NO131906B

NO131906B -

Info

Publication number: NO131906B
Application number: NO57973A
Authority: NO
Inventors: O Molaug
Original assignee: Trallfa Nils Underhaug As
Priority date: 1973-02-13
Filing date: 1973-02-13
Publication date: 1975-05-12
Also published as: SE404406B; FR2217741A1; AU6552774A; DE2406493A1; JPS5040985A; JPS6039103U; FR2217741B1; IT1008824B; GB1431413A; DE2406493C2; NO131906C; JPS6117448Y2

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [piperidiner og tetrahydropyridiner.

Nærværende oppfinnelse vedrører frem-stillingen av nye terapeutisk aktive stoffer.

Visse substituerte 1-aminopiperidiner er

kjente forbindelser, f. eks. l-amino-2,6-difenylpiperidin (J. Amer.Chem. Soc. 79, 6430 (1957), l-amino-2,6-dimetylpiperidin og l-amino-2,6-dicyano-2,6-dimetylpiperi-din (J. Amer. Chem. Soc. 77, 4097 (1955)), men disse forbindelser har ingen kjent farmakodynamisk aktivitet. Det er nå

blitt funnet at den hittil ukjente klasse av

substituerte 1-amino-piperidiner med den generelle formel angitt nedenfor er i be-siddelse av en anvendelig ganglionblokker-ende aktivitet som ikke kunne forutses fra de kjente egenskaper hos de forannevnte kjente forbindelser.

Forbindelsene fremskaffet ved nærværende oppfinnelse er de nye piperidin- og tetrahydropyridinderivater med den generelle formel:

i hvilken R, betyr at hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe og R', betyr et hydrogenatom eller R, og R', sammen betyr en metylengruppe (= CI^), en etylidengruppe (= CH . CH,,) eller en allylidengruppe (=CH—CH=CHL,), R, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R'4 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, inneholdende 1 til 3 carbonatomer og R,s og R4 hver betyr et hydrogenatom eller sammen representerer en enkelt binding, og

sure addisjonssalter av disse. De nye forbindelser er anvendelige ganglionblokkeren-de midler og kan følgelig brukes ved klin-iske behandlinger ved hypertensjon. Fore-trukne forbindelser er l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin, l-metylamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin, 1-metylenamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin, 1-metylamino-;2,2,6,6-tetrametyl-l,2i,5,6-tetrahydropyridin l-amIno-2,2,4,6,6-pentametyl-l,2,5,6-ti3tra-hydropyridin, l-etylidenamino-2,2,6,6-

tetrametylpiperidin og deres sure addisjonssalter.

Ifølge nærværende oppfinnelse frem-

stilles disse forbindelser ved en fremgangsmåte som består i å omdanne et sekundært amin med formelen:

hvor R2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R3 betyr et hydrogenatom, R, betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 carbonatomer og R(1 betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller sammen med R.s betyr en enkelt binding, til et hydrazin med den generelle formel I etter kjente metoder for om-dannelsen av et sekundært amin til et hydrazin, fulgt, hvor R(. betyr en hydroksylgruppe, av dehydratisering for å gi en forbindelse med formel I, hvor R:! og R4 betyr en enkelt binding og, hvis ønsket, hvor R, og R', betyr hydrogenatomer, ved alkylering av den primære aminogruppe for å gi en forbindelse hvor R, betyr en metyl-eller etylgruppe eller ved reaksjon av den

primære aminogruppe med et aldehyd med formelen R-CHO (hvor R5 er et hydrogenatom eller en metyl- eller vinylgruppe) eller et reaksjonsdyktig derivat av dette for å gi en forbindelse hvor R, og R', sammen betyr metylen-, etyliden- eller allylidengrupper og, hvis ønsket, hvor R,, og R4 betyr en enkelt binding, ved reduksjon for å gi en forbindelse hvor R., og R, betyr hydrogenatomer.

Spesielle utførelsesformer for forannevnte fremgangsmåte som er av praktisk betydning er følgende:

1. Forbindelsene med formel I hvor R, og R', betyr hydrogenatomer kan fremstilles fra forbindelsene med den generelle formel:

hvor de forskjellige symboler er som foran definert, ved omdannelse til de tilsvarende iV-amino-forbindelser etter kjente metoder. F. eks. en forbindelse med formel II omdannes til et N-nitroso-derivat ved behandling med f.eks. salpetersyrling eller med natriumnitrit i nærvær av en syre, fulgt av reduksjon av nitrosogruppen til amino etter kjente metoder, f. eks. under bruk av sink og eddiksyre, litiumaluminiumhydrid eller elektro-, lytiske metoder. Fortrinnsvis ut-føres reduksjonen ved bruk av sink og eddiksyre. En alternativ fremgangsmåte omfatter innvirkning av en forbindelse med formel II på hydroksylamino-O-sulfonsyre.

Forbindelsene med generell formel II, av hvilke noen er kjente forbindelser, kan fremstilles fra de tilsvarende 4-piperidoner etter kjente metoder. F. eks. de forbindelser hvor R4 og R'4 er hydrogenatomer kan fremstilles ved den direkte reduksjon av piperidonene med f. eks. hydrazin og alkali i nærvær av en høytkokende alkohol. Forbindelsene med formel II hvor R'4 betyr en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 carbonatomer kan fremstilles ved å reagere pipe-ridonet med en Grignardforbindelse med formelen R,,MgX (hvor R'4 er en alkylgruppe på 1 til 3 carbonatomer og X er et halogenatom), fulgt av reduksjon eller dehydratisering av 4-piperidinolet slik fremstilt til å gi en forbindelse med formel II i hvilken R., og R4 betyr hydrogenatomer eller en enkelt binding.

2. Forbindelsene med formel I i hvilke R3 og R, sammen betyr en enkelt binding, kan fremstilles ved dehydratisering av forbindelsene med den generelle formel:

hvor de forskjellige symboler er som foran definert, etter kjente metoder som f. eks. ved å oppvarme l-amino-4-piperidinolene med formel III med 50 pst. svovelsyre, eller ved å oppvarme hydrojodidsaltene av nevnte piperidinoler til en temperatur ved hvilken dehydratisering inntrer.

Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles fra forbindelsene med den generelle formel:

hvor R0 og R, er som foran definert, etter metoder beskrevet foran for omdannelse av forbindelsene med formel II til dem med formel I. Forbindelsene med formel IV hvor R'4 er en lavere alkylgruppe kan fremstilles fra de tilsvarende 4-piperidoner etter kjente metoder for å omdanne karbonylgruppen

F. eks. kan karbonylgruppen reageres med en Grignard-forbindelse med den generelle formel R'4MgX (hvor R'4 er en lavere alkylgruppe og X betyr et halogenatom. Forbindelsene med formel IV hvor R'4 er et hydrogenatom kan fremstilles fra de tilsvarende 4-piperidoner etter kjente metoder for reduksjon av karbonylgruppen til en sekundær karbinolgruppe; f. eks. ved reduksjon med sink og saltsyre eller ved ka-talytisk hydrering. 3. Forbindelsene med generell formel I hvor R, og R', sammen betyr en metylen-, etyliden- eller allylidengruppe kan fremstilles fra forbindelsene med formel I hvor R, og R', begge betyr hydrogenatomer ved reaksjon med et aldehyd med formelen R- . CHO (hvor R5 betyr et hydrogenatom eller en metyl- eiler vinylgruppe) eller et derivat av dette, som et acetal, tioacetal, di-acylderivat eller bisulfitaddisjonsforbin-delse. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å blande reaksjonskomponentene i et inert oppløsningsmiddel med eller uten tilsetning av et dehydratiseringsmiddel ved rom-temperatur eller svak oppvarmning. 4. Forbindelsene med formel I hvor R, betyr en metyl- eller etylgruppe og R', betyr et hydrogenatom fremstilles: (a) ved alkylering av forbindelser med formel I, hvor R, og R', begge betyr hydrogenatomer etter kjente metoder for om-dannelsen av et 1,1-disubstituert hydrazin til et 2-monoalkylderivat, og slike metoder inkluderer anvendelsen av et alkylerings-middel i form av en reaksjonsdyktig ester som metyl- eller etyliodid eller metyl- eller etyl-p-toluensulfonat, hvert i nærvær av et syrebindende middel, eller (b) ved reduksjon av forbindelser med formel I hvor R, og R', sammen betyr en metylen- eller etylidengruppe etter kjente metoder. Fortrinnsvis utføres reduksjonen ved hydrering i nærvær av en katalysator som Raney-nikkel, eller (c) ved reduksjon av acylaminoforbin- delsene med den generelle formel: hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og de andre symboler er som foran definert, etter kjente metoder for reduksjonen av et hydrazid til et N-alkyl-hydrazin. Fortrinnsvis utføres reduksjonen med litiumaluminiumhydrid. Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved acylering av en forbindelse med formel I i hvilken både R, og R', betyr hydrogenatomer etter kjente metoder for acylering. 5. Forbindelser med formel I hvor R:j og R4 begge er hydrogenatomer kan fremstilles fra forbindelsene med formel I hvor R,j og R4 sammen betyr en enkelt binding etter kjente metoder for reduksjonen av en etylenisk doppeltbinding. Slike metoder omfatter hydrering i nærvær av en egnet katalysator, som Raney-nikkel.

