NO130825B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO130825B NO130825B NO173170A NO173170A NO130825B NO 130825 B NO130825 B NO 130825B NO 173170 A NO173170 A NO 173170A NO 173170 A NO173170 A NO 173170A NO 130825 B NO130825 B NO 130825B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- furan
- ethyl
- carboxamido
- methyl
- residue
- Prior art date
Links
- -1 4-methylcyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- BDOJZGBCTFWTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-imine Chemical compound N=C1OCCS1 BDOJZGBCTFWTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXOQJWXDRPURJK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine Chemical group O1CCCCC2=CC=CC=C21 XXOQJWXDRPURJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUFWPLHGJYIEBA-UHFFFAOYSA-N n-(iminomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound N=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UUFWPLHGJYIEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical group NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide group Chemical group NNC(=O)N DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 99
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- BFAXBWHYFQXAOP-UHFFFAOYSA-N CC1CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2 Chemical compound CC1CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2 BFAXBWHYFQXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- CDSQZEHAJSIDTE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCl CDSQZEHAJSIDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZNAHOTRZSNKLCL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 ZNAHOTRZSNKLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DADOUVCNAAEKFA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CC1CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N DADOUVCNAAEKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 HWCCVMGTQFWJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHVNPEFPKHONDH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C2OC=CC2=C1 BHVNPEFPKHONDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1O DFNBGZODMHWKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIPKLMDZKVIHKR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)=CC2=C1 DIPKLMDZKVIHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFBLNTQBHDORPA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC2=C1OCC2 CFBLNTQBHDORPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPQDATXTCSICRI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C)C=C2C(O)=O UPQDATXTCSICRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZUMDTURHSPEAY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC(Br)=C2OC=CC2=C1 TZUMDTURHSPEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHAHDRYTEKUKCW-UHFFFAOYSA-N CC1CC2=C(O1)C(=CC=C2)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2 Chemical compound CC1CC2=C(O1)C(=CC=C2)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2 IHAHDRYTEKUKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1CCCCC1 LEEHHPPLIOFGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WOVKHESNZTTXME-UHFFFAOYSA-N (4-methylcyclohexyl)urea Chemical compound CC1CCC(NC(N)=O)CC1 WOVKHESNZTTXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSKJNCRHZBVPDX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.C1COCCO1 JSKJNCRHZBVPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZWOJXGLGRGZNL-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC2=C1OC(C)(C)C2 IZWOJXGLGRGZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTCKSYWUPDNWLA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-N-[2-[4-[(4-methylcyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CC1CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(CC2)C FTCKSYWUPDNWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBDXRXVGUQZJK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)=CC2=C1 CEBDXRXVGUQZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical class C1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQRVFOCHYOVWAV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)=CC2=C1 XQRVFOCHYOVWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIVBLQTHSKRNG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxamide Chemical compound CC=1C=C2CCCOC2=C(C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N JYIVBLQTHSKRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUUUKOAVOYDJGJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 LUUUKOAVOYDJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQRXGXEGUXNLC-CYWCHRQTSA-N ClC=1C=C2CCCOC2=C(C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C Chemical compound ClC=1C=C2CCCOC2=C(C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C FIQRXGXEGUXNLC-CYWCHRQTSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWVZWNKQPFYZAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-methyl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=CC2=C1OC(=C2)C(=O)OCC)C BWVZWNKQPFYZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N hexane;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCC GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatocyclohexane Chemical compound S=C=NC1CCCCC1 MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINGQYMIHSFHQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1CCCNC1 NINGQYMIHSFHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNQMWIVFHOCVMM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CCNC(=O)C=2C=3OCCC=3C=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RNQMWIVFHOCVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- AVGBQVANYNYNIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-methylcyclohexyl)urea Chemical compound C1CC(C)CCC1NC(=O)NC1CCC(C)CC1 AVGBQVANYNYNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXSMUOXHZMFPL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-9-carboxylic acid Chemical compound C1CCCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O ZOXSMUOXHZMFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLRPPFYDHLNBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)O)C LVLRPPFYDHLNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGRWWSZVCZMFJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)O NRGRWWSZVCZMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPWMIGFSEWFXEZ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C XPWMIGFSEWFXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZDQTSSLMAXCI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Br)=C(O)C(C=O)=C1 LCZDQTSSLMAXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQKOGNMNFQLHP-UHFFFAOYSA-N 3-cycloheptyl-1,1-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1CCCCCC1 HSQKOGNMNFQLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRBLWYTMGABJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C2=C1OC(C)C2 PZRBLWYTMGABJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1CC(C)O2 DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVKXMNYICFZCS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CCC(N)CC1 DUVKXMNYICFZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBMKAXASFPSFA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1OCC2 LEBMKAXASFPSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKACRIPAJIUBIR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 JKACRIPAJIUBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWOGTWITSYSCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 MKWOGTWITSYSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCOODUMJPJCTC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Cl)=CC=C2C(=O)O ITCOODUMJPJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATKNSXOKNDCPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C2OC=CC2=C1 HATKNSXOKNDCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGNLTPDDLFDBRU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1OC(C)(C)C2 DGNLTPDDLFDBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SINHIGWJWUDRFQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1OCC2 SINHIGWJWUDRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDOYMWCGYUDCG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC2=C1OC(C)C2 PCDOYMWCGYUDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSFQBNAMQVGKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N-[2-[4-[(4-methoxycyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC(C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCC(CC1)OC WTSFQBNAMQVGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCFEPXAWDGHHG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Br)C=C2C(=O)O AZCFEPXAWDGHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbonyl chloride Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)Cl AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWDYXZWSDMGLT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2-phenylethyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C2CCCOC2=C(C=1)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 WLWDYXZWSDMGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVZNVICGLAEIW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C2CCCOC2=C(C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 OJVZNVICGLAEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSGNUGMYMHLNB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(OC)C=C2C(O)=O BSSGNUGMYMHLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGVJRCYYJKXJE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC(Br)=C2OC=CC2=C1 WKGVJRCYYJKXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUMHMXRXKSACB-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)O Chemical compound BrC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)O PXUMHMXRXKSACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTIVWNRFXRWCLC-UHFFFAOYSA-N CC(C1)OC2=C1C=CC=C2C(NCCC(C=C1)=CC=C1S(NC(NC1CCC(C)CC1)=O)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C1)OC2=C1C=CC=C2C(NCCC(C=C1)=CC=C1S(NC(NC1CCC(C)CC1)=O)(=O)=O)=O PTIVWNRFXRWCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUIIQJBHBEXFF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound CC1=CC2=C(O1)C(=CC(=C2)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N NHUIIQJBHBEXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMHGSAGUBTLTR-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N AOMHGSAGUBTLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPYCRCWXJEJQI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=2OC(CC21)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(CC2)C Chemical compound COC1=CC=C(C=2OC(CC21)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(CC2)C ZOPYCRCWXJEJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACVBXQIVVPSRP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2CCCOC2=C(C=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound ClC1=C2CCCOC2=C(C=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N ZACVBXQIVVPSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMPBKDLPZREFB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound ClC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N SVMPBKDLPZREFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGPYTKIWSSIIX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 Chemical compound ClC1=CC2=C(OC(=C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 MMGPYTKIWSSIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVLQFDPIHQJBP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(OC(C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCC(CC1)(C)C Chemical compound ClC1=CC2=C(OC(C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCC(CC1)(C)C SDVLQFDPIHQJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBSOLFOZNLPIS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=2OC(CC21)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=2OC(CC21)C)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N SUBSOLFOZNLPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNSJKPWLPZMIM-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(butylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound ClC1=CC2=C(OC(C2)C)C(=C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC DRNSJKPWLPZMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQOSMDGLJRSPV-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(cyclopentylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-6-methyl-3,4-dihydro-2H-chromene-8-carboxamide Chemical compound CC=1C=C2CCCOC2=C(C1)C(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCC1 GTQOSMDGLJRSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAERAFZPWNQKDJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethyl)phenyl]sulfonylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(CC[NH3+])C=C1 IAERAFZPWNQKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N benzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SZGLLXJFYCJRPP-UHFFFAOYSA-N cycloheptylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCCC1 SZGLLXJFYCJRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYMGUSQXQEHGA-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-amine Chemical compound NC1CCCC=C1 ACYMGUSQXQEHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KBQCXJBOQAFGQY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-but-2-enoxy-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCC=CC KBQCXJBOQAFGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFCIUCUICKZFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC=C)=C1O BRFCIUCUICKZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYESKJGWJSTNGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C SYESKJGWJSTNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMKKOBXUHEIBN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1OCC=C BVMKKOBXUHEIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTRVLWYZDBOEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1OCC=C ADTRVLWYZDBOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZOQSAVKNYHDA-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-methylcyclohexyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1CCC(C)CC1 XHZOQSAVKNYHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKEDWOLOHZNPLE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CN(C)C=O MKEDWOLOHZNPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av benzensulfonylurin-stoff-derivater med blodsukker-senkende virkning.
