NO132098B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2,3-dihydro-5-hydroksy-5-fenyl-5H-imidazo-E,l-a]isoindoler med formel hvori R og R^, som er like eller forskjellige, i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, klor eller fluor.

Forbindelsene med formel I er kjente, jfr. norsk patent nr. 130826 Forbindelsene

kan foreligge i forskjellige tautomere og ioniske former.

Oppfinnelsen er folgelig ikke begrenset til fremstilling av bare de forbindelser hvis strukturformel er gjengitt ved formel I eller den tilsvarende kjemiske betegnelse.

Det særegne ved fremgangsmåta!i henhold til oppfinnelsen er at et 3-hydroksy-3-fenyl-2-(2-sulfonylaminoetyl)-ftalimidin

med formel

hvori R og R^ har den ovennevnte betydning og R2 står for alkyl med 1-5 karbonatomer eller en fenylrest med formel

hvori R. og R , som er like eller forskjellige, i det enkelte

3 4

tilfelle betyr hydrogen, klor, brom eller rettkjedet alkyl med 1-3 karbonatomer, idet hbyst,en av substituentene R^ og R4 befinner seg i orto-stilling på fenylringen, hvis R^ og R^

i det enkelte tilfelle har en annen betydning enn hydrogen, behandles med 85 til 100 vektprosent svovelsyre eller fosforsyre.

De nye forbindelser med formel II kan også foreligge i den tautomere form med formel

hvori R, R^ og R^ har den ovennevnte betydning.

For enkelhets skyld anvendes i det fblgencte bare formel II

eller den tilsvarende kjemiske betegnelse.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 15 og 75°C, foretrukket mellom 30 og 65°c, og spesielt mellom 50 og 65°C. Man kan arbeide uten ldsningsmiddel med omtrent ekvimolare mengder av reaksjonskomponentene, men anvender foretrukket et overskudd av svovelsyre eller fosforsyre som losningsmiddel. Som syre anvendes foretrukket svovelsyre med konsentrasjon foretrukket 90 til 98 vektprosent. Reaksjonstiden varierer og kan f.eks. utgjore 2 til 6 timer.

De forst som syreaddisjonssalter med svovelsyre henhv. fosforsyre erholdte forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres og renses i form av de fri baser I.

De nye 2-(2-sulfonylaminoetyl)-3-hydroksy-3-fenylftalimidiner med formel II kan fremstilles ved at 1-(2-benzoylbenzosyre-klorid eller -bromid med formel hvori R og R^ har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom, i et inært organisk lbsningsmiddel omsettes med et N-(2-aminoetyl)-alkyl henhv. benzen-sulfonamid.med formel

hvori R2 har den ovennevnte betydning.

Forbindelsene med formel IV kan også foreligge som tautomere med formel

hvori R, R^ og X har den ovennevnte betydning.

For enkelhets skyld gås dazi.det fdlgende bare ut fra formel IV eller den tilsvarende kjemiske Betegnelse., Fremgangsmåten skal imidlertid ikke være begrenset til anvendelse av bare de forbindelser som angis med formel IV eller som defineres med den tilsvarende kjemiske betegnelse.

Fremgangsmåten gjennomfdres foretrukket ved temperaturer mellom 20 og 60°C, spesielt mellom 40 og 50°C. Hensiktsmessig arbeider man i nærvær av et syrebindende middel, nemlig et organisk amin, som tri(C^_4)alkylamin, f.eks. trimetyl- eller trietylamin, pyridin eller (C^ ^)alkylpyridin, f.eks. metyl-eller etylpyridin, eller et alkalikarbonat eller -bikarbonat', f.eks. natriumkarbonat henhv. -bikarbonat eller kaliumkarbonat. Som losningsmidler egner seg f.eks. aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, halogenerte hydrokarboner som metandiklorid eller kloroform, eller etere, som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstiden kan variere men ligger f.eks. mellom 3 og 24 timer.

De erholdte forbindelser med formel II kan isoleres og renses på i og for seg kpnt måte. Forbindelsene med formel II kan foreligge i to forskjellige krystallformer, og den i det enkelte tilfelle erholdte form avhenger av krystallisasjons-betingelsene f.eks. losningsmidlet.

Forbindelsene med formel IV og V er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kpnt måte.

Forbindelsene med formel I kan anvendes som legemidler og de virker spesielt apetitthemmende og stimulerer sentralnerve-systemet, slik at de kan finne anvendelse som anoreksia og psykiske styrkemidler.