Uttrykket «kjente metoder» slik som det anvendes i denne beskrivelse betyr metoder hittil anvendt eller beskrevet i den kjemiske litteratur.

Når som det er foretrukket, forbindelsene med formel I anvendes for terapeutiske formål i form av sure addisjonssalter, skal det forståes at bare slike salter skal anvendes i praksis som inneholder anioner som er relativt harmløse overfor den ani-malske organisme når de brukes i terapeutiske doser, slik at de gunstige fysiolog-iske egenskaper som er tilstede i moder-forbindelsene ikke påvirkes av sideffekter, som er å tilskrive disse anioner. Med andre ord, bare ikke-giftige salter kommer på tale. Egnede sure addisjonssalter omfatter hydrohalogenider (f. eks. hydroklo-rider), fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, citrater, tartrater, metansulfo-nater og etandisulfonater. Disse salter kan fremstilles fra basene med generell formel I etter metoder hittil brukt for fremstil-lingen av sure addisjonssalter. F. eks. kan de sure addisjonssalter fremstilles ved å blande den ønskede base med en ekvivalent mengde av en ikke-giftig syre i et opp-løsningsmiddel og isolere det resulterende salt ved filtrering etter, hvis nødvendig, fordampning av oppløsningsmidlet helt eller delvis. De kan renses ved krystallisa-sjon eller ved enhver annen vanlig metode anvendt på området.

Oppfinnelsen illustreres ved de føl-gende eksempler.

Eksempel I.

Til en omrørt blanding av 1-nitroso-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (Frachimont and Friedmann, Ree. Trav. Chim. 24, 415,

(1905); 90 g), vann (500 ml) og sinkstøv (138 g) tilsettes 90 pst.s eddiksyre (455 ml) med en slik hastighet at temperaturen holdes mellom 20 og 40° C. Omrøring ble fortsatt i fire timer etter tilsetningen var fullendt.

Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksydoppløs-ning og derpå dampdestillert inntil destillatet ikke lenger var basisk. Destillatet ble behandlet med kaliumhydroksyd (200 g) og oljen, som skilte seg fra, ble ekstrahert med eter.

Den eteriske oppløsning ble rystet med fortynnet eddiksyre og etter separering ble det vandige lag gjort basisk og ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ble tørket befridd for oppløsningsmiddel og fraksjonert destillert. Fraksjonen som kokte ved 59—65° C/8 mm ble samlet opp og om-destillert ved 66—68° C/8 mm for å gi 1-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin som en svakt gul væske. Behandling av basen med eterisk hydrogenklorid ga hydrokloridsal-tet, s.p. 206—208° C.

Eksempel II.

Til en omrørt tilbakeløpsbehandlet opp-løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (71 g) i vann (30 ml) ble tilsatt dråpevis i 10 minutter en iskald oppløsning av hydrok-sylamin-O-sulfonsyre (6 g) i vann (15 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 25 minutter, kjølt og gjort basisk med natriumhydroksyd (15 ml 50 vektspst. oppløsning). Den alkaliske oppløsning ble ekstrahert med eter, og etter tørking ble ekstraktet befridd for oppløsningsmiddel vde fordampning. Residuet ble fraksjonert destillert i vakuum, og fraksjonen med k.p. 65—75° C, når undersøkt ved analytisk gass-væskekromatografi, viste seg å inne-holde en del l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin. Denne forbindelse ble skilt av fra det ledsagende 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ved preparativ gass-væskekromatografi på en Apiezon M/Celite-kolonne ved 182° C, og de oppstående dampf raks joner ble samlet opp i 2n saltsyre. Fordampning og tørking av den egnede fraksjon ga l-amino-2,2,6,6-tetrametylpj)peridinhydro-klorid som et hvitt fast stoff, s.p. 206— 208° C.

Eksempel III.

Til en omrørt tilbakeløpsbehandlet blanding av litium-aluminiumhydrid (1,8

g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble i lø-pet av 3 timer tilsatt en oppløsning av 1-nitroso-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (8,5 g) i tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt om og tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 60 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet suksessivt med vann (1,67 ml) natriumhydroksyd (1,67 15 vektspst. oppløsning) og vann (5,2 ml). Uorganisk materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet i vakuum. Residuet ble rystet med eddiksyre (40 ml 2n oppløsning) og uforandret nitrosamin ble skilt fra ved eterekstraksjon. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med natriumhydroksyd (10 ml 50 vektspst. oppløsning) og ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ga etter tørking og fordampning rått 1-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (3,0 g) som ble renset ved fraksjonert destillasjon i vakuum, k.p. 78—86° C/13 mm.

Eksempel IV.

En blanding av l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (6,24 g), tørr aceton (30 ml), vannfritt kaliumkarbonat (6 g) og metyljodid (2,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Suspensjonen ble filtrert og befridd for oppløsningsmiddel. Filtratet ble oppløst i eter (25 ml) og et lite overskudd av vandig-alkoholisk hydrojodsyre ble tilsatt. Det faste stoff, som skilte seg fra, ble filtrert, vasket med eter, og omkrystallisert fra vann for å gi 1-metylamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-hydrojodid (4,8 g) som hvite nåler, s.p. 228—230° C (dec). Den frie base, oppnådd ved å gjøre hydrojodidet basisk, er en farge-løs væske, k.p. 84—87° C ved 17 mm. Hydro-gentartratsaltet, fremstilt ved tilsetning av basen i eter til en varm alkoholisk opp-løsning av vinsyre, ble oppnådd etter ut-jevning i luft ved 25° C som et hvitt mikrokrystallinsk monohydrat, s.p. 173—6° C.

Eksempel V.

En blanding av l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (20 g), tørr aceton (300 ml), vannfritt kaliumkarbonat (120 g) og etyljodid (30 g) ble omrørt og kokt under til-bakeløp i 24 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med tørr eter (500 ml.) og filtrert fra uorganisk materiale. Materia-let ble befridd for flyktige materialer ved fordampning i vakuum ved 40° C. Eter (50 ml) ble tilsatt til residuet, og oppløs-ningen ble ekstrahert med eddiksyre (4 porsjoner på hver 30 ml 2n oppløsning). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med natriumhydroksyd (40 ml 50 vektspst. oppløsning) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og befridd for oppløs-ningsmiddel ved fordampning i vakuum ved 40° C. Den gjenværende olje ble renset ved preparativ gass-væskekromatografi på en Apiezon M/Celite kolonne ved 182° C, og de kritiske dampf raks joner ble samlet opp i 2N saltsyreoppløsning. Fordampning og tørking av den egnede fraksjon ga l-etylamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-hydroklorid (4 g) som et hvitt fast stoff, s.p. 210—214° C, med forutgående sintring.

Eksempel VI.

En blanding av l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (5,0 g) og formaldehyd (3,0 ml 40 vektspst. oppløsning) ble rystet sammen i 10 minutter, og temperaturen stiger spontant til 40° C. Etter kjøling ble den uklare oppløsning ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ble tørket og fordampet, og residuet ble destillert i vakuum. l-metylamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (3,6 g) ble oppnådd som en fargeløs væske, k.p. 70° C/10 mm. Behandling av en eterisk oppløsning av basen med alkoholisk hydrojodsyre ga hydrojodidsaltet som et kremaktig mikrokrystallinsk fast stoff, s.p. 154° C (dec).

Eksempel VII.

Til en isavkjølt oppløsning av 1-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (5,0 g), i eter

(10 ml) ble tilsatt acetaldehyd (1,41 g);

varme ble utviklet og vann begynte å skille fra. Tørket magnesiumsulfat (2 g) ble tilsatt og blandingen fikk henstå ved rom-temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og det eteriske filtrat fordampet. Residuet ble destillert i vakuum for å gi l-etylidenamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (5,3 g) som en fargeløs væske, k.p. 73—77° C/10 mm. Hydrojodidsaltet, fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel VI, var et hvitt krystallinsk fast stoff, s.p. 204—208° C.

Eksempel VIII.

Til omrørt isavkjølt saltsyre (156 ml n oppløsning) ble tilsatt dråpevis 2,2,6,6-tetrametyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (21,7 g). Til den nøytrale oppløsning ble tilsatt en kald oppløsning av natriumnitrit (10,8 g) i vann (100 ml) i løpet av 90 minutter ved under 5° C. Blandingen ble derpå kokt under tilbakeløp i 6 timer, og en gul olje skilte seg fra. Etter avkjøling ble oljen, som var blitt fast, ekstrahert til eter. Ekstraktet ble tørket og befridd for opp-løsningsmiddel ved destillasjon, til slutt i vakuum for å gi l-nitroso-2,2,6,6-tetra-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (21,2 g) som et gult fast stoff, s.p. 50—52° C etter rens-ing ved sublimering i vakuum.

Til en blanding av ovennevnte nitrosamin (23 g), vann (130 ml) og sinkstøv (37,5 g) ble tilsatt eddiksyre (130 ml 90 vektspst. oppløsning) dråpe vis i løpet av 4 timer, og avkjøling ble anvendt i den grad som var nødvendig for å holde den indre temperatur under 45° C. Blandingen ble rørt om i ytterligere 16 timer ved omgivelsens temperatur og derpå filtrert. Filtratet ble gjort basisk med natriumhydroksyd (30 ml 50 vektspst. oppløsning) og dampdestillert inntil 300 ml av destillatet var samlet opp. Til destillatet ble tilsatt kaliumhydroksyd (60 g) og den kjølte alkaliske oppløsning ble ekstrahert med eter flere ganger. Den eteriske oppløsning ble ekstrahert med eddiksyre (5 porsjoner hver på 30 ml 50 vektspst. oppløsning). Det vandige ekstrakt ble gjort basisk med natriumhydroksyd (30 ml 50 vektspst. oppløs-ning), kjølt i is, og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket, befridd for oppløs-ningsmiddel ved destillasjon og den gjenværende olje renset ved fraksjonert destillasjon i vakuum. l-amino-2,2,6,6-tetra-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (11,3 g) ble oppnådd som en fargeløs væske, k.p. 83— 85° C/10 mm. Hydrojodidsaltet, fremstilt i eter ved tilsetning av alkoholisk hydrojodidsyre, var et hvitt krystallinsk fast stoff, s.p.> 300° C.

Eksempel IX.

En blanding av l-amino-2,2,6,6-tetra-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (5,5 g) og formaldehyd (3,23 ml vektspst. oppløsning) ble oppvarmet ved 50° C i 30 minutter. Den uklare oppløsning ble kjølt, og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og befridd for oppløsningsmiddel ved fordampning i vakuum. Residuet ble fraksjonert destillert i vakuum for å gi 1-metylen-amino-2,2,6,6-tetrametyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin (3,9 g) som en svakt gul væske, k.p. 86—88° C/10 mm. Hydrojodidsaltet, fremstilt ved tilsetning av alkoholisk hydrojodsyre til basen i eter, var et kremaktig krystallinsk fast stoff, s.p. 132—133° C (dec).

Eksempel X.

En oppløsning av 1-metylenamino-2,2,6,6-tetrametyl-tetrahydropyridin (1,2 g) i metanol (15 ml), og som inneholdt Raney-nikkel-katalysator (1 g), ble hydrert ved 22° C inntil det teoretiske hydrogenopptak hadde funnet sted. Katalysatoren ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble fordampet. Det gjenværende rå l-metylamino-2,2,6,6-tetrametyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (0,8 g) ble oppløst i eter, og behandlet med alkoholisk hydrojodsyre. Hydrojodidsaltet skilte seg fra som et krystallinsk fast stoff, s.p. 219—223° C.

Eksempel XI.

2,2,6-trimetylpiperidin (37,9 g) ble tilsatt langsomt til omrørt saltsyre (298 ml n oppløsning) kjølt i is. Til den nøytrale opp-løsning, ble natriumnitrit (20,6 g) oppløst i vann (200 ml) tilsatt i løpet av 30 minutter og den resulterende blanding ble til-bakeløpsbehandlet i 10 timer.

Reaksjonsblandingen ble dampdestillert og destillatet (2 1) ble mettet med salt og kontinuerlig ekstrahert med eter i 24 timer. Det eteriske ekstrakt ble tørket, og fordampet, og den gjenværende olje renset ved fraksjonert destillasjon i vakuum. 1-nitroso-2,2,6-trimetyl-piperidin (13,5 g) ble oppnådd som en gul væske, k.p. 130—133° C/ 10 mm.

Til en omrørt blanding av ovenfor-nevnte nitrosamin (13 g) sinkstøv (21 g) og vann (90 ml) ble tilsatt eddiksyre (90 ml 90 vektspst. oppløsning) med en hastighet for å opprettholde den indre temperatur under 40° C. Derpå ble reaksjonsblandingen rørt om ved omgivelsens temperatur i 16 timer og derpå filtrert. Filtratet ble gjort basisk med natriumhydroksyd (25 ml 50 vektspst.s oppløsning) og dampdestillert.

Destillatet (500 ml) ble behandlet med kaliumhydroksyd (100 g) og ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ble ekstrahert med et overskudd av fortynnet eddiksyre, og etter separering ble den vandige fase gjort basisk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og fordampet og residuet destillert i vakuum. 1-amino-2,2,6-trimetylpiperidin (4,9 g) ble oppnådd som en fargeløs olje, k.p. 62—68° C/13 mm.

Eksempel XII.

Til en oppløsning av 2,2,4,6-6- penta-metyl-1,2,5,6 - tetrahy dropyridinhydro j odid (28,1 g, fremstilt ved reaksjonen av 2,2,6,6-tetrametylpiperidid-4-on-med metylmag-nesiumjodid i tørr eter, og dehydrering av 2,2,4,6,6-pentametylpiperidin-4-olet slik dannet ved virkningen av varme på dets hydrojodid) i vann (300 ml) ved 500° C, ble tilsatt en oppløsning av natriumnitrit

(6,9 g i vann (30 ml)). Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, kjølt og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og fordampet og residuet renset ved destillasjon i vakuum. 1-nitroso-2,2,4,6,6-pentametyl-l,2,5,6-tetrahydropyri-din (12,4 g) ble oppnådd som en mørkegul væske, k.p. 136—140° C/10 mm.

Til en blanding av ovennevnte nitrosamin (51,4 g), sinkstøv (83 g) og vann (288 ml) ble tilsatt eddiksyre (288 ml 90 vektspst. oppløsning) ved en hastighet for å opprettholde den indre temperatur under 40° C. Derpå ble reaksjonsblandingen rørt om ved omgivelsens temperatur i 16 timer og filtrert. Filtratet ble gjort basisk med natriumhydroksyd (50 vektspst.s oppløs-ning) og destillert i damp. Destillatet (1 liter) ble behandlet med kaliumhydroksyd (133 g) og ekstrahert med eter. Det eteriske ekstrakt ble ekstrahert med et overskudd av fortynnet eddiksyre og etter separering ble den vandige fase gjort basisk og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og fordampet og residuet destillert i vakuum. l-amino-2,2,4,6,6-pentametyl-1-1,2,5,6-tetrahydropyridin (15,9 g) ble oppnådd som en fargeløs væske, k.p. 95— 98° C/10 mm, hvis hydrojodid er et kremaktig fast stoff, s.p. 160—163° C (dec).

Eksempel XIII.

l-amino-2,2,4,6,6-pentametyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (6,72 f) ble behandlet med formaldehyd som beskrevet i eksempel IX for å gi l-metylenamino-2,2,4,6,6-pentametyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin (3,9

g) som en fargeløs væske, k.p. 93—96° C/ 13 mm, hvis hydrojodid er et hvitt fast

stoff, s.p. 122—3° C (dec).

Eksempel XIV. l-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (7,8 g) ble behandlet med akrolein (3,5 g) da temperaturen steg spontant til 40° C og vann skilte seg fra. Blandingen ble oppvarmet til 60° C i 15 minutter og etter kjø-ling ble den fortynnet med eter og tørket med magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fordampet for å gi l-allylidenamino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin som en gul væske, som delvis ble til harpiks ved forsøk på å destillere en del. Den rå base i eter ble behandlet med vandig alkoholisk hydrojodidsyre, og det bunnfelte faste stoff ble etter rivning med etylacetat omkrystallisert fra vann, for å gi hydrojodidsaltet som et kremaktig mikrokrystallinsk pulver, s.p. 221° C (spaltning).

Eksempel XV.

l-amino-2,2,6-trimetylpiperidin (2,84 g) ble behandlet med formaldehyd som beskrevet i eksempel VI for å gi 1-metylen-amino-2,2,6-trimetylpiperidin (2,4 g) som en fargeløs væske, k.p. 78—81° C/13 mm, hvis hydrojodid er et kremaktig fast stoff, s.p. 191—194° C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner og tetrahydropyridiner med den generelle formel:

hvor R, betyr et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgrupppe, og R', betyr et hydrogenatom, eller R, og R'L sammen betyr en metylengruppe (=CH2), en etylidengruppe (=CH. CH:!) eller en allylidengruppe (=CH-CH = CH2), R2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R'4 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og R., og R, betyr hver et hydrogenatom eller sammen betyr en enkelt binding, eller et surt addisjonssalt av disse, karakterisert ved omdannelse av et sekundært amin med formelen: hvor R2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R., representerer et hydrogenatom, R'4 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, og R(i betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller sammen med R3 betyr en enkelt binding, til et hydrazin enten ved nitrosering med salpetersyrling eller en blanding av et nitritt og en syre, hvoretter den slik fremstilte N-nitrosoforbindelse med formelen: hvor de forskjellige symboler er som foran definert, reduseres fortrinnsvis med sink og eddiksyre, eller ved reaksjon med hy-droksylamin-O-sulfonsyre, fulgt, hvor Ra betyr en hydroksylgruppe,, av dehydratisering, fortrinnsvis med 50 pst.s svovelsyre, for å gi en forbindelse med den først angitte formel hvor R., og R4 betyr en enkelt binding og, hvis ønsket, hvor Rj og R', betyr hydrogenatomer, ved alkylering av den primære aminogruppe fortrinnsvis med en reaksjonsdyktig ester, slik som metyl-eller etyljodid, eller ved acylering og etter-følgende reduksjon av det resulterende acylderivat med formelen: hvor R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og de andre symboler er som foran definert, for å gi en forbindelse hvor R, betyr en metyl- eller etylgruppe, eller ved reaksjon av den primære aminogruppe med et aldehyd med formelen R-CHO, hvor R, er et hydrogenatom eller en metyl-eller vinylgruppe, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne for å gi en forbindelse hvor R, og R', sammen betyr metylen-, etyliden- eller allylidengrupper, og hvis ønsket, hvor R3 og R, betyr en enkelt binding, ved reduksjon fortrinnsvis med hy-drogen i nærvær av en hydreringskataly-sator for å gi en forbindelse hvor R3 og R4 betyr hydrogenatomer, hvoretter, hvis ønsket, basene av de fremstilte forbindelser omdannes på i og for seg kjent måte til sine sure addisjonssalter.