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye benzensulfonylurinstoffer med den generelle
formel:
hvor R"*" betyr n-butyl, isobutyl, cykloheksenyl, cykloalkyl med 5-8 ringkarbonatomer, 2,5-endometylen-cykloheksyl, endoetylencykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, 4,4-dimetylcykloheksyl eller ;4 -me tok sy cyklohek syl, ;R 2 betyr hydrogen, eller metyl, metoksy, brom eller klor i p- eller fortrinnsvis i m-stilling til benzenringens CONH-gruppe, R 3 og R 4kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller metyl, og A betyr kjeden på 2-4 karbonatomer som fullstendiggjør et benzofuran, dihydrobenzofuran, kroman, 2H-kromen eller homokroman-ringsystem, eller salter derav med baser. ;De nye sulfonylurinstoff-forbindelser med den ovenstående formel og salter derav fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved (a) at et p-acylamidoetylbenzensulfonamid med formelen: ;2 3 4 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R^-Z, hvor R- har den ovenfor angitte betydning, og hvor Z betyr en isocyanatrest, en karbamidsyreesterrest, en tiolkarbamidsyreesterrest, en karbamidsyrehalogenidrest, en hydrokarbonsubstituert eller en usubstituert urinstoffrest, en acylurinstoffrest eller en nitrourinstoffrest, eller ved å omsette et salt av ovennevnte sulfonamid med et amin med formelen R^NH2, hvor R^" har ovennevnte betydning, i nærvær av N,N<1->karbonyldiimidazol, eller (b) at en forbindelse med formelen ;hvor A, R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og X1 betyr en isocyanatrest, en karbamidsyreesterrest, en karbamidsyrehalogenidrest, en tiolkarbamidsyreesterrest, en hydrokarbonsubstituert eller usubstituert urinstoffrest, en acylurinstoffrest, en semikarbazidrest, en semikarbazonrest eller imino-1,3-oksatiolan, omsettes med et amin R1NH2 hvor R har ovennevnte ;betydning, eller et salt derav, eller ;(c) at gruppen ;2 3 4 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, innføres i ett eller flere trinn ved acylering av et p-aminoalkyl-benzen-sulfonylurinstoff med formelen: hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning eller (d) at man i nærvær av en katalysator hydrogenerer et benzen-sulfonylurinstoff med formelen
hvor R° betyr en umettet gruppe, som ved prosessen omdannes til en mettet R^-gruppe, herunder særlig cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metylcykloheksyl,
2 2,5-endometylencykloheksyl eller endoetylencykloheksyl og A, R ,
3 4
R og R har de ovenfor angitte betydninger eller
(e) at man hydrolyserer en forbindelse med formelen
eller eller 12 3 4 hvor A, R R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og T betyr halogen, fortrinnsvis klor, den resterende del av en isourinstoffeter eller den resterende del av en isotiourinstoff-eter, eller (f) at man, særlig ved behandling med oksydasjonsmidler eller ved behandling med oksyder eller salter av metall, ombytter svovel med oksygen i en forbindelse med formelen eller eller 12 3 4 hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (g) at man adderer vann til et benzensulfonylkarbodiimid med formelen 12 3 4 hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (h) at man omsetter et p-acylamidoalkylbenzensulfonylhalogenid med formelen
3 4 2 '
hvor A, R og R har de ovenfor angitte betydninger, R betyr klor, brom eller metyl og X betyr halogen, fortrinnsvis klor, med et alkalimetallsalt av et urinstof f med formelen ^NCONH-R"^", hvor R^" har ovennevnte betydninger,
hvorefter de således fremstilte benzensulfonylurinstoffer eventuelt, omdannes til fysiologisk godtagbare salter, fortrinnsvis alkalimetallsalter, ved behandling med baser.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter er alle kjente,
i annen sammenheng, og de fleste av disse fremgangsmåter er anerkjente som standardmetoder for fremstilling av benzen-sulfonylurinstof fer .
De nye sulfonylurinstoff-forbindelser med den ovenstående generelle formel oppviser som sådanne eller i form av salter en sterk blodsukker-senkende virkning efter oral administrering og er således nyttige for fremstilling av farmasøytiske preparater for oral behandling av diabetes mellitus.
De nye benzensulfonylurinstoffer med den ovenfor angitte generelle formel adskiller seg fra de hittil kjente, analoge forbindelser ved oppbygningen av de i benzenringens parasubstituent benyttede acylamidogrupper med den generelle formel
2 3 4
hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger- Hver av disse grupper er avledet av et av de i det foranstående nevnte bicykliske ringsystemer, som alle inneholder et oksygenatom i ringen. Innførelsen av disse ringsystemer ifølge oppfinnelsen har ført til forbindelser med en overraskende bedre virkning enn de hittil kjente analoge forbindelser inneholdende andre bicykliske acylamidogrupper.
Den blodsukkersenkende virkning av de nye forbindelser er påvist ved oral administrering av oppløsninger av deres natrium-salter til fastede kaniner, efterfulgt av gjentatte bestemmelser av dyrenes blodsukkerkonsentrasjoner i de følgende 24 timer.
I tabell I sees den blodsukkersenkende virkning for en rekke av de nye forbindelser.
Til sammenligning er det i tabell II oppført den blodsukkersenkende virkning for de følgende tidligere kjente benzensulfonylurinstoffer:
Forbindelsen A er beskrevet i dansk patent 118.553
(eksempel 1) sammen med et antall benzensulfonylurinstoffer med en lignende struktur. Disse forbindelser inneholder alle en bicyklisk acylamidogruppe i parasubstituenten, og de heri inn-gående bicykliske ringsystemer er oppbygget utelukkende av karbonatomer.
Forbindelsen B er beskrevet i dansk patent 119.052
(eksempel 53). Denne forbindelse er en av de få kjente benzen-sulfonylurinstof fer hvis parasubstituent inneholder en acylamidogruppe avledet fra et bicyklisk ringsystem inneholdende to oksygenatomer i ringen.
Forbindelsen C er "Tolbutamid", som er det hittil mest
anvendte ben zen su1fonylur in stof f.
Tabell i:
Blodsukkersenkende aktivitet uttrykt som reduksjon av
den opprinnelige blodsukkerkonsentrasjon hos kaniner efter oral administrering av en enkelt dose efter 16 timers faste. En strek
(-) betyr en verdi under 10%.
De nye benzensulfonylurinstoffer som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, utmerker seg ved at de har en meget lavere akutt toksisitet enn tolbutamid. Som et eksempel kan nevnes forbindelse nr. 5 (tabell I) for hvilken LDr^ > 20000 mg/kg efter oral
oO
administrering av en suspensjon av finpulverisert materiale til rotter og mus, mens LD5Q ble funnet å være 12500 mg/kg ved intraperitoneal administrering på de samme arter. Tolbutamid oppviste LD|-Q = 1500 mg/kg p.o. og LD^q = 800 mg/kg i.p. hos mus, og som LD,_0 = 2700 mgAg p.o. og LD5Q = 1200 mgAg i.p. hos rotter ved undersøkelse på samme måte.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (3,7 g) og vannfritt kaliumkarbonat (3,1 g) tilbakeløpsbehandles i aceton (50 ml) i 2 timer. En oppløsning av cykloheksyl-isocyanat (1,5 g) i aceton (15 ml) tilsettes derefter og omrøring under tilbakeløpskjøling fortsettes i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter, og de faste stoffer frafiltreres og vaskes med aceton. Den fuktige kake oppløses i vann (100 ml) og aceton (120 ml), og en liten mengde uoppløselig materiale frafiltreres. Filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre, og bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råproduktet er 4,5 g (90%), sm.p. 196-200°C. Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir 3,2 g (71% utvinning) av rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 207-208°C.
De følgende sulfonylurinstoffer fremstilles ved analoge metoder: N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboks-amidq)-etyl)-benzensulfonyl)-N1- n-butylurinstoff, sm.p. 148-149°C (metanol),
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff,
sm.p. 161-162°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 122-124°C (metanol) for monohydratet, eller sm.p. 167-168°C. for den vannfrie form,
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4,4-dimetylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 141-143°C (metanol),
N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 180-181°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-n-butylurinstoff, sm.p. 125-126 C (aceton-vann),
N-(4-(2-(5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-n-butylurinstoff,
sm.p. 173-174°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff,
sm.p. 184-186°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 113-115°C (n-butyl-acetåt),
N-(4-(2-(5-klor-2-metyl -2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4,4-dimetylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 132-135°C (metanol),
N-(4-(2-(4-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff,
sm. p. 175-176 C (metanol),
N- (4-(2-(4-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff,
sm.p. 180-181°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-klor-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 193-194°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2- (2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff, sm.p. 182-184°C (tetrahydrofuran-aceton),
N-(4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N1-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 199-200°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 198-199°C (dimetylformamid-metanol) ,
N-(4-(2-(6-metoksykroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 183-184°C (dimetylformamid-metanol) ,
N-(4-(2-(kroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 198-199°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(kroman-8-karboksamido)-etyl-benzensulfonyl)-N1 - n-butylurinstoff, sm.p. 136-137°C (metanol),
N-(4-(2-(homokroman-9-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff, sm.p. 201-202°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(homokroman-9-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 160-161°C (metanol).
Det som utgangsmateriale i eksempel 1 anvendte 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dibydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)benzensulfonamid fremstilles som følger:
2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre
(19,2 g) tilbakeløpsbehandles i 2 timer med tionylklorid (22 ml)
og 2 dråper dimetylformamid. Overskudd av tionylklorid fjernes ved vakuumavdrivning ved 60-70°C og vann-sugepumpe-vakuum. Det gjenværende urensede syreklorid (21,2 g) oppløses i aceton (90 ml),
og denne oppløsning settes dråpevis under omrøring til en avkjølt, (0-5°C) oppløsning av 4-(2-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid (21,3 g) i vann (180 ml) mens pH-verdien holdes på ca. 9,8 ved samtidig tilsetning av en 4N natriumhydroksydoppløsning. Om-
røring fortsettes i 30 minutter efter at tilsetningen er fullført,
og pH-verdien reguleres derefter til ca. 7,0. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av urenset 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid er 28,7 g (85%). Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir den rene forbindelse med sm.p. 199-200°C.
De følgende sulfonamider fremstilles på samme måte fra
de tilsvarende karboksylsyrer: 4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 202-203°C (dimetylformamid-metanol) ,
4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyi<y->benzensulfonamid, sm.p. 176-177°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 243-244°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(4-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 225-226°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(4-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 208-209°C (dimetylformamid-metanol) ,
4-(2-(5-klor-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 215-216°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 184-186°C (aceton-vann),
4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 215-216°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfon-
amid, sm.p. 221-222°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(6-metoksykroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 228-230°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(kroman-8-karbpksamido)-etyl)-benzensulfonamid,
sm.p. 194-195°C (dimetylformamid-metanol) og
4-(2-(homokroman-9-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, sm.p. 180-182°C (dimetylformamid-metanol).
Forbindelsen 2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre som anvendes for fremstilling av det ovenstående 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid fremstilles ved det følgende reaksjonsforløp:
(a) Metyl-2-allyloksy-5-metylbenzoat:
Metyl-5-metylsalicylat (429 g) og vannfritt kaliumkarbonat (356 g) omrøres og tilbakeløpsbehandles i 24 timer med allylbromid (312 g) i aceton (430 ml). Ca. 400 ml aceton avdestilleres derefter ved atmosfærisk trykk. Residuet avkjøles til 25°C, og vann (1200 ml) såvel som toluen (245 ml) tilsettes. Omrøring fortsettes i noen få minutter, og blandingen får derefter stå for å skille seg. Den vandige fase kasseres, og toluenoppløsningen tørres over vannfritt natriumsulfat. Toluenet avdrives, og residuet fraksjoneres i vakuum for å gi 396 g metyl-2-allyloksy-5-metylbenzoat,
k.p. (10 mm Hg) = 152-154°C.
