of 15°C, 38 g (220 mmol) of solvnitrate in 1.00 ml of ethanol are added over the course of one hour, and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Excess sodium ions are removed as sol sulphide with hydrogen sulphide, the filtrate is evaporated to an oil consistency, dissolved in a little water and applied to a column with 220 g of a strongly basic anion exchanger (ion exchanger III, Merck AG) in the 0H~ form. Elute with 500 ml of water, evaporate to dryness and evaporate again in the presence of 100 ml of cyclohexane to dryness, to remove excess n-hexylamine. The resulting pure, free base of l-ethyl-2-n-hexylbiguanide is treated with the calculated amount of 1 N hydrochloric acid and upon evaporation of the aqueous solution the product crystallizes.

Utbytte: 23$ av det teoretiske. Dividend: 23$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 12^+ - 125°C (fra acetonitril). Melting point: 12^+ - 125°C (from acetonitrile).

Eksempel 17 Example 17

1- methyl- 2- n- propylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-propylamin. 1-methyl-2-n-propylbiguanide hydrochloride The compound is prepared analogously to example 16 from 1-methyl-3-guanylthiourea carbonate and n-propylamine.

Utbytte: 29$ av det teoretiske. Dividend: 29$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 178 - 179°C (fra ethanol). Melting point: 178 - 179°C (from ethanol).

Eksempel 18 Example 18

l- methyl- 2- n- butylbiguani. d- hydroklorid l-methyl-2-n-butyl biguanie. d-hydrochloride

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-butylamin. The compound is prepared analogously to example 16 from 1-methyl-3-guanylthiourea carbonate and n-butylamine.

Utbytte: 70$ av det teoretiske. Dividend: 70$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 131+°C (fra isopropanol). Melting point: 131+°C (from isopropanol).

Eksempel 19 Example 19

1- methyl- 2- n- hexylbiguanid- hydroklorid 1- methyl- 2- n- hexylbiguanide hydrochloride

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-gu.anylthiourea-carbonat og n-hexylamin. The compound is prepared analogously to example 16 from 1-methyl-3-guanylthiourea carbonate and n-hexylamine.

Utbytte: 13$ av det teoretiske. Dividend: 13$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 112 - 113°C (fra acetonitril). Melting point: 112 - 113°C (from acetonitrile).

Eksempel 20 Example 20

l- ethyl- 2- isopropylbiguanid- hydro. iodid l- ethyl- 2- isopropyl biguanide- hydro. iodide

9,2 g (30 mmol) 2-methyl-l-ethyl-3-guanylisothiourea-hydro-jodid omrores i 30 ml vann og 11,8 g (200 mmol) isopropylamin i J+8 timer ved 30°C og derpå i 2 timer ved koketemperaturen. Overskudd av isopropylamin, methylmercaptan og vann avsuges. Til det oljeaktige residuum tilsettes 2 ml konsentrert vandig natriumjodidopplosning og derpå vann inntil der dannes en klar opplosning. Produktet krystalliserer ved henstand i en isboks og omkrystalliseres fra aceton-bensin. 9.2 g (30 mmol) of 2-methyl-1-ethyl-3-guanylisothiourea hydro-iodide is stirred in 30 ml of water and 11.8 g (200 mmol) of isopropylamine for J+8 hours at 30°C and then in 2 hours at the boiling temperature. Excess isopropylamine, methyl mercaptan and water are extracted. To the oily residue, add 2 ml of concentrated aqueous sodium iodide solution and then water until a clear solution is formed. The product crystallizes on standing in an icebox and is recrystallized from acetone-gasoline.

Utbytte: 3,05 g = 32$ av det teoretiske. Yield: 3.05 g = 32$ of the theoretical.

Smeltepunkt: I67 - 168°C. Melting point: I67 - 168°C.

Eksempel 21 Example 21

l- methyl- 2- ethylbiguanid- nitrat l- methyl- 2- ethylbiguanide nitrate

2,52 g (20 mmol) l-methyl-2-ethyl-3-cyanguanidin, 1,76 g (22 mmol) ammoniumnitrat og 25 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes under omroring i 15 ml torr nitrobenzen i h8 timer ved 130°C. Den avkjolte opplosning utrystes med 2 x 25 ml vann. De for-enede vannfaser utrystes med ether for å fjerne medtrukket nitrobenzen. Vannfasen inndampes til torrhet, og den dannede olje opploses i litt varm ethanol. Efter flere dagers henstand ved værelsetemperatur krystalliserer l-methyl-2-ethylbiguanid-nitrat. 2.52 g (20 mmol) of 1-methyl-2-ethyl-3-cyanoguanidine, 1.76 g (22 mmol) of ammonium nitrate and 25 mg of p-toluenesulfonic acid are heated with stirring in 15 ml of dry nitrobenzene for 8 hours at 130°C . The cooled solution is shaken with 2 x 25 ml of water. The combined aqueous phases are shaken with ether to remove entrained nitrobenzene. The water phase is evaporated to dryness, and the oil formed is dissolved in slightly warm ethanol. After standing for several days at room temperature, 1-methyl-2-ethylbiguanide nitrate crystallizes.

Utbytte: 0,9 = 22$ av det teoretiske. Yield: 0.9 = 22$ of the theoretical.

Smeltepunkt: lhO°C (fra methanol). Melting point: lhO°C (from methanol).

Eksempel 22 Example 22

l- ethyl- 2- n- heptylbiguanid- hydroklorid 1-ethyl-2-n-heptylbiguanide hydrochloride

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-heptylamin. The compound is prepared analogously to example 16 with n-heptylamine.

Utbytte: 57$ av det teoretiske. Dividend: 57$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 122 - 123°C (fra acetonitril). Melting point: 122 - 123°C (from acetonitrile).

Eksempel 23 Example 23

l- methyl- 2- n- heptylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-heptylamin. 1-methyl-2-n-heptylbiguanide hydrochloride The compound is prepared analogously to example 16 from 1-methyl-3-guanylthiourea carbonate and n-heptylamine.

Utbytte: 65$ av det teoretiske. Dividend: 65$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 111 - 112°C (fra acetonitril). Melting point: 111 - 112°C (from acetonitrile).

Eksempel 2k Example 2k

l- ethyl- 2- n- pentylbiguanid- hydroklorid l-ethyl-2-n-pentylbiguanide hydrochloride

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-pentylamin. The compound is prepared analogously to example 16 with n-pentylamine.

Utbytte: 15$ av det teoretiske. Dividend: 15$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 120 - 121°C (fra acetonitril). Melting point: 120 - 121°C (from acetonitrile).

Eksempel 25 Example 25

l- methyl- 2- n- pentylbiguanid- hydroklorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 fra 1- l-methyl-2-n-pentylbiguanide hydrochloride The compound is prepared analogously to example 16 from 1-

Utbytte: 30$ av det teoretiske. Dividend: 30$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 117 - ll8°C (fra acetonitril:ethanol = 5:1). Eksempel 26 Melting point: 117 - 118°C (from acetonitrile:ethanol = 5:1). Example 26

l- ethyl- 2- n- octylbiguanid- hydroklorid l-ethyl-2-n-octylbiguanide hydrochloride

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 med n-octylamin. The compound is prepared analogously to example 16 with n-octylamine.

Utbytte: 35$ av det teoretiske. Dividend: 35$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 115 - 116°C (fra acetonitril). Melting point: 115 - 116°C (from acetonitrile).

Eksempel 27 Example 27

l- n- propyl- 2- n- butylbiguariid- nitrat l- n- propyl- 2- n- butyl biguariide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-n-propyl-3-guanylthiourea-carbonat og n-butylamin. The compound is prepared analogously to example 5 from 1-n-propyl-3-guanylthiourea carbonate and n-butylamine.

Utbytte: 21$ av det teoretiske. Dividend: 21$ of the theoretical.

l- methyl- 2- i- propylbiguanid- nitrat l- methyl- 2- i- propyl biguanide nitrate

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra 1-methyl-3-guanylthiourea-carbonat og i-propylamin. The compound is prepared analogously to example 5 from 1-methyl-3-guanylthiourea carbonate and i-propylamine.

Utbytte: ^8$ av det teoretiske. Yield: ^8$ of the theoretical.

Smeltepunkt: 137 - 138°C (fra acetonitril:isopropanol = 70:30). Melting point: 137 - 138°C (from acetonitrile:isopropanol = 70:30).

Claims

1. Analogous method for the production of therapeutically active biguanides of the general formula: where R 1 and R 2 are each a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group with 1-12 carbon atoms, cg acid addition salts thereof with inorganic or organic acids, characterized in that a) a thiourea of the general formula: where R and R 2 are as indicated above, in the presence of a metal or metal oxide, or an isothiourea of the general formula: where R 1 and R 2 are as above, in the presence of a tertiary amine, or a carbodiimide of the general formula: where R and R2 are as above, is reacted with guanidine or a salt of guanidine, or b) a guanylthiourea of the general formula: where R2 is as indicated above, or a salt thereof, in the presence of a heavy metal salt and optionally in the presence of a tertiary amine, or a guanylisothiourea of the general formula: where R,, is as indicated above, or a salt thereof, is reacted with an amine of the general formula: where R^ is as indicated above, or c) a cyanoguanidine of the general formula: where R^ and R,, are as indicated above, are reacted with an ammonium salt in a high-boiling solvent at an elevated temperature, and that, where appropriate, from an acid addition salt obtained according to a) to c), the free base of formula I is released with a strong base, and/or optionally the free base is transferred to an acid addition salt with an inorganic or organic acid.

2. Process according to claim 1 for the production of 1-ethyl-2-n-butylbiguanide hydrochloride, characterized in that starting materials are used where R1 is ethyl, and R2 is n-butyl.