NO124371B

NO124371B -

Info

Publication number: NO124371B
Application number: NO3002/69A
Authority: NO
Inventors: M Plempel; W Draber; K Buechel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1968-07-20
Filing date: 1969-07-18
Publication date: 1972-04-10
Also published as: NL160825B; NL6911094A; CH513893A; RO56656A; BG17317A3; DK131342B; IL32472A0; FR2013409B1; IE33828L; PL80175B1; DK131342C; IE33828B1; GB1227905A; FR2013409A1; NL160825C; YU32954B; FI50880B; EG9984A; AT288370B; ES369679A1

Description

Analogifremgangsmåté til fremstilling av antimykotisk

virksomme N-(diaryl-pyridyl-metyl)-imidazoler og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåté til fremstilling av N-(diaryl-pyridyl-metyl)-imidazoler og deres salter som er antimykotisk virksomme spesielt overfor Oandidose og Darmatomykose ved trichophyton- og mikrosporiumarter.

Oppfinnelsen vedrører altså en analogifremgangsmåté til fremstilling av antimykotisk virksomme N-(diaryl-pyridyl-metyl)-imidazoler med den generelle formel

hvori

R, R 1 og R 2 betyr hydrogen eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer,

X betyr alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, metylmerkaptogrupper,

samt fluor, klor, brom og jod samt nitro-, cyano- og trifluormetylgrupper og

n betyr et helt tall fra 0 til 2, idet n og X i de to benzolringer

kan ha forskjellig betydning,

eller deres salter med fysiologisk tålbare syrer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter diarylpyridylkarbinoler med formel

hvori

X og n har den ovennevnte betydning, i et inert organisk middel med et for klorering av tertiære alkoholer egnet reagens og etter fjerning av den derved frigjorte syre omsetter med minst den støkiometrisk nødvendige mengde av et imidazol med formel

1 2

hvori R, R og R har den ovennevnte betydning.

Begrepet alkyl-gruppe omfatter såvel rettlinjede som også eventuelt forgrenede alkylrester, idet disse eventuelt også kan inne-holde en dobbeltbinding.

Som salter av N-(diaryl-pyridyl-metyl)-imidazoler skal det fortrinnsvis nevnes slike med fysiologisk tålbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogensyrene, fosforsyrer, sul-fonsyrer, mono- og bifunksjonelle karbonsyrer og hydroksykarbonsyrer, som f.eks. eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, 1,5-nafta-lindisulfonsyre. Av spesiell interesse er derved hydrohalogenidene (spesielt kloridene), laktatene og salicylatene av forbindelser med formel I.

Siste trinn av fremgangsmåten kan eventuelt også utføres i et annet oppløsningsmiddel enn kloreringen. I dette tilfelle inndamper man den diarylpyridylmetyklorid-holdige oppløsning, opptar residuet med et polart, organisk oppløsningsmiddel som f.eks. ace-

o

tonitril, dimetylformamid, aceton, dimetylsulfoksyd eller nitrometan, og omsetter ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 100°C med et overskudd (se ovenfor) av imidazol. Av den dannede reaksjonsblanding isoleres forbindelser med formel I f.eks. over hydrokloridet og den frie base utskilles på vanlig måte (alkalitilsetning).

I stedet for et overskudd av imidazol lar det seg også anvende en ekvivalent mengde sammen med et annet syrebindende middel. Som slike kommer det på tale de vanlige organiske baser som f.eks. trietylamin, dimetylbenzylamin eller pyridin eller også uorganiske forbindelser som f.eks. alkali-(Na,K) eller jordalkalikarbonat (f.eks. kalsiumkarbonat).

Følgende tabell viser konstanter ved noen av de nye forbindelser (I):

1-(fenyl-4-fluorfenyl-4-pyridyl)-imidazol:

27>9 g (°>1 m°D fenyl-4-fluorfenyl-4-pyridylkarbinol suspenderes i 150 ml tørr metylenklorid. Hertil tilsetter man under omrøring 13,0 g (0,11 mol) tionylklorid. Blandingen er homogen etter kort oppkokning. Man inndamper og opptar residuet med 30 ml aceton. Acetonet fjernes i vakuum under ^ 0°C. Residuet blander man igjen med 50 ffll aceton, koker kort opp, avkjøler med is/kokesalt og frasuger det krystallinske hydroklorid av fenyl-4-fluorfenyl-4-pyridyl-metylklorid. Utbytte: 27,4 g (8g %). Hydrokloridet tørkes, innføres i småporsjoner i en 80°C varm oppløsning av 13,6 g (0,2 mol) imidazol i 150 ml acetonitril. Man koker deretter i 5 minutter og heller deretter ut i ca. 0,5 liter vann, 0,5 kg is og 50 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres med aktivkull, filtreres og bringes langsomt med fortynnet natronlut til pH 8 - 9- l-(fenyl-4-fluorfenyl-4-pyridyl)-imidazol fremkommer et utrivning, krystal-linsk, frasuges og vaskes med vann.

Utbytte: 24,3 S (75 $ av det teoretiske referert til karbinol).

Sm.p. 133 - 141°G.

Også de andre forbindelser med formel (I) er oppnåelige analogt.

Salter av N-diarylpyridylmetyl-imidazoler N-difenyl-2-pyridylmetyl-imidazolium-salicylat (k). 31,1 g (0,1 mol) N-difenyl-2-pyridylmetyl-imidazol suspenderes i 300 ml vannfri eter. Hertil setter man 13,8 g (0,1 mol) pulverisert salicylsyre, koker i 6 timer under omrøring og tilbakeløp og inndamper fullstendig. Residuet tørkes over Pg^* Salicylatet er et noe hygroskopisk hvitt pulver. Sm.p. 148 - 152°C. Utbytte: 43,9 g (100 %).

På analog måte ble det dannet følgende salter:

De hittil kjente antimykotika er enten bare virksomme overfor gjær, som f.eks. amphotericin B eller bare overfor trådsopp som f.eks. griseofulvin.

Derimot virker forbindelser med formel (I) såvel som deres salter overraskende også ved oral applikasjon såvel overfor trådsopp som også overfor gjær. En ytterligere fordel ligger i varmblodstålbarheten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Anvendelsen av forbindelsene som antimykotika kan blant annet foregå som vandig emulsjon, suspensjon eller oppløsning som kan appliseres oralt. Det er også mulig å anvende de vandige opp-løsninger av de nye salter av de nevnte forbindelser med formel (I).

Terapeutisk virkning:

1. In vitro-virkning overfor humanpatogen sopp:

De nye forbindelser (I) såvel som deres salter med fysiologisk tålbare syrer viser god fungistatisk virkning overfor dermatophyter og gjær som forekommer ved mennesker og dyr som syk-domsfrembringere.

De minimale hemkonsentrasjoner in vitro på Sabourouds millieu d'épruve er oppstilt i følgende tabell (alle angivelser i $Vml substrat):

2. Virkning in vivo.

Undersøkelsene ble utført med forbindelsene a, b, h, i, k,

1 og g. De nye forbindelser viste god virkning ved den eksperimen-telle Candidose på hvite mus. Spesielt gode effekter ble oppnådd med forbindelse g. De nye forbindelser ble administrert oralt i mengder fra ca. 50 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt en til tre ganger daglig over en varighet av 4 dager. Derved overlevet mer enn 95 f° av de infiserte dyr infeksjonen. Ved de ubehandlede kontrolldyr forløp infeksjonen dødelig.

Eksperimentell Trichophytie:

Marsvin forhindres ved oral inngivning av ca. 25 - 3^ mgAg av forbindelse g to ganger daglig (marsvinenes vekt var ca. 4°0 - 600 g) starting av infeksjonen (Trichophyton mentagrophytes og Trichophyton rubrum). I terapeutisk forsøk kommer det til en hurtig heling av de mycotiske lesjoner. Anvender man istedenfor forbindelse g de andre nevnte forbindelser (a til f, h) resp. deres salter (i til m), så oppnås tilsvarende resultater.

LDj^q ved mus, rotter, kaniner, hunder og katter ligger ved ca. 300 til ca. 1000 mg/kg oral administrering.

Av spesiell interesse for den praktiske vurdering er de

ved imidazolringen usubstituerte forbindelser som eventuelt i en fenylrest er substituert med et halogenatom (fortrinnsvis klor eller fluor i o-, m- eller p-stilling) såvel som deres salter med klor-hydrogénsyre, melkesyre eller salicylsyre.

Som indikasjonsområde for imidazolen ifølge oppfinnelsen som kjemoterapeutika er det foreskrevet:

a) i humanmedisin:

1. Dermatomykose, forårsaket ved sopp av typen Trichophyten, Mikrosporium, E-idermophyten, Aspérgillus, Candida albicans og andre gjær, 2. Organmykoser forårsaket ved gjær, muggsopp og Dermatophyter.

b) i veterinærmedisinen:

Dermatomykoser og Organmykoser ved gjær, muggsopp og Dermato-phyten.

Den terapeutiske anvendelse kan foregå oralt eller parente-ralt såvel lokalt i form av oppløsninger (f.eks. dimetylsulfoksyd /glycerin / vann 2:2:6), alkohol, fortrinnsvis etanol og iso-propanol, pufferoppløsninger, pudder, tabletter.

Doseringen utgjør for mennesker gjennomsnittlig mellom ca. 20 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 4-0 til ca. 60 mg/kg i intervaller på 12 timer over en varighet fra ca. 10 til ca. 20 dager.

Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av typen applikasjonsmåte men også på grunn av individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvor administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn de ovennevnte minstemengder, mens i andre tilfeller må den nevnte øvre grense overskrides. I tilfelle av applikasjon av større mengder kan det være lønnsomt å fordele disse i flere enkeltadministreringer over dagen.

Kjemoterapeutika kan enten komme til anvendelse som så-danne eller også i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere.

Claims

Analogifremgangsmåté til fremstilling av N-(diaryl-pyridyl-metyl) -imidazoler med den generelle formel

hvori R, R 1 og R 2betyr hydrogen eller alkylgrupper med 1-4- karbonatomer, X betyr alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, metylmerkaptogrupper, samt fluor, klor, brom og jDd samt nitro-, og trifluormetylgrupper og n betyr et helt tall fra 0 til 2, idet n og X i de to benzolringer kan ha forskjellig betydning, eller deres salter med fysiologisk tålbare syrer, karakterisert ved at man omsetter diarylpyridylkarbinoler med formel hvori X og n har den ovennevnte betydning, i et inert organisk middel med et for klorering av tertiære alkoholer egnet reagens og etter fjerning av den derved frigjorte syre omsetter med minst den støkiome-trisk nødvendige mengde av et imidazol med formel 1 2 hvori R, R , og R har den ovennevnte betydning.