De følgende 2-allyloksybenzoesyreestere fremstilles på
samme måte fra de tilsvarende salicylsyreestere:
metyl-2-allyloksy-5-metoksybenzoat, sm.p. 42-43°C
(heksan), k.p. (0,9 mm Hg) = 123-126°C, metyl-2-allyloksybenzoat, k.p. (12 mm Hg) = 137-138°C,
metyl-2-allyloksy-5-klorbenzoat, k.p. (3,5 mm Hg) = 140-141°C, metyl-2-allyloksy-4-metoksybenzoat,
k.p. (0,7 mm Hg) = 125-127°C og
metyl-2-allyloksy-4-klorbenzoat, sm.p. 59-60°C (metanol).
(b) Metyl-3-allyl-5-metylsalicylat:
Metyl-2-allyloksy-5-metylbenzoat (175 g) oppvarmes til
245°C i en nitrogenatmosfære. Den.sterkt eksoterme Claisen-omleiring forårsaker derefter en plutselig stigning i temperaturen til 285°C. Mer metyl-2-allyloksy-5-metylbenzoat (220 g) tilsettes i løpet av 10 minutter ved 275-285°C. Temperaturen holdes på dette nivå i ytterligere 30 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen avkjøles og til slutt destilleres i vakuum for å gi 326 g (83%) metyl-3-allyl-5-metylsalicylat, k.p. (llmm Hg) = 144 C.
En modifisert fremgangsmåte ved hvilken en blanding av
like mengder av allyloksybenzoesyreesteren og N-metyl-2-pyrrolidon tilbakeløpsbehandles i 2-3 timer, er særlig hensiktsmessig ved fremstilling av de nedenfor angitte 4- og 5-metoksy-substituert'e forbindelser, eftersom meget lavere utbytter oppnås i disse til-
feller i fravær av et oppløsningsmiddel.
De følgende mellomprodukter oppnås ved de ovenstående fremgangsmåter:
Metyl-3-allyl-5-metoksysalicylat,
k.p. (0,9 mm Hg) = 114-117°C,
metyl-3-allylsalicylat,
k.p. (10 mm Hg) = 131-135°C,
metyl-3-allyl-5-klorsalicylat,
k.p. (0,4 mm Hg) = 104-105°C,
metyl-3-allyl-4-metoksysalicylat,
sm.p. 57-58°C (metanol) og
metyl-3-allyl-4-klorsalicylat,
k.p. (0,4 mm Hg) = 95-98°C.
(c) 2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre:
Tørr hydrogenbromid (ca. 115 g) bobles langsomt gjennom
en avkjølt (0-5°C) - og omrørt oppløsning av metyl-3-allyl-5.-metylsalicylat (145,6 g) og vannfritt jern(III)klorid (0,1 g) i kloro-
form (300 ml). Omrøring (ved ca. 0°C) fortsettes i 1 time efter fullførelse av hydrogenbromidtilsetningen. Reaksjonsblandingen får stå natten over uten avkjøling. Overskudd av hydrogenbromid og kloroform fjernes derefter ved vakuumavdrivning. Residuet (182 g) oppløses i metanol (200 ml) ved 35°C, og denne oppløsning settes langsomt til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (100g) i metanol (400 ml) mens temperaturen holdes under 35°C ved utvendig avkjøling. Omrøring ved 25 til 35°C fortsettes i 15 minutter efter tilsetningen, og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles derefter i 30 minutter. Metanol fjernes derefter ved hjelp av sugepumpe-vakuum og vann (150 ml) tilsettes for å oppløse kalium-saltene. Oppløsningen filtreres og surgjøres med fortynnet salt-
syre. Krystallene frafiltreres og vaskes med vann. Efter tørring får man 120 g (88%) urenset 2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo-[b]furan-7-karboksylsyre, sm.p. 140-145°C. Omkrystallisering fra xylen gir den rene syre (90% gjenvinning i første krystallporsjon)
med sm.p. 149-150°C.
De følgende 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyrer
fremstilles på samme måte: 5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
sm.p. 123-124°C (n-butyl-acetat),
2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
sm.p. 125-127°C (xylen),
5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
sm.p. 190-191°C (eddiksyre),
4-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
sm.p. 208-209°C (eddiksyre) og
4-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
sm.p. 212-213°C (eddiksyre).
Forbindelsen 2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre fremstilles på følgende måte: (a) 2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre (91 g) og p-toluensulfonsyre (0,5 g) tilbakeløpsbehandles i metanol (420 ml) i 48 timer. Mesteparten av metanolen fjernes derefter i vakuum, og residuet (98,6 g) oppløses i benzen (300 ml). Uforestret karboksylsyre utvinnes ved ekstraheringer fra benzen-oppløsningen med natriumbikarbonatoppløsning fulgt av surgjøring. Benzenet fjernes derefter ved vakuumavdrivning for å gi metyl-esteren (89,5 g eller 91%) av 2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre. (b) Urenset metylester av 2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre (19,2 g) fra (a) tilbakeløpsbehandles i 2 timer i karbontetraklorid (375 ml) med N-brom-succinimid (17,8 g) i nærvær av benzoylperoksyd (0,1 g). Reaksjonsblandingen avkjøles derefter og succinimid fjernes ved filtrering. Karbontetrakloridet avdestilleres i vakuum, og residuet (20,7 g) oppløses i dimetylformamid. Litiumkarbonat (8,2 g) tilsettes, og blandingen omrøres under tilbakeløpskjøling natten over, fulgt av avkjøling og filtrering. Dimetylformamid fjernes ved vakuumavdrivning, og residuet tilbakeløpsbehandles i 1 time med 10% natriumhydroksyd-oppløsning. Oppløsningen avkjøles derefter og surgjøres. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av urenset 2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre, sm.p. 130-136 C, er 13,7 g (78%). Renset syre med sm.p. 140-142°C oppnås fra vandig metanol.
På samme måte fremstilles:
5-klor-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre, sm.p. 229-
232°C (tetrahydrofuran-vann).
Forbindelsen 6-metylkroman-8-karboksylsyre (6-metyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksylsyre) som kreves ovenfor, fremstilles ved det følgende reaksjonsforløp:
(a) Metyl-3-allyl-5-metyl-acetylsalicylat:
En blanding av metyl-3-allyl-5-metylsalicylat (247 g) , eddiksyreanhydrid (264 ml) og p-toluensulfonsyre (0,4 g) tilbake-løpsbehandles i 19 timer og avkjøles derefter til ca. 25°C. Vann (700 g) tilsettes, og blandingen ekstraheres to ganger med toluen (300 ml og 150 ml). De samlede toluenekstrakter tørres over vann-
fritt natriumsulfat, og toluen avdestilleres derefter i vakuum.
Residuet destilleres i vakuum for å gi 253 g (85%) metyl-3-allyl-5-metyl-acetylsalicylat, k.p. 0,8 mm Hg) = 123-125°C.
På samme måte fremstilles:
metyl-3-allyl-5-klor-acetylsalicylat, sm.p. 48-50°C
(heksan),
metyl-3-allyl-5-metoksy-acetylsalicylat, k.p. (0,4 mm Hg) = 129-130°C og
metyl-3-allyl-acetylsalicylat, k.p. (12 mm Hg) = 165-168°C.
(b) 6-metylkroman-8-karboksylsyré:
Tørr hydrogenbromidgass (ca. 110 g) bobles langsomt
gjennom en avkjølt (-5 - 0°C) og omrørt blanding av metyl-3-allyl-5-metyl-acetylsalicylat (149 g) og benzoylperoksyd (3,5 g) i karbontetraklorid (410 ml). Omrøring fortsettes ved -5 til 0°C
i ytterligere 3 timer, hvorefter reaksjonsblandingen får stå ved ca. 0°C natten over. Karbontetrakloridet og overskudd av hydrogenbromid avdrives i vakuum. Residuet (174 g) oppløses i metanol (200 ml) og settes til en oppløsning av kaliumhydroksyd (li8 g)
i metanol (250 ml) mens temperaturen holdes ved 25-30°C under tilsetningen. Omrøring fortsettes ved denne temperatur i ytterligere 30 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time og til slutt avkjøles til romtemperatur. Metanol avdestilleres derefter i vakuum, og residuet oppløses i vann (400 ml), filtreres og settes til slutt til en blanding av saltsyre (185 ml,
37%) og is (300 g). Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av urenset syre er 105 g (91%), sm.p. 118-121°C. Omkrystallisering fra n-butylacetat (315 ml) gir 81 g (77% gjenvinning) av ren 6-metylkroman-8-karboksylsyre, sm.p. 122-123°C.
De følgende kroman-8-karboksylsyrer fremstilles på samme
måte:
6-klorkroman-8-karboksylsyre, sm.p. 159-160°C (xylen), 6-metoksykroman-8-karboksylsyre, sm.p. 109-110°C
(isopropanol) og
kroman-8-karboksylsyre, sm.p. 91-92°C (karbontetraklorid). Forbindelsen homokroman-9-karboksylsyre (2,3,4,5-tetra-hydro-l-benzoksepin-9-karboksylsyre) som kreves ovenfor, fremstilles som følger: N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (25 ml) settes til en oppløsning av n-butyl-litium (0,13 mol) i heksan (240 ml) under omrøring og avkjøling for å holde temperaturen ved 20 til 25°C.
En oppløsning åv homokroman (14,8 g, 0,1 mol, Ann. Chim. t. 3.
1968, 189) i heksan (50 ml) tilsettes, og blandingen holdes ved 20 til 25°C i 5 timer. Den resulterende oppløsning tvinges derefter inn i et kar i hvilket heksan (200 ml) omrøres kraftig under karbondioksyd ved et trykk som er litt over atmosfæretrykk. Vann
(250 ml) tilsettes til slutt for å oppløse litiumsaltet, og blandingen får stå for å skilles. Den vandige fase trekkes av og surgjøres ved 0 til 10°C. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet er 14,2 g (7 3%) ren homokroman-9-karboksylsyre, sm.p. 56-57°C, som ikke kan adskilles fra omkrystal-lisert materiale, sm.p. 56-57°C (karbontetraklorid-heksan).
Eksempel 2
N-( 4-( 2-( 4- metoksy- 2- metyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'-( 4- metylcykloheksyl)- urinstoff
4-(2-(4-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (3,9 g) og vannfritt kaliumkarbonat (3,1 g) omrøres og kokes i 2 timer under tilbakeløps-kjøling i 50 ml aceton. En oppløsning av 1,7 g 4-metylcykloheksyl-isocyanat tilsettes derefter, hvorefter omrøringen og kokningen under tilbakeløpskjøling fortsettes i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og en liten mengde kaliumkarbonat frafiltreres. Aceton avdestilleres i vakuum fra filtratet, og residuet (4,9 g) oppløses i vann. Den resulterende oppløsning oppvarmes til 60°C i 1 time og får stå natten over. pH innstilles på 9,2, og det utskilte N,N'-di-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff frafiltreres derefter, hvorefter det tilsettes et overskudd av for-tynnet saltsyre. Krystallene frasuges, vaskes med vann og tørres.
Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 193-195°C er 3,5 g (66%).
Ved omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol får man rent N-(4-(2-(4-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 199-201°C.
De følgende sulfonylurinstoffer fremstilles på samme måte: N-(4-(2-(2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 175-177°C (metanol-dimetylformamid) og
N-(4-(2-(6-metoksykroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl) -N 1 - (4-metylcykloheksyl) -urinstof f , sm.p. 159-161°C (metanol).
Eksempel 3
N-( 4-( 2 - ( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'- cykloheptylurinstoff
Etyl-N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat (4,5 g) og cykloheptylamin (1,25 g) blandes i dimetylformamid (25 ml) inneholdende 2 dråper trietylamin. Blandingen omrøres ved 75°C i 1 1/2 time og derefter ved 110°C i ytterligere 1 1/2 time, hvorefter den av-kjøles til romtemperatur og helles i is og vann inneholdende en liten mengde fortynnet saltsyre. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av urenset materiale er 4,6 g (90%). Omkrystallisering fra dimetylformamid-vann gir 2,9 g (63% gjenvinning) av rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheptylurinstoff,
sm.p. 208-210°C.
På samme måte erholdes: N-(4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl)-N1-isobutylurinstoff, sm.p. 192-193°C (metanol),
N-(4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N' -cyklopentylurinstof f, sm.p. 194-195°C (metanol),
N-(4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 219-220°C (etanol-dimetylformamid-vann) ,
De følgende N-sulfonyl-karbamidsyreestere som anvendes som utgangsmaterialer ovenfor og i det følgende, fremstilles ved vel-etablerte metoder fra alkalimetallsaltene av de tilsvarende sulfonamider og etylklorformiat i dimetylformamid eller aceton: Etyl-N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotb]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat, sm.p. 199-201°C (dioksan-vann),
etyl-N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat, sm.p. 171-173°C (dioksan-vann),
etyl-N-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat, sm.p. 178-181°C (dimetylformamid-vann) og
etyl-N-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat, sm.p. 184-185°C (dioksan-vann).
Eksempel 4
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'-( 4- metoksycykloheksyl)- urinstoff
1,82 g 4-metoksycykloheksylamin-hydroklorid, 4,5 g etyl-N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-karbamat, 1,32 g trietylamin og 25 ml dioksan blandes og omrøres ved 75°C i 90 minutter. Temperaturen heves derpå til 110°C, og omrøringen fortsettes i ytterligere 90 minutter ved.llO°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og bearbeides som i eksempel 3,. hvorved man får 5,0 g (95%) råprodukt.„ Ved omkrystallisering fra metanol-vann får man rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metoksycykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 166-168°C.
De følgende sulfonylurinstoffer fremstilles ved samme
metode under anvendelse av dioksan eller dimetylformamid som opp-løsningsmiddel: N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -(2,5-endometylen-cykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 199-200°C (metanol-vann),
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metoksycykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 170-172°C (metanol-vann),
N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(1,4-endoetylen-cykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 175-176°C (metanol-vann).
Eksempel 5
N-( 4-( 2-( 6- klorkroman- 8- karboksamido)- etyl)- benzensulfonyl)- N'-( trans- 4- metyl- cykloheksyl)- urinstoff
En oppløsning av 6-klorkroman-8-karbonylklorid (2,3 g,
sm.p. 96-97°C (metylenklorid-heksan), laget av 6-klorkroman-8-karboksylsyre og tionylklorid) i aceton (30 ml) settes dråpevis ved 0 til 5°C til en omrørt oppløsning av N-(4-(2-aminoetyl)-benzensulfonyl)-N<1->(trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff (3,5 g)
i vann (50 ml) og aceton (20 ml), mens pH-verdien holdes ved ca. 9,8 ved samtidig tilsetning av 4N natriumhydroksydoppløsning. Omrøring fortsettes i ytterligere 1 time efter tilsetningen, og pH-verdien reguleres derefter til ca. 2. Krystallene frafiltreres og vaskes, først med en blanding av aceton og vann (1:1) og der-
efter med vann. Utbyttet av det urensede materiale er 4,1 g (74%)
efter tørring ved 60°C. Omkrystallisering fra kloroform-metanol gir 2,8 g (68% gjenvinning) av rent N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 190-191°C. Kaliumsaltet av denne forbindelse fremstilles ved behandling med kaliumhydroksyd i vandig aceton,
sm.p. 198-200°C.
Eksempel 6
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
0,7 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(2-cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 176-177°C) oppløses i 7 ml dimetylformamid og hydrogeneres ved romtemperatur i nærvær av 0,2 g palladium på kull.
Den beregnede mengde hydrogen forbrukes i løpet av få minutter. Katalysatoren frafiltreres efter 35 minutter, og det tilsettes 21 ml vann. De utskilte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørres. Det utvinnes 0,6 g stoff med smeltepunkt 203-206°C. Ved omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol får man 0,5 g rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C.
På samme måte fremstilles: N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl) -N 1 -cykloheksylurinstof f , smeltepunkt 198-199°C, fra N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 -
(2-cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 189-190°C).
Eksempel 7
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'-( 4- metyl- cykloheksyl)- urinstoff
Natriumsaltet av 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (4,0 g) blandes med kaliumkarbonat (1,4 g) og metyl-N-(4-metyl-cykloheksyl)-karbamat (3,5 g, sm.p. 64°C). Blandingen omrøres ved 130°C i 5 timer og avkjøles derefter. Aceton og fortynnet syre tilsettes, og bunnfallet frafiltreres, behandles med fortynnet ammoniakk inneholdende noe aceton, filtreres og utfelles påny ved tilsetning av fortynnet eddiksyre til filtratet. Råproduktet frafiltreres,
vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres til slutt fra dimetylformamid-metanol for å gi rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 183-185°C.
på samme måte fremstilles: N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff,
sm.p. 159-160°C (metanol).
Eksempel 8
_ N-( 4- ( 2- ( 2- mety 1- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido) - etyl) -
benzensulfonyl)- N'- cyklooktylurinstoff
N,N-difenylkarbamoylklorid (3,6 g) settes til natrium-
saltet av 4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (5,7 g) i toluen (60 ml). Blandingen til-bakeløps-behandles derefter i 3 timer og avkjøles. De faste stoffer frafiltreres og suspenderes i dioksan. Cyklooktylamin (1,9 g) og iseddik (1 ml) tilsettes, hvorefter blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Dioksan fjernes derefter ved vakuumavdrivning, og residuet behandles med vann og fortynnet syre. Det urensede materiale frafiltreres og renses ved behandling med fortynnet ammoniakk (1%) og aceton, fulgt av filtrering og surgjøring av filtratet med fortynnet saltsyre. Krystallene frafiltreres,
vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres til slutt fra dimetylformamid-metanol for å gi rent N-. (4-(2-(2-metyl-2, 3-dihydrobenzo [b]-furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N-cyklooktylurinstoff,
sm.p. 175-176°C.
Eksempel 9
N- ( 4- ( 2- ( 2- metyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl) - benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
(a) Natriumsaltet av 4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (7,6 g), cykloheksyl-
isotiocyanat (3 g) og kaliumkarbonat (6 g) tilbakeløpsbehandles i aceton (100 ml) i 7 timer. Blandingen avkjøles derefter, og de faste stoffer frafiltreres og vaskes med aceton. Den våte kake oppslemmes i vann (50 ml), og blandingen surgjøres ved tilsetning av eddiksyre. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres til slutt fra metanol-vann inneholdende en liten mengde eddiksyre for å gi 8,0 g (80%) av N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyl-tiourinstoff, sm.p. 169°C, analyse: funnet 12,66% S (beregnet 12,88% S). (b) En 30% oppløsning av hydrogenperoksyd (11 ml) settes dråpevis ved 40°C til en kraftig omrørt suspensjon av N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N' -cykloheksyl-tiourinstof f (3 g) i 2N natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml). Blandingen omrøres derefter i 30 minutter på dampbad, hvorefter den avkjøles og surgjøres ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Det urensede materiale omkrystalliseres fra metanol-vann inneholdende en liten mengde eddiksyre for å gi 2,1 g (72%) av N-(4-(2-(2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, sm.p. 171-175°C,
analyse: funnet 6,70% S (beregnet 6,5.8% S) . Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir rent materiale, sm.p. 179-180°C.
Eksempel 10
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'-( 1, 4- endoetylen- cykloheksyl)- urinstoff
En oppløsning av 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid (5,2 g) i dimetylformamid (20 ml) settes langsomt til en suspensjon av natrium-
hydrid (0,4 g) i dimetylformamid (20 ml) ved 40-60°C. Omrøring fortsettes inntil utviklingen av hydrogen opphører. Blandingen avkjøles derefter til 0°C og N,N<1->karbonyldiimidazol (2,8 g) tilsettes. En oppløsning av 1-aminobicyklo[2.2.2]oktan-hydro-
bromid (3,5 g, sm.p. 345°C) tilsettes dråpevis ved 0 til 5°C
hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved 85-95 C i 2 timer og endelig avkjøles. Mesteparten av dimetylformamidet avdrives i vakuum, og residuet (14,8 g) oppløses i 0,1N natriumhydroksyd-oppløsning (170 ml). En liten mengde uoppløselig materiale fjernes ved filtrering, og filtratet ekstraheres med eter (3 x 50 ml) og
underkastes derefter avdrivning i vakuum i kort tid. Den alkaliske oppløsning settes derefter til et overskudd av fortynnet saltsyre,
og bunnfallet frafiltreres og vaskes omhyggelig med vann. Den våte kake oppløses påny i en blanding av 1% ammoniakkoppløsning (30 ml) og aceton (15 ml). En liten mengde, uoppløselig materiale fjernes ved filtrering, og filtratet settes til et overskudd av fortynnet saltsyre. Krystallene frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av urenset materiale er 4,2 g (57%), sm.p. 181-
183°C. Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol gir 3,0 g (71% gjenvinning) av rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-karboksamido)-etyl-benzensulfonyl)-N1 -(1,4-endoetylencykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 188-189°C. Analyse: funnet 63,96% C (beregnet 63,97%), 8,16% N (beregnet 8,00%) og 6,15% S
(beregnet 6,10%). Natriumsaltet av denne forbindelse fremstilles ved behandling med natriumhydroksyd i vandig aceton, sm.p. 236-
238°C.
