PL71711B1 - Medicaments with antineoplastic activity[ca933932a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowego tiosemikarbazonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego tiosemikarbazonu.Stwierdzono, ze 4—allilo-3—tiosemikarbazon-2 3-allilo-5—metylotiazolidynodionu—2,4 o wzorze 1, po¬ dawany doustnie lub podskórnie hamuje rozwój rakowatych guzów u zwierzat doswiadczalnych, np. hamuje rozwój wywolanego przez dwumetylobenzantracen, Mammacarcinom u szczurów oraz Walker—Carcinom u szczurów.Dzieki swoim wlasciwosciom immunosupresyjnym zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku stosu¬ je sie do przedluzania zywotnosci transplantowanych narzadów i do leczenia chorób autoimmunologicznych.Przykladowo 4-allilo-3-tiosemikarbazon-2 3-allilo 5- metylotiazolidynodionu-2,4, podawany doust¬ nie w 15 dawkach po 100 mg na 1 kg wagi ciala w ciagu 3 tygodni zahamowal w 75-99% rozwój guzów rakowa¬ tych u poprzednio wymienionych zwierzat doswiadczalnych.W Walker-Carcinom u szczurów 4-allilo-3-tiosemikarbazon-2 3-allilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4 podawany podskórnie w ilosci 25 mg/kg, wagi ciala w ciagu 4 kolejnych dni zahamowal w 43% rozwój guza rakowatego. 4-allilo-3-tiosemikarbazon-2 3-allilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4, o wzorze 1 wytwarza sie w skali technicznej korzystnie w szeregu reakcji wychodzac z4-allilo-l-alkanoilo-3-tiosemikarbazydów o wzorze ogólnym 2, w którym Rx oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, szczególnie grupe metylo¬ wa. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie z 4-allilo-3-tioseiiiikarbazydu pizez ogrzewanie z bezwodnym kwasem mrówkowym lub bezwodnikiem octowym lub z bezwodnikiem innego nizszego kwasu karboksylowego.Nastepnie przez kondensacje zwiazku o ogólnym wzorze 2 z kwasem 2-chlorowcopropionowym o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu za pomoca octanu sodowego w nizszym alkanolu, szczególnie etanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie podstawiony N'-al- kanoilohydrazon-2 tiazolidynodionu-2,4 o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane przy omó¬ wieniu wzoru 2.Zamiist 4-allilo-l-alkanoilo-3-tiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2 mozna stosowac takze 1-alkano- ilo-3-tiosemikarbazyd i do otrzymanego wówczas w wyniku kondensacji produktu o wzorze ogólnym 5, w którym Ri ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 2, mozna nastepnie podstawic allil w polozeniu 3,2 71711 przez przeksztalcenie zwiazku o ogólnym wzorze 5 w jego zwiazek z metalem alkalicznym i poddanie tego ostat¬ niego zwiazku reakcji z reaktywnym estrem alkoholu allilowego o wzorze CH2 =CH-CH2 -OH. Zwiazek z meta¬ lem alkalicznym otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o ogólnym wzorze 5 wodorkiem sodu lub litu lub amidkiem sodowym w dwumetyloformamidzie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, po czym otrzymany zwiazek z metalem alkalicznym poddaje sie reakcji w tym samym srodowisku w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej z reaktywnym estrem alkoholu allilowego, na przyklad z jego halogenkiem takim jak jodek, bromek lub chlorek allilu. W tym celu moga byc uzyte takie odpowiednie estry alkoholu allilowego i kwasów alkanosulfonowych lub arylenosulfonowych.Zwiazek o ogólnym wzorze 4 wytworzony wedlugjednego lub drugiego wariantu metody otrzymywania ogrzewa sie w nizszym alkanolu w obecnosci chlorowodoru i ewentualnie wody, az do odszczepienia grupy alkanoilowej, w wyniku czego otrzymuje sie hydrazon—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 o wzorze 6.Przykladowo substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 4 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w cia¬ gu 1—15 godzin w mieszaninie bezwodnego nizszego alkoholu, szczególnie etanolu, lub metanolu lub propanolu i bezwodnego eterowego roztworu chlorowodoru, o zawartosci chlorowodoru wystarczajacej co najmniej do utworzenia soli z uwolnionym hydrazonem. Otrzymany hydrazon o wzorze 6 calkowicie wykrystalizowuje z mie¬ szaniny reakcyjnej w postaci swojego chlorowodorku. Po zakonczonej reakcji, oziebieniu mieszaniny reakcyjnej i ewentualnym dodaniu cieczy organicznej obnizajacej rozpuszczalnosc chlorowodorku w srodowisku reakcyj¬ nym, takiej jak eter naftowy lub eter etylowy, wytracone krysztaly odsacza sie. Zamiast chlorowodoru mozna zastosowac takze odpowiednia ilosc stezonego kwasu solnego, co najmniej równowazna w stosunku do wprowa¬ dzonej ilosci zwiazku o wzorze CH2=CH-CH2—OH, przez co wprowadza sie do srodowiska reakcyjnego odpo¬ wiednia ilosc wody.W tym ostatnim przypadku reakcje korzystnie prowadzi sie w nizszym alkanolu, np. w etanolu, w tempera¬ turze jego wrzenia. Otrzymany chlorowodorek hydrazonu o wzorze 6 jest przynajmniej czesciowo rozpuszczalny w takim srodowisku reakcyjnym i moze byc z niego wyodrebniony na przyklad przez odparowanie pod próznia.Przeksztalcenie chlorowodorku w wolny hydrazon prowadzi sie w znany sposób, np. przez rozpuszczenie w wo¬ dzie, dodanie obliczonej ilosci zasady takiej, jak weglan albo wodorotlenek sodowy i ekstrakcje wydzielonego w postaci oleju hydrazonu za pomoca nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników, np. za pomoca chlorku metylenu i/lub eteru naftowego.W wyniku reakcji hydrazonu o wzorze 6 z izotiocyjanianem allilu o wzorze S=C=CH—CH=CH2 otrzymuje sie ostatecznie 4—allilo—3-tiosemikarbazon-2 3—allilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4 o wzorze 1.Reakcje te korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym obojetnym wobec hydrazyn, np. w niz¬ szym alkanolu, jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, w rozpuszczalniku eterowym, jak eter etylowy, butylowy, czterowodorofuran lub dioksan, w weglowodorze, jak benzen, toluen lub heksan, albo w chlorowco- weglowodorze, jak chloroform, w temperaturze pokojowej lub nieco wyzszej, w granicach do temperatury oko¬ lo 100°C wzglednie do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji zalezy od jej temperatury oraz reaktywnosci substancji wyjsciowych i utrzymuje sie w granicach 0,5—24 godzin.W celu leczenia tkanki nowotworowej podaje sie ssakom odpowiednie dawki tiosemikarbazónu o ogólnym wzorze 1 wynoszace dziennie 1-100 mg na 1 kg wagi ciala, przy czym w tym zakresie dawki podawane pozajeli- towo, a zwlaszcza domiesniowo lub podskórnie sa ogólnie nizsze od podawanych doustnie. Tiosemikarbazony o wzorze ogólnym 1 podaje sie doustnie lub doodbytniczo korzystnie w postaci dawek jednostkowych, jak tabletki, drazetki, kapsulki lub czopki, albo stosuje sie pozajelitowo jako zastrzyki w postaci roztworów.Dawki jednostkowe podawane doustnie zawieraja jako substancje biologicznie czynna korzystnie 10—90% tiosemikarbazónu o wzorze 1. Wytwarza sie je przez zmieszanie substancji biologicznie czynnej ze sproszkowa¬ nymi nosnikami takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana lub skrobia z kukurydzy, amylopektyna, proszek z wodorostu morskiego Laminaria cloustoni lub proszek z pulpy owoców cytrusowych, pochodne celulozy lub zelatyna ewentualnie z dodatkiem srodków antyadhezyjnych takich jak stearynian magne¬ zowy lub wapniowy albo poliglikole etylenowe, a nastepnie wyprasowanie tabletek lub jader drazetek z otrzyma¬ nej poprzednio mieszaniny. Jadra drazetek powleka sie stezonymi roztworami cukru, które moga jeszcze zawie¬ rac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo roztworem lakieru w latwolotnym rozpuszczalniku organi¬ cznym lub w mieszaninie rozpuszczalników. Powloki takie moga byc rozmaicie barwione na przyklad w celu oznakowania róznych dawek substancji biologicznie czynnej.Jako dawki jednostkowe podawane doodbytniczo stosuje sie czopki, które skladaja sie z mieszaniny tiose¬ mikarbazónu o wzorze 1 i obojetnego tluszczu stanowiacego podstawe masy czopkowej oraz zelatynowe kapsul¬ ki doodbytnicze, które zawieraja mieszanine substangi biologicznie czynna i poliglikoli etylenowych.Ampulki, których zawartosc podaje sie pozajelitowo, a zwlaszcza domiesniowo, dozylnie lub podskórnie,3 71711 zawieraja tiosemikarbazon o wzorze 1 w stezeniu 0,5—5%, ewentualnie dodatki odpowiednich srodków stabilizu¬ jacych i substancji buforowych, w postaci wodnych zawiesin wytworzonych przy pomocy odpowiednich rozpusz¬ czalników pomocniczych lub emulgatorów.Nizej zamieszczone przyklady ilustruja blizej sposoby wytwarzania tabletek, drazetek i kapsulek. a) 1000 g 4—allilo—3—tiosemikarbazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 miesza sie z550g laktozy i 292 g skrobii ziemniaczanej, po czym otrzymana mieszanine nawilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu granulatu miesza sie go z 60 g skrobii ziemniaczanej, 60 g talku, 10 g stearynianu magnezowego i 20 g krzemionki koloidalnej. Z mieszaniny tej prasuje sie 10 000 tabletek o wa¬ dze 200 mg kazda, zawierajacych po 100 mg substancji biologicznie czynnej. W tabletkach moga byc wytloczone karby, ulatwiajace podzial tabletki na mniejsze dawki. b) 100 g 4—allilo—3—tiosemikarbazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 miesza sie starannie z 16 g skrobii z kukurydzy i 6 g krzemionki koloidalnej. Otrzymana mieszanine nawillza sie roztworem 2 g kwasu stearynowego, 6 g etylocelulozy i 6 g stearyny w okolo 70 ml alkoholu izopropylowego i granuluje przez sito III (Ph.Helv.V). Granulki suszy sie w ciagu okolo 14 godzin i przesiewa przez sito II—Ilia, po czym miesza sie je z 16 g skrobii z kukurydzy, 16 g talku i 2 g stearynianu magnesowego. Z mieszaniny tej wytlacza sie 1000 jader drazetek, które powleka sie stezonym syropem zawierajacym 2 g szelaku, 7,5 g gumy arabskiej, 0,15 g barwnika, 2 g krzemionki koloidalnej, 25 g talku oraz 53,35 g cukru i suszy. Otrzymane drazetki o wadze 260 mg zawieraja po 100 mg substancji biologicznie czynnej. c) w celu wytworzenia 1000 kapsulek zawierajacych po 75 mg substancji biologicznie czynnej miesza sie 75 g 4—allilo—3—tiosemikarbazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 z 198,0 g laktozy, mieszanine nawilza równomiernie wodnym roztworem 20 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (np. sito III wedlug Ph.Helv.V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobii z kukurydzy oraz 15,0 g talku i napelnia sie równo¬ miernie otrzymana mieszanina 1000 twardych kapsulek zelatynowych o wielkosci 1.Nizej zamieszczony przyklad ilustruje blizej sposób wytwarzania tiosemikarbazonu o wzorze 1 i nowych produktów posrednich. Temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do zawiesiny 474,1 g (3,612 mola) 3-allilo—3-tiosemikarbazydu [wytworzonego we¬ dlug G. Pulvermachera iH. Hempela, Ber. 27, 625 (1894)] w 3500 ml chloroformu mieszajac i oziebiajac do temperatury 25—30° dodaje sie 442,5 g (4,334 mola) bezwodnika octowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin, po czym oziebia sie ja w lazni z lodem do temperatury 5°. Wytracony 1—acetylo-4-allilo-3-tiosemikarbazyd odsacza sie, przemywa eterem i suszy w temperaturze 70° w ciagu 20 godzin pod próznia wytworzona za pomoca ssacej pompki wodnej. Wydaj¬ nosc 586,6 g (równa 93,7% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 131—132°. b) Mieszanine 155,9 g (0,900 mola) l-acetylo-4-allilo-3-tiosemikarbazydu, 158,4 g (1,035 mola) kwa¬ su 2—bromopropionowego i 184,6 g (2,26 mola) bezwodnego octanu sodowego w 1090 ml bezwodnego etanolu mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 20° i odsacza wytracona sól nieorganiczna, a przesacz zateza sie pod próznia wytwo¬ rzona za pomoca ssacej pompki wodnej. Pozostalosc ekstrahuje sie 500 ml chlorku metylenu i zadaje 2 n lugiem sodowym do odczynu o wartosci pH=8. Mieszanine dokladnie wytrzasa sie, oddziela warstwe organiczna, a wars¬ twe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 150 ml porcjami chlorku metylenu. Polaczone roztwory chlorku metylenu suszy sie nad 30 g bezwodnego siarczanu magnezowego, po czym sie go odsacza. Przesacz odparowuje sie pod próznia wytworzona za pomoca pompki wodnej. Otrzymuje sie 141,7 g (z wydajnoscia równa 69,2% wydajnosci teoretycznej) 2-acetylohydrazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 o temperaturze top¬ nienia 108-110°C. c) 141,7 g (0,623 mola) 2—acetylohydrazonu—2 3—allilo—5-metylotiazolidynodionu—2,4 rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego etanolu i mieszajac w temperaturze 35° zadaje 285 ml 0,67 n eterowego roztworu kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, przy czym po 1,5 godzinie zaczyna wytracac sie stosunkowo gruba breja krystaliczna. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie w lazni z lodem do temperatury 5° i wprowadza 500 ml eteru naftowego (o temperaturze wrze¬ nia 40—60°). Wytracony chlorowodorek hydrazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 odsacza sie i przemywa 200 ml eteru. Wydajnosc 108 g (równa 87,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 167,5-168°. d) W celu otrzymania wolnej zasady rozpuszcza sie 108 g (0,486 mola) chlorowodorku hydrazonu—2 3—al- lilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4 w 300 ml wody, a otrzymany roztwór chlodzac lodem i mieszajac nasyca sie weglanem potasowym. Wydzielony olej ekstrahuje sie mieszanina zlozona ze 150 ml chlorku metylenu i 150 ml eteru naftowego (o temperaturze wrzenia 40—60°). Warstwe organiczna, po oddzieleniu warstwy wod-4 71711 nej, wytrzasa sie z roztworem 50 g weglanu potasowego w 150 ml wody. Oddzielona warstwe organiczna odparo¬ wuje sie pod próznia wytworzona za pomoca ssacej pompki wodnej. Otrzymuje sie 88,4 g (z wydajnoscia równa 97,5% wydajnosci teoretycznej) hydrozon—2 3-allilo—5-metylotiazolidynodionu—2,4 w postaci oleju, który powoli krystalizuje. Temperatura topnienia krystalicznego produktu wynosi 47—48°. e) 13,1 g (0,071 mola) hydrozonu-2 3-allilo-5-metylotiazolidynodionu-2,4 i 7,4 g (0,075 mola) izotio- cyjanianu allilu rozpuszcza sie w 400 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie odparowuje sie metanol pod próznia wytworzona za pomoca ssacej pompki wodnej, pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroformu i heksanu. Otrzymuje sie 16,5 g (z wydajnoscia równa 82,5% wydajnosci teoretycznej) 4—allilo—3—tiosemikarbazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodio- nu—2,4 o temperaturze topnienia 106—108°. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 4—allilo-3-tiosemikarbazonu—2 3—allilo—5—metylotiazolidynodionu—2,4 o wzo¬ rze 1, znamienny tym, ze hydrazon o wzorze 6 poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem o wzo¬ rze S = C = N-CH2 -CH=CH2. A ? CH3-CH C=N-NH-C-NH-CH2-CH=CH2 0=C—N l CH2 -CH=CH2 Wzór 1 s CH2-CH-CH2-NH-C-NH-NH-C0-R, Wzór 2 ChU-CH-CO-OH A CH3-CH C=N-NH-C0-R1 0=i—N-CH„-CH=CH, n3 i Hal Wzór 3 2 v" ^2 Wzór 4 A CH3-CH C-N-NH-C0-R, o=c—Nh Wzór 5 CH3-CHN-NH2 0-C—N-CH2-CH-CH2f Wzór6 * Prac. Poligraf. UPPRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL