NL8702320A

NL8702320A - Onverzadigde aromatische peroxiden en toepassing daarvan in de geneeskunde en de cosmetica.

Info

Publication number: NL8702320A
Application number: NL8702320A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1988-04-18
Also published as: IT8722072A0; GB2196339A; BE1004154A4; CA1282429C; GB2196339B; DE3732839A1; GB8722933D0; IT1222771B; FR2604435A1; FR2604435B1; US4803228A; JPS6391362A; CH672125A5

Description

Jf N034736 1 .

a*

Onverzadigde aromatische peroxiden en toepassing daarvan in de genees-kunde en de cosmetica._

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe peroxiden die een aromatische groep en een onverzadigde groep bevatten alsmede op de toepassing in farmaceutische of cosmetische samenstellingen daarvan voor de behandeling van uiteenlopende dermatosen in het bijzonder voor de be-5 handeling van acne.

Acne is zoals bekend een huidstoornis die veel vormig is (bij een zelfde persoon komen verschillende typen letsels voor), in het algemeen zich in de puberteit voordoet en in de meeste gevallen bij 20-25 jaar vanzelf overgaat.

10 Acne treedt vooral op op de delen van het lichaam die rijk zijn aan talgklieren hetgeen aantoont dat er een bepaalde afhankelijkheid is van deze dermatose van talg (huidsmeer), het door de klieren gevormde produkt. De tijdens de puberteit optredende stijging van de hormonenactiviteit veroorzaakt een overactiviteit van de talgklieren en de aldus 15 gevormde talg beweegt zich door het haar- en huidsmeerkanaal naar het huidoppervlak. Hoewel over het ontstaan van acne weinig duidelijkheid bestaat, is de oorzaak gelegen in de vorming van een kenmerkend letsel, de meeëter. Deze leidt tot verstopping van het haar- en huidsmeerkanaal tengevolge van een verstoorde keratinisering van het trechtervor-20 mige gedeelte van het kanaal. Voornaamste effect van deze verstopping is dat de viscositeit van de talg en de fysisch-chemische kenmerken van het milieu (pH, zuurstofdampdruk e.d.) veranderen. Door deze verandering kunnen in de huid verblijvende microben, in hoofdzaak Propionlbacterium acnes, een anaerobe of zuurstof verdragende stam, zich overmatig 25 verspreiden.

Deze overmatige verspreiding van bacteriën heeft tot gevolg dat bepaalde proteasen van bacteriële oorsprong vrijkomen die afbraak van het haarzakje en daarmee het vrijkomen van inflammatoire verbindingen in de huid veroorzaken en de ontstekingsreactie van het organisme op 30 gang brengen.

De hoofdelementen van de vorming van acne zijn dus: - een verhoogde tal gafscheiding, - een verstoring van de keratinisatie van het haar- en huidsmeerkanaal, en 35 - een overmatige verspreiding van bacteriën, voornamelijk van

Propionibacterium acnes.

Een middel dat acne op doeltreffende wijze kan behandelen heeft 870 2 320 y 2 ^ derhalve de volgende werkingen: a) een keratolytische en comedolytische werking waardoor hyper-keratose van de haarzakjes wordt vermeden en meeëters kunnen worden verwijderd, 5 b) een bacteriostatische werking waardoor de activiteit van Propionibacterium acnes wordt geremd, en c) een sebostatische werking waardoor de overmatige afscheiding van talg wordt geremd.

Talrijke anti-acnemiddelen zijn voorgesteld, maar geen daarvan be-10 schikt over alle werkingen die een doeltreffende behandeling, overigens zonder bijwerkingen, mogelijk maken.

Van deze middelen is benzoyl peroxide, een antibacterieel middel dat tevens keratolytische eigenschappen heeft, ongetwijfeld het meest bekend.

15 Toch is de toepassing van benzoyl peroxide niet zonder bezwaren wegens de instabiliteit, de reactiviteit en de bijwerkingen ervan. Benzo-ylperoxide heeft als bijwerking een bepaalde mate van agressiviteit die tijdens de behandeling zelfs bij betrekkelijk lage concentraties vaak tot overgevoeligheid zoals jeuk en irritatie kan leiden.

20 De uitvinding heeft ten doel een nieuwe klasse van anti-acnemiddelen te verschaffen voor de behandeling van de verschillende stadia van acne op basis van nieuwe peroxiden die een betere keratolytische, comedolytische en bacteriostatische werking hebben dan benzoyl peroxide.

De uitvinding heeft betrekking op peroxiden die een aromatische 25 groep en een onverzadigde groep bevatten en kunnen worden weergegeven met de algemene formule I

ff \-C-0-0-c-R

30 ®Ίλ=/ S ! «> waarin R een onvertakte of vertakte, enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkenyl groep met 5-21 koolstofatomen of een cycloalkenylgroep met 5-10 koolstofatomen voorstelt, n gelijk is aan 1 of 2 en R' een water-35 stofatoom, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een methoxy-groep, een ethoxygroep of een acylgroep met 2-16 koolstofatomen voorstelt.

Farmacologisch onderzoek met deze nieuwe peroxiden heeft aangetoond dat deze verbindingen een duidelijk betere keratolytische, come-40 dolytische en een bacteriostatische werking hebben dan benzoyl peroxide.

8702320 3 %

In de verbindingen niet formule I is de aromatische groep bij voorkeur fenyl, p-chloorfenyl, m-chl oorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, p-methoxyfenyl of o-, m of p-trif1uormethylfenyl.

De onvertakte of vertakte, enkelvoudig of meervoudig onverzadigde 5 alkenyl groep met 5-21 kool stofatomen is bij voorkeur een van de volgende groepen: - CH = CH-CH(CH3)2 (3-methyl-1-butenyl) - C(CH3) = CH-CH2-CH3 (1-methyl-1-butenyl) - CH = CH-CH = CH-CH3 (1,3-pentadienyl) 10 - (CH2)4-CH * CH2 (5-hexenyl) - CH = CH-(CH2)4-CH3 (1-heptenyl) - (CH2)8-CH = CH2 (9-decenyl) - CH = CH-(CH2)s-CH3 (1-undecenyl) - (CH2)7-CH = CH-(CH2)7-CH3 (8-heptadecenyl) 15 - (CH2)7-(CH = CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (8,11-heptadecadienyl) - (CH2)7—(CH = CH-CH2)3-CH3 (8,11,14-heptadecatrienyl)

De cycloalkenylgroep met 5-10 kool stofatomen is bij voorkeur cy-clohexenyl, cyclopentenyl, norbonenyl of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaf-tyl.

20 Van de boven bedoelde peroxiden met de formule I gaat de voorkeur naar de volgende verbindingen die bij de behandeling van verschillende vormen van acne bijzonder bevredigende resultaten hebben opgeleverd: - 10-undecenoylbenzoyl peroxide, - 6-heptenoylbenzoyl peroxide, 25 - oleoylbenzoyl peroxide (of 9-octadecenoylbenzoyl peroxide) en - 10-undecenoyl-m-chloorbenzoy!peroxi de.

De peroxiden volgens de uitvinding worden volgens gebruikelijke, in de literatuur beschreven werkwijzen verkregen; de volgende publicaties zijn bijzonder relevant: 30 “Organic Peroxides" Ed.D. Swern, 1970, 1971 en 1972, K. Rübsamen, Chem. Ber. 102, 1290 (1969), D. Denney, J. Org. Chem. 30, 3760 (1965), “The Chemistry op Peroxides", Ed. Saul PATAI (1983), (John Wiley/Sons) en 35 M. Feldhues - H.J. SchSfer, Tetrahedron, 41, 4195-4212 en 4213-4235 (1985).

Volgens deze werkwijzen laat men een onverzadigd vetzuurchloride reageren hetzij met perbenzoëzuur of een perbenzoêzuurderivaat in aanwezigheid van een base, hetzij met een natriumzout van perbenzoë-40 zuur of een derivaat daarvan, hetzij met een eventueel gesubstitueerd 8702320 4 4 aromatisch zuurchloride in aanwezigheid van waterstofperoxide en een base.

Voorbeelden van de bereiding van peroxiden volgens de uitvinding worden hierna ter illustratie gegeven.

5 De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische en cosmetische preparaten die in een voor plaatselijke toediening geschikte farmaceutische of cosmetische drager ten minste een peroxide met de formule I als werkzame verbinding bevatten.

Deze samenstellingen kunnen uiteenlopende vormen hebben, in het 10 bijzonder die van een zalf, een gel, een emulsie, een lotion of een staaf.

Het begrip "zalf" omvat ook samenstellingen zoals crèmes op basis van absorbeerbare lipofiele stoffen, bijvoorbeeld vaseline, lanoline, polyethyleenglycolen en mengsels daarvan.

15 De emulsies die zowel van het type olie-in-water als water-in-olie kunnen zijn worden bereid nadat het peroxide volgens de uitvinding in de waterfase is gedispergeerd. De gewichtsverhouding tussen de vetfase en de waterfase ligt in het algemeen tussen 95:5 en 25:75.

Als vetfase kunnen onder meer de volgende oliën worden ge-20 bruikt: - dierlijke oliën zoals lanoline en perhydrosqualeen, - plantaardige vetten zoals zoete amandelolie, avocado-olie, ricinusolie, olijfolie, druivepitolie, maanzaadolie, koolzaadolie, arachideolie, maïsolie, zonnebloemolie, nootolie, jojoba-olie, saffloer- 25 olie, tarwekiemolie, galamboter en vet van Shorea robusta, - minerale oliën zoals paraffine-olie, oplosbare siliconenoliën en andere oliën.

Men kan ook vetalcoholen gebruiken zoals cetyl alcohol of synthetische stoffen zoals verzadigde esters, in het bijzonder isopropyl palmi-30 taat, isopropyl-, butyl- of cetylniyristaat, hexadecylstearaat, steara-ten van glycerol en polyethyleenglycol, ethyl palmitaat, triglyceriden van octaanzuur en decaanzuur, cetylricinoleaat, purcelline-olie en ge-hydrogeneerd polyisobutyleen.

be vetfase van de emulsies kan ook een was bevatten, zoals carnau-35 bawas, bijenwas, ozokerietwas of candelillawas.

Deze samenstellingen in de vorm van emulsies kunnen ook andere bestanddelen bevatten zoals conserveermiddelen, pigmenten, parfums, kleurstoffen, zonnefilters, emulsiestabilisatoren zoals magnesiumsul-faat, vulstoffen zoals nylon-, zetmeel- of polyethyleenpoeder en se-40 questreermiddelen.

8702320 5 % *

Uiteraard moeten dragers en bestanddelen die een ongewenste reactie kunnen aangaan met de peroxiden volgens de uitvinding worden vermeden.

Gelen zijn halfvaste preparaten die worden verkregen door gelering 5 van een suspensie van het peroxide met behulp van een geleermiddel zoals "Bentongel" van de firma N.L. INDUSTRIES, voor een vetfase of een waterfase, verknoopt polyacrylzuur zoals CARBOPOL 940 en 941 van de firma GOODRICH dat in geneutraliseerde vorm wordt gebruikt of cellulo-sederivaten.

10 Indien gewenst kan in de gel een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof zoals een polyoxyethyleenalcohol met 4-20 ethyleenoxide-eenheden of een sorbitanester worden opgenomen waardoor het peroxide beter wordt gedispergeerd en beter beschikbaar is. Ook kan een oplosmiddel zoals een kleine alifatische alcohol zoals ethanol in een hoeveelheid van 15 0,5-30 gew.%, een conserveermiddel, een parfum of een kleurstof worden opgenomen.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen ook 1-20¾ van een bevochtigingsmiddel zoals glycerol, sorbitol of propyleenglycol bevatten.

20 In de hierboven beschreven samenstellingen is het gehalte van het peroxide volgens de uitvinding in het algemeen tussen 0,1 en 20 gew.%, bij voorkeur tussen 1 en 10 gew.% van de gehele samenstelling.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm kan het peroxide volgens de uitvinding worden gecombineerd met ten minste een voor plaatselijke 25 toediening bruikbaar anti-acnemiddel, in het bijzonder een antibiotische stof.

Volgens dit aspect van de uitvinding is het antibioticum in het algemeen aanwezig in een concentratie tussen 0,5 en 5 gew.% van de samenstelling. Als antibiotica die de voorkeur hebben kunnen worden ge-30 noemd erytromycine, clindamycine en lincomycine, alsmede de esters en zouten daarvan.

Volgens een andere uitvoeringsvorm wordt het peroxide volgens de uitvinding gecombineerd met ten minste een ander keratolytisch middel zoals salicylzuur, een schimmelbestrijdend middel of een ontstekings-35 werend middel.

Bij de behandeling van acne worden de samenstellingen zoals hierboven beschreven ten minste eenmaal daags in een hoeveelheid van 0,5-10 mg/cm^ op de wonden aangebracht en afhankelijk van de ernst van de huidaandoening kan de duur van de behandeling in de orde van 2-14 40 weken liggen.

8702 32 0 6

Hierna volgen ter illustratie en niet ter beperking enige voorbeelden van de bereiding van de peroxiden volgens de uitvinding alsmede enige voorbeelden van anti-acnepreparaten.

VOORBEELDEN VAN DE BEREIDING VAN PEROXIDEN.

5 Voorbeeld 1 10-Undecenoylbenzoylperoxi de (Verbinding met formule I waarin R'=H en R=-(CH2)8”CH=CH2.)

Aan 3,2 g natriumperbenzoaat (0,02 mol), afgedekt met 50 ml water-vrij dichloormethaan, wordt bij -30eC onder een inert gas in 10 min.

10 4,46 g 10-undecenoylchloride (1,1 eq.) toegevoegd. Na 2 uur roeren bij -20°C wordt het reactiemengsel met een oplossing van bicarbonaat gewassen totdat het waswater neutraal is. Na drogen van de organische fase op natriumsulfaat en koud afdampen van het dichloormethaan onder verminderde druk verkrijgt men 6,2 g ruwe olie die wordt gechromatogra- 15 feerd op een siliciumoxidekolom (eluens: hexaan/dichloormethaan, 4/1).

Na koud afdampen van het elutiemiddel onder lage druk wordt 5,5 g zuivere olie verkregen (opbrengst 91%).

Het ^H-NMR spectrum komt overeen met de verwachte structuur.

IR-spectrum: absorpties bij 1815 en 1785 cm"1 (diacylperoxi- 20 den) absorptie bij 1650 cm"1 (vinyl) peroxideindex: 98,9%.

Voorbeeld II

6-Heptenoylbenzoylperoxi de 25 (Verbinding met formule I waarin R'=H en R=-(CH2)4-CH=CH2.)

Werkwijze volgens voorbeeld I waarbij 3,2 g 6-heptenoylchloride wordt gebruikt en 4,36 g zuivere olie wordt verkregen (88%).

Het iH-NMR-speetrum klopt met de verwachte structuur.

IR-spectrum: absorptie bij 1810 en 1775 cm"1 (diacylperoxi- 30 den) absorptie bij 1640 cm"1 (vinyl) peroxide-index: 98,2%.

Voorbeeld III

01eoylbenzoylperoxi de.

35 (Verbinding met formule I waarin R'=H en R=-(CH2)7-CH= CH-(CH2)7-CH3).

Werkwijze volgens voorbeeld I waarbij 6,6 g oleoylchloride wordt gebruikt en 6,1 g zuivere olie wordt verkregen (opbrengst 76%).

Het ^C-NMR-spectrum klopt met de verwachte structuur.

40 IR-spectrum: absorptie bij 1810 en 1775 cm"1 diacylperoxi- 8702320 7 den).

Peroxide-index: 98,4¾

Voorbeeld IV

10-Undecenoyl-m-chloorbenzoylperoxi de 5 (verbinding met formule I waarin R'=m-Cl, R=-(CH2)8“CH=CH2 en n=l).

Aan 2,6 g herkristalliseerd m-chloorperbenzoêzuur, opgelost in 70 ml watervrije ether, wordt bij -40°C onder een inert gas 3,05 g (1 eq.) 10-undecenoylchloride toegevoegd. Nadat druppelsgewijs 1,2 ml 10 pyridine zijn toegevoegd wordt nog ongeveer 1 uur bij -4Q°C geroerd.

Na wassen met water tot neutrale pH en drogen van de organische fase op natriumsulfaat wordt de ether onder verminderde druk koud afgedampt en verkrijgt men 5,2 g ruwe olie die op een siliciumoxidekoTom wordt gechromatografeerd (eluens: hexaan/ethylacetaat, 96/4). Na koud 15 en onder verminderde druk afdampen van het elutiemiddel wordt 4,05 g zuivere olie verkregen (opbrengst 78%).

Het lH-NMR-spectrum klopt met de verwachte structuur.

IR-spectrum: absorpties bij 1820 en 1785 cm"1 (diacylperoxiden).

20 absorptie bij 1650 cm"1 (vinyl), peroxide-index: 97,3% SAMENSTELLINGSVOQRBEELDEN.

Voorbeeld V

Men bereidt een anti-acnecrème met de volgende samenstelling: 25 - polyethyleenglycolstearaat 50, handelsprodukt "MYRJ 53" van de firma ATLAS 4,00 g - glycerol-monostearaat 0,70 g - cetylalcohol 2,50 g - zelf emulgeerbare was, handelsprodukt "SINN0WAX SX" 30 van de firma HENKEL 4,00 g - vaseline-olie 10,00 g - Carbopol 940 van de firma GOODRICH 0,20 g - triethanolamine, qs. ad pH 6,5 0,20 g - 10-undecenoylbenzoylperoxide 1,00 g 35 - ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA), dinatriumzout 0,05 g - water qs. ad 100,00 g

Voorteeld VI

Men bereidt een anti-acnegel met de volgende samenstelling: - Carbopol 934 van de firma GOODRICH 0,60 g 40 - triethanolamine, qs. ad pH 6,5 0,40 g 8702320 8 - mengsel van polyethyleenglycolstearaat en glycolstearaat, handelsprodukt "TEFOSE 63" van de firma GATEFOSSE 3,00 g - purcelline-olie 5,00 g - 6-heptenoylbenzoyl peroxide 5,00 g 5 - EDTA-dinatriumzout 0,05 g - gezuiverd water, qs. ad 100,00 g

Voorbeeld VII

Men bereidt een anti-acnestaaf met de volgende samenstelling: - carnaubawas 6,00 g 10 - ozokeriet 6,00 g - cetyl alcohol 2,00 g - watervrije lanoline 9,50 g - gehydrogeneerd polyisobutyleen 60,00 g - titaanoxide 2,00 g 15 - rood ijzeroxide 2,00 g - geel ijzeroxide 1,50 g - bruin ijzeroxide 1,00 g - 10-undecenoyl-m-chloorbenzoylperoxide 10,00 g 8702320

Claims

1. Peroxiden, die een aromatische groep en een onverzadigde groep bevatten, met het kenmerk dat deze voldoen aan formule I, 5 ®'>n-^=3 ® n a) 10 waarin R een onvertakte of vertakte, enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkenyl groep met 5-21 kool stofatomen of een cycloalkenylgroep met 5-10 koolstofatomen voorstelt, n gelijk is aan 1 of 2 en R' een waterstofatoom, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een methoxy-groep, een ethoxygroep of een acylgroep met 2-16 kool stofatomen voor-15 stelt.

2. Peroxiden volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aromatische groep fenyl, p-chloorfenyl, m-chloorfenyl, 2,4-dfchloorfenyl, 2-methoxyfenyl of o-, m- of p-trifluormethylfenyl is.

3. Peroxiden volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de on-20 vertakte of vertakte, enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkenyl- groep met 5-21 koolstofatomen 3-methyl-l-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 1,3-pentadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 9-decenyl, 1-undecenyl, 8-hep-tadecenyl, 8,11-heptadecadienyl of 8,11,14-heptadecatrienyl is.

4. Peroxiden volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de cy-25 cloalkenylgroep met 5-10 koolstofatomen cyclohexenyl, cyclopentenyl, norbomenyl of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaftyl is.

5. Peroxiden volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze behoren tot de volgende groep: - 10-undecenoylbenzoylperoxi de, 30 - 6-heptenoylbenzenoylperoxide, - oleoylbenzoylperoxide en - 10-undecenoyl-m-chloorbenzoylperoxide.

6. Farmaceutische of cosmetische samenstelling met het kenmerk dat deze In een voor plaatselijke toediening geschikte farmaceutische of 35 cosmetische drager ten minste een peroxide met formule I volgens een der conclusies 1-5 bevat.

7. Samenstelling volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het peroxide met de formule I aanwezig is in een concentratie tussen 0,1 en 20 gew.fc en bij voorkeur tussen 1 en 10 gew.%.

8. Samenstelling volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat 8702320 > > deze de vorm heeft van een zalf, een emulsie, een gel, een lotion of een staaf.

9. Samenstelling volgens een van de conclusies 6-8, met het kenmerk, dat deze bovendien een antibiotische stof zoals erytromycine, 5 clindamycine, linconycine, een ester of een zout daarvan bevat.

10. Samenstelling volgens een der conclusies 6-9, met het kenmerk dat deze bovendien ten minste een ander kerolytisch middel, schimmel-werend middel of onstekingswerend middel bevat.

11. Samenstelling volgens een der conclusies 6-10, met het kenmerk 10 dat deze bovendien een of meer conserveermiddelen, pigmenten, bevochti- gingsmiddelen, parfums, kleurstoffen, oppervlakte-actieve stoffen, verdikkingsmiddelen of vulstoffen zoals talk, nylonpoeder, zetmeel poeder of polyethyleenpoeder, oplosmiddelen, stabilisatoren, zonnefilters of sequestreermiddelen bevat. 15 8702320