EKSEMPEL 1: 5-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H- -

imidazo j2, l-ajisoindol.

a) 3-(4-klorfenyl-3-hydroksy-2-(2-p-toluensulfonylaminoetyl- ftalimidin. En blanding av 43 g N-(2-aminoetyl)-4-metylbenzensulfonamid med formel 51 g trietylamin og 250 ml vannfri toluen bmrbres og tilsettes dråpevis ved rom-temperatur en lbsning av 62 g 2-(4-klorbenzoyl) benzosyreklorid i 100 ml vannfri toluen på en slik måte at den indre temperatur ikke overstiger 35°C. Reaksjonsblåndingen omrbres videre i 6 timer ved romtemperatur, hvoretter det erholdte faststoff frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Den halvfaste rest behandles med 150 ml 2N saltsyre (ved en temperatur under 30°C), og etter frafiltrering av faststoffet kommer man frem til den i overskriften nevnte forbindels e i en krystallform A med smeltepunkt 81 - 83°C. Ved omkrystalli-sedng av dette material fra toluen erholdes det samme produkt i en krystallform B med smeltepunkt 101 - 102°C. utbyttet 90%. b) 5- (4-klorf enyl) -2, 3-dihydro-5-hydroksy-5H-imidazo [2,1-aJisoindol. (1) 50 g 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-(2-p-toluensulfonyl-aminoetyl)ftalimidin tilsettes til 150 ml 85 vektprosent svovelsyre, idet temperaturen holdes på 15 -25°C. Blandingen omrbres videre i 3 timer ved romtemperatur og fortynnes så med 250 ml vann på en slik måte at temperaturen ikke sdger over 25°C. Den erholdte lbsning ekstraheres med 150 ml metylenklorid, hvoretter de to faser skilles og den vandige fase nøytraliseres med 45% kåliumhydroksydlbsning, idet den indre temperatur holdes på 15 -25°C. Det erholdte faststoff frafiltreres og vaskes to ganger med vann ( hver gang 100 ml ) hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes, som etter omkrystallisering fra metanol/metylenklorid (1:1) smelter ved 202 203°C. Utbyttet 85%.

(2) Til det samme produkt kommer man ved anvendelse av

85 vektprosent fosforsyre i stedet for 85 vektprcænt svovelsyre for fremgangsmåten b) (1).

EKSEMPEL 2: 5-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H-

imidazo (2,l-ajisoindol..

a) 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-(2-p-toluensulfonylamino-etyl)ftalimidin.

En blanding av 33,3 g 2—(4-klorbenzoyl)benzosyreklorid og

100 ml toluen tilsettes i lbpet av 3 minutter under kraftig rbring en blanding av 24,7 g N-(2-amino-etyl)-4-metylbenzen-sulfonamid og 14,-4 g trietylamin i 160 ml toluen. Temperaturen holdes på 50°C. Blandingen omrbres så videre i 20 minutter, fortynnes med 160 ml toluen og oppvarmes på nytt til 50°C. Lbsningen vaskes tre ganger med vann ( hver gang 50 ml), fire ganger med 5% ammoniumhydroksydlbsning (hver gang 50 ml) og på nytt tre ganger med vann (hver gang 50 ml), idet temperaturen holdes på 50°C. Den erholdte toluenlbsning avkjbles til 32°C og filtreres. Filtratet avkjbles til 0°c og filtreres på nytt. De i de enkelte tilfeller erholdte faststoffer forenes, omkrystalliseres fra toluen/kloroform (7:1) og således erholdes den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 81 - 83°C (form A). Utbytte 90%. b) 5-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H-imidazo-(2, l-a]isoindol.

50 g 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-(p-toluensulfonyl-animoetyl)-ftalimidin tilsettes under omrbring i lbpet av 2 minutter til 135 g 96 vektprosent svovelsyre. Temperaturen stiger til omtrent 50°C og holdes i 1,5 time på denne verdi. Den erholdte lbsning avkjbles til 30°C og tilsettes dråpevis under blanding og avkjbling til 250 ml vann. Under denne fortynning utgjor temperaturen omtrent 40°C. Den erholdte vandige lbsning omrbres så i 30 minutter ved 10°C og tilsettes deretter dråpevis 220

ml 28 - 30% ammoniakk, idet temperaturen holdes på 25°C. Den erholdte blanding omrbres i en halv time og filtreres så under vakuum. Filterkaken vaskes med vann og deretter med aceton og

etter orrikrystallisering fra dimetylformomid kommer man frem til den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 201 - 203°C. Utbytte 85%.

EKSEMPEL 3: 5-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H-imidazo [2, l-ajisoindol.

a) På analog måte som i eksempel la) eller 2a), men hvor man i stedet for N-(2-aminoetyl)-4-metylbenzensulfonamid anvender

omtrent ekvivalente mengder av henhv.

N-(2-aminoetyl)metylsulfonamid, N-(2-aminoetyl)benzensulfonamid, N-(2-aminoetyl)-3,4-dimetylbenzensulfonamid, N-(2-aminoetyl)-2,5-dimetylbenzensulfonamid eller

N-(2-aminoetyl)-4-klorbenzensulfonamid,

erholdes henhv.

A 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-(2-metylsulfohylaminoetyl)-ftalimidin,

B 2-(2-benzensulfonylaminoetyl)-3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-ftalimidin, smeltepunkt 156 - 157°C. (omkrystallisering fra kloroform),

C 3- (4-klorf enyl) -3-hydroksy-2- [ l-(3, 4-dimetylbenzen)'

sulfonylaminoetylj ftalimidin,

D 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-[ 2-(2,5-dimetylbenzen) sulfonylaminoetyljftalimidin, smeltepunkt 86 -90°c

(omkrystallisering fra toluen), eller

E 2-(4-klorbenzensulfonylaminoetyl)-3-(4-klorfenyl)-3-hydroksyftalimidin,smeltepunkt 147 - 148°C(omkrystallisering fra toluen).

b) På analog måte som eks. lb (1), lb (2) eller 2b, men under anvendelse av omtrent ekvivalente mengder av forbindelsene

A, B, C, D eller E fra den ovenstående fremgangsmåte a) istedet for 3- (4-klorf enyl)-3-hydroksy-2- (2-p-toluensulfonyl-aminoetyl)ftalimidin, erhddes 5-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H-imidazo^2,l-ajisoindol med et smeltepunkt 201 - 203°C.

EKSEMPEL 4;

a) På analog måte med eksempel la eller 2a, men hvor man istedet for 2-(4-klorbenzoyl)benzosyreklorid anvender omtrent

ekvivalente mengder av

2-(3, 4-diklorbenzoyl)benzosyreklorid,

2-(benzoyl)benzosyreklorid eller

2-(3-fluorbenzoyl)benzosyrexlorid,

erholdes henhv.

F 3- (3>-4-diklorf enyl) -3-hydroksy-2- (2-p-toluensulf onylamino-etyl) f talimidin, smeltepunkt 96 - 98°C, utbytte 75%.

G 3-hydroKsy-3-fenyl-2-(2-p-toluensulfonylaminoetyl)-ftalimidin, smeltepunkt 155 - 157°C, utbytte 96%.

H 3-(3-fluorfenyl)-3-hydroksy-2-(2-p-toluensulfonylaminoetyl)-ftalimidin, smeltepunkt 116 - 119°C, utbytte 68%.

b) På analog måte som eks. lb (1), lb (2) eller 2b, men under anvendelse av omtrent ekvivalente mengder av forbindelsene

F, G eller H fra den foregående fremgangsmåte a) istedet for 3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-2-(2-p-toluensulfonylaminoetyl)-ftalimidin, erholdes henhv.

5-(3,4-diklorfenyl)-2,3-dihydro-5-hydroksy-5H-

imidazo { 2, l-ajisoindol, smeltepunkt .200 - 201°C.

(Omkrystallisering fra metanol/tetrahydrofuran (1:1)). Utbytte 30%.

2, 3-dihydro-5-hydroksy-5-f enyl-5H-imidazo [2,1-aJJ-isoindol, smeltepunkt 197 - 199°C, utbytte 40%.

5-(3-fluorfenyl)-2, 3-dihydro-5-hydroksy-5H-imidazo-( 2, l-ajisoindol, smeittepunkt 200 - 203°C, (omkrystallisering fra metanol/tetrahydrofuran (1:1)).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2,3-dihydro-5-hydroksy-5-f enyl-5H-imidazo ( 2, l-ajisoindoler med formel

hvori R og R^, som er like eller forskjellige, i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, klor eller fluor,karakterisert' ved at 3-hydroksy-3-f enyl-2-(2- sulfonylaminoetyDftalimidiner med formel hvori R og R^ har den ovennevnte betydning og R2 står for alkyl med 1-5 karbonatomer eller en fenylrest med formel hvori R^ og R^, som er like eller forskjellige, i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, klor, brom eller rettkjedet alkyl med 1-3 karbonatomer, idet hbyst en av substituentene R_ og R^ befinner seg i orto-stilling av fenylringen, hvis Rg og R4 har en annen betydning enn hydrogen, behandles med 85 - 100 vektprosent svovelsyre eller fosforsyre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det arbeides ved temperatur mellom 15 og 75°C, foretrukket 50 og 65°C, og med et syreoverskudd som lbsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den fra behandlingen med syre dannede reaksjonsblanding gjbres basisk for å overfore den dannede, i form av sitt syreaddisjonssalt med svovelsyre henhv. fosforsyre foreliggende forbindelse I i den fri base I.