NO130048B

NO130048B -

Info

Publication number: NO130048B
Application number: NO04610/71*[A
Authority: NO
Inventors: S Nilsson
Original assignee: Nilcon Ab Ing Firman
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-12-14
Publication date: 1974-07-01
Also published as: FI52676B; HU171636B; ES398004A1; DE2152124A1; CS159298B2; IL38322A; SU438162A3; NL158424B; BE775319A; DE2152124C3; ES398005A1; IL38322A0; DE2152124B2; FI52676C; FR2118494A5; ZA718140B; AT318458B; NL7115634A; JPS5417766B1; GB1337298A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1, 2, 4- benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd, som har diuretisk og natriuretisk virkning. Process for the production of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide, which has diuretic and natriuretic action.

Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioksyd med formelen: The object of the present invention is the production of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with the formula:

og dens salter, særlig med alkallmetaller. Denne forbindelse viser en fremragende diuretisk og natriuretisk virkning. Dette fremgår av sammenliknende forsøk med det i handelen tilgjengelige klorotiazid (6 -klor-7 -sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksyd). Akutte forsøk av 6 timers va-righet hos hund viser følgende resultater, idet den nye forbindelse ble gitt betegnel-sen SU-5879. and its salts, especially with alkali metals. This compound shows an outstanding diuretic and natriuretic effect. This is evident from comparative experiments with the commercially available chlorothiazide (6-chloro-7-sulfa amyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide). Acute tests lasting 6 hours in dogs show the following results, the new compound being given the designation SU-5879.

Gjennomsnittsverdi av forsøk på 7 hunder. Average value of trials of 7 dogs.

Fra denne tabell fremgår det at den diuretiske virkning for den nye forbindelse From this table it appears that the diuretic effect of the new compound

hos hund, er vesentlig bedre enn virknin-gen av klorotiazid. in dogs, is significantly better than the effect of chlorothiazide.

Ved en videre sammenlikning av den diuretiske virkning for iden nye forbindelse In a further comparison of the diuretic effect for the new compound

med klorotiazid fikk rotter som ikke hadde with chlorothiazide received rats that had not

fått næring på 18 timer 0,2 pst.ig na-; received nutrition in 18 hours 0.2 pst.ig na-;

triumkloridoppløsning i en mengde som'triium chloride solution in an amount which'

tilsvarte 5 pst. av deres legemsvekt. Umid-delbart deretter ble disse gitt oralt hver corresponded to 5 percent of their body weight. Immediately thereafter, these were each given orally

en av disse forbindelser oppløst i 0,1 cm<3>one of these compounds dissolved in 0.1 cm<3>

fortynnet natronlut. Den spontant ut-tømte urin ble oppsamlet i graderte sylin-j diluted caustic soda. The spontaneously voided urine was collected in graduated cylinders

dere i løpet av de neste 3 .timer, volumet ble målt og omregnet i pst. av væsketil-førselen. Konsentrasjonen av natrium og you during the next 3 hours, the volume was measured and converted into percent of the fluid supply. The concentration of sodium and

■kalium ble bestemt flarnmefotometrisk og totalutskillelsen av disse elektrolytter ble ■potassium was determined flarnmephotometrically and the total excretion of these electrolytes was

.beregnet for den 3 timers forsøksperiode. De verdier som er sammenfattet i følgende tabell er gjennomsnittsverdier for 8—12 rotter pr. gruppe. .calculated for the 3 hour trial period. The values summarized in the following table are average values for 8-12 rats per group.

Av disse forsøk fremgår at den nye med omtrent ekvivalente mengder av reak-forbindelse virker sterkere på rotter enn sjonskomponentene. Ved høyere mengder klorotiazid. av aldehyd minskes utbyttene på grunn From these experiments it appears that the new one with approximately equivalent amounts of reaction compound works more strongly on rats than the reaction components. At higher amounts of chlorothiazide. of aldehyde, the yields are reduced due to

Den nye forbindelse har også ved an- av en reaksjon med sulfamylgruppen i 4-vendelse hos mennesker en sterk diuretisk stilling. Reaksjonen kan utføres i fravær qg natriuretisk virkning, mens kaliumut- eller fortrinnsvis i nærvær av oppløsnings-skiilingen ikke befordres i samme grad. Hos midler, slik som en eter, f. eks. paradioksan pasienter med væske- og koksaltretensjon eller dietylenglykoldimetyleter, eller et for-på grunn av sykdommer i hjerte, lever (ci- mamid, f. eks. dimetylformamid, ved rom-rose) eller nyrene (nefrose), bevirker for- temperatur eller forhøyet temperatur, og bindelsen en terapeutisk ønsket befordring ved normalt eller forhøyet trykk, eller i av væske- og koksaltutskillingen uten at nærvær av en inert gass, slik som nitrogen, det' samtidig består noen fare for en ka- Alt etter reaksjonsbetingelsene får liumuttapning. De doser som er nødven- man den nye forbindelse i fri form eller dige for en slik virkning ved peroral ad- i form av sine salter. Erholdte metallsalter ministrasjon ligger gjennomsnittlig på mel- kan f. eks. overføres til den fri forbindelse lom 25 og 100 mg pr. dag. Den nye forbin- ved reaksjon med vandige, sure midler, slik deise er også i stand til å senke det arteri- som mineralsyre, f. eks. halogenhydrogen-elle høye trykk, fremfor alt når det gis syre, f. eks. saltsyre eller svovelsyre. Disse samtidig med annet blodtrykksenkende kan igjen overføres til metallsaltene, slik middel. som alkalimetallsalter ved behandling f. The new compound also has a strong diuretic effect in humans through a reaction with the sulfamyl group in the 4-turn. The reaction can be carried out in the absence of a natriuretic effect, while the potassium release or preferably in the presence of the solution precipitation is not promoted to the same extent. In agents, such as an ether, e.g. paradioxan patients with fluid and coke salt retention or diethylene glycol dimethyl ether, or a pre- due to diseases of the heart, liver (cymamide, e.g. dimethylformamide, in the case of rum-rose) or the kidneys (nephrosis), causes pre- temperature or elevated temperature, and the bond a therapeutically desired transport at normal or elevated pressure, or in of the liquid and coke salt excretion without the presence of an inert gas, such as nitrogen, there is at the same time some danger of a ca- Depending on the reaction conditions, lium depletion. The doses that are neces- the new compound in free form or dige for such an effect by peroral ad- in the form of its salts. Obtained metal salts administration is on average on the milk can, e.g. transferred to the free compound between 25 and 100 mg per day. The new connected reaction with aqueous, acidic agents, such as these are also able to lower the arterial as mineral acid, e.g. halogen hydrogen or high pressures, above all when acid is given, e.g. hydrochloric or sulfuric acid. These, together with other blood pressure-lowering agents, can again be transferred to the metal salts, such agents. as alkali metal salts in treatment e.g.

Den nye forbindelse fåes når man om- eks. med metallhydroksyd, slik som na-setter 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin eller et trium eller kaliumhydroksyd, i et oppløs-salt av dette med formaldehyd. Fortrinns- ningsmiddel, slik som en alkohol, f. eks. vis foretar man reaksjonen i nærvær av metanol, eller etanol, eller i vann <og på-en syre, slik som >en mineralsyre, f. eks. en følgende avdampning av <oppiøsningsmidlet halogenhydrogensyre, f. eks. saltsyre eller eller ved å la den fri forbindelse reagere bromhydrogensyre, eller svovelsyre, even- i en eter, slik som paradioksan eller di-tuelt i vannfri form. Formaldehydet kan metylenglykoldimetyleter med et alkali-også anvendes i form av et av sine poly- metallhydrid eller amid, f. eks. natrium-mere, eller reaksjonsdyktige funksjonelle eller kaliumhydrid eller amid. The new connection is obtained when one re- e.g. with metal hydroxide, such as sodium 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline or a triium or potassium hydroxide, in a soluble salt thereof with formaldehyde. Preferential agent, such as an alcohol, e.g. method, the reaction is carried out in the presence of methanol, or ethanol, or in water <and on-an acid, such as >a mineral acid, e.g. a subsequent evaporation of the <solvent halogen hydrogen acid, e.g. hydrochloric acid or or by allowing the free compound to react hydrobromic acid, or sulfuric acid, possibly in an ether, such as paradioxane or di-tually in anhydrous form. The formaldehyde can methylene glycol dimethyl ether with an alkali also be used in the form of one of its poly- metal hydride or amide, e.g. sodium mer, or reactive functional or potassium hydride or amide.

derivater, f. eks. paraformaldehyd, triok- Oppfinnelsen beskrives nærmere i de san eller heksametylentetramin eller et følgende eksempler. Temperaturene er an-acetal, f. eks. dimetoksymetan eller dietok- gitt i Celsiusgrader, derivatives, e.g. paraformaldehyde, trioc- The invention is described in more detail in the san or hexamethylenetetramine or a following examples. The temperatures are an-acetal, e.g. dimethoxymethane or dietoc- given in degrees Celsius,

symetan. Reaksjonen utføres i første rekke symethane. The reaction is carried out first

Eksempel 1. Example 1.

Man oppvarmer en blanding 2,9 g 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin i 15 cm<3> vannfri dietylenglykoldimetyleter, 0,5 cm<3> ed-diksyreetylester inneholdende 109,5 g klor-hydrogensyre pr. 1000 cm3, og 0,33 g para-formaldehyd til 80—90° C, og holder 1 ti-me ved denne temperatur. Man avkjøler til romtemperatur, inndamper reaksjons-blandingen under forminsket trykk til 1/3 av dens volum og fortynner med vann. Det utkrystalliserte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra vann. Man får således 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd, som smelter ved 266 —268° C. A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline in 15 cm<3> of anhydrous diethylene glycol dimethyl ether, 0.5 cm<3> of acetic acid ethyl ester containing 109.5 g of hydrochloric acid per 1000 cm3, and 0.33 g of para-formaldehyde to 80-90° C, and keep for 1 hour at this temperature. Cool to room temperature, evaporate the reaction mixture under reduced pressure to 1/3 of its volume and dilute with water. The crystallized product is filtered off and recrystallized from water. Thus, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide is obtained, which melts at 266-268°C.

Erstatter man i ovenstående eksempel paraformaldehyd med 0,84 g 1,1-dimetoksymetan og forøvrig går frem som beskrevet ovenfor, får man den tilsvarende forbindelse. If you replace paraformaldehyde in the above example with 0.84 g of 1,1-dimethoxymethane and otherwise proceed as described above, you get the corresponding compound.

Eksempel 2. Example 2.

En blanding av 2,9 g 5-klor-2,4-disulfa-mylanilin i 15 cm<3> dietylenglykol-dimetyleter, 0,8 cm<3> av en 37 pst.ig vandig for-maldehydoppløsning (0,3 g formaldehyd) og 0,5 cm3 av en mettet saltsyre-eddiksyre-etylesteroppløsning oppvarmes 1 time til 80—90° C. Etter inndampning under forminsket trykk og tilsetning av vann, krystalliserer 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotidiazin-l,l-dioksyd. Det omkrystalliseres fra vann og smelter ved 271— 275° C. A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfa-mylaniline in 15 cm<3> of diethylene glycol dimethyl ether, 0.8 cm<3> of a 37% aqueous formaldehyde solution (0.3 g formaldehyde) and 0.5 cm3 of a saturated hydrochloric acid-acetic acid-ethyl ester solution are heated for 1 hour to 80-90° C. After evaporation under reduced pressure and addition of water, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothidiazine-1,1-dioxide. It recrystallizes from water and melts at 271-275°C.

Eksempel 3. Example 3.

En blanding av 2,9 g 5-klor-2,4-disul-famylanilin, 0,3 paraformaldehyd og 15 cm<3 >dietylenglykol-dimetyleter oppvarmes 1 time til 80—90° C. Man inndamper reak-sjonsblandingen under forminsket trykk, tilsetter vann, hvoretter 6-klor-sul'famyl-3,4-dihy dro-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -oksyd krystalliserer langsomt. Det frafiltreres og omkrystalliseres fra vann. En blandings-prøve med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt begynner å smelte ved 263° C. A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disul-familaniline, 0.3 paraformaldehyde and 15 cm<3 >diethylene glycol dimethyl ether is heated for 1 hour to 80-90° C. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure , add water, after which 6-chloro-sulphamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-oxide crystallizes slowly. It is filtered off and recrystallized from water. A mixture sample with the product obtained according to example 1 starts to melt at 263°C.

Eksempel 4. Example 4.

En blanding av 5,9 g 5-klor-2,4-disulfa-mylanilin i 40 cm<3> etanol (90 pst.s) inneholdende 1 tablett fast natriumhydroksyd, behandles med 1,6 cm<3> vandig formaldehyd (37 pst.ig), og oppvarmes 1 time på damp-bad. Etter avkjøling og nøytralisering med 2-normal vandig saltsyre utkrystalliserer 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dih'ydro-l,2,4-benzotia-diazin-l,l-dioksyd. Det omkrystalliseres fra vann og smelter ved 272—275° C. A mixture of 5.9 g of 5-chloro-2,4-disulfa-mylaniline in 40 cm<3> of ethanol (90 percent.s) containing 1 tablet of solid sodium hydroxide is treated with 1.6 cm<3> of aqueous formaldehyde (37 pst.ig), and heated for 1 hour in a steam bath. After cooling and neutralization with 2-normal aqueous hydrochloric acid, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia-diazine-1,1-dioxide crystallizes. It recrystallizes from water and melts at 272-275°C.

Man inndamper moderluten og tilsetter vann, hvoretter det fåes en annen por-sjon 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioksyd. Etter omkry-stallisasjon fra vann, smelter det ved 272— 275° C. En blandingssmeltepunktsprøve med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt viser ingen depresjon. The mother liquor is evaporated and water is added, after which another portion of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained. After recrystallization from water, it melts at 272-275° C. A mixture melting point test with the product obtained according to example 1 shows no depression.

I stedet for etanol kan det også anvendes andre lavere alkanoler, slik som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol som oppløsningsmiddel. Også andre alkali-metallhydroksyder, slik som litium- eller kaliumhydroksyd eller andre basiske kon-densasjonsmidler kan anvendes. Instead of ethanol, other lower alkanols can also be used, such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol as solvent. Other alkali metal hydroxides, such as lithium or potassium hydroxide or other basic condensing agents can also be used.

Natriumsaltet av denne forbindelse får man ved inndampning av en oppløsning av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd i en ekvimolar mengde av en vandig natriumhydroksydoppløs-ning. The sodium salt of this compound is obtained by evaporation of a solution of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide in an equimolar amount of an aqueous sodium hydroxide solution. nothing.

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioksyd som har diuretisk og natriuretisk virkning og har formelen 1. Process for the production of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide which has diuretic and natriuretic action and has the formula

og dens salter, karakterisert ved at man omsetter 5-klor-2,4-disulfamyl-anilin eller et salt av dette med formaldehyd og om ønskes, overfører erholdte salter til den fri forbindelse eller overfører den fri forbindelse til dens salter. 2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender formaldehydet i form av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat, slik som et acetal eller i form av en av sine polymere, slik som para-formaldehyd. 3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1—2, karakterisert ved at man omsetter 5-klor-2,4-disulfamylanilin med formaldehyd i nærvær av en syre, fortrinnsvis saltsyre. and its salts, characterized by reacting 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline or a salt thereof with formaldehyde and, if desired, transferring the obtained salts to the free compound or transferring the free compound to its salts. 2. Method according to claim 1, characterized in that formaldehyde is used in the form of a reactive functional derivative, such as an acetal or in the form of one of its polymers, such as para-formaldehyde. 3. Process according to claims 1-2, characterized in that 5-chloro-2,4-disulfamylaniline is reacted with formaldehyde in the presence of an acid, preferably hydrochloric acid.

Claims

1. Method for the production of elongated, particularly relatively thin building elements of concrete placed on a high edge by slip forming, whereby concrete mass is fed down from a continuously advanced container (46). a substrate (14), is vibrated directly below the container and is formed into a layer with mutually parallel, small, long edges and.: a: flat surface up to, characterized ■ • v. e d: that the layer is formed between a feeding belt. (20, 21) as ayrolles . i-tact; with, the front feed of the container (46) and which is positioned vertically. , and a. form wall (27, 28) located at some distance from the band in the lateral direction and which follows the container, which, in a known manner, is caused to vibrate in the lateral direction during compression of the fed-down concrete mass in the space (17, 18). between the belt and the mold wall from the container.

2..r Procedure according to claim 1, characterized by d that a. compaction, of the concrete mass: in the space (17-, 18) between the feeding belt (20, 21) and the mold wall (27, 28) is also carried out ■ whereby the cross-sectional surface of the space decreases in the direction towards the discharge end of the stope worm.

3. Machine f ori embodiment of the i . claim 1 or 2. specified method of proceeding, consisting of an elongated substrate (14) in . its longitudinally movable stand (10) with one or more containers (45, 46). intended" for receiving concrete mixture, which containers have a discharge opening (49,~50) for the concrete mixture below, and with mold side walls for shaping the side surfaces of the concrete layer formed on the substrate, characterized by e-d; that - the one-form in it is made up of a' vertically positioned* feeding belt '20, 21) • which'; is "•: arranged" to be unrolled in step with state i—, vets (10) forward movement' on the substrate (14) and the opposite form side :is made' of .' a vertically positioned wall (27/28) with a device (26) for its lateral vibration.

4. Machine according to claim 3, characterized in that the feeding belt (20, 21) and the opposite, vibrating mold wall (27, 28) define a space (17, 18) whose transverse dimensions decrease in the direction towards the outlet end (rear end)'.

5. Machine according to claim 4, characterized in that the feeding belt (-20, 21) and the vibrating mold wall (27, 28) converge in the direction towards the outlet end.

6. Machine according to one of claims 3-5, characterized in that the vibrating mold wall (27, 28) is pivotable around an imaginary vertical axis at the front end of the stop mold (17, 18).

7. Machine according to one of the claims 3-6, characterized in that the vibrating wall (27, 28) is suspended in the stand (10) so that it can be moved laterally to change the width of the stop shape (17, 18) and thus the stop object's (1) thickness.

8. Machine according to claim 3, characterized in that the feeding belt (20, 21) is provided with recesses located at appropriate, regular intervals to form corresponding protrusions (9) on the outside of the stopped concrete element (1).

9. Machine according to one of the claims 3 - Q, characterized in that the vibrating mold wall (27, 28) is arranged to be pressed in the direction of the breather (20, 21) with its end ( 35) located near the outlet.