PL80175B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-dwuarylo-pirydylo-metylo) -imidazoli ewentualnie w postaci ich fizjologicznie tolerowanych soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(dwuarylo-pirydylo-metylo) -imida¬ zoli o wzorze 1, w którym R, R1 i R2 oznaczaja wodór lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, X oznacza wodór, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylomerkapto, atom chlorowca, gru¬ pe nitrowa, cyjanowa i/albo trójfluorometyIowa i n oznacza liczbe calkowita 1 lu'b 2, przy czym n w obydwóch pierscieniach fenylowych moze miec odmienne znaczenie, ewentualnie w postaci ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, nadajacych sie do zastosowania jako srodki przeciwgrzybicze, zwlaszcza przeciw grzybicy wywolanej grzybami z rodzaju Candida i grzybicy skóry wywolanej przez grzyby rodzaju Trichophyton i drobnozarod- nikowe.Pojecie rodnika alkilowego 'albo nizszego rod¬ nika alkilowego obejmuje zarówno prostolancucho- we, jak równiez rozgalezione rodniki alkilowe, przy czym moga one zawierac ewentualnie równiez wia¬ zanie podwójne.Jako sole N-(dwuaryloHpiirydylo-metylo)- imida¬ zoli mozna wymienic przede wszystkim sole z przy¬ swajalnymi fizjologicznie kwasami. Kwasami tego rodzaju sa, np. kwasy chilorowcowodorowe, kwasy fosforowe, kwasy sulfonowe, jedno- i dwufunkcyj- ne kwasy karboksylowe i kwasy hydroksykarboksy- lowe, jak nip. kwas octowy, kwas propionowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy. 25 kwas soribinowy, kwas mlekowy, kwas 1-naftaleno- dwujsulfonowy. Szczególnie korzystne sa wodoroha- loiganki (zwlaszcza chlorki), mleczany i salicylany zwiazku o wzorze 1.Wytwarzanie zwiazków wedlug wynalazku prze¬ prowadza sie, poddajac reakcji dwuarylo-pirydylo- -karoinole o wzorze 2, w którym X i n maja wy¬ zej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, jak benzen, toluen, cykloheksan, eter, eter naftowy lub chlorek metylenu, z odczyn¬ nikiem nadajacym sie do chlorowania alkoholi trze¬ ciorzedowych, jak np. -chlorek tionylu, chlorek fosforylu lub chlorek acetylu, korzystnie przy ogrza¬ niu pod 'Chlodnica zwrotna i otrzymany w ten spo¬ sób chlorek dwuarylopirydylometylowy po usunie¬ ciu wydzielonych kwasów za pomoca srodka wia¬ zacego kwasy, jak np. wodnego roztworu wodoro¬ weglanu ewentualnie bez posredniego wydzielania przez ogrzanie roztworu pod chlodnica zwrotna pod¬ daje isie reakcji z nadmiarem do okolo 120Vo imi- dazolu o wzorze 3, w którym R, R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza sie sól za pomoca fizjologicznie tolerowanego kwasu.Ostatni stopien mozna przeprowadzic takze ewen¬ tualnie w innym rozpuszczalniku, niz chlorowanie.W tym przypadku zageszcza sie roztwór zawiera¬ jacy chlorek dwuarylopirydylametylowy, podejmuje sie pozostalosc w polarnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym,, jak np. acetoniitryl, dwumetyloformamid, aceton, dwumetylosulfotlenek lub nitrometan i pod- 8017580 175 3 4 Tablica 1 * - Wzór ogólny 1 wyrazany wzorem 4 Lp. 1 2 3 4 5 6 7 8 .- 9 10 11 p 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Ri fenyl fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4 bromofenyl 1 4-fluorofenyl fenyl 2-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl -3-trójfluorometylo- fenyl 4-anetylomerkapto- fenyl 2-chloroffenyl 2-fluorofenyl 2-fluorofenyl 2-chlorofenyl 3-chlorofenyl 3- feinyl 4-metylomerkapto- fenyl 2-fluorofenyl 3-nitrafenyl R. 2-pirydyl 3-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 2-pirydyl 4^pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 3-pirydyl 3^pirydyl 2-pirydyl 4^pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl chlorowodorek 2Hpirydylu R* 1-dniidaizolil lniniidazolil l^imidazolil l-aimidazolil 1-imidaizolil lsimidazolil l-timidazolil 2-imetylo-1-iimi- dazolil 1-iniidazolil 1-imidazolil 1-iniidazolil 1-iniidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil 1-imidazolil Temperatura topnienia °C 222—224 208—210 217—218 145—146 157—158 136—139 162—164 175—178 1 145—149 138—140 138 94—96 150—152 116—118 172-»173 193—194 72—75 130 110—112 161 197 od 105 rozkladu daje reakcji z nadmiarem do okolo 120°/o imidazo- 35 lu w temperaturze od okolo 0°C do okolo 100°C.Z otrzymanej mieszaniny reakcyjnej wydziela sie zwiazek o wzorze 1, np. poprzez chlorowodorek i wydziela sie wolna zasade znanym sposobem przez dodaniealkaliów. 40 Zamiaist nadmiaru imidazolu mozna równiez sto¬ sowac równowazna ilosc wraz z innym srodkiem wiazacym kwas. Mozna tutaj stosowac znane za¬ sady organiczne, jak np. trójetyiloamina, dwumety- lobenzyloamina lub pirydyna lub takze zwiazki nie- 45 organiczne, np. weglany metali alkalicznych (Na, Tablica 2 1 Wzór ogólny 1 wyrazony wzorem 5 Ri 4-nitrofenyl 4-metylofenyl 2-imetylofenyl 3-metylofenyl 3-izopropyiofenyl 4-metylofenyl 3^metylofenyl 2-etylofenyl 2-izojpropylofenyl 4-chlorotfenyl R2 2npirydyl 4-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 4npirydyl 4npirydyl 4^pirydyl 4-pirydyl 2-pdrydyl R3 fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-fluoro¬ fenyl Temperatura topnienia °C 123—125 144—145 162—165 108—110 162 139—141 92—96 159—161 136 138 K) albo wapniowców, np. weglan wapnia.W tablicy 1 i 2 podano stale niektórych nowych zwiazków o wzorze 1.I II III IV Sole mleczan 1 salicylan 1 mleczan 3 salicylan 3 Temperatura topnie¬ nia °C 170—180 148—152 186—200 150—160 |80175 Znane dotychczas srodki przeciwgrzybicze dzia¬ laja albo tylko przeciwko drozdzom, jak np. Am- photericin B, albo tylko przeciw plesni, jak np.Grissofulvin.W przeciwienstwie do tych srodków zwiazki o wzorze 1, jak równiez ich sole, wykazuja nie¬ oczekiwanie takze przy podawaniu doustnym dzia¬ lanie zarówno przeciwko plesni, jak i przeciw drozdzom. Dalsza zaleta zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku polega na przyswa- jalnosci przez zwierzeta cieplokrwiiste.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki przeciwgrzybicze mie¬ dzy innymi w postaci wodnej emulsji, zawiesiny lub roztworu, które mozna stosowac doustnie. Moz¬ na równiez stosowac wodne roztwory nowych soli wymienionych zwiazków o wzorze 1.Dzialanie terapeutyczne in vitro, przeciwko grzy¬ bom wywolujacym choroby u ludzi: Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole z fizjolo¬ gicznie przyswajalnymi kwasami wykazuja dobre 10 20 6 dzialanie grzybobójcze przeciw grzybicy skóry i drozdzy, które wystepuja u ludzi i u zwierzat jako zarazki chorobotwórcze.Minimalne stezenia hamujace in vitro na milieu d'epreuve Sabouroud'a zestawiono w nastepujacej tablicy 3, przy czym wszystkie dane podano w y/nn sufostratu.Dzialanie terapeutyczne in vivo. Badania prowa¬ dzono ze zwiazkami, podanymi w tablicy 1 pod nir 1, 2, 8, 9, 10, 11 i 7.Wyniki zestawiono w tablicy 4. Nowe zwiazki wykazaly dobra skutecznosc w /przypadku doswiad¬ czalnej grzybicy z rodzaju Candida u bialych my¬ szy. Szczególnie dobre wyniki osiagnieto ze zwiaz¬ kiem 7. Nowe zwiazki podawano doustnie w ilos¬ ciach okolo 50 do okolo 100 mg/kg ciezaru ciala jeden do trzech razy dziennie w ciagu 4 dni. Przy tym wiecej niz 95% zainfekowanych zwierzat prze¬ zylo infekcje. U kontrolnych zwierzat, którym nie podawano zadnych srodków, infekcja wywolala skutki smiertelne.Zwia- 1 zek 3 1 2 8 4 5 7 6 9 10 11 13 Tablica 3 1 Minimalne stezenie hamujace w Trichophyton mentagrophytes bez suro¬ wicy <4 <4 <4 100 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 z suro¬ wica <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 Candida albicans Penic' comune bez suro- z suro¬ wicy 1 wica 20 40 20 100 10 4 4 4 10 10 10 10 100 100 100 100 40 4 40 100 40 100 100 10 20 200 100 20 20 <4 20 <4 <4 10 10 y/ml in vitro Aspergillus bez suro¬ wicy 10 10 4 20 20 <4 40 10 10 20 20 z suro¬ wica 10 40 20 100 100 <4 100 20 20 40 40 Microsp. felineum 20 I - 10 10 20 20 <4 10 10 10 20 10 [ Tablica 4 1 In Zwia¬ zek 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 vitro: Trichophyt ment. <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 10 <4 <4 y/ml pozywki próbnej Candida alb. 4 4 10 4 4 20 20 4 4 4 4 4 10 10 Pen. commune 4 <4 10 <4 10 4 10 10 10 <4 10 40 10 10 Asperg. niger <4 10 10 <4 20 <4 <4 4 4 4 20 40 <4 <4 Microsp. felineum <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 20 <4 <4 1 in vivo 1 Candida TV oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie oddzialywanie Trich. TV oddzialywanie 1 oddzialywanie [ oddzialywanie | oddzialywanie 180175 8 15 Doswiadczalna grzybica strzygaca, wywolana grzybem Trichophyton: U swinek morskich przez doustne podawanie oko¬ lo 25—70 mg/kg zwiazku 7 dwa razy dziennie (ciezar swinek morskie]! okolo 400—600 g) zapo- 5 biegano przyjeciu iniekcji (Trichpphyton menta- grophytes i Trichophyton rubrum). W próbie te¬ rapeutycznej nastepuje szybkie wyleczenie uszko¬ dzen grzybicznych. W przypadku uzycia zamiast zwiazku 7 innych wymienionych zwiazków (1—6, 8) io lub ich soli (9—12) uzyskuje sie podobne wyniki.LP50 u myszy, szczurów, królików, psów i ko¬ tów wynosi okolo 300 do okolo 1000 mg/kg przy podawaniu doustnym.Szczególnie korzystne w praktycznym zastosowa¬ niu sa zwiazki njiepodstawione przy pierscieniu imidazolowym, które sa ewentualnie podstawione w rodniku fenylowym przez atom chlorowca, ko¬ rzystnie chlor albo fluor w polozeniu orto, meta lufo ipara, jak równiez ich isole z kwasem chloro- 20 wodorowym, kwasem 'mlekowym lub kwasem sali¬ cylowym.Jako zakres stosowania imidazolii wedlug wyna¬ lazku przewidziano: W leczeniu ludzi: grzybice skóry, wywolane 25 przez grzyby z gatunku Trichophyton, Microspo- rium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida alfoi- cans i dnne drozdze, oraz igrzybice narzadów wy¬ wolane przez drozdze, plesnie i grzyby wywolujace choroby skóry.W weterynarii: grzybice skóry i grzybice narza- 30 dów wywolane przez, drozdze, plesnie i grzyby wy¬ wolujace choroby skóry.Zastosowanie terapeutyczne mozna przeprowadzic doustnie lub pozajelitowo, jak równiez miejscowo w postaci roztworów, mp. dwumetylosulfotlenek/^li- 35 ceryna/woda 2:2:6, alkohol, korzystnie etanol i izo- propanol, roztwory buforowe, pudry, tabletki. Pre¬ paraty chemoterapeutyczne mozna stosowac same lub takze w polaczeniu z farmaceutycznie przy¬ swajalnymi nosnikami, srodkami slodzacymi i im- 40 nymi dodatkami.Przyklad I. 1- (fenylo-4-fluorofenylo-4-piry- dylo)-i|midazol o wzorze 6. 27,9 g (0,1 mola) fenylo-4-fluorofenylo-4-pirydy- lo-karfoinolu zawiesza sie w 150 ml suchego chlor¬ ku metylenu. Do tego dodaje sie mieszajac 13,0 g (0,11 mola) chlorku tionylu. Mieszanina po krótkim gotowaniu jest jednorodna. Zageszcza sie ja i po¬ dejmuje pozostalosc w 30 ml acetonu. Aceton usu¬ wa sie w prózni w temperaturze ponizej 50°C. Po¬ zostalosc zadaje sie ponownie 50 ml acetonu, krót¬ ko zagotowuje, oziebia lodem/isola kuchenna i od¬ ciaga krystaliczny chlorowodorek chlorku fenylo- -4-fluorofenylo-4^pirydylo-!metylowego. Wydajnosc 27,4 g = 82%. Chlorowodorek suszy sie i wprowa- 55 dza w nialych proporcjach do goracego roztworu 13,6 (0,2 mola) imidazolu w 150 ml acetonitrylu w temperaturze 80°C. Nastepnie gotuje sie w cia- 45 50 gu 5 min\it i wylewa potem na okolo 0,5 litra wo¬ dy, 0,5 kg lodu i 50 rni stezonego kwasu solnego.Roztwór miesza sie z weglem aktywnym, saczy i powoli doprowadza sie za pomoca rozcienczonego lugu sodowego do pH 8—9. 1-(fenylo-4-fluorofeny- lo-4Hpirydylo)-imidazol wytracony po zarobieniu w postaci krystalicznej odciaga sie i przemywa woda.Wydajnosc 24,3 g = 75fl/o wydajnosci teoretycznej W odniesieniu do karbinolu. Temperatura topnie¬ nia 139—141 °C.Analogicznie mozna otrzymac równiez inne zwiaz¬ ki o wzorze 1.Przyklad II. Sole N-dwuarylopirydylornetylo- -imidazoli. Salicylan N-dwufenylo-2-pirydylomety- loimidazolu. 31,3 g (0,1 mola) N-dwufenylo-2^pirydylornetylo- -imidazolu zawiesza sie w 300 ml bezwodnego eteru. Do tego dodaje sie 13,8 g (0,1 mola) sprosz¬ kowanego kwasu salicylowego, gotuje 6 godzin mieszajac pod chlodnica zwrotna i zageszcza cal¬ kowicie. Pozostalosc suszy sie nad P2Of5. Salicylan stanowi nieco hygroskopijny bialy proszek. Tem¬ peratura topnienia 148—152°C. Wydajnosc 43,9 g = lOO^/o. .W analogiczny sposób otrzymano nastepujace sole: I. Mleczan N^dwufenylo-2-pirydylometylo-iimida- zolu. Temperatura topnienia 170—180°C.II. Salicylan N-dwufenylo-4^pirydylometylo-imi- dazolu. Temperatura topnienia 150—160°C.III. Mleczan N-dwufenylo-4-pirydylo'metylo-imi- dazolu. Temperatura topnienia 186—200°C. PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-(dwuarylo-piiry- dylo^metylo)-imidazoli o wzorze 1, w którym R, R1 i R2 oznaczaja wodór lufo grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, X oznacza wodór, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe metylomenkapto, atom chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa i/albo trój- fluoronietylowa i n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, przy czym n w obydwóch pierscieniach fenylo- wych moze miec odmienne znaczenie, ewentualnie w postaci ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, ze dwuarylopirydylo- karibinole o wzorze 2, w którym X i n maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym z odczynni¬ kiem nadajacym sie do chlorowania alkoholi trze¬ ciorzedowych, korzystnie chlorkiem tionylu, chlor¬ kiem fosforylu lub chlorkiem acetylu i po usunie¬ ciu uwolnionego przy tym kwasu poddaje sie ireak- cji z co najmniej stechiometrycznie potrzebna ilos¬ cia imidazoli o wzorze 3, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wytwarza sie sól za pomoca fizjologicznie tolerowanego kwasu.KI. 12p, 9 80 175 MKP C07d 49/36 - 1 - WZÓR i // \N ' X OH i c- n o *n WZÓR 2 1 H WZÓR 3 r2—^KA"R N O WZÓR 4 1 ¦ 3 R—C—R WZÓR 5 f\ -C ¦N N WZÓR 6 CZYIlLNIA Urzedu Paleritowego PL PL PL PL PL PL