Eksempel 11
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
2,6 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N^-cykloheksylisourinstoffmetyleter oppløses i noen få milliliter iseddik og settes til 2 5 ml 20%ig saltsyre. Blandingen omrøres kraftig under tilbakeløps-
kjøling i 15 minutter, hvorpå den dannede suspensjon av krystaller avkjøles til romtemperatur. Det tilsettes 50 ml vann, hvorefter krystallene frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av
råprodukt med smeltepunkt 202-205°C utgjør 1,8 g (71%). Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol (3,6ml + 9 ml) gir
1,3 g rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C, svarende til at 72% gjenvinnes ved rensningen.
Den som utgangsmateriale anvendte N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 - cykloheksylisourinstoffmetyleter kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 1,4 g kvikksølv(II)klorid i 20 ml metanol settes til en oppløsning av 0,6 g natriummetylat i 50 ml metanol.
Det tilsettes derefter 2,6 g N- (4- (2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo-[b]furan-7-karbbksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyl-tiourinstoff (smeltepunkt 159-160°C, fremstilt fra det tilsvarende sulfonamid og cykloheksylisotiocyanat samt kaliumkarbonat i aceton som beskrevet i eksempel 1), hvorefter det omrøres under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling frafiltreres det utskilte stoff, og oppløsningen inndampes i vakuum. Den dannede N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylisourinstoffmetyleter blir tilbake som en farveløs, tyktflytende olje, som stivner til et lavtsmeltende glass (2,6 g). Tynnskiktkromatografi viser at det kun er spor av urenheter i stoffet, som derfor kan anvendes ovenfor uten rensning.
Eksempel 12
N- ( 4- ( 2- ( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl) - benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
(a) 5 ml 30%ig hydrogenperoksydoppløsning dryppes under omrøring til en 40°C varm oppløsning av 0,53 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotb]furan-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyltiourinstoff i en blanding av 10 ml 2N natriumhydroksyd og 5 ml dioksan. Efter endt tilsetning omrøres i ytterligere 5 minutter ved 40°C og derpå i 30 minutter på dampbad, hvorefter det avkjøles og tilsettes et overskudd av fortynnet saltsyre. Det utskilte stoff frasuges, vaskes med vann og tørres. Det således erholdte råprodukt oppløses klart i metanol, hvorefter det utkrystalliseres spontant. Krystallene frasuges, vaskes med metanol og tørres. Utbyttet av rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C utgjør 0,35 g (70%). (b) 0,53 g N- (4-(2- (2,5-dimetyl--2, 3-dihydrobenzo [b] f uran-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyltiourinstoff omrøres natten over ved 60°C med en blanding av 1,7 g kvikksølv(II)-klorid, 25 ml vann, 15 ml 2N natriumhydroksyd og 25 ml dioksan. Efter avkjøling innstilles pH på 9,2, og uoppløst stoff frafiltreres. Filtratet gjøres surt, og det utskilte stoff frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 191-198°C utgjør 0,3 g (60%). Analyse: Beregnet 6,42% S,
funnet 6,12% S. Ved omkrystallisering fra dioksan-vann under anvendelse av aktivt kull og derpå av dimetylformamid-metanol får man rent N-(4-(2,(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C. (c) 0,52 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff behandles som beskrevet under b), hvorved man får 0,3 g råprodukt (60%) med smeltepunkt 192-197°C. Analyse: Beregnet 6,42% S,
funnet 6,36% S. Stoffet kan renses på den under b) angitte måte.
De i det ovenstående anvendte utgangsmaterialer, N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyltiourinstoff, smeltepunkt 183-184°C (dimetylformamid-metanol), og N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotb]furan-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 170-171°C (dimetylformamid-metanol), kan fremstilles som beskrevet i eksempel 1 fra 4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-tiokarboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 153-154°C ved reaksjon med henholdsvis cykloheksylisotiocyanat og cykloheksylisocyanat.
Eksempel 13
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
1,5 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylkarbodiimid (se nedenfor) oppløses i 30 ml dioksan, hvorefter det tilsettes 10 ml vann. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur 2 timer (det utskilles krystaller efter ca. 30 min.), hvorefter det utskilte stoff bringes i oppløsning ved tilsetning av 6N natriumhydroksydoppløsning. pH innstilles på 9,2, og litt uoppløst stoff fjernes ved filtrering, hvorefter filtratet settes til et overskudd av fortynnet saltsyre og is. Stoffet utfelles først som en olje, men krystalliserer ved henstand. Stoffet frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 198-203°C er 0,9 g (ca. 69%). Tynnskiktskromatografi såvel som IR-spektroskopi antyder at stoffet er nesten rent. Omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol fører til rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C.
Det ovenfor som utgangsmateriale anvendte N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)benzensulfonyl)-N'-cykloheksylkarbodiimid kan fremstilles på følgende måte: 1,5 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylklormaursyreamidin
(se nedenfor) omrøres i kokende klorbenzen under tilbakeløps-
kjøling. Det bobles tørt nitrogen gjennom oppløsningen for å
fjerne hydrogenklorid dannet under reaksjonen. Utviklingen av hydrogenklorid opphører helt efter ca. 3 timer, hvorefter klor-
benzen avdestilleres i vakuum. Den gjenværende rest på 1,5 g inneholder ennu litt klorbenzen foruten det ønskede N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl) -N ' -cykloheksylkarbodiimid . IR-spekteret - 1 (1:3 i CCl4.)
viser et meget kraftig absorbsjonsbånd ved 2170 cm , hvilket er karakteristisk for karbodiimider.
Det ovenfor anvendte mellomprodukt N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 - cykloheksylklormaursyreamidin kan fremstilles på følgende måte:
Fosgen bobles under omrøring gjennom en oppløsning av
1,55 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyltiourinstoff (smeltepunkt 159-160°C) i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Temperaturen stiger herved i løpet av 20 minutter til 38°C, hvorefter den i løpet av 2 timer faller til 30°C. Overskudd av fosgen samt tetrahydrofuran fjernes ved forsiktig avdestillering i vakuum med et vannbad (35°C) som varmekilde. Den gjenværende rest på 1,8 g inneholder ennu litt oppløsningsmiddel foruten den ønskede N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzofb]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylklormaursyreamidin. En prøve (0,3 g) av denne rest hydrolyseres i en blanding av 2N natriumhydroksydoppløsning og dioksan under lett oppvarmning i noen få minutter. pH innstilles på 9,2, og et spor av uoppløst stoff fjernes ved filtrering. Tilsetning av et overskudd av fortynnet saltsyre utfeller et fast stoff som frasuges, vaskes med vann og tørres. Ved omkrystallisering fra dimetylformamid-metanol får man rent N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1 - cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 207-208°C.
Eksempel 14
N-( 4-( 2-( 6- klorkroman- 8- karboksamido)- etyl)- benzensulfonyl)- N'- n-butylurinstoff
1,16 g n-butylurinstoff og 0,5 g natriumhydrid (50%ig dispersjon i olje) omrøres og kokes i 2 timer under tilbakeløps-kjøling i 50 ml tørr benzen. Derefter avkjøles ned til 60 C, og en oppløsning av 4,16 g 4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-
benzensulfoklorid i 25 ml benzen og 10 ml dioksan tilsettes.
Blandingen omrøres kraftig natten over ved ca. 60°C, hvorefter
den avkjøles ned til romtemperatur. Det faste stoff frasuges og gjenoppløses i vann. pH innstilles på 9,2 og oppløsningen
filtreres. Filtratet gjøres surt med et overskudd av fortynnet salt-
syre. Det utskilte stoff frasuges, gjenoppløses i 40 ml l%ig
ammoniakkvann, filtreres og gjenutfelles med fortynnet saltsyre.
Efter frasugning og vask oppløses stoffet i 4 ml aceton og tilsettes
1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning. Det utskilte natriumsalt fra-
suges neste dag og vaskes med litt tørr aceton, hvorefter det opp-
løses i vann. Efter tilsetning av et overskudd av syre frasuges det utskilte stoff, som vaskes med vann og tørres. Det således
erholdte råprodukt med smeltepunkt 172-176°C gir ved omkrystal-
lisering fra metanol-dioksan-vann det rene .N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->n-butylurinstoff med smeltepunkt 180-181°C.
Det ovenfor som utgangsmateriale anvendte 4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfoklorid kan fremstilles
på følgende måte:
44,5 g (2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzen
(fremstilt fra 2-fenyletylamin og syrekloridet av 6-klorkroman-8-
karboksylsyre ved reaksjon i pyridin) settes i småporsjoner til 164 g klorsulfonsyre ved -20°C til -10°C. Derefter lar man temperaturen stige til romtemperatur og omrører i ytterligere 30 min. ved rom-
temperatur, hvorefter reaksjonsblandingen helles ut i et overskudd av knust is under kraftig omrøring. Det ekstraheres med 2 x 400 ml kloroform, de samlede kestrakter vaskes med vann og tørres over
magnesiumsulfat. Kloroformen avdestilleres i vakuum, og residuet oppløses i 50 ml aceton, hvorefter det finner sted en utkrystallisa-
sjon. Krystallene frasuges, vaskes med aceton og derefter med
eter, hvorefter de lufttørres. Utbyttet av 4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfoklorid er 26,5 g (45%), smeltepunkt 160-163°C. En prøve av dette stoff gir ved behandling med
ammoniakk i dioksan 4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-
benzensulfonamid, som er identisk med det ad annen vei fremstilte stoff (eksempel 1).
Eksempel 15
N-( 4-( 2-( 6- metylkroman- 8- karboksamido)- etyl)- benzensulfonyl)- N'-( 2- cykloheksenyl)- urinstoff
En oppløsning av 3,4 g 4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid i 45 ml dimetylformamid dryppes under om-røring til en oppslemning av 0,27 g natriumhydrid i 15 ml dimetylformamid ved 50-60°C. Blandingen oppvarmes derefter til 100°C og omrøres ved denne temperatur inntil hydrogenutviklingen opphører. Derefter tilsettes en oppløsning av 2,0 g fenyl N-(2;acykloheksenyl) - karbamat (smeltepunkt 113-115°C, fremstilt fra 2-cykloheksenylamin og klormaursyrefenylester i eter med trietylamin som syrebindende middel) i 25 ml dimetylformamid, og omrøringen ved 100°C fortsettes i ennu 1 time. Dimetylformamid avdestilleres nå i vakuum, og residuet oppløses i en blanding av 2 50 ml vann, 2 ml 4N natrium-hydroksydoppløsning og 100 ml aceton. pH innstilles på 9,1, og et spor av uoppløst stoff fjernes ved filtrering. Herefter dryppes filtratet til en blanding av 15 ml 4N saltsyre, 50 ml vann og 100 g knust is. De utskilte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 178-181°C er 4,0 g (88%). Ved omkrystallisasjon fra aceton-vann under anvendelse av aktivt kull fås det rene N-(4-(2-(6-metylkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N"-(2-cykloheksenyl)-urinstoff med smeltepunkt 191-192°C.
På samme måte fremstilles: N-(4-(2-(6-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(2-cykloheksenyl)-urinstoff, smeltepunkt 189-190°C (metanol-dioksan-vann),
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(2-cykloheksenyl)-urinstoff, smeltepunkt 160-161°C (metanol-vann),
N-(4-(2-(5-klor-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(2-cykloheksenyl)-urinstoff, smeltepunkt 170-172°C (aceton-vann), og
N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(2-cykloheksenyl)-urinstoff, smeltepunkt 176-177<W>C (metanol -vann).
Eksempel 16
N-( 4-( 2-( 5- metyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)-benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
10,8 g 4-(2-(5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, 9,2 g vannfritt kaliumkarbonat og 4,5 g cykloheksylisocyanat blandes med 2 50 ml vannfri aceton og omrøres
under tilbakeløpskjøling natten over. Efter avkjøling frasuges
det utskilte kaliumsalt, som vaskes med aceton og derefter gjen-
oppløses i en blanding av 600 ml vann og 200 ml aceton. pH inn-
stilles på 9,2 og litt uoppløst stoff filtreres fra. Oppløsningen dryppes under omrøring til en blanding av 25 ml 4N saltsyre og
200 ml vann. Det utskilte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 202-204 c er 13,5 g (92%). Ved omkrystallisasjon av dimetylformamid (34 ml) og metanol (170 ml) fåes 12,7 g rent N-(4-(2-(5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 203-204°C, svarende til at 94% gjenvinnes ved
rensningen.
På tilsvarende måte fremstilles: N-(4-(2-(5-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N1 -cykloheksylurinstof f, smeltepunkt 201-202°C
(dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 183-184°C
(dimetylformamid-metanol), eller smeltepunkt 157-158°C (utfelt i vann),
N-(4-(2-(2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff, smelte-
punkt 170-171°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(2,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff,
smeltepunkt 210-211°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(6-klor-2H-kromen-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 181-183°C
(dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 222-223°C (dimetylformamid-
metanol) ,
N-(4-(2-(6-bromkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 190-191°C (dimetylformamid-
metanol) ,
N-(4-(2-(5-brom-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff,
smeltepunkt 177-178°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'- (trans-4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff, smeltepunkt 159-160°C (dioksan-vann),
N- (4-(2- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->(trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff, smelte-
punkt 201-202°C (dioksan-vann),
N-(4-(2-(7-metylhomokroman-9-karboksamido)-etyl)-benzen-sulf onyl) -N ' -cykloheksylurinstof f , smeltepunkt 212-213°C (dimetylformamid-metanol) ,
N-(4-(2-(2,5-dimetylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 188-190°C (dimetylformamid-metanol),
N-(4-(2-(5-klor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 154-155°C,
og
N-(4-(2-(5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 202-203°C.
Det i eksempel 16 anvendte utgangsmateriale, 4-(2-(5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 185-186°C (dimetylformamid-metanol), fremstilles fra 5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre og 4-(2-aminoetyl)-benzensulfonamid som beskrevet under eksempel 1.
De følgende nye sulfonamider fremstilles på samme måte
fra de tilsvarende karboksylsyrer: 4-(2-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 204-205°C (dioksan-vann),
4-(2-(2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 185-186°C (metanol),
4-( 2-(2,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 199-200°C (dimetylformamid-metanol) ,
4- (2- (5-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 163-164°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-klorkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 195-196°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(6-bromkroman-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 235-236°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-brom-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 252-253°C (dimetylformamid-metanol) ,
4-(2-(6-klor-2H-kromen-8-karboksamido)-etyl)-benzensulfon-
amid, smeltepunkt 206-207°C - under spaltning - (dimetylformamid-
metanol) ,
4-(2-(7-metylhomokroman-9-karboksamido)-etyl)-benzen-
sulfonamid, smeltepunkt 188-189°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(2,5-dimetylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-
sulfonamid, smeltepunkt 194-195°C (metanol),
4-(2-(5-klor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 224-226°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 205-206°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-metoksybenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-
sulfonamid, smeltepunkt 197-198°C (dimetylformamid-metanol),
4-(2-(5-metoksy-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 206-207°C (dimetylformamid-metanol)
og
4- (2-(2,2-dimetyl-5-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid, smeltepunkt 175-176°C (metanol).
De nye karboksylsyrer som kreves for fremstilling av de
ovennevnte sulfonamider, fremstilles på følgende måter:
2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 169--
170°C (iseddik) fremstilles i et 54% utbytte fra 2,3-dihydro-
benzo [b] furan ved hjelp av n-butyllitium og karbondioksyd som
beskrevet for homokroman-9-karboksylsyren under eksempel 1.
7-metylhomokroman-9-karboksylsyre, smeltepunkt 91-92°C
(karbontetraklorid-heksan) fremstilles helt analogt med homokroman-9-karboksylsyre (se efter eksempel 1) fra 7-metylhomokroman, som fremstilles analogt med homokroman.
5- klorkroman-8-karboksylsyre, smeltepunkt 161-163°C
(iseddik), fremstilles analogt med 6-metylkroman-8-karboksylsyre som beskrevet efter eksempel 1, idet det fra metyl-3-allyl-4-
klorsalicylat (eksempel 1) først fremstilles metyl 3-allyl-4-klor-acetylsalicylat, smeltepunkt 45-46°C (heksan).
6- bromkroman-8-karboksylsyre, smeltepunkt 167-168°C
(n-butylacetat) fremstilles analogt med 6-metylkroman-8-karboksyl-
syre via følgende mellomprodukter:
a) metyl 2-allyloksy-5-brombenzoat,
kokepunkt (0,4 mm Hg) = 103-104°C,
smeltepunkt 31-32°C (heksan),
b) metyl 3-allyl-5-bromsalicylat,
kokepunkt (0,3 mm Hg) = 98-99°C, og
c) metyl 3-allyl-5-brom-acetylsalicylat,
smeltepunkt 66-67°C (heksan).
5-brom-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre, .smeltepunkt 208-209°C (iseddik) fremstilles analogt med 2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre (efter eksempel 1) fra de umiddelbart ovenfor under a) og b) angitte mellomprodukter. Det samme gjelder 2,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 140-142°C (n-butylacetat), idet det for dette formål efter de under eksempel 1 angitte metoder fremstilles følgende mellomprodukter:
a) metyl 2-krotyloksy-5-metylbenzoat,
kokepunkt (0,25 mm Hg) = 97-98°C, og
b) metyl 2-a-metallyl-5-metylsalicylat,
kokepunkt (0,15 mm Hg) = 76-78°C.
2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre-fremstilles på følgende måte: 110 g metyl 3-3-metallyl-5-metylsalicylat og 125 ml 90%ig maursyre omrøres og kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Maursyren avdestilleres herefter i vakuum og residuet (111 g) blandes med en oppløsning av 100 g natriumhydroksyd i 500 ml vann, hvorefter det omrøres og kokes under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningen kjøles derefter ned, og det tilsettes et overskudd av saltsyre. Krystallene frasuges og vaskes med vann. Efter tørring utgjør utbyttet av den rå syre 96,4 g (93%). Ved omkrystallisasjon av n-butylacetat fås 80,8 g ren 2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre med smeltepunktet 169-17o°C.
På tilsvarende måte fremstilles: 2,2-dimetyl-5-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 141-142°C (n-butylacetat).
Følgende nye mellomprodukter kreves til fremstillingen
av de to ovenstående karboksylsyrer:
metyl 2-|3-metallyloksy-5-metylbenzoat, kokepunkt (0,2 mm Hg) = 108-110°C, og metyl 2-3-metallyloksy-5-metoksybenzoat, kokepunkt (1 mm Hg) = 128-129°C, som fremstilles fra metallylklorid og henholdsvis metyl 5-metylsalicylat og metyl 5-metoksysalicylat i dimetylformamid i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat samt litt
natriumjodid, idet prosessen forøvrig er helt analog med de til-
svarende prosesser beskrevet under eksempel 1. Ved Claisen-
omleiring fås tilsvarende:
metyl 3-3-metallyl-5-metylsalicylat, kokepunkt (0,2 mm Hg) =
96-97°C, og
metyl 3-3-metallyl-5-metoksysalicylat, kokepunkt (0,6 mm Hg) = 109-110°C.
5-brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt
225-227°C (dioksan), og 5-klor-2,3-dihydrobenzotb]furan-7-karboksyl-
syre, smeltepunkt 218-220°C (dioksan), fremstilles ved bre. ering henholdsvis klorering av 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre i iseddik ved 25-30°C i nærvær av litt jern.
5-metoksy-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre fremstilles
på følgende måte:
a) metyl 2-3-klorallyloksy-5-metoksybenzoat:
218 g metyl 5-metoksysalicylat settes under omrøring
langsomt til en oppslemning av 32 g natriumhydrid i 360 ml dimetyl-
formamid ved 60°C. Det omrøres ved denne temperatur inntil
hydrogenutviklingen opphører, hvorefter det oppvarmes til 95°C.
146 g 2,3-diklor-l-propen tilsettes nu ved 95°C til 100°C i løpet av 30 min., og blandingen omrøres derefter ved 100°C til 105°C i 3 timer. Efter avkjøling til romtemperatur tilsettes forsiktig 20 ml metanol, og oppløsningen helles derpå ut i en blanding av 800 g knust is, 600 ml 5%ig natriumhydroksydoppløsning og 1600 ml toluen.
Vannfasen fraskilles og reekstraheres med 400 ml toluen. De
samlede toluen-oppløsninger vaskes med en mettet oppløsning av
natriumklorid, hvorefter toluenen avdestilleres i vakuum. Residuet veier 285 g svarende til ca. 92% utbytte, idet det består av -
nesten rent metyl 2-3-klorallyloksy-5-metoksybenzoat.
b) metyl 3-3-klorallyl-5-metoksysalicylat:
285 g 2-3-klorallyloksy-5-metoksybenzoat blandes med 285 ml
N-metyl-2-pyrrolidon og omrøres under nitrogen ved 200°C i 6 timer.
Efter avkjøling helles oppløsningen i en blanding av 570 g knust is,
17 ml 37%ig saltsyre, 228 g natriumklorid, 630 ml vann og 570 ml toluen. Vannfasen fraskilles og vaskes med 230 ml toluen, hvorefter det fra de samlede toluenoppløsninger avdestilleres toluen i vakuum.
Residuet (ca. 286 g) oppløses i 140 ml aceton, og det tilsettes
først 14 g aktivt kull samt 14 g Hyflo og derpå langsomt og under omrøring ialt 1400 ml isooktan. Kullene frasuges og isooktan av-
destilleres fra filtratet i vakuum. Tilbake blir 262 g (92%)
nesten rent metyl 3-3-klorallyl-5-metoksysalicylat, som krystalliserer ved henstand (den rene forbindelse har smeltepunkt 46-47°C).
c) 5-metoksy-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre:
247 g 3-3-klorallyl-5-metoksysalicylat settes i løpet av
ca. 10 min. til en oppløsning av 162 g kaliumhydroksyd i 890 ml 2-metoksyetanol. Blandingen omrøres ved ca. 116°C i 2 timer, hvorefter den avkjøles til 25°C. 1800 ml vann tilsettes derpå, og den resulterende oppløsning settes langsomt til en blanding av 290 ml 37%ig saltsyre og 1800 g knust is. Krystallene frasuges og vaskes med vann. Efter tørring utgjør utbyttet av den rå syre 173 g (87%), smeltepunkt 163-168°C. Dette stoff oppløses i en oppløsning av 37 g natriumhydroksyd i 64 5 ml vann, hvorefter det langsomt til-
settes 210 g natriumklorid. Det utsaltede natriumsalt frasuges og vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, hvorefter den fuktige filterkake gjenoppløses i 2100 ml vann, og det tilsettes 17 g aktivt kull og 17 g Hyflo. Kullene frasuges, og det farveløse filtrat settes til en blanding av 130 ml 37%ig.saltsyre og 1600 g knust is. Krystallene frasuges, vaskes med vann og tørres. Ut-
byttet av ren 5-metoksy-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre med smeltepunkt 171-172°C er 138 g, svarende til at det gjenvinnes 80%
ved rensningen.
På tilsvarende måte fremstilles:
2,5-dimetylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 168-
169°C (n-butylacetat),
5-klor-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 237-238°C (n-butylacetat), og
5-brom-2-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 230-231°C (iseddik), idet det hertil på tilsvarende måte som ovenfor fremstilles følgende nye mellomprodukter: metyl-2-3-klorallyloksy-5-metylbenzoat, kokepunkt (0,2 mm Hg)= 119-120°C,
metyl 2-3-klorallyloksy-5-klorbenzoat, smeltepunkt 40-
41°C (n-heksan),
metyl 2-3-klorallyloksy-5-brombenzoat, smeltepunkt 51-52°C (n-heksan),
metyl 3-3-klorallyl-5-metylsalicylat, kokepunkt (0,25 mm Hg)= 99-102°C,
metyl 3-3-klorallyl-5-klorsalicylat, anvendt i neste
trinn uten rensning,
metyl 3-3-klorallyl-5-bromsalicylat, anvendt i neste trinn uten rensning. De sistnevnte 2 forbindelsers struktur bekreftes lett ved NMR-spektroskopi, og forbindelsene er dessuten nesten rene, når de undersøkes ved hjelp av tynnskiktkromatografi.
5-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyren fremstilles på følgende måte:
a) 7-brom-5-metylbenzo[b]furan-2-karboksylsyreetylester:
195 g 3-brom-2-hydroksy-5-metylbenzaldehyd, 215 g dietyl-brommalonat og 186 g vannfritt kaliumkarbonat blandes med 600 ml metyl-isobutylketon og omrøres ved 100-110°C i 3 timer. Efter avkjøling til ca. 50°C avdestilleres det meste av oppløsningsmidlet i vakuum, og det tilsettes vann. De utskilte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt
78-80°C er 198 g (77,5%). Ved omkrystallisasjon fra metanol fåes 168 g (85% gjenvunnet) ren 7-brom-5-metylbenzo[b]furan-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 83-84°C.
b) 7-brom-5-metylbenzo[b]furan-2-karboksylsyre:
168 g av den ovenfor fremstilte, rene ester settes til en
oppløsning av 133 g kaliumhydroksyd i en blanding av 1400 ml vann og 1400 ml metanol. Blandingen omrøres under tilbakeløpskjøling i 30 min. Herefter tilsettes en blanding av 225 ml konsentrert saltsyre og 400 ml vann, hvorpå den dannede oppslemning avkjøles til romtemperatur. Krystallene frasuges, vaskes med vann og tørres. Herved fåes 159 g (98,7%) 7-brom-5-metylbenzo[b]furan-2-karboksylsyre med smeltepunkt 269-271°C.
c) 7-brom-5-metylbenzo[b]furan:
148 g 7-brom-5-metylbenz6['b]furan-2-karboksylsyre, 4,8 g
kobberpulver og 770 ml kinolin omrøres under nitrogen ved 200-220°C i 30 minutter, hvorefter det avkjøles til romtemperatur. Det tilsettes 800 ml benzen, og kobberpulveret filtreres fra. Benzen-oppløsningen ekstraheres med 2N saltsyre (3 x 1500 ml) for å fjerne kinolin. Derefter avdestilleres benzenen, og residuet (122 g) destilleres i vakuum. Det fås herved 118,2 g (97%) 7-brom-5-metylbenzo[b]furan, kokepunkt (10 mm) = 117-118°C.
d) 5-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre:
118,2 g 7-brom-5-metylbenzo[b]furan dryppes under omrøring
og kjøling til 18 g magnesiumspon i 560 ml tørr tetrahydrofuran,
idet temperaturen holdes under 30°C. Efter endt tilsetning om-
røres i ytterligere 15 min., hvorefter oppløsningen tvinges inn i en beholder, hvori 200 ml tørr tetrahydrofuran omrøres kraftig under en karbondioksydatmosfære, idet temperaturen herunder holdes ved 10-15°C, og karbondioksydtrykket holdes litt over 1 atmosfære. Efter endt reaksjon erstattes karbondioksydatmosfæren med nitrogen, og det tilsettes en blanding av 62 ml konsentrert saltsyre, 600 ml vann og 150 g is. Tetrahydrofuran avdestilleres i vakuum, og den utskilte rå syre frasuges og vaskes med vann, hvorefter den gjenoppløses i iseddik under oppvarmning til ca. 110°C. Oppløsningen avkjøles, krystallene frasuges, vaskes og tørres.
Utbyttet av 5-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C er 78 g (79%) .
På tilsvarende måte fremstilles:
5-metoksybenzo[b]furan-7-karboksylsyre, smeltepunkt 172-
173°C (iseddik), fra 7-brom-5-metoksybenzo[b]furan (Indian Acad. Sei. LVIII, 336 (1963) .
5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyren fremstilles ved hydrogenering av natriumsaltet av 5-metylbenzo[b]furan-7-karboksylsyren i tetrahydrofuran-vann (pH = 8) ved et hydrogen-
trykk på 4 atm. og en temperatur på 40-50°C, idet det anvendes 5% palladium på kull som katalysator. Efter tilsetning av syre kan det isoleres et nesten kvantitativt utbytte av ren 5-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre med smeltepunkt 175-176°C.
På tilsvarende måte fremstilles:
5-metoksy-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksylsyre,
smeltepunkt 133-135°C.
Eksempel 17
N-( 4-( 2-( 2, 2, 5- trimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'- cykloheptylurinstoff
En oppløsning av 3,9 g 4-(2-(2,2,5-trimetyl-2,3-dihydro-benzotb]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid i 45 ml dimetylformamid dryppes under omrøring til en suspensjon av 0,3 g natriumhydrid i 15 ml dimetylformamid ved 50°C. Derpå omrøres blandingen ved 100°C, inntil hydrogenutviklingen opphører, hvorefter det tilsettes en oppløsning av 3,1 g l-cykloheptyl-3,3-difenyl-urinstoff (smeltepunkt 145-146°C), fremstilt fra difenylkarbamoyl-klorid og cykloheptylamin i dioksan med trietylamin som syrebindende middel) i 25 ml dimetylformamid. Det omrøres i ytterligere 1 time ved 100°C, hvorpå dimetylformamidet avdestilleres i vakuum. Residuet oppløses i en blanding av 2 ml 4N natriumhydroksyd, 250 ml vann og 300 ml aceton. Den dannede oppløsning ekstraheres med 3 x 100 ml eter for å fjerne difenylamin, hvorefter pH innstilles på 9,1. Litt uoppløst stoff fjernes ved filtrering, hvorefter filtratet dryppes til en blanding av 15 ml 4N saltsyre og 100 ml vann. Efter noen tids omrøring frasuges det utskilte stoff, som vaskes med vann og tørres. Utbyttet av råprodukt med smeltepunkt 164-167°C er 4,1 g (77%). Ved omkrystallisasjon fra metanol fås 2,6 g rent N-(4-(2-(2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheptylurinstoff med smeltepunkt 171-172°C, svarende til at 61% gjenvinnes ved rensningen.
Eksempel 18
N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetylbenzo[ b] furan- 7- karboksamido)- etyl)- benzen-sulf onyl) - N ' - ( trans- 4- metylcykloheksyl)- urinstoff
3,7 g 4-(2-(2,5-dimetylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonamid og 1,8 g trans-4-metylcykloheksylisocyanat samt 3,2 g vannfritt kaliumkarbonat omrøres natten over under tilbakeløps-kjøling i 100 ml aceton. Derefter opparbeides blandingen som beskrevet i eksempel 2, hvorved det fås 4,4 g (85%) råprodukt med smeltepunkt 194-196°C. Ved omkrystallisasjon fra 44 ml vann og 44 ml dioksan fås 3,6 g rent N-(4-(2-(2,5-dimetylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 198-199°C, svarende til at det gjenvinnes 81% ved rensningen.
På samme måte fremstilles: - N-(4-(2-(5-metylbenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzen-sulfonyl) -N1 -(trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff, smeltepunkt 174-175°C (dioksan-vann).
Eksempel 19
Natriumsaltet av N-( 4-( 2-( 2, 5- dimetyl- 2, 3- dihydrobenzo[ b]furan-7-k arboksamido)- etyl)- benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
50 g N-(4-(2-(2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff opp-løses ved romtemperatur i en oppløsning av 2,4 2 g natrium i 350 ml metanol. Det tilsettes 1750 ml eter, hvorefter de utskilte krystaller frasuges og vaskes med eter. Efter tørring fas 49 g (94%) av
natriumsaltet med smeltepunkt 244-245°C.
På samme måte fremstilles: N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-(trans-4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff natriumsalt, smeltepunkt 261-262°C,
N-(4-(2-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff natriumsalt, smeltepunkt 237-238°C, og
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff natriumsalt, smeltepunkt 249-251°C.
Eksempel 20
Kaliumsaltet av N- ( 4- ( 2- ( 2, 3- dihydrobenzo[ b] furan- 7- karboksamido)-etyl)- benzensulfonyl)- N'- cykloheksylurinstoff
4,7 g N-(4- (2- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksylurinstoff settes under omrøring til en oppløsning av 0,59 g kaliumhydroksyd i 15 ml metanol. Det dannes først en klar oppløsning, hvorefter kaliumsaltet begynner å utkrystallisere. Det tilsettes langsomt 7 5 ml dietyleter,
hvorefter krystallene frasuges og vaskes med dietyleter. Utbyttet av kaliumsaltet er 4,4 g (86,5%), smeltepunkt 247-249°C.
På samme måte fremstilles: N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N1- (trans-4-metylcykloheksyl)-urinstoff kaliumsalt, smeltepunkt 170-172°c, og
N-(4-(2-(5-metoksy-2-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboksamido)-etyl)-benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyl-urinstoff kaliumsalt, smeltepunkt 232-233°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av blodsukker-senkende benzensulfonylurinstoffderivater med den generelle formelhvor R<1> betyr n-butyl, isobutyl, cykloheksenyl, cykloalkyl med 5-8 ringkarbonatomer, 2,5-endometylen-cykloheksyl, endoetylen-cykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, 4,4-dimetylcykloheksyl eller4-metoksycykloheksyl,R <2>betyr hydrogen, eller metyl, metoksy, brom eller klori p- eller fortrinnsvis i m-stilling til benzenringens CONH-gruppe,R 3 og R 4 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen ellermetyl, og A betyr kjeden på 2-4 karbonatomer som fullstendiggjøret benzpfuran, dihydrpbenzofuran, kroman, 2H-kromen ellerhomokroman-ringsystem, eller salter derav med baser,karakterisert ved(a) at et p-acylamidoetylbenzensulfonamid med formelen:hvor A, R 2 , R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, elleret salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen R"^-Z,hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og hvor Z betyr enisocyanatrest, en karbamidsyreesterrest, en tiolkarbamidsyreesterrest, en karbamidsyrehalogenidrest, en hydrokarbonsubstituerteller en usubstituert urinstoffrest, en acylurinstoffrest eller ennitrourinstoffrest, eller ved å omsette et salt av ovennevntesulfonamid med et amin med formelen R^NH.,, hvor R"*" har ovennevnte betydning, i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol, eller (b) at en forbindelse med formelen:hvor A, R2, R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og X1 betyr en isocyanatrest, en karbamidsyreesterrest, en karbamidsyrehalogenidrest, en tiolkarbamidsyreesterrest, en hydrokarbonsubstituert eller usubstituert urinstoffrest, en acylurinstoffrest, en semikarbazidrest, en semikarbazonrest eller imino-1,3-oksatiolan, omsettes med et amin R NH^ hvor R"*" har ovennevnte betydning, eller et salt derav, eller (c) at gruppen 2 3 4hvor A, R . R og R har de ovenfor angitte betydninger, innføres i ett eller flere trinn ved acylering av et p-aminoalkyl-benzen-sulfonylurinstoff med formelenhvor R^" har den ovenfor angitte betydning, eller (d) at man i nærvær av en katalysator hydrogenerer et benzensulfonyl-urinstoff med formelenhvor R° betyr en umettet gruppe, som ved prosessen omdannes til en mettet R^gruppe, herunder særlig cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 4-metylcykloheksyl,2,5-endometylencykloheksyl eller endoetylencykloheksyl, og A, R <2>, 3 4R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (e) at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:eller eller 12 3 4hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og T betyr halogen,' fortrinnsvis klor, den resterende del av en isourinstoffeter eller den resterende del av en isotiourinstoff-eter, eller (f) at man, særlig ved behandling med oksydasjonsmidler eller ved behandling med oksyder eller salter av metall, ombytter svovel medoksygen i en forbindelse med formeleneller eller 12 3 4hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (g) at man adderer vann til et benzensulfonylkarbodiimid medformelen 12 3 4hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (h) at man omsetter et p-acylamidoalkylbenzensulfonylhalogenid med formelen 3 4 21 hvor A, R og R har de ovenfor angitte betydninger, R betyr klor, brom eller metyl, og X 3 betyr halogen, fortrinnsvis klor, med et alkalimetallsalt av et urinstoff med formelen H^NCONH-R1, hvor R har ovennevnte betydninger,hvorefter de således fremstilte benzensulfonylurinstoffer eventuelt omdannes til fysiologisk godtagbare salter, fortrinnsvis alkalimetallsalter, ved behandling med baser.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2388869 | 1969-05-09 | ||
| GB4276369 | 1969-08-27 | ||
| GB5743469 | 1969-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO130825B true NO130825B (no) | 1974-11-11 |
| NO130825C NO130825C (no) | 1975-02-19 |
Family
ID=27258272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO173170A NO130825C (no) | 1969-05-09 | 1970-05-06 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4945868B1 (no) |
| CA (1) | CA954525A (no) |
| CH (1) | CH557810A (no) |
| DE (2) | DE2021828C3 (no) |
| DK (1) | DK128244C (no) |
| ES (5) | ES379494A1 (no) |
| FI (1) | FI54476C (no) |
| FR (1) | FR2051513A1 (no) |
| IE (1) | IE34211B1 (no) |
| NL (1) | NL7006726A (no) |
| NO (1) | NO130825C (no) |
| SE (1) | SE374743B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2225544A1 (de) * | 1972-05-26 | 1973-12-13 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3375916D1 (en) * | 1982-08-23 | 1988-04-14 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of herbicides and plant growth regulating sulfonyl ureas |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1031088A (en) * | 1964-04-16 | 1966-05-25 | Hoechst Ag | Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture |
| AT262311B (de) * | 1964-10-16 | 1968-06-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen |
-
1970
- 1970-04-27 IE IE52970A patent/IE34211B1/xx unknown
- 1970-04-28 CA CA081,360A patent/CA954525A/en not_active Expired
- 1970-05-05 SE SE620870A patent/SE374743B/xx unknown
- 1970-05-05 DK DK225970A patent/DK128244C/da active
- 1970-05-05 DE DE19702021828 patent/DE2021828C3/de not_active Expired
- 1970-05-05 DE DE19702065185 patent/DE2065185A1/de active Pending
- 1970-05-06 CH CH683570A patent/CH557810A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-05-06 NO NO173170A patent/NO130825C/no unknown
- 1970-05-08 FI FI129170A patent/FI54476C/fi active
- 1970-05-08 FR FR7016861A patent/FR2051513A1/fr active Granted
- 1970-05-08 JP JP3871870A patent/JPS4945868B1/ja active Pending
- 1970-05-08 NL NL7006726A patent/NL7006726A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-05-09 ES ES379494A patent/ES379494A1/es not_active Expired
-
1971
- 1971-06-04 ES ES391913A patent/ES391913A1/es not_active Expired
- 1971-06-04 ES ES391915A patent/ES391915A1/es not_active Expired
- 1971-06-04 ES ES391914A patent/ES391914A1/es not_active Expired
- 1971-06-04 ES ES391916A patent/ES391916A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES391914A1 (es) | 1973-07-01 |
| ES391915A1 (es) | 1973-07-01 |
| IE34211L (en) | 1970-11-09 |
| FI54476C (fi) | 1978-12-11 |
| ES391913A1 (es) | 1973-07-01 |
| DE2021828A1 (de) | 1970-11-19 |
| DK128244C (da) | 1981-02-23 |
| NL7006726A (no) | 1970-11-11 |
| ES391916A1 (es) | 1973-07-01 |
| JPS4945868B1 (no) | 1974-12-06 |
| ES379494A1 (es) | 1973-12-01 |
| SE374743B (no) | 1975-03-17 |
| DK128244B (da) | 1974-03-25 |
| DE2021828C3 (de) | 1981-12-10 |
| CA954525A (en) | 1974-09-10 |
| IE34211B1 (en) | 1975-03-05 |
| FI54476B (fi) | 1978-08-31 |
| FR2051513A1 (en) | 1971-04-09 |
| CH557810A (de) | 1975-01-15 |
| DE2065185A1 (de) | 1973-02-08 |
| DE2021828B2 (de) | 1974-02-21 |
| FR2051513B1 (no) | 1974-06-14 |
| NO130825C (no) | 1975-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3203949A (en) | 4-halo-2-butynyl carbamates | |
| EP0104532B1 (en) | O-halobenzoic acid derivatives, process for their preparation, herbicidal compositions and their use | |
| NO770061L (no) | Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. | |
| US4883914A (en) | Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| JPH0434545B2 (no) | ||
| US3860619A (en) | Sulphonylurea derivatives | |
| CS252480B2 (en) | Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production | |
| CN1101815C (zh) | 3－酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，其制备方法和用途及含其的药物制剂 | |
| EP0305947A1 (en) | Hydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same as well as their use | |
| NO130825B (no) | ||
| US4216149A (en) | dl-N-(4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo[b]thien-4-yl)phthalimide | |
| US2975212A (en) | New sulfonyl-ureas and process for their preparation | |
| US3803176A (en) | Sulfonylurea derivatives | |
| DE1518874A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0355827B1 (en) | Hydantoin derivatives | |
| US4897105A (en) | Herbicidal compounds, their production and use | |
| Van Daalen et al. | The chemistry, herbicidal and fungicidal activities of 2, 1, 3‐benzothiadiazoles | |
| US4376202A (en) | Aniline derivative and process for production thereof | |
| US4560771A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzoxathiines | |
| US4992094A (en) | Phenylsulfonyl 2-imidazolin-5-one compounds | |
| US4006008A (en) | 1-Alkylideneaminouracil compounds and herbicidal compositions | |
| DE2129236A1 (de) | Neue Sulfonylsemicarbazide und Verfah ren zu deren Herstellung sowie ihre Ver Wendung als Arzneimittel | |
| US3317521A (en) | Process for the manufacture of n-(5'-nitro-2'-furfurylidene)-1-aminohydantoin | |
| NO792148L (no) | Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse |