NO127923B - - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av et nytt tiosemikarbazon.

Det er overraskende blitt funnet at 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) med formel I

formår å hemme veksten av tumorer, slik som det kan fastslås

ved dyreforsok ved oral og subkutan administrasjon, f.eks. ved med dimetylbenzantracen indusert mammacarcinom og ved Walker-carcinom hos rotter. Videre egner den ifolge oppfinnelsen frem-stillbare forbindelse med formel I seg på grunn av sin immun-suppressive virkning f.eks. til forlengelse av overlevelses-evnen hos transplanterte organer og for behandling av auto-immun sykdommer .

F.eks. bevirker det ifolge oppfinnelsen fremstilte 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) ved peroral administrasjon med totalt 15 doser på hver 100 mg/kg i lopet av 3 uker en hemning av tumorveksten på 75 - 99% ved forstnevnte dyreforsok.

Ved Walker-carcinom hos rotter bevirker f.eks. 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) ved subkutan administrasjon av hver 25 mg/kg i 4 på hverandre folgende dager en hemning av tumorveksten med 43%.

Rottene med ved dimetylbenzantracen indusert mamma-careinom, som var blitt behandlet ved forannevnte dyreforsok med forbin-delsen med formel I fremstilt ifolge oppfinnelsen, ble kon-trollert oftalmologisk. Hos ingen av dyrene ble det ved lang-varig etter-iakttagelse fastslått en beskadigelse av Cornea ved pannus-rdannelse, d.v.s. uklarhet hos Cornea ved dannelse av granulasjonsvev.

3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) med formel I fremstilles ved at man omsetter hydrazonet med formelen VII

med allylisotiocyanat med formelen VIII Omsetningen skjer fortrinnsvis i et overfor hydraziner inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et eterlignende opplosningsmiddel som dietyleter, dibutyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et hydrokarbon som benzen, toluen eller heksan, eller et halogenhydrokarbon som kloroform, ved-romtemperatur eller moderat forhoyete temperaturer inntil ca. 100° henh. koketemperaturen for det anvendte opplosningsmiddel. Reaksjons-tiden ligger, alt etter reaksjonstemperaturen og reaksjonsev-nen for utgangsstoffene, mellom ca. 1/2 til 24 timer. Utgangsmaterialet fremstilles ved en teknisk fordelaktig reak-sjonsrekkefolge med utgang fra 4-allyl-l-alkanoyl-3-tiosemi-karbazider med den generelle formel II hvor R^betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, særlig metylgruppen. Forbindelsene med generell formel II lar seg fremstille fra 4-allyl-3-tiosemikarbazidet ved oppvarmning med vannfri maursyre henholdsvis med acetanhydrid eller an-hydrider av ytterligere lavere alkansyrer. Ved kondensasjon av forbindelsene med den generelle formel II med 2-halogen-propionsyre med den generelle formel III hvor Hal betyr klor, brom eller jod, ved hjelp av natriumacetat i en lavere alkanol, særlig etanol, ved dennes koketemperatur får man substituerte N'-alkanoyl-2,4-tiazolidindion- 2- hydrazoner med den generelle formel IV

hvor har den under formel II angitte betydning. I stedet fbr 4-allyl-l-alkanoyl-3-tiosemikarbazider med den generelle for-

mel II kan man også anvende 1-alkanoyl-3-tiosemikarbazider og i de i dette tilfelle oppnådde kondensasjonsprodukter med den generelle formel V

hvor R^har den under formel II angitte betydning, etterpå innfore 3-substituenten allyl, idet man overforer en forbindelse med den generelle formel V til sine alkalimetallfor-bindelser og omsetter sistnevnte med reaksjonsdyktige estre av allylalkoholen med formel VI Alkalimetallforbindeisene kan f.eks. oppnås ved innvirkning av natriumhydrid, litium- eller natriumamid i dimetylformamid ved 0° til romtemperatur og omsettes i samme medium ved romtemperatur eller moderat forhoyete temperaturer med reaksjonsdyktige estre av allylalkoholen, f.eks. halogenider, som allyljodid, allylbromid eller også allylklorid. Videre kan også de tilsvarende alkansulfonsyre- eller arensulfonsyre-estre av allylalkoholen anvendes. De etter den ene eller annen fremgangsmåtevariant oppnådde forbindelsermed generell formel IV oppvarmes for avspaltning av alkanoylgruppen i en lavere alkanol i nærvær av klorhydrogen og eventuelt vann, hvorved man får 3-ållyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-hydrazonet med formel VII

F.eks. koker man under tilbakelopskjoling et utgangsstoff med formlen IV ca. I - 15 timer i blandingen av en vannfri

. ' i

lavere alkanol, særlig etanol, dessuten metanol eller propanol, og absolutt eterisk klorhydrogenopplosning, hvis klor-hydrogeninnhold minst rekker til saltdannelse med det fri-gjorte hydrazon. I nevnte reaksjonsmedium krystalliserer det onskete hydrazon med formlen VII ut etterhvert i form av sitt hydroklorid og kan etter avsluttet reaksjon, avkjoling og eventuell tilforsel av en organisk væske, som nedsetter hydrokloridets opploselighet i reaksjonsmediet, som f.eks.

av petroleter eller ytterligere dietyleter, avfiltreres. I stedet for klorhydrogen kan man også anvende en tilsvarende, d.v.s. til den anvendte forbindelse med formlen VI minst ekvivalente mengde konsentrert saltsyre, hvormed reaksjonsmediet også gis et tilsvarende vanninnhold. I dette tilfelle gjennomfores reaksjonen fortrinnsvis i en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved dennes koketemperatur. Det oppståtte hydroklorid av hydrazonet med formel VII er i det minste delvist opplost i dette reaksjonsmedium og isoleres f.eks. ved inn-dampning i vakuum. Frigjoringen av hydrazonet fra hydroklo-ridet kan skje på vanlig måte, f.eks. ved opplosning i vann, tilsetning av den beregnete mengde av en base, f.eks. natrium-karbonat eller natriumhydroksyd, og opptagning av det som olje utskilte hydrazon i et med vann ikke biandbart organisk opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblanding, f.eks. i metylenklorid og/eller petroleter.

De for behandling av neoplasmer egnete daglige doser av tiosemikarbazon med formel I ligger for pattedyr mellom 1 og 100 mg/kg kroppsvekt og innenfor dette området ved parente-ral, særlig intramuskulær eller subkutan administrasjon van-ligvis lavere enn ved oral administrasjon. Tiosemikarbazonet

med formel I anvendes oralt eller rektalt fortrinnsvis i doséenhetsformer, som tabletter, dragéer eller kapsler henh.

suppositorier og parenteralt som injeksjonsopplosninger.

For fullstendighets skyld skal det nevnes at i norsk" patent , nr. 165.389 er visse semikarbazoner beskrevet som utelukkende tjener som mellomprodukter hénh. utgangsprodukter uten tumorhemmende egenskaper. Således oppviser f.eks. 3-allyl-5-metyl- 2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) som fremstilles etter nærværende oppfinnelse,per os en vesentlig bedre tumorhemmende virkning ved DMBA-carcinom enn det til sammen-ligning fremtrukne 2,2'-azin av 5-metyl-2,4-tiazolidindion og 5-metyl-3-(2-metylallyl)- 2,4-tiazolidindion. Denne overlegen-het for den ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelse med formel I administrert per os kan betegnes som spesifikk.

Det etterfolgende eksempel forklarer fremstillingen av tiosemikarbazonet med formel I og av hittil ikke kjente mellomprodukter hvorved temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL

a) 474,1 g (3,612 mol) 4-allyl-3-tiosemikarbazid, fremstilt etter G. Pulvermacher og H. Hempel, Ber. 27, 625 (1894),

suspenderes i 3500 ml kloroform og tilsettes under omroring og avkjoling ved 25 - 30°C med 442,5 g (4,334 mol) acetanhydrid. Derpå kokes reaksjonsblandingen i 2 timer under omroring og tilbakelopskjoling. Derpå avkjoles den i et isbad på 5°. Det utfallende 1-acetyl-4-allyl-3-tiosemikarbazid nutsjes av, vaskes med eter og torkes i 20 timer i vannstrålevakuum ved 70°. Utbyttet utgjor 586,6 g (93,7% av det teoretiske) med smp. 131 - 132°.

b) 155,9 g (0,900 mol) l-acetyl-4-allyl-3-tiosemikarbazid, 158,4 g (1,035 mol) 2-brompropionsyre og 184,6 g (2,26 mol)

vannfritt natriumacetat kokes 3 timer i 1090 ml absolutt etanol under roring og tilbakelopskjoling. Derpå avkjoler man til 20° og filtrerer de utfalte uorganiske salter av. Filtratet konsentreres i vannstrålevakuum. Det tilbakeblivende smor-lignende stoff opptas i 500 ml metylenklorid og tilsettes 2-h natronlut inntil pH-verdien er 8. Blandingen rystes godt, og derpå skilles metylenkloridopplosningen fra og den vandige

fase ekstraheres ennå 3 ganger hver gang med 150 ml metylenklorid. De forente metylenkloridopplosninger torkes over 30g vannfritt magnesiumsulfat. Dette filtreres fra og filtratet

- inndampes i vannstrålevakuum.Man.får 141,7 g (69,2% av det teoretiske) 3-allyl-5-metylT2,4^tiazolidindion-2-(2-acetyl-

hydrazon) med smp. 108-110°.

c) 141,7 g (0,623 mol) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(2-acetyl-hydrazon) opploses i 500 ml absolutt etanol og tilsettes under omroring ved 35° 285 ml av en 0,67-n eterisk salt-syreopplosning. Derpå kokes reaksjonsblandingen i 3 timer under tilbakelopskjoling, hvorved etter 1 1/2 time en temmelig tykk krystallgrbt begynner å falle ut. Derpå avkjoles blandingen ved hjelp av et isbad til 5° og 500 ml petroleter (kp. 40-60°) tilsettes. Det utfalte 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion- 2-hydrazon-hydroklorid nutsjes av og ettervaskes med 200 ml eter. Utbyttet er 108 g (87,5 % av det teoretiske) med smp. 167,5 - 169°. d) Eor frigjbring av basen opploses 108 g (0,486 mol) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-hydrazon-hydroklorid i 300 ml vann, og opplosningen mettes under isavkjbling og omroring med kaliumkarbonat. Oljen som skiller seg ut opptas i en blanding av 150 ml metylenklorid og 150 ml petroleter (kp. 40 - 60°), skilles av fra den vandige fase og rystes ut med en opplosning av 50 g kaliumkarbonat i 150 ml vann. Den organiske fase skilles fra og inndampes i vannstrålevakuum. Man får 88,4 g (97,5 % av det teoretiske) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-hydrazon som olje, som krystalliserer ved henstand, smp. 47 - 48°.

e) 13,1 g (0,071 mol) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-hydrazon og 7,4 g (0,075 mol) allylisotiocyanat opploses i

400 ml metanol og kokes i 2 timer under tilbakelopskjoling. Derpå dampes metanolen av i vannstrålevakuum. Resten omkry-stalliseres 2 ganger fra kloroform-heksan. Man får 16,5 g (82,5% av det teoretiske) 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-2-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) med smp. 106 108°.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakody-namisk virksomt 3-allyl-5-metyl-2,4-tiazolidindion-(4-allyl-3-tiosemikarbazon) med formel I

   karakterisert vedat man omsetter hydrazonet med formel VII

   med allylisotiocyanat med formel VIII

   Anførte publikasjoner: Ålment tilgjengelig norsk søknad nr. 165389