NO130048B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1, 2, 4- benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd, som har diuretisk og natriuretisk virkning.

Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioksyd med formelen:

og dens salter, særlig med alkallmetaller. Denne forbindelse viser en fremragende diuretisk og natriuretisk virkning. Dette fremgår av sammenliknende forsøk med det i handelen tilgjengelige klorotiazid (6 -klor-7 -sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksyd). Akutte forsøk av 6 timers va-righet hos hund viser følgende resultater, idet den nye forbindelse ble gitt betegnel-sen SU-5879.

Gjennomsnittsverdi av forsøk på 7 hunder.

Fra denne tabell fremgår det at den diuretiske virkning for den nye forbindelse

hos hund, er vesentlig bedre enn virknin-gen av klorotiazid.

Ved en videre sammenlikning av den diuretiske virkning for iden nye forbindelse

med klorotiazid fikk rotter som ikke hadde

fått næring på 18 timer 0,2 pst.ig na-;

triumkloridoppløsning i en mengde som'

tilsvarte 5 pst. av deres legemsvekt. Umid-delbart deretter ble disse gitt oralt hver

en av disse forbindelser oppløst i 0,1 cm<3>

fortynnet natronlut. Den spontant ut-tømte urin ble oppsamlet i graderte sylin-j

dere i løpet av de neste 3 .timer, volumet ble målt og omregnet i pst. av væsketil-førselen. Konsentrasjonen av natrium og

■kalium ble bestemt flarnmefotometrisk og totalutskillelsen av disse elektrolytter ble

.beregnet for den 3 timers forsøksperiode. De verdier som er sammenfattet i følgende tabell er gjennomsnittsverdier for 8—12 rotter pr. gruppe.

Av disse forsøk fremgår at den nye med omtrent ekvivalente mengder av reak-forbindelse virker sterkere på rotter enn sjonskomponentene. Ved høyere mengder klorotiazid. av aldehyd minskes utbyttene på grunn

Den nye forbindelse har også ved an- av en reaksjon med sulfamylgruppen i 4-vendelse hos mennesker en sterk diuretisk stilling. Reaksjonen kan utføres i fravær qg natriuretisk virkning, mens kaliumut- eller fortrinnsvis i nærvær av oppløsnings-skiilingen ikke befordres i samme grad. Hos midler, slik som en eter, f. eks. paradioksan pasienter med væske- og koksaltretensjon eller dietylenglykoldimetyleter, eller et for-på grunn av sykdommer i hjerte, lever (ci- mamid, f. eks. dimetylformamid, ved rom-rose) eller nyrene (nefrose), bevirker for- temperatur eller forhøyet temperatur, og bindelsen en terapeutisk ønsket befordring ved normalt eller forhøyet trykk, eller i av væske- og koksaltutskillingen uten at nærvær av en inert gass, slik som nitrogen, det' samtidig består noen fare for en ka- Alt etter reaksjonsbetingelsene får liumuttapning. De doser som er nødven- man den nye forbindelse i fri form eller dige for en slik virkning ved peroral ad- i form av sine salter. Erholdte metallsalter ministrasjon ligger gjennomsnittlig på mel- kan f. eks. overføres til den fri forbindelse lom 25 og 100 mg pr. dag. Den nye forbin- ved reaksjon med vandige, sure midler, slik deise er også i stand til å senke det arteri- som mineralsyre, f. eks. halogenhydrogen-elle høye trykk, fremfor alt når det gis syre, f. eks. saltsyre eller svovelsyre. Disse samtidig med annet blodtrykksenkende kan igjen overføres til metallsaltene, slik middel. som alkalimetallsalter ved behandling f.

Den nye forbindelse fåes når man om- eks. med metallhydroksyd, slik som na-setter 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin eller et trium eller kaliumhydroksyd, i et oppløs-salt av dette med formaldehyd. Fortrinns- ningsmiddel, slik som en alkohol, f. eks. vis foretar man reaksjonen i nærvær av metanol, eller etanol, eller i vann <og på-en syre, slik som >en mineralsyre, f. eks. en følgende avdampning av <oppiøsningsmidlet halogenhydrogensyre, f. eks. saltsyre eller eller ved å la den fri forbindelse reagere bromhydrogensyre, eller svovelsyre, even- i en eter, slik som paradioksan eller di-tuelt i vannfri form. Formaldehydet kan metylenglykoldimetyleter med et alkali-også anvendes i form av et av sine poly- metallhydrid eller amid, f. eks. natrium-mere, eller reaksjonsdyktige funksjonelle eller kaliumhydrid eller amid.

derivater, f. eks. paraformaldehyd, triok- Oppfinnelsen beskrives nærmere i de san eller heksametylentetramin eller et følgende eksempler. Temperaturene er an-acetal, f. eks. dimetoksymetan eller dietok- gitt i Celsiusgrader,

symetan. Reaksjonen utføres i første rekke

Eksempel 1.

Man oppvarmer en blanding 2,9 g 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin i 15 cm<3> vannfri dietylenglykoldimetyleter, 0,5 cm<3> ed-diksyreetylester inneholdende 109,5 g klor-hydrogensyre pr. 1000 cm3, og 0,33 g para-formaldehyd til 80—90° C, og holder 1 ti-me ved denne temperatur. Man avkjøler til romtemperatur, inndamper reaksjons-blandingen under forminsket trykk til 1/3 av dens volum og fortynner med vann. Det utkrystalliserte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra vann. Man får således 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd, som smelter ved 266 —268° C.

Erstatter man i ovenstående eksempel paraformaldehyd med 0,84 g 1,1-dimetoksymetan og forøvrig går frem som beskrevet ovenfor, får man den tilsvarende forbindelse.

Eksempel 2.

En blanding av 2,9 g 5-klor-2,4-disulfa-mylanilin i 15 cm<3> dietylenglykol-dimetyleter, 0,8 cm<3> av en 37 pst.ig vandig for-maldehydoppløsning (0,3 g formaldehyd) og 0,5 cm3 av en mettet saltsyre-eddiksyre-etylesteroppløsning oppvarmes 1 time til 80—90° C. Etter inndampning under forminsket trykk og tilsetning av vann, krystalliserer 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotidiazin-l,l-dioksyd. Det omkrystalliseres fra vann og smelter ved 271— 275° C.

Eksempel 3.

En blanding av 2,9 g 5-klor-2,4-disul-famylanilin, 0,3 paraformaldehyd og 15 cm<3 >dietylenglykol-dimetyleter oppvarmes 1 time til 80—90° C. Man inndamper reak-sjonsblandingen under forminsket trykk, tilsetter vann, hvoretter 6-klor-sul'famyl-3,4-dihy dro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -oksyd krystalliserer langsomt. Det frafiltreres og omkrystalliseres fra vann. En blandings-prøve med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt begynner å smelte ved 263° C.

Eksempel 4.

En blanding av 5,9 g 5-klor-2,4-disulfa-mylanilin i 40 cm<3> etanol (90 pst.s) inneholdende 1 tablett fast natriumhydroksyd, behandles med 1,6 cm<3> vandig formaldehyd (37 pst.ig), og oppvarmes 1 time på damp-bad. Etter avkjøling og nøytralisering med 2-normal vandig saltsyre utkrystalliserer 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dih'ydro-l,2,4-benzotia-diazin-l,l-dioksyd. Det omkrystalliseres fra vann og smelter ved 272—275° C.

Man inndamper moderluten og tilsetter vann, hvoretter det fåes en annen por-sjon 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioksyd. Etter omkry-stallisasjon fra vann, smelter det ved 272— 275° C. En blandingssmeltepunktsprøve med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt viser ingen depresjon.

I stedet for etanol kan det også anvendes andre lavere alkanoler, slik som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol som oppløsningsmiddel. Også andre alkali-metallhydroksyder, slik som litium- eller kaliumhydroksyd eller andre basiske kon-densasjonsmidler kan anvendes.

Natriumsaltet av denne forbindelse får man ved inndampning av en oppløsning av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd i en ekvimolar mengde av en vandig natriumhydroksydoppløs-ning.

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd som har diuretisk og natriuretisk virkning og har formelen

og dens salter, karakterisert ved at man omsetter 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin eller et salt av dette med formaldehyd og om ønskes, overfører erholdte salter til den fri forbindelse eller overfører den fri forbindelse til dens salter. 2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender formaldehydet i form av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat, slik som et acetal eller i form av en av sine polymere, slik som para-formaldehyd. 3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1—2, karakterisert ved at man omsetter 5-klor-2,4-disulfamylanilin med formaldehyd i nærvær av en syre, fortrinnsvis saltsyre.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte .for fremstilling av langstrakte, især relativt tynne på hoykant stilte bygningselement av betong ved glideformning, hvorved betongmasse fra en kontinuerlig fremflyttet beholderi(46) nedmates på. et underlag (14), vibreres direkte nedenfor beholderen og formes til et sjikt med innbyrdes paral-, lelle.langkanter og.:en: plan overflate opptil,karakterisert■ • v. e d: at sjiktet formes mellom et matebånd. (20, 21) som ayrulles . i-takt; med, beholderens (46) fr.emmatning og som.er vertikalt stilt,. , og-en. formvegg (27, 28) beliggende i noe avstand fra båndet i. sideretning- og som folger med beholderen, hvilken, formvegg.på kjent måte bringes til å.vibrere i sideretning under :komprimering av den- nedmatede betongmassen i- mellomrommet (17, 18). mellom båndet og f ormveggen fra beholderen.

2..r Fremgangsmåte ifolge krav 1,karakterisertv-e d at en. komprimering, av betongmassen: i mellomrommet (17-, 18) mellom matebåndet (20, 21) og formveggen (27,.28) utfores også ■ derved at mellomrommets tverrsnittsoverflate minsker i retning mot stopef ormens utmatningsende.

3. Maskin f ori-utforelse av den i . krav 1 eller 2. angitte f rem--gangsmåte, bestående av et over é.t'langstrakt underlag (14) i . dettes lengderetning-fremf lyttbart stativ (10) med en eller flere beholdere- (45, 46). beregnet" f or opptagning av betongblanding, hvilke beholdere har utmatningsåpning (49,~50) for betongblandingen nedentil,og med formsidevegger for forming av betongsjiktets sideoverflater dannet på underlaget,karakterisertv e-d; at - den ene-f orms i den utgjores av et'vertikalstilt* matebånd ' 20, 21) • som'; er "•: anordnet" f or å .avrulles i. takt med stat i—, vets (10) fremflytning'på underlaget (14) og den motsatte formsiden :utgjorés' av .' en vertikalstillet vegg ( 27/ 28) med anordning (26) for dennes vibrering i sideretning.

4. Maskin ifolge krav.3,karakterisert vedat matebåndet (20, 21) og den motsatte , vibrerende formveggen (27, 28) avgrenser et mellomrom (17, 18) hvis tverrdimensjoner avtar i retning mot uttaksenden (bakre enden)'.

5. Maskin ifolge krav 4, karaTcterisert ved at matebåndet (-20, 21) og den vibrerende f ormveggen (27, 28) kon-vergerer i retning mot uttaksenden.

6. Maskin ifolge et av kravene 3-5,karakterisert vedat den vibrerende formveggen (27, 28) er svingbar omkring en tenkt vertikal akse ved stopeformens (17, 18) fremre ende.

7. Maskin ifolge et av kravene 3-6,karakterisert vedat den vibrerende veggen (27, 28) er opphengt i stativet (10) slik at den blir forflyttbar i sideretning for forandring av stopeformens (17, 18) bredde og dermed den- stopte gjenstands (1) tykkelse.

8. Maskin ifolge krav 3,karakterisert vedat matebåndet (20, 21) er forsynt med uttagninger beliggende på hensiktsmessige.jevne mellomrom for å danne tilsvarende fremspring (9) på utsiden av det stopte betongelementet (1).

9. Maskin ifolge et av kravene 3 - Q, k ara k t e r i~s e r t"v e d at den vibrerende formveggen (27, 28) er anordnet for ved hjelp av fjærende organ å presses i retning mot iåndet (20, 21) med sin ende (35) beliggende nær uttaket.