NL8403302A - 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

~ f ‘ f f 1,4-Dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De onderhavige uitvinding, heeft betrekking op 1,4-5 dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule I, waarin

Rj een waterstofatoom, een cycloalkylgroep met 3-7 10 koolstofatomen of een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen weergeven,

Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-25 kool-15 stofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep of een -COORj., -CORg, of -S(0)nRy groep voorstelt, waarin -COORg een carboxylgroep of een estergroep is,

Rg een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarin het hydroxy1-20 gedeelte door tenminste 2 koolstofatomen gescheiden is van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is ge-25 bonden, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt gescheiden is van de groep waaraan Rc is gebonden, een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij

O

de drievoudige binding door tenminste 1 koolstofatoom dat niet 30 aan de drievoudige binding deelneemt gescheiden is van de groep waaraan Rg is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in 35 het hydroxyalkylgedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleen- 8403302 i . ί*

If

- 2 -X

gedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en waarbij het hydroxylgedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, een 5 fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di-, of al of niet gelijk, trigesubstitu-eerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 10 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylrest met 1 hetero-atoom uit de stikstof, zuurstof en zwavelreeks of 2 heteroatomen uit de stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavelreeks of een uit zes leden bestaande heteroarylrest met 1-4 stikstofatomen, 15 waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst met het overige gedeelte van het molekuul.via een alkyleengroep met 1-24 koolstofatomen zijn verbonden, een -AOCORg, -ANR^R^, of -AN(B)-groep voorstelt waarin R_ een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, een

O

20 fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof-25 atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf delen bestaande heteroarylrest met 1 heteroatoom uit de stikstof, zuurstof en zwavelreeks of 2 heteroatomen uit de stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavelreeks of een uit zes delen bestaande heteroarylrest met 1-4 stikstofatomen, een 30 hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxy-gedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens •35 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, 8403302 * -e * - 3 - een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt gescheiden is van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkynylgroep met 3-25 koolstof at omen, waarbij de drie-5 voudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt gescheiden is van de groep waaraan Rg is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het eycloalkyl-gedeelte en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, 10 een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxy-alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het hydroxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden 15 van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, een aminoalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het aminogedeelte desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di-gesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, 20 fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen 25 met een volgnummer van 9 t/m 53, weergeeft, R_ een waterstofatoom voorstelt of de hiervoor voor y

Rg aangegeven betekenis heeft,

Rjq hetzij een waterstofatoom is, hetzij een hiervoor voor R_ aangegeven betekenis heeft, hetzij een -COR.,-groep voor-30 stelt, waarin R., een hiervoor voor R_ aangegeven betekenis heeft, -N^D een verzadigde heterocyclische,5-, 6- of 7-ring weergeeft, die desgewenst, in het geval dat het een 6- of 7-ring betreft, een ander heterolid uit de zuurstof, zwavel en =NRj2_reeks kan bevatten, waarin 35 Rj2 hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij een 84 0 33 0 2 Λ ^ Λ - 4 - hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, en A een alkyleengroep met 2-24 koolstof atomen weergeeft, die met minstens 2 koolstof atomen de groep scheidt waaraan Rg is gebonden, 5 mutatis mutandis de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, n = 0, 1 of 2 en Q een geanneleerd, geheel onverzadigd ringsysteem met minstens 2 verschillende heteroatomen in de ring in totaal 10 en met een aromatisch karakter voorstelt, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een van de hiervoor voor Rg gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen.

15 Deze verbindingen worden hierna in het kort als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid.

Een gedeelte van de verbindingen volgens de uitvinding valt onder de zeer algemene beschrijving van Bayer EP 71 819.

20 Geen van de in de hiervoor geno'emde Europese octrooi- publikatie specifiek vermelde verbindingen valt echter onder de omvang van de onderhavige uitvinding.

Een andere beschrijving die betrekking heeft op verbindingen die· analoog zijn aan de verbindingen volgens de uit-25 vinding is bijvoorbeeld te vinden in Bayer EP 2 208.

De hiervoor vermelde publikaties maken echter geen specifieke, verbindingen die gelijken op die volgens de uitvinding voor de hand liggend. De verbindingen volgens de uitvinding hebben een zeer bijzonder interessant farmacologisch profiel.

30 De verbindingen volgens de uitvinding bevinden zich bij voorkeur in een niet-gekwatemiseerde vorm.

R- heeft bij voorkeur mutatis mutandis de hiervoor voor Rg vermelde betekenis.

Rj stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor. Geeft 35 deze substituent geen waterstof weer, dan verdient het aanbeveling 8403302 « - 5 - dat ze een van de hierna voor Rj aangegeven betekenissen, in het bijzonder een ongesubstitueerde alkylgroep, cycloalkylalkyl-groep, desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep, alkoxyalkyl-güoep of morfolinogroep, bij voorkeur een ongesubstitueerde alkyl-5 of alkoxyalkylgroep, vooral een ongesubstitueerde alkylgroep, heeft. Geeft deze substituent een alkoxyalkylgroep weer, dan is het alkoxygedeelte ervan bij voorkeur door tenminste 2 koolstof-atomen van het stikstofatoom gescheiden. R£ en stellen bij voorkeur een alkylgroep, in het bijzonder de methylgroep, voor.

10 Het verdient aanbeveling dat R^ een nitro-, trifluormethyl-, -CQOR^ of -CORg-groep weergeeft, in het bijzonder de -COOR^-groep. R,. en/of R^ stellen bij voorkeur een alkylgroep, hydroxyalkylgroep, alkoxyalkylgroep, -AOCORg, -ANRgRjQ of -An(b), in het bijzonder ANR^Rjq of -M3 voor. Rg heeft bij voorkeur de hiervoor voor 15 Rg en/of aangegeven betekenis en is in het bijzonder een uit vijf delen bestaande heteroarylrest met 2 stikstofhetero-atomen. Het verdient aanbeveling dat Rg een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde fenyl-, fenylalkyl- of bis-fenylalkylgroep, vooral de fenylgroep, is. Rg en Rjp stellen bij 20 voorkeur een waterstofatoom of een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde fenyl-, fenylalkyl- of bis-fenylalkylgroep voor.

Het verdient aanbeveling dat hetzij beide Rg- en Rj ^-substituenten een waterstofatoom voorstellen, hetzij een van de substituenten Rg en R]0 een alkylgroep is en de andere een alkylgroep, desgewenst 25 gesubstitueerde fenylalkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde bis-f enylalkylgroep voorstelt. i-s bij voorkeur een verza digde heterocyclische 6-ring, die een ander heterolid bevat.

Het verdient aanbeveling dat Rj} een alkylgroep, desgewenst gesubstitueerde fenylgroep, desgewenst gesubstitueerde fenyl-30 alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde bis-fenylalkylgroep is. Rj2 is bij voorkeur geen waterstof,' doch het verdient aanbeveling dat deze substituent een alkylgroep, desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde bis-fenylalkylgroep is. A bevat bij voorkeur 2 koolstofatomen 35 of 7-24 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18 koolstofatomen, in 8403302 * * - 6 - het bijzonder 9-14 koolstofatomen, vooral 10 koolstofatomen.

Ze is bij voorkeur onvertakt. Het verdient aanbeveling dat n = 1 of 2. Bij voorkeur bevat Q minstens 3 heteroatomen in het totaal, vooral 3 heteroatomen. Het stelt bij voorkeur een bicyclisch 5 systeem voor. Aanbevolen groepen Q zijn de 2,1,3-benzoxadiazolyl-en 2,1,3-benzthiadiazolylgroep, in het bijzonder de 2,1,3-benz-oxadiazolylgroep. Is Q een ringsysteem, dat een benzeenring-component bevat, dan is de 1,4-dihydropyridinyl-rest bij voorkeur aan deze benzeenringcomponent gebonden, bij voorkeur op een plaats 10 van de benzeenringcomponenten die aan verdere ringcomponenten grenst. Alk is bij voorkeur de methylgroep. Het verdient aanbeveling dat Y de rest van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld mesyl of halogeen, vooral jodium, is.

Een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen bevat 15 bij voorkeur 3, 5 of 6, in het bijzonder 5, koolstofatomen. Een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen bezit bij voorkeur, met uitzondering van waterstof, een van de hierna voor Rj vermelde betekenissen, in het bijzonder de methylgroep. Alkyl met 1-6 koolstofatomen, bevat bij voorkeur 1-4 kool-20 stof atomen en is in het bijzonder de methylgroep. Een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen bevat bij voorkeur 1-6 koolstofatomen en is dan bij voorkeur de methyl-, ethyl- of isopropylgroep, of 9-19 koolstofatomen, vooral 9-19 koolstofatomen, in het bijzonder \ 10 koolstofatomen. Een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen 25 bevat bij voorkeur 2-6 of 9-18 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18 koolstofatomen. Een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en 2-24 koolstofatomen in het alkyleen-gedeelte bevat bij voorkeur 1-6 of 9-19, in het bijzonder 9-19, koolstofatomen in het alkoxygedeelte en bij voorkeur 2-6 of 30 9-18,. in bet bijzonder 9-18, koolstofatomen in het alkyleen- gedeelte. Het verdient aanbeveling dat een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen en/of een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen 3 of 7-25 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18 koolstofatomen, bevat. Een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen evenals het 35 cycloalkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstof- 8403302 m Λ Λ - 7 - atomen in het cycloalkylgedeelte bevatten bij voorkeur 3, 5 of 6, in het bijzonder 5 of 6, koolstofatomen. Het alkyleengedeelte van een cycloalkylalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte bevat bij voorkeur 1 koolstofatoom of 7-24, 5 in het bijzonder 9-18 , koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het hydroxyalkoxygedeelte van een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte 2 koolstof-atomen of 7-24 koolstofatomen , in het bijzonder 9-18 koolstof-atomen bevat. Het alkyleengedeelte van een hydroxyalkoxyalkyΙ-ΙΟ groep met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte bevat bij voorkeur 2 koolstofatomen of 7-24 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18 koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het alkyleengedeelte van een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen of van een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen 1 of 15 2 koolstofatomen of 7-24 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18 koolstofatomen, bevat. Een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en/of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen bevatten bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1 koolstofatoom.(en). Het verdient aanbeveling dat halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53 een fluor- 20 of broomatoom, in het bijzonder een broomatoom, is. Halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 is bij voorkeur een fluor- of chloor-atoom, in het bijzonder een fluoratoom, een hiervoor gedefinieerde heteroarylgroep is bij voorkeur een uit vijf delen bestaande groep en bevat bij voorkeur 1 of 2 stikstofheteroatomen, in het bij-25 zonder 2 en is in het bijzonder de imidazolyl-, vooral de 1-H-imidazool-I-ylgroep. Bestaat de groep uit zes leden, dan bevat ze bij voorkeur 1 of 2 stikstofheteroatomen en is in het bijzonder de pyridinylgroep. De alkyleengroep met 1-24 koolstofatomen, die desgewenst een heteroarylgroep met de rest van het molekuul 30 verbindt, bevat bij voorkeur 1 koolstofatoom of 7-24, in het bijzonder 9-18, koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het alkyleengedeelte van een aminoalkylgroep met 2-24 koolstofatomen 2 koolstofatomen of 7-24 koolstofatomen, in het bijzonder 9-18^ koolstofatomen, bevat. Het aminogedeelte van een aminoalkylgroep 35 is bij voorkeur gesubstitueerd, in het bijzonder di-gesubstitueerd.

8403302 * % - 8 -

Aanbevolen substituenten van het aminogedeelte van het amino-alkylgroep zijn alkyl en/of desgewenst gesubstitueerde fenylalkyl. Het aminogedeelte van een aminoalkylgroep is bij voorkeur di-gesubstitueerd door alkyl en een desgewenst gesubstitueerde fenyl-5 alkylgroep,. Een hiervoor gedefinieerde verzadigde heterocyclische 5- , 6- of 7-ring is bij voorkeur een 6-ring. Het verdient aanbeveling dat deze ring een 1-piperazinylring is. Is de ring een 6- of 7-ring, dan bevat ze bij voorkeur nog een heterolid «NR^·

Het hydroxygedeelte van een hydroxyalkylgroep en/of 10 een hydroxyalkoxyalkylgroep en/of het aminogedeelte van een aminoalkylgroep zijn hij voorkeur aan het verst verwijderde koolstof-atoom aan het einde van de .keten gebonden. Komt in de fenylring een substituent voor, dan is deze bij voorkeur ongesubstitueerd.

Is de substituent gesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur mono-15 gesubstitueerd, bij voorkeur op de para-plaats. Is de substituent digesuhstitueerd, dan is dit bij voorkeur op de ortho- of meta- r en op de paraplaats. Is ze trigesubstitueerd, dan bij voorkeur op de meta- ·, meta- en paraplaats. Alkoxy en/of halogeen zijn aanbevolen substituenten van een fenylringsubstituent. Is een 20 fenylring polygesubstitueerd, dan zijn de substituenten bij voorkeur gelijk. In bis-fenylalkyl zijn beide fenylringen bij voorkeur aan hetzelfde koolstofatoom gebonden. Bis-fenylalkyl stelt bij voorkeur bis-fenylmethyl voor.

Een groep van verbindingen volgens de uitvinding 25 wordt gevormd door de verbindingen met formule Ia, waarin en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben,

RjS een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 1 koolstofatoom dat niet aan de 30 dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een cyclo-alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 35 4-8 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, 8403302 - 9 - m a.

waarbij het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, waarbij de 5 dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn in de fenylring door, onafhankelijk van elkaar,f alkyl met 10 1**4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 of hydroxyl, een alkylcarbonyloxy-alkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het alkylcarbonyl- en in het alkyleengedeelte en waarbij zuurstof door minstens 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een dialkyl-15 aminoalkylgroep met, onafhankelijk van elkaar, 1-6 koolstofatomen in de alkylgedeelten en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte en waarbij de aminogroep door minstens 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, of een. morfolinoalkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte en waarbij het 20 morfolinogedeelte door minstens 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, voorstelt, R_ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool- ^ ^ stofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep of -COOR^ , -C0R,a, of -S(0) R_a voorstelt, waarin 6 * ^n 7 * 25 Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool stofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-6 koolstofatomen 30 in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens £ 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens I koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan 35 Rj. is gebonden, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij 8403302 t> Μ -10- de drievoudige binding, door minstens 1 koolstofatoom, dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het 5 cycloalkylgedeelte en met 1-6 koolstofatomen in het alkyleen-gedeelte, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleen-gedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door minstens 2 kool-stofatomen is gescheiden van de groep waaraan R,. is gebonden 10 en het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenylalkyl-groep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of 15 niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de stikstof, zuurstof en zwavelreeks of 2 heteroatomen uit de reeks 20 stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst met het overige gedeelte van het molekuul via een alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen zijn verbonden, -Aa0C0Rg3, -A^R^Rjq3, of A^ , weergeeft, 25 waarin RgS een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenyl-alkylgroep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, tri-gesubstitueerd 30 zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl, of halogeen met een volgnummer van 9-53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de stikstof, zuurstof en zwavelreeks of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een 35 uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, 8403302 -11- hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxy-gedeelte door minstens 2 koolstofatomen van de groep die aan R_ is gebonden is gescheiden, een alkoxyalkylgroep met 1—6

O

koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-6 koolstofatomen 5 in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen van de groep waaraan Rg is gebonden is gescheiden, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van de groep waaraan Rg is gebonden is geschei-10 den, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cyclo-15 alkylgedeelte en met 1-6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedee1te en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door minstens 2 van de groep a koolstofatomen is gescheidenwaaraan Rg is gebonden en het 20 hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, een aminoalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het stikstofatoom door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het aminogedeelte desgewenst mono- of, al of niet 25 gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl 30 met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen , hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9-53 is,

Rg een waterstofatoom is of de hiervoor voor Rg vermelde betekenis heeft,

Rj0 een waterstofatoom voorstelt, of de hiervoor 35 voor Rg3 aangegeven betekenis heeft of -GORjj3 weergeeft, waarin 8403302 -12-

3 SL

Rjj dé hiervoor voor Rg vermelde betekenis heeft, -Νφ3 een verzadigde heterocyclische 5-, 6- of 7- ring voorstelt, die desgewenst, indien deze ring een 6- of 7-ring is, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en NRjg kan £ 5 bevatten, waarin hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij een hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft en

cL

A een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen voor-stelt, die de groep waaraan Rg is gebonden met tenminste 2 koolstof atomen scheidt, 3* &L · · 10 R, en R, met uitzondering van waterstof, de a 7 hiervoor voor Rg aangegeven betekenissen hebben en nde hiervoor aangegeven betekenis heeft, X zuurstof of zwavel weergeeft, en R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool-15 stofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkyl- thiogroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een trifluormethyl-, nitro- of hydroxylgroep voorstelt en de ammoniumzouten daarvan, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg 20 gedefinieerde tertiare aminogroepen voorstelt en gekwaterniseerd is door een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen en Y de rest van een zuur weergeven.

X is bij voorkeur een zuurstofatoom. R stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor. Het verdient aanbeveling 25 dat de rest met formule Ia' met zijn 4-plaats,met de 4-plaats van de 1,4-dihydropyrinylrest is verbonden.

♦

Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule Iaa, waarin R, R£, R4 en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben,

SLSL

30 Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en

Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep, of 3.3. 33 33 -COORg , “CORg of -S(0)nRy weergeeft, waarin 1 8403302 -13- SLEi een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedee1te door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan is gebonden, een alkoxy-5 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de door stikstof., zuurstof 10 en zwavel gevormde reeks of met 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, -Aaa0C0RgSa, -AaaNRgaaR. ff of Α^Ν^)23 weergeeft, waarin

Rg een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een 15 fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitu-eerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 20 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R0 is gebonden, een alkoxyalkylgroep met

O

1-6 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en 2-6 koolstofatomen 25 in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, voorstelt, 33

Rg een waterstofatoom weergeeft of de hiervoor 33 · voor Rg aangegeven betekenis heeft, 33 · 30 Rjq een waterstofatoom voorstelt, of de hiervoor 33 33 voor Rg aangegeven betekenis heeft of een -COR. j groep is, waarin R. - een hiervoor voor R_ aangegeven betekenis J1 o heeft, -NQï) een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 35 7-ring is, die desgewenst,, in het geval het een 6- of 7-ring be- 8403302 -14- treft, een ander heteroatoom uit de reeks zuurstof., zwavel en SLSL Si Ql NRj2 kan bevatten, waarin R^ hetzij een waterstofatoom SL3i voorstelt, hetzij de hiervoor voor R„ aangegeven betekenis

O

heeft, en H3.

5 A een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen voor-

• Si&L

stelt, die met minstens 2 koolstofatomen de groep waaraan R^ gebonden is scheidt,

clcL SLSL

Rg en L , met uitzondering van waterstof, de hiervoor voor R^ aangegeven betekenissen hebben en 10 n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een van de hiervoor voor £lcl f R^ aangegeven, tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwateri-seerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur weergeven.

15 Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule Iaaa, waarin R2, R4 en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R^ een waterstofatoom, een nitro-, trifluormethyl-

Sidi SiSi · SLSL

of cyaangroep, -C00R_ of -COR,. , waarin R_ en R, de hier- J O D Ό 20 voor aangegeven betekenissen hebben., en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een van de hiervoor voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterniseerd is met een hiervoor gedefinieerde groep met formule AlkY.

In een ondergroep van verbindingen met formules Iaa 25 of Iaaa en de overeenkomstige ammoniumzouten daarvan stelt Rj een waterstofatoom voor. In een andere ondergroep stellen R_ en ♦ ^ R^ de methylgroep voor. In weer een andere ondergroep geeft X een zuurstofatoom weer. In een andere ondergroep is X een zwavel-

SiSLSL SI 3 atoom. In nog een andere ondergroep geeft R„ een -COOR^ -30 groep weer, waarin R^ . een hiervoor aangegeven betekenis heeft.

In een ondergroep van verbindingen met formule Iaa en de overeenkomstige ammoniumzouten daarvan is R een waterstofatoom.

Een aanbevolen groep verbindingen volgens de uit-vinding bestaat uit de verbindingen met formule Ib, waarin R, R^ , 35 R2, R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en 8403302 -15- een waterstofatoom, een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep, -GOORc^, -COR,^ of -S(0) R waarin o o ^ n / R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 7-25 5 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 7-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkoxy-alkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxy-10 gedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, onder de voorwaarde dat tenminste een van de alkoxy- en/of alkyleengedeelten tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkyleengroep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan 15 de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R^*3 is gebonden, een alkynylgroep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens I koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R^ £s gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstof-20 atomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en met 7-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door minstens 25 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is ge bonden en het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, onder de voorwaarde dat tenminste een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleengedeelten tenminste 7 koolstofatomen bevat, een fenyl-30 groep, een fenylalkylgroep met 13-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 19-36 koolstofatomen, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubsti-tueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 - 35 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 8403302 ** * -16- 53, een uit vijf delen bestaande heteroarylgroep met 1 hetero-atoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij een uit zes delen bestaande heteroarylgroep met 1-4 kool-5 stofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst via een alkyleengroep met 7-24 koolstof atomen verbonden zijn met de rest van het molekuul, -A^OCORg^, -A^NRg^R^^, of -A^N ^B)^, voorstelt, waarin

Rgk een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, onder 10 de voorwaarde dat deze groep 7-25 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, een fenylgroep, een fenyl-alkylgroep met 7-30 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat deze groep 13-30 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen heeft, of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, 15 onder de voorwaarde dat deze groep 19-36 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen heeft, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof-20 atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, en uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof of zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 kool-25 stofatomen, een>hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is • h gescheiden van de groep waaraan R0 is gebonden, onder de voor-waarde dat deze groep 7-24 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, een alkoxyalkylgroep met 1-24 kool-30 stofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R0 is gebonden, onder de voorwaarde dat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens een van de alkoxy- en/of alkyleengedeelten 35 tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 3-25 kool- 8403302 -17- s tof atomen., waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstof-atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Ris gebonden, onder de voorwaarde dat O.

ze 7-25 koolstof atomen bevat indien A minder dan 7 koolstof-5 atomen bevat, een alkynylgroep met 3-25 koolstof atomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstof atoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R0^ is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 koolstof- O ij atomen bevat indien A minder dan 7 koolstof atomen bevat, een 10 cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, een hydroxyalkoxyalkylgroep 15 met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan RJ* is gebonden en het hydroxygedeelte door minstens

O

2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het 20 alkoxygedeelte, onder de voorwaarde dat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens 1 , van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleengedeelten tenminste 7 koolstofatomen bevat, een amino-alkylgroep met 2-24 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen 25 bevat, waarbij het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg^ is gebonden en het amino-gedeelte desgewenst mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij 30 de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, tri-gesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, weergeeft, 35 Rgk een waterstofatoom is of de hiervoor voor Rg^ 8403302 -18- aangegeven betekenis heeft, R n hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij de hiervoor voor R0 aangegeven betekenis heeft of een -COR,, - O ' Jj Jj * ' groep is, waarbij Rj j de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis 5 heeft, -H©b een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-ring voorstelt, die desgewenst, indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en 1) 1) NRj^ kan bevatten, waarin R^ hetzij waterstof is, of een hier- 10 voor voor R ^ aangegeven betekenis heeft, en ^ ï> A een alkyleengroep met 2-24 koolstofatomen voor- stelt die de groep waaraan de R^ substituent is gebonden met tenminste 2 koolstofatomen scheidt, b b

Rg en R^ , met uitzondering van waterstof, een 15 hiervoor voor R^ aangegeven betekenis hebben en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, alsmede de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een hiervoor voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroep is en gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 20 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur weergeven.

Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur heeft wordt gevormd door de verbindingen met formule Iba, waarin R, Rj , R^, R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en bei bei 25 R- een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, -C00R_ , -COR, a of —S (0) R-. a voorstelt, waarin * ® ba'

Rg een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 7-24 koolstofatomen, waarbij de hydroxy1-groep door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep bei 30 waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en 2-24 koolstofatomen in het alkyleen-gedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^a is gebonden, onder de voorwaarde dat minstens een van de alkoxy- en/of alkyleen-35 gedeelten tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 8403302 -19- 7-24 koolstof atomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is fo éi gescheiden van de groep waaraan R,- is gebonden, een alkynyl-groep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding 5 door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding * bei · deelneemt is gescheiden van de groep waaraan is gebonden, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cyclyalkyl-gedeelte en met 7-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het 10 hydroxyalkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte door minstens 2 • bs * koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan is gebonden en het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte, onder de voorwaarde 15 dat minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleendelen minstens 7 koolstofatomen bevat, een fenylalkylgroep met 13-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 19-36 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk^ trigesub-20 stitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestdande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof 25 of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylrest met 1-4 koolstofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten via een alkyleengroep met 7-24 koolstofatomen met het bel bél overige gedeelte van het molekuul is gebonden, -A -OCORg , -A^,aNRg^aRjQ^>a, of voorstelt-, waarin 30 R_^a een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, onder ° . ba

de voorwaarde dat deze 7-25 koolstofatomen bevat indien A

minder dan 7 koolstofatomen bevat, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 13- b& · 30 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen 1 8403302 bevat, of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, onder -1 # -20- bs de voorwaarde dat ze 19-36 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd 5 zijn door alkyl met 1-4 koolstof atomen, alkoxy met 1-4 koolstof-atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit 5 leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, 10 hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is o foei gescheiden van de groep waaraan IL· is gebonden, onder de ° ba voorwaarde dat ze - 7-24 koolstofatomen bevat indien A minder 15 dan 7 koolstofatomen bevat, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens • ba.

2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R0 .is ge- ba ö bonden, onder de voorwaarde dat indien A minder dan 7 koolstof-20 atomen bevat, minstens een van de alkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstof- atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden fo& van de groep waaraan Rfi is gebonden, onder de voorwaarde dat ö . ba 25 ze 7-25 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen hevat, een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de drievoüdige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet

aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep focL

waaraan RQ is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 koolstof-° ba 30 atomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen heeft, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelten en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, onder de voorwaarde dat foil ze 7-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte bevat indien A 1 8403302 minder dan 7 koolstofatomen heeft, een hydroxyalkoxyalkylgroep met -21- 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxy- gedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep t)ci waaraan R_ is gebonden en het hydroxygedeelte door minstens 2 ö 5 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxy-gedeelte, onder de voorwaarde dat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleen-delen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een aminoalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstof- • t ï)cL * ·.

10 atomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, waarbij het zuurstofatoom door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R_ is gebonden en het aminogedeelte desge- o , wenst mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen 15 of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenyl- ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitu-eerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, 20 weergeeft, Ï)£L fret

Rg a een waterstofatoom is, of de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, * R.n hetzij een waterstofatoom voorstelt en de * Da ba hiervoor voor Rft aangegeven betekenis heeft, hetzij -C0R..

.ba ba *J

25 weergeeft, waarin R, de hiervoor voor R_ aangegeven betekenis 11 o heeft, -N een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-ring voorstelt, die desgewenst, indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heteroatoom uit de reeks zuurstof, zwavel en ba 1^3. · · 30 NRj2 kan bevatten, waarin R^ hetzij een waterstofatoom is, * 1)3 · hetzij de hiervoor voor RQ aangegeven betekenis heeft, en ba ö A een alkyleengroep met 2-24 koolstofatomen weer- b3 geeft, die met minstens 2 koolstofatomen de groep waaraan R^ is gebonden scheidt, 1)3 35 Rg en R^ , met uitzondering van waterstof, de 8403302 * 4 -22- foci hiervoor voor R,. aangegeven betekenissen hebben, en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R_^a een van de hiervoor voor ba · j gedefinieerde tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwater- 5 niseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen.

Weer een andere groep verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur heeft bestaat uit de verbindingen met 10 de formule Ibaa, waarin R^, R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R«^aa voorstelt -C00Rc^aa of -COR,*533 waarin 5 6 hao R^ een alkylgroep met 9-19 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 9-18 koolstofatomen,, waarbij het 15 hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden l^clci van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-18 koolstofatomen in het alkoxy gedeelte en met 2-18 koolstof-atomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan 20 Rg is gebonden, onder de voorwaarde dat minstens een van de alkoxy- en/of alkyleendelen minstens 9 koolstofatomen bevat, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-18 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte en met 2-18 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte. door minstens 2 25 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden en het hydroxygedeelte door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte» onder de voorwaarde dat minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of • bclcL l)clcl alkyleendelen minstens 9 koolstofatomen bevat, -A OCORg , 30 -A^aaNRg^aaRjQ^aa, of -AbaaNJ3)kaa weergeeft, waarin beid R_ een alkylgroep met 1-19 koolstofatomen,

O

onder de voorwaarde dat zij 9-19 koolstofatomen bevat indien Ï)clcL

A minder dan 9 koolstofatomen bevat, een fenylgroep, fenyl-alkylgroep met 7-24 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze fcaa 35 .15-24 koolstofatomen bevat indien A minder dan 9 koolstofatomen * 8403302 -23- heeft, of een bis-fenylalkylgroep met 13--30 koolstof atomen, onder de voorwaarde dat ze 21-30 koolstofatomen bevat indien A minder dan 9 koolstof atomen heeft, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, 5 al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof- atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een hydroxyalkylgroep met 2-18 koolstof atomen, waarbij het hydroxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden 10 van de groep waaraan RQ is gebonden, onder de voorwaarde ° . . baa dat ze 9-18 koolstof atomen bevat indien A minder dan 9 koolstof- atomen heeft, een alkoxyalkylgroep met 1—18 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-18 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is geschei- 15 den van de groep waaraan Rg is gebonden, weergeeft, r baa een waterstofatoom is of de hiervoor voor baa y

Rq aangegeven betekenis heeft, ö baa R?n hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij beid

de hiervoor voor R~ aangegeven betekenis heeft, of een -C0R

ö baa baa 11 20 groep voorstelt, waarin R de hiervoor voor RQ aangegeven 11 o betekenis heeft, -<Dbai * een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-ring voorstelt, die desgewenst^ indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en 25 NRJ2baa kan bevatten, waarin Rj een waterstofatoom voorstelt, • IDcIcI · of de hiervoor voor R„ aangegeven betekenis heeft en baa ° A een alkyleengroep met 2-18 koolstofatomen weergeeft, die met minstens 2 koolstofatomen de groep waaraan r baa ge^oncjen scheidt, fcclcL · * 30 Rft met uitzondering van waterstof de hiervoor l)3£L · voor R^ aangegeven betekenis heeft, en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de • baa ammoniumzouten daarvan, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en met een groep 35 met formule AlkY is gekwatemiseerd, waarin Alk een alkylgroep met 8403302 ** * -24- 1-4 koolstof atomen en Y de rest van een zuur voorstellen.

Nog een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule Ic, waarin R, Rj , R£> R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen 5 hebben en c * R- een waterstofatoom, een nitro-, trifluormethyl- C G c of cyaangroep, -C00R<. , -CORg of -S(0)nRy voorstelt, waarin

Q

Rg een waterstofatoom, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door alkyl met 1-4 koolstofatomen, 10 alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53 mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerde fenylgroep, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en 15 hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, c c

Rg en Ry , met uitzondering van waterstof, de hiervoor voor R^ aangegeven betekenissen hebben, en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft.

20 Weer een andere groep verbindingen volgens de uit vinding bestaat uit de verbindingen met de formule Ica, waarin R-, R, en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R^ een waterstofatoom, een nitrogroep, een trifluor-

CcL

methylgroep, een cyaangroep, -COOR^ of -CORg groep voorstelt, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8403302 waarin 2

CcL

3 R,. een waterstofatoom of een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en 4 hetzij stikstof, zuurstof, hetzij zwavel, en 5

CS

6

Rg , met uitzondering van waterstof, de hiervoor 7 voor R^ aangegeven betekenis heeft.

8

Nog een andere groep verbindingen volgens de uit 9 vinding wordt gevormd door de verbindingen met formule ld, waarin 10 R^-R^ en Qd de hiervoor voor Rj-R^ respektievelijk Q aangegeven 11 betekenissen hebben, met de voorwaarde.dat de substituenten op de -25- 2- en 6-plaatsen en/of de 3- en 5-plaatsen van de 1,4-dihydro-pyridinylrest verschillen, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een van de hiervoor voor R^ gedefinieerde tertiaire amino-groepen voorstelt en gekwatemiseerd is met een hiervoor gedefini-5 eerde groep met formule AlkÏ.

Weer een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule Ie, waarin 6 β β · · # ♦

Rj -R^ en Q de hiervoor voor Rj-R^ respectievelijk Q aangegeven betekenissen hebben, onder de voorwaarde dat de substituenten op 10 de 2- en 6-plaatsen en/of de 3- en 5-plaatsen van de 1,4-dihydro-pyridinylrest verschillen, alsmede de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een van de hiervoor voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroepen voorstelt en met een hiervoor gedefinieerde groep met formule AlkY is gekwatemiseerd.

15 In ondergroepen van verbindingen met formules ld en le en hun overeenkomstige ammoniumzouten bezitten de substituenten overeenkomstige, hiervoor voor de verbindingen met formules Ia,

Iaa, Iaaa, Ib, Iba, Ibaa, Ic respéktievelijk Ica vermelde betekenissen.

20 Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule lp, waarin -C00R^_p een estergroep voorstelt.

Andere groepen verbindingen volgens de uitvinding bestaan uit de verbindingen met formule lp, waarin R^ voorstelt: 25 a) een cycloalkylgroep met 4-6 koolstofatomen, b) een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een alkoxyalkylgroep met 1-10 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-11 koolstofatomen in het alkyleendeel waarbij het alkoxydeel door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep 30 waaraan R^P is gebonden, onder de voorwaarde dat de alkoxy- en aByleendelen tezamen minder dan 13 koolstofatomen bevatten, en c) -APNRgPRjQP of APN^)P, waarin

RgP een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool-35 stofatomen, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-10 koolstof- 8403302 “ * -26- atomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-16 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substitueneen desgewenst door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 5 t/m 53 mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, ' / trigesubstitueerd zijn, voorstelt,

Rjq^5 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, -N ©P een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 10 7-ring voorstelt, die in het geval van een 6- of 7-ring desgewenst nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en NR^ kan bevatten, waarin de hiervoor voor R^p aangegeven betekenis heeft, voorstelt, en \ AP een alkyleengroep met rechte keten en 2-12 kool- 15 stofatomen weergeeft, die met minstens 2 koolstofatomen de groep waaraan R^p is gebonden scheidt.

In een ondergroep van groep a) van verbindingen met formule lp stelt R^P een cyclopentyl- of cyclohexylgroep voor. In een ondergroep van groep b) van verbindingen met lp 20 geeft R^P een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen weer.

Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit de verbindingen met de formule Is, waarin X een hiervoor aangegeven betekenis heeft, s s R2 en , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep 25 met 1-4 koolstofatomen voorstellen en g

Rg een waterstofatoom, een nitro-, trifluormethyl-s s of cyaangroep of een -COORj. of -COR^ groep weergeeft, waarin g R,. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waar- 30 bij het hydroxygedeelte door tenminste 2 koolstofatomen is ge- • s s s s scheiden van de groep waaraan R_ is gebonden, een -A NR^ R ^ , s s of -A N B) groep, waarin s s R^ en Rjq , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een desgewenst in 35 de fenylringen door alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met 8403302 -27- een volgnummer van 9 t/m 53 mono- of, al of niet gelijk, di-gesubstitueerde fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen weergeven, -n|)s een piperidinyl- of piperazinylgroep of een op de 4-plaats door methyl, benzyl of bis-fenylmethyl gesubstitu-5 eerde piperidinyl- of piperazinylgroep, waarbij de fenylringen van de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst door alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53 mono- of, al of niet gelijk,zijn digesubstitueerd, voorstelt, en 10 A een alkyleengroep met 2-14 koolstofatomen, die door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan g

Rg is gebonden, is en g

Rg een imidazolylgroep weergeeft, en de ammonium- g g zouten daarvan, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg gedefi-15 nieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterniseerd is met een van de hiervoor gedefinieerde groepen met formule AlkY.

Andere groepen verbindingen volgens de uitvinding bestaan uit de verbindingen met formules I, Ia, Iaa, Iaaa, Ib, Iba, q pp Ij Tje flofl

Ibaa, Ic, Ica, ld, Ie en Is, waarin Rg, Rg , Rg , Rg , Rg ,Rg , l^cici c csl de s 20 R^ , Rg , Rg , Rg , Rg respektievelijk Rg de hiervoor onder de betreffende formule gedefinieerde estergroepen voorstellen en desgewenst hun overeenkomstige, hiervoor gedefinieerde, ammoniumzou ten.

Verdere groepen verbindingen volgens de uitvinding 25 bestaan uit de verbindingen met formules Ia, Iaa, Iaaa, Ib, Iba, Ibaa, Ic, Ica en Is, waarin X een zwavelatoom is en desgewenst hun overeenkomstige, hiervoor gedefinieerde, ammoniumzouten.

Men kan de verbindingen volgens de uitvinding bereiden volgens een werkwijze die gekenmerkt is door het feit dat 30 men a) overeenkomstige verbindingen met formule II, waarin Q een hiervoor aangegeven betekenis heeft, overeenkomstige verbindingen met formule III, waarin R^ en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met 35 formule IV, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft en 8403302 -28- overeenkomstige verbindingen met formule V, waarin Rj een hiervoor aangegeven betekenis heeft, of de partiele condensatie-produkten daarvan, doeltreffend tot 1,4-dihydropyridinen - condenseert, of 5 b) ter bereiding van verbindingen met formule I', waarin Rj, R^, R^ en Q de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R^’ een waterstofatoom, een -COOR,. of -COR^-groep voorstelt, · waarin R,. en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met formule VI, waarin Rj, R^, R^ en 10 Q de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en X een reaktieve groep is, doelmatig om te zetten.

De keuze van de geschiktste werkwij zevariant hangt vanzelfsprekend van de aard van bijvoorbeeld de substituenten - ·

Rj en R^ af.

15 Werkwi j zevariant a) kan bijvoorbeeld volgens

Hantzsch worden uitgevoerd. De reaktie kan bijvoorbeeld in oplossing geschieden. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, ethanol, dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, pyridine en ijsazijn.

20 Geschikte reaktietemperaturen liggen tussen ongeveer 20 en 160° C, bij voorkeur tussen 60 en 120° C.

Werkwijzevariant b) kan eveneens op een bekende wijze worden uitgevoerd. De keuze van de best geschikte reaktie-omstandigheden hangt natuurlijk voornamelijk van de aard van 25 de R^’-groep af. Stelt R^' een waterstofatoom voor, dan kan X bijvoorbeeld een carboxylgroep zijn en is de omzetting een decarboxylering. Stelt R^’ een -COR^-groep voor, dan kan X bijvoorbeeld een carboxylgroep zijn en is de reaktie een substitutie. Geeft Rg1 een carboxylgroep weer, dan is X bijvoorbeeld een gemak-30 kelijk splitsbare estergroep, zoals bijvoorbeeld een ammonium-estergroep en is de omzetting een hydrolyse.

Stelt R^' een estergroep voor, dan is X bijvoorbeeld een -COX’-groep,.waarin X' een voor de bereiding van een estergroep geschikte reaktieve groep is.

35 De estervormende omzetting kan bijvoorbeeld een ver- 8403302 -29- ester ing zijn. XT is dan geschikt lH-imidazool-l-yl. Deze werk-wijzevariant is bijvoorbeeld geschikt voor de omzetting in een hydroxyalkyl-, amidoalkyl-, alkoxyalkyl-, acyloxyalkyΙοί gesubstitueerde of ongesubstitueerde aminoalkylester-substituent.

5 Een overeenkomstige verbinding met formule VI, waarin X bijvoorbeeld een IH-imidazool-I-yl-carbonylgroep voorstelt, wordt dus met een geschikt diol, amido-alkohol, ester-alkohol of amino-alkohol in reaktie gebracht. Als oplosmiddel kan geschikt dioxan of een overmaat van de reaktiepartner worden toegepast. Een andere 10 estervormende reaktie is bijvoorbeeld een aminering. Deze variant is bijvoorbeeld geschikt voor het omzetten in een amino-alkylester-substituent. Een reaktieve groep X is bijvoorbeeld een -C00AX''-groep, waarin A een hiervoor aangegeven betekenis heeft en X’ * chloor, broom of een -R -S0„-0-groep voorstelt, waarin R een

Z im Z

15 fenyl-, tolyl- of lage alkylgroep voorstelt. Xf' is bij voorkeur de mesyloxygroep, De aminering kan rechtstreeks zijn, dat wil zeggen de reaktie vindt direkt met een amine plaats dat de in te voeren substituent bevat, inplaats van, indirekt, bijvoorbeeld, ter invoering van een primaire aminogroep, door eerst in een over-20 eenkomstig ftaalimidoalkylderivaat om te zetten, bijvoorbeeld door reaktie met natrium- of kaliumftaalimide, en daarna het aldus verkregen ftaalimidoalkyl-derivaat te laten reageren met hydrazine. De indirekte methode verdient de voorkeur, indien de in te voeren substituent een primaire aminoalkylgroep is. Een andere 25 estervormende reaktie is bijvoorbeeld een acylering van een primair of secundair amine. Een reaktieve groep X is dan geschikt de betreffende primaire of secundaire aminoalkoxycarbonylgroep.

Een overeenkomstige verbinding met formule VI wordt dan in reaktie gebracht met een geschikt acylderivaat, bijvoorbeeld een 30 N-hydroxysuccinimide-ester. Een geschikt oplosmiddel is bijvoorbeeld dioxan. Een andere estervormende reaktie kan bijvoorbeeld een acylering van een alkohol zijn. Een reaktieve groep X is dan geschikt de overeenkomstige hydroxyalkoxycarbonyl-groep. Een overeenkomstige verbinding met formule VI wordt dan met een 35 overeenkomstig acylderivaat in reaktie gebracht, bijvoorbeeld een 8403302 -30- acylhalogenide. De reaktie wordt bij voorkeur'in aanwezigheid \ethyl/ van een '.sterke base, zoals N-mTTsopropylamine, uitgevoerd. Een geschikt oplosmiddel is bijvoorbeeld methyleenchloride. Een andere estervormende reaktie kan bijvoorbeeld een verethering 5 zijn. Een reaktieve groep X is dan geschikt een -C00AX''-groep, waarin A en X” de hiervoor aangegeven betekenissen hebben. De reaktie vindt bij voorkeur onder sterk alkalische omstandigheden plaats.

Kwaternaire ammoniumzouten kunnen eveneens analoog 10 aan bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld door reaktie met overeenkomstige lage alkyljodiden, Als oplosmiddel is bijvoorbeeld een alkanol, zoals methanol ,geschikt.

Indien potentieel reaktieve groepen, zoals hydroxyl of een primaire of secundaire aminogroep aanwezig zijn, kan het 15 geschikt zijn eerst de werkwijze volgens de uitvinding met deze groepen in een beschermde vorm uit te voeren, bijvoorbeeld voor een fenolische hydroxylgroep in de vorm van een benzyloxygroep, of voor een alifatische hydroxylgroep in de vorm van een tetra-hydropyranyloxygroep, of voor een aminogroep in de vorm van 20 een acylamino- of ftaalimidogroep, en daarna de beschermende groepen, die als zodanig aanwezig zijn, in de gewenste substitu-enten om te zetten, bijvoorbeeld benzyloxy in hydroxy, bijvoorbeeld hydrogenolytisch, tetrahydropyranyloxy in hydroxy, bijvoorbeeld door zure hydrolyse en een beschermde aminogroep in een onbe-25 schermde aminogroep, bijvoorbeeld door zure hydrolyse of hydra-zinolyse.

Uit het reaktiemengsel kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een bekende wijze worden afgescheiden en gezuiverd.

30 ' De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als desgewenst in de vorm van een zout aanwezig zijn. De vrije vormen zijn normaliter neutraal, doch behalve indien ioniseerbare substituenten aanwezig zijn. Zoutvormen kunnen bijvoorbeeld aanwezig zijn indien ioniseerbare substituenten, 35 zoals bijvoorbeeld een aminogroep of een fenolische hydroxylgroep, 8403302 -31- aanwezig zijn.. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zoutvormen worden gewonnen en omgekeerd. Geschikte zuren voor de vorming van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, malonzuur, p-tolueensulfonzuur en methaan-5 sulfonzuur. Voor de vorming van anionogene zouten zijn bijvoorbeeld geschikte basen natrium- en kaliumhydroxyde.

Indien de substituenten op de 2- en 6-plaats en/of de op de 3- en 5-plaats van de 1,4-dihydropyridinyl-rest verschillen, is het koolstofatoom op de 4-plaats asymmetrisch 10 gesubstitueerd. De overeenkomstige verbindingen volgens de uitvinding kunnen dan in een racemische vorm of in de vorm van afzonderlijke enantiomeren voorkomen.

De afzonderlijke enantiomeren kunnen analoog aan bekende methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door gefraktio-15 neerde kristallisatie, bijvoorbeeld van optisch aktieve dia-stereoisomere zouten, of door herestering van optisch zuivere esters, die door gemakkelijk splitsbare, bij voorkeur basische estergroepen, zoals dimethylaminoethoxycarbonyl, zijn gesubstitueerd.

20 Indien het bereiden van de benodigde uitgangs materialen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, respektievelijk analoog aan de hier beschreven of analoog aan op zichzelf bekende methoden, worden bereid.

25 De in de hierna volgende voorbeelden in graden

Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

Voorbeeld 1;

De ethylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-30 dimethyl-5-nitro-pyridine-3-carbonzuur.

/frerkwijzevariant a): Condensering van het conden-satieprodukt van verbindingen met de formules II en IV met het condensatieprodukt van verbindingen met formules III en V7· 35 84 : 3 3 0 2 -32-

Men verhit 3,5 g 1-(2,1,3-benzoxadiazool-4-y1)-2-nitro-l-buteen-3-on en 1,95 g van de ethylester van 3-aminocroton-zuur gedurende 6 uren onder terugvloeiing in 50 ml dioxan. Daarna dampt men het mengsel in en chromatografeert het produkt over 5 kiezelgel onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride en ether als elutiemiddel. Aldus verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 197° C uit ether.

Het uitgangsprodukt kan men bereiden door gedurende 35 uren een mengsel van 44 g 2,1,3-benzoxadiazool-4-carboxaldehyde, 10 30,6 g nitroaceton, 1,26 g piperidine en 1,78 g azijnzuur onder terugvloeiing te verhitten in 700 ml benzeen. Na de daarop volgende chromatografische zuivering over kiezelgel onder toepassing van methyleenchloride als elutiemiddel verkrijgt men het 1-(2,1,3-henzoxadiazool-4-yl)-2-nitro-l-buteen-3-on, smeltpunt: 105° C 15 uit ether.

De in de titel genoemde verbinding van voorbeeld 1 verkrijgt men eveneens onder toepassing van werkwijzevariant a), uitgaande van de volgende, overeenkomstige uitgangsmaterialen voor de condensering tot 1,4-dihydropyridine; 20 840 33 02 -33- u-t o * p I .

3 λ + fi O + S3» cup S h 4J fi p r>

o Mfl) 3 H

ώ M Ü N Ö H

fi M fi fi i H

3 O i—i O - _ S 4J + >, w I + ^ QJ i-fi Q P . , <U O Η P P ö £j 00 fi M fi fi *P P*

0) o ' 9 M

00 i-l + fi fi ,

ö 4J Μ «Η 1 P

§ .¾ <5 ~ s <n «

fi fi W fi» «5 P

CO Η I + M

P + « , ^ fi (U i-l + /-N r* ό · y—* >> fi y fi fi H -fi H fi H ifi

0 fi Η P H > w P

Lj t> M fi w ^ fi fi P C U P Μ •H fi fi fi fi P 3

C3 fi p 3 o P fi S

•d fi n i « "I 2 fi fi fi CO fi P fi frt β 4J (U I i—! fi fi fi fi fi fi 9 5 4J4JU Pi fi >fi fi 91 fi _M fi O fi p *P p

S3 iH μ p fi P

•fi >> Pi fi pfi ft fiOifi 1, rP fi P '

•H P P <N l Ό fi (N

Ό & fi i *r , . *

fi y-N I + O

01 >rl + iP o >p

1-4 4-1 p O O P

fi fi y-N I P H w I

o ra M Kf «rl Η Η "ίο N fi Μ I C w w I > fi ' i-t I , r? .

fi Ό fi O y-\ CM fi fi O + fi fi Ό O > I -fi 'O S s> 00 O >1 N — ^1 >> ζ> Nf> eux fi i—ï C3 ^ p fin

•5 fi ·Ρ M rO fi fi» fi *P W

fi fi Ό 'Öfil Ό Η Ό

fi *3 1-1 fi ·Ρ < ^ SS

•HrHfi X fi I « ^ « * ® ,Qfi I OOrH l d I Sïï tJ g >t n g o <ro<r SS·

m ij ! CEO I P I fiO

> m i—i <DfiNy-\i-)fii-t fi P

·£> > O ,n fi > O O O -PP* O |+-Hv-'OfiO/-'ll c p N CO Ό NO N > CO -» fifi fi » y-N fi ,ϋ fi P fi « 1

i—f Ό ·Η — > X fi ·Η P ·Η + -< O

fi C »3 y—\ *1-4 0·ΡΌ·Ρ^ P

•H O fi>C4'-' Nfi fifi fiJ>CNP

U C X C w COX XH'-'-rj fifi O Ifi fig o + O^lfi

4J ·Η NyMCOOiPgN N CO I

as J2 fifi IP 1« C^fifi I.T

E fi -r4 H fi CO fi>fifi-PI

ra fi ,ofi>\ü fi fo O

00 Ό JOPfi— 1+ I Pj P c C co Ë fi O ·“ y~^ co CO O fi -p

fi ra » g o S-ι <N H » M » P fi B

OOi-l —ifi fi+jv-'H-’W»— Cl fifi

4Jfi λ Ι·ι-Ϊ|Μ « Η »1 II

·ρ4 Ο CN + CM C -. w CM W' CM « (NCM

fi N

fiJ

i—1 fi fi

yP

P

o o o > cl cm_co__ua__£:_ 840 33 02 Ύ ¥ -34-

Voorbeeld 8:

De ethyles ter van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitropyridine-3-carbonzuur.

5 /jierkwijzevariant b): omzetting van het imidazolide*7

Men verhit een mengsel van 1,5 g 4-(2,1,3-benzoxa-diazool-4-y1)-1,4-dihydro-3-(lH-imidazool-1-ylearbonyl)-2,6-di-methyl-5-nitropyridine en 30 ml ethanol 8 uren op kooktemperatuur. 10 Daarna wordt het mengsel ingedampt en het residu over kiezelgel onder toepassing van ether als elutiemiddel gechromatografeerd. Aldus verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 195° C, uit ether.

15 De volgende verbindingen met formule I werden op overeenkomstige wijze, uitgaande van de overeenkomstige uitgangsmaterialen, verkregen: 20 840 33 02 -35-

y (W C C I O I O

a o o o o o u i o o g !T! ^ ^ Γί o. vo — minooo—<f6 | in cm — cm u <t co o r-· cm H u-imrt 3 — — ” r-l - — «Ί ^ ~ - - 3

g ,3,30000 tHC

w C0CO

eu c c.

o o o > o <D Ό

•i-l M

II 1Λ Γ« 1Λ <0 O ·ι-Ι CO in “rn

S4teT33WJCQmWCQCQCnC0 WOT

Μ —T Iti ΛΛΛ*λλΛ* . I

“ Ρ*'*· ë' * 5 5 6 5 5 6 6 6 5

4-1-3- — -H

C Ό Ο Ο Ο Ή Ο Ό Ό C

<r (Βοω οοοοο oo or aaaaaaaa ss

IN

o a

Si a

U

(N I

N ^ .

« cm f > IN IN Ο O w I 1 aT II i I^y s o g g ooT oo ^ ^ /-Γ ^Γ(ΓΛΊ Ο -Γ ^r

CM CM If Jl 3 IN CM

C pö EÖ S3 l-i S3 33 a ®

Π pJüOOOPuUU u U

J 1 w y w w ·ι-ι ν ' I ^ ^

^ OOOOOOOOO OO

OOOOOOOOO OO

OUOOUOOOS OCJ

I I I I I 1 1 · l< CM 30)000000 Ο o pT aaaaaaaa aa pT aaaaaaaa aa i I i ) ·& *3 I JL L L .

OS aj as aS a a , Ο O S _, S .

K ,—1 KH X |—I XH 4-1 r—I 4-1 i—1 Μτ-4 X r-4 XrH XW

N I Nl N| DJ| NI N I Nl Nl 1 c <r c-3· c <r c < c <· c <f c -3· öf ö ~f tf'f

o I o I οι οι οι oi o I o I o I o I

o* ja,—iar“fa'—,a,—,ar“,ar",a'—*ar”1 a ^

1010101010 10 10 10 ISIS

mocoocnociocooenocoocoo cnocoo K M r, N “N * N “DJ * N " N "N ΛΝ — CÖ— O— 0—0— O— 0—0— 0 — O — 0 «.pj «·Η «·ρ4 ·>·γ4 *>·Η *·ι4 •'"rj ·>·τ4 “•jj CMO CM'O CM 0 CM Ο CM Ό CM Ό CM Ο CM ΐ CM Ό CM fl C ö

O C

e 2 ^ /-- ο ο ho λι cto a 3 OO OOCOCOCOCOOOCOCO Μ» O a Λ to 0 r—r^r'-r^r-^r'-r-.r-' ^ CO I I I 1 I I I ( >· CO > a 1—f 0 0 *8 00 o — cm cn -3· >a a i--co > c σ> — — — — — — ~ 840 33 02 -36- o o .o o in rs. o a\ o co o —

ΐμ MH m CM CM CM CM

o μ o μ o μ i l l l o o vo o — ^ocor-- -o- g cm g -o- gococn — — cd cm cd- <n cd cm cm —.cm ö ö ö ö l l ö ö ö ö

z^S /"“\ /-\ ^ /^N /N

/-V co co co co co co co co co

A n A A A A A A A

"ΡίΡίΡίΡί g (¾ ρί g Ρί ¢5 S«X S-/ S—' N-/ 'w' s-/ V*/ 0)0)0)0)0) 0)0)0)0)0) sssss sssas

II /-V /-N

i—( i—l I i /-N >> >> S»/ V-/

00 I I Η H

r-l — — CO CO

o ii /—s a> «—> a) > i—i i—i + S + 2 μ ο o s-/ g g

cu ο o cm IN

> N N /—»

' KH Ijrl IN CM

Ό >» Ό >·> EÖ P3

H »H (2 "rl B U O

<u aoeogg'r'x

ja ·Η^3·μ^ΟΟΟ O _ _ CM

cd I μ I μ Ο Ο Ο O a a O

μ ïl id B id ü O O U W O O a

— CJ — Ο I I I I I I I I

cu a) <D οι a) ai ai a) a> O

s s a s a a a s a s

KWWtöM WWWWM

II II

cd ed cd cd

I -H I ·Η I ·Η I -μ I I

cd ,ö cd j2 cd B3cdj3cdcd

Hri μ i—i Μ .μ μ i—i Ml-ι μ .-( «Γ-ι μ ι-s Jx{ Hh Ο >ί O >\ 0(^ O >i O >i O >1 O Ο >ί O O >i NI N I N | NI N| Ml N | N | N i-( N | ¢-0- B st ¢-0- ¢-0- ¢-0- ¢-0- ¢-0- ¢-0- ¢^¢-0- ail ail ail ail ail cu i ail ail cu i ail

^ Η B H pQ r-H B H pQ i—1 pfl r—I ,Ο H B H pO -O' B H

ioToioioio I O 10 10 II IO

μ o.o o coo coo coo coo COO COO COO COO

A N A N A ^ A N A N A N A N A N »» ¢0 A N

»—a cd — cd — cd — cd — cd — cd — cd — cd — cd — cd * ·μ a» »i-i λ ·μ ·» «μ λ ·μ Α»»μ *ι·μ *ι·μ ·ι·μ Αΐ·μ CM Ά CM Ό CM Ό CM Ό CM Β CM Ό CM Ό CM Ό CM Ό CM Τ) Λ Λ /—- /*ν /*ι α! ή ö ο e 00 00 CO CO 00 ««V ·Α MS t«S Ml γ^Γ'-Γ’^γ^ r-s γ^α r^.

1 I I I — /— I I I I

t—μ * η i—d f*S) en o — cm co -ο- m vo r-» oo

— CM CM CM CM CM CM CM CM CM

^403302 -37-

* Λ ij Q

o <r -ö if ,. ^ I, ^ I, ^ ^ SS ^ O^ 60 o £ 00 o5 “ 'y er-) |— ^ cm m m (Nmm «s tn m M S- V ï ^ o ^ o ^ o % . ? ".i “ % 2 & °g 2 ' g 2 * o o co co ^ co ^**4 o on ^

ift ^ ·#* LT) »—* Λ *—· *Λ U

in « o ·*> a o * ·" + PQ r·. O OO S ® If o mti — oj <£ o ^ o ii <u I o o\g + QJ T9! °r^° 5 °A° w S“Q <T 8 w * ^ £ Q2 V 5 ^°o

Ckj+ c^jwö^, s ^ ” c3v o

VD

CT\ C1 S’ p? cn w ί3 S- C w w ? r t + t i w w w w (U ij 0) aj ®

g S S S S

<TN

fcO

η I r-) > O Ö

Si O O

2 N rO

£, as U

u U art

,-) £ £ ® ^ *g P

I § s I i f* « Y Y ¥ ? S i.

£ I £ è £ a a w w w

$ ,_) $ r-l X rl XH ShI

O >> O i» 8 ►* O f» O >>

NI NI N I N I Jj I

Pi <p (3 <f ö < P -f S

Si ai i <u i a> i ® * J3H ,Q r-l rQ i—I rQ r“j 'P^i

| O I O I o IO IO

tn o mo n o eng en o

*N * N *>N «N «N

_ ert n} — BJ ~ rt — « *•2 »·Η •'•r-l p*rj J4 *£* M -g NT) CM T3 CMO CMT3 ^ --V o o

«ή n _Q ei O

00 co 00 CO co qn O —1 eM en S m en en en 8403302 I! -38-

II vO

o o si· m ii

VOII o -3· Μ 1Λ * P

<(· Μ 10 lO O 04 10 m p m r> ·> „ “

* 1 O ·>^ II O

X ° ^ 11 ^ ü ^ 11

o ^ O U ·« *> ‘'•J O

0 Ü o ·» 00 O ·Λ <31 ·.> OO ·> O P P PO ·* — O, ··> CM p P O CM O — O g

tv. M CM O CM — <U — CO O

L o — <u 1 a i<u + 1 + a 11 G 11 a oil a oil v-' o O v-'

N fl v CMP CMP CM

i*»_ /—< r-> O < Γ-~ι 0 /—·‘ bw O /"·1

‘, Ο τΗ ' Ρν t-l ^ P- rH 00 r-H

O Ρ ^ΙΟΌ ^ΙΠΠΟ Τί Ο Ρ ök+MiM+»fl^ I Ü0 I 'vj I Μ

y-s y-s y-> W

pij Cfl w

WWW

/"“N /""N ^ + + l 1 w w w w <u <u ω a a a ω τΗ !><

. I

ÜO ·—I

ιΗ I

0 rM

>0 I ,

^ O OM

(UN ^ .

> (3 r-4 CM

w t) >s P

•rl S' · O

P 6 O g P X

<U ·Η P Ο Ο O

p I ί-ι Ο O 0 ce g 3 0 0 0

•u — υ I I I

ο <d a) w a) a a a w a co ^ --V 0) a p p p ^ i 03 Λ Λ rt X r-l X r-l X 1—I X »-4 0 !>, O Ê-, 0 >, o >,

N I N I N I N I

C vf 0 <t 0 <f 0^

0 1 01 01 0) I

P r-l P r-l P r-l P η 10 10 10 10 rt 0 coo coo coo

«% N ·> N * N »> N

— n) ·— (3 — (3 —’ (3 •>·Η "*Η •'•rl * *rl

CM g CM P CM P CM P

/—s /—> m /*v »d a> oo 00 co co <r m p rv co co co co 8403302 -39- II ιΛ II ω

vD 0<f m _ 'O

o <t o cm m ·> o m

Sin ΓΜ o <Nf> * I—, K r~t ° = ^ . 5 M “ 2 ¾ «, • n 3S ··* * ·* O O o a ° n? 3 g S So w o u

Is ss ia a see s«0 s» - | g

; I s i‘i S C «, ~ 3 I

i 2a .¾ «—· T-l CO M

1 ki + 60 ,0 ‘S I 60 ,3 ‘"J + Ό MO

W S

^ /-v | <2 g 5 5 § e

— 4«J +J

-Τ' ^ T 3 3

+, w w O O

N N ·

O O B

•rt *ri W

Ö) ¢) β> ^ Ή S

ii 2 g Ή -H !>

a ** Λ τ3 O

Ό Ό Ο

Ο. OOM

'“μ 3 3 2 ^ οΓ /1 /1 2 2¾ § ~5« 5· τ· $ ϊ 3

\ g S S III

£r ο ο ο β a Ö ο Ο ο Ε Β 3 , γι Ο Ο Μ Μ *Τ{ V I I Ο Ο Ο ο ι ι >> π 2 ο «- ο « « b ^ 2 g g Ό -3 > d d d ® ¢) ffi -Η ·Η t4

II II II

o 2 d d d 3 X «-c * τ' g Τ' a, § f' 2 f* s r g

It ST St J5 to f o fo « «.s n.s rt.| «

3 —’ 3 —' 5 ΙΑ .-1 <* "H * F

CM Ό cm *3 M Ό g >

T-- O

•r-1 *i-i r-f r-4 ιΗ J-4 y-N --N Λ M Ö ^ ^ Λ ·* ^ S 2 S d dl ÓJ IH <i4

,n B

II II

II II

s a § «sly 840 33 02 ) I j -40- a) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 33 als uitgangsmateriaal.

b) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 34 als uitgangsmateriaal.

5 c) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 35 als uitgangsmateriaal, door reaktie met 1,1’-carbonyldiimida-zool in dioxan en daarna volgende chromatografische zuivering over kiezelgel onder toepassing van een mengsel van methyleen-chloride en ethanol (19:1) als elutiemiddel.

10 d) Onder toepassing van de verbinding,van voorbeeld 36 als uitgangsmateriaal, zoals beschrevep onder c).

e) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 37 als uitgangsmateriaal, door hydrolyse met een 2 N natrium-hydroxydeop los sing. bij kamertemperatuur.

15 ' f) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 38 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder e).

g) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 39 als uitgangsmateriaal, door kwaternisering van de vrije base met methyljodide in aceton bij kamertemperatuur.

20 h) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 40 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder g).

i) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 12 in vrije basevorm als uitgangsmateriaal, door fraktionering met (-)-di-0,0’-p-toluoy1-L-wijnsteenzuur in methanol.

25 j) Zoals beschreven onder i), door fraktionering me t (+)-di-0,0’-p-toluy1-D-wij nsteenzuur.

k) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 21 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder c).

l) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 30 22 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder c).

m) Door decarboxylering van de verbinding van voorbeeld 21 door verhitten met sporen zwavelzuur in ethanol.

n) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 23 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder e).

35 o) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 8403302 -41- 24 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder e).

p) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 12 als uitgangsmateriaal., zoals beschreven onder g).

q) Onder toepassing van een verbinding van voorbeeld 5 13 als uitgangsmateriaal, zoals beschreven onder g).

r) Door toepassing van de verbinding van voorbeeld 18 als uitgangsmateriaal, door reaktie met methaansulfonzuur-chloride in methyleenchloride in aanwezigheid van ethyldiiso-propylamine bij 0° C en daarna volgende reaktie van het aldus 10 verkregen mesylaat (olie) met N-methylbenzylamine bij 150° C.

s) Zoals beschreven onder r), door reaktie van het verkregen mesylaat met N-methylhomoveratrylamine inplaats van N-methylbenzylamine.

t) Zoals beschreven onder r), onder reaktie van 15 het verkregen mesylaat met benzhydrylpiperazine inplaats van N-me thy lb enzy lamine.

u) Onder toepassing van de verbinding van voorbeeld 19 als uitgangsmateriaal, door reaktie met een overmaat aan 1,10-decaandiol in dioxan bij 100° C.

20 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten onderscheiden zich door interessante farmacologische eigenschappen. Ze kunnen als geneesmiddel worden toegepast.

Ze vertonen voor calciumantagonisten kenmerkende 25 werkingen. Ze vertonen een uitgesproken spierrelaxerende werking, vooral op de gladde spieren, zoals uit de vaststelling van vasodilatatatie en bloeddrukverlagende werkingen bij standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bijvoorbeeld bij proeven op geanestetiseerde katten onder toepassing van :Tracer Mikrokugeln" 30 (R. Hof enmed. Basic fes. Cardiol. 75 (1980) 747-756 en 76 (1981) 630-638; R. Hof enmed., J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 (1982) 352-362) coronaire vasodila-tatie, een toename van de bloedstroom in het skeletspierstelsel en een daling van de bloeddruk na intraveneuze toediening van ongeveer 30 tot ongeveer 1000 ^ug/kg, 35 bijvoorbeeld van ongeveer 100 tot ongeveer 500 ^ug/kg.

6403302 * * -42-

Een verlaging van de bloeddruk wordt eveneens bij wakkere, spontaan hypertone ratten (methode van Gerold en Tschirki, Arzneimittelforsch. 18 (1968) 1285) na toediening van ongeveer 1 tot ongeveer 10 mg/kg p.o. gevonden.

5 Ze zijn derhalve geschikt voor toepassing als calciumantagonisten ter voorkoming en therapie van coronaire insufficientie, bijvoorbeeld angina pectoris, verdere storingen van de bloedsomloop, bijvoorbeeld in de ledematen, zoals met regelmatige tussenpozen hinken en krampen, bijvoorbeeld olies, 10 astma, bijvoorbeeld door inspanning opgewekte astma, hypertonie, hartinsufficientie, bijvoorbeeld ischemische hartaandoeningen.

Ze vertonen eveneens een vasodila taterende werking op de capillaire bloedvaten in het carotisgebied; de vaat-vernauwende werking van serotonine wordt daarbij onderdrukt en 15 de daarmee gepaard gaande disregulering geremd. Ze zijn derhalve geschikt ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen, zoals "Cluster headache", in het bijzonder voor de intervalbehandeling (voorkoming) van migraine.

Voor deze indicatie verdienen vooral aanbeveling die verbin-20 dingen, die een in verhouding geringe werking op de bloeddruk en de pardfere bloedvaten uitoefenen.

De verbindingen vertonen verder een zeer geringe negatief-inotrope werking. Ze zijn derhalve niet cardiodepressief en bezitten zelfs een zekere cardiostimulerende werking. Het is 25 derhalve mogelijk indien gewenst in verhouding hoge dagelijkse doses toe te passen, zelfs bij patiënten, die voor de toediening van calciumantagonisten in het algemeen gecontraindiceerd zijn, bijvoorbeeld patiënten met hartafwijkingen.

In de verbindingen die op de 4-plaats van de 1,4-30 dihydropyridinylrest asymmetrisch gesubstitueerd zijn, kan deze ontbrekende cardiodepressie verschillend in een of andere enantiomere vorm tot uitdrukking komen.

Voor de hiervoor genoemde toepassingen als geneesmiddel varieert de toe te passen dosis vanzelfsprekend afhankelijk 35 van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste 840 33 0 2 -43- behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 10 mg tot ongeveer 1600 mg, verkregen; waarbij het toedienen indien nodig in 1-3 gedeelten en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm kan ge-5 schieden.

Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 2,5 mg tot ongeveer 800 mg, desgewenst met vaste of vloeibare dragers.

De voor behandeling aanbeveling verdienende indi-10 caties zijn coronaire insufficientie en hartinsufficientie, in het bijzonder ischemische . hartaandoeningen.

Het verdient aanbeveling voor de voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen verbindingen toe te passen waarin Q een 2,1,3-benzothiadiazolylrest voorstelt. 15 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bij voorkeur zuuradditiezouten, kunnen zowel alleen als in geschikte doseringsvormen worden toegediend.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farma-20 ceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en/of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten bevatten, evenals op het bereiden van deze farmaceutische preparaten volgens een op zichzelf bekende wijze. Voor hun bereiding of vervaardiging kunnen 25 de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast. Ze kunnen bijvoorbeeld voor gebruik voor enterale, bij voorkeur orale, toediening, bijvoorbeeld als tabletten, of in het bijzonder voor toediening onder de tong, bijvoorbeeld als buccaaltabletten,, of voor parenterale toediening, 30 bijvoorbeeld als injekteerbare oplossingen of suspensies, worden bereid. Het toedienen onder de tong wordt aanbevolen.

840 3 3 0 2

Claims (2)

1. Verbindingen met formule I, waarin Rj een waterstofatoom, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, 5 en j onafhankelijk van elkaar, een waterstof atoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen weergeven, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep, of een -C00R-, -CQR-, of ~S(0) R -groep voorstelt, waarin o o n / 10 -COORg een carboxylgroep of een estergroep is, Rg een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarin'het hydroxy-deel door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstof-15 atomen in het alkoxygedeelte en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding 20 deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt; is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkyl-25 alkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkyldeel en met 1- 24 koolstofatomen in het alkyleendeel, een hydro —alkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkyldeel en met 2- 24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxy-alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de 30 groep waaraan Rg is gebonden en waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 8403302 -45- koo ls tof at omen of een bisfenylaikylgroep met 13-36 koolstof atomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde verbindingen desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy 5 met 1-4 koolstofatomen, hydroxy of halogeen met een volgnunmer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylrest met I heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 10 1-4 koolstofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst via een alkyleenrest met 1-24 koolstofatomen met het overige gedeelte van het molekuul zijn verbonden, of een -AOCORg, -ANRgRjg, of -AN -groep voorstelt, waarin Rg een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, een 15 fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof-20 atomen, hydroxy of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylrest met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel, of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande heteroarylrest met 1-4 koolstofatomen, 25 een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxy-deel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R„ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstof- O atomen in het alkoxydeel en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstof-30 atomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige 35 binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige 8403302 -46- binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R is O gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyclo-alkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en.met 1-24 koolstofatomen in het alkyleengedeelte, een hydroxy-5 alkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxy-deel en met 2r24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxyalkoxydeel door minstens 2-koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom 10 van het alkoxydeel, een aminoalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het stikstofatoom door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het amino-deel desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di-gesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 15 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn in de fenylringen door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxy of halogeen met een volgnummer 20 van 9 t/m 53, voorstelt, Rg een waterstofatoom weergeeft of de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, Rjq hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij de hiervoor voor R_ aangegeven betekenis heeft of een -COR, -groep 25 is, waarin Rjj de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, -N^D een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-ring voorstelt,die desgewenst, in het geval dat het/'f- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en =NRj2 kan bevatten, waarin 30 Rj2 een waterstofatoom voorstelt, of de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, en A een alkyleengroep met 2-24 koolstofatomen voorstelt, die met minstens 2 koolstofatomen de groep scheidt waaraan Rg is gebonden, 35 R^ mutatis mutandis de hiervoor voor Rg aangegeven 8403302 -47- betekenis heeft, n * O, 1 of 2 en Q een geannelleerd, geheel onverzadigd ringsysteem met tenminste 2 verschillende ringheteroatomen in het totaal 5 en met een aromatisch karakter weergeeft, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een hiervoor voor R^ gedefinieerde tertiaire aminogroep voorstelt en gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen, in vrije vorm of desgewenst 10 in de vorm van een zout. 2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule Ia, waarin R~ en R, de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de 15 dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van het stikstofatoom, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van het stikstofatoom, een cyclo-20 alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyclalkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het stikstofatoom, een alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen 25 of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van het stikstofatoom, waarbij de fenylring van de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of,al of niet gelijk, 30 trigesubstitueerd is door onafhankelijk van elkaar alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 of hydroxyl, een alkylcarbonyloxy-alkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het alkylcarbonyl- en in het alkyleendeel en waarbij zuurstof door minstens 2 koolstof-35 atomen is gescheiden van het stikstofatoom, een dialkylaminoalkyl- 840 33 02 4 w -48- groep met, onafhankelijk van elkaar, 1-6 koolstofatomen in de alkyldelen en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel en waarbij de aminogroep door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het stikstofatoom, of een morfolinoalkylgroep met 2-6 5 koolstofatomen in het alkyleendeel en waarbij hét morfolinodeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het stikstofatoom, voorstelt, £ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep of een 10 -COOR,.3, -C0R^a, of -S(0)nR^a-groep weergeeft, waarin R^a een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is geschei-den van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep 15 met 1-6 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 kool-stofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding 20 deelneemt is gescheiden van de groep waaraan is gebonden, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan £ R^ is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, 25 een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkyl-deel en met 1-6 koolstofatomen in het alkyleendeel,, een hydroxy-alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxy-alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van 30 de groep waaraan R^ · is gebonden,en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten 35 desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, 8403302 -49- trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxygroep of een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met I heteroatoom uit de reeks 5 stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof , zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, waarbij de/laatstgenoemde substituenten desgewenst via een alkyleen-groep met 1-6 koolstofatomen met het overige gedeelte van het 10 molekuul zijn verbonden, een -Aa0C0Rg3, -A3NRg3RjQ3, of AaNC|)i -groep, weergeeft, waarin cl RQ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een o ' fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de 15 drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk^ di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn in de fenylringen door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 20 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 stikstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen 25 is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkoxy-alkylgroep met 1-6 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij 30 de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Rg’· is gebonden, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de 35 groep waaraan Rg is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 kool- 84033 02 * 9 -50- stofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkyldeel en met 1-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen in het hydroxy-alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij 5 het hydroxyalkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, een amino alkyl groep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het stikstofatoom door minstens 2 koolstofatomen is 10 gescheiden van de groep' waaraan Rg is gebonden, en het amino-deel desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di-gesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waar-hij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten des-15 gewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxy of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, weergeeft, 3 / Rq een waterstofatoom voorstelt of de hiervoorvoor a y / 20 R0 aangegeven hetekenxs heeft, 8 a . . ie Rjq hetzij een waterstofatoom is, hetzij/hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft of -COR a voorstelt, m cC Si waarin Rj j de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, "N®a een verzadigde , heterocyclische 5-, 6- of 25 7-ring voorstelt, die desgewenst, indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en NRj2 kan bevatten, waarin R^ hetzij een waterstofatoom is, hetzij een hiervoorvoor RQ aangegeven betekenis heeft en a ° A een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen voor-30 stelt, die met minstens 2 koolstofatomen de groep scheidt waaraan R^a is gebonden, cl cl Rg en R^ , met uitzondering van waterstof, de • Si hiervoor voor R^ aangegeven betekenissen hebben, en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, 35. een zuurstof- of zwavelatoom is, en - - 840 33 02 -5 ΙΕ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkyl-thiogroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 5. t/m 35, een trifluormethyl-, nitro- of hydroxylgroep, voorstelt, • Si el en de ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een hiervoor voor Rg gedefinieerde tertiaire aminogroep is en gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen, in 10 vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule Iaa, waarin R, R£, R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, ci& Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en SLSL 15 Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep , fle ff ff ff ff een -C0ÖR_ , -COR^ , of -S(0)qR-groep weergeeft, waarin SLSL R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, 20 waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is ge- scheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, een alkoxyalkyl-groep met 1-6 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door van de groep aa minstens 2 koolstofatomen is gescheiden/waaraan Rg is gebonden, 25 een uit 5 leden bestaande heteroarylgroep met I heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of met 2 heteroatomen uit de reek^fêr?^ietzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, -Aaa0C0Rg3a, -AaaNR^aaRjQaa, of AaaNJ3)aa-groep voorstelt, waarin clH 30 Rg een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-12 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenyl-ringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono-of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd 35 zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstof- 8403302 -52- atomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxy-deel door minstens 2 koolstofatomen. is gescheiden van de groep SLcL waaraan Rg is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-6 koolstof-5 atomen in het alkoxydeel en met 2-6 koolstofatomen in het alkyleen-deel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden, voorstelt, SLSi 33 Rg een waterstofatoom is of de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, 9l$L 10 Rjq hetzij een waterstofatoom voorstelt, hetzij een hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft of een -CORj j - groep weergeeft, waarin R,,aa een hiervoor voor R_ 3 aangegeven 11 o betekenis heeft, -<!)aa een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-15 ring voorstelt, die desgewenst, indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en NR^g ' SiSi kan bevatten, waarin Rj.g hetzij een waterstofatoom is, hetzij een hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, en clcL A een alkyleengroep met 2-6 koolstofatomen voor-20 stelt, siie met tenminste 2 koolstofatomen de groep scheidt waar- £lcl aan Rg is gebonden, SlSL. 3i& Rg en R^ , met uitzondering van waterstof, de hiervoor voor Rg aangegeven betekenissen hebben, en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de 25 ammoniumzouten daarvan, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterni-seerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen, in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout. 4. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule Ib, « 3 waarin R, R} , Rg, R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rgk een waterstofatoom, een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of cyaangroep , of o T> V» o een -COORg , -CQR^ , of -S(0)nR^ -groep voorstelt, waarin 8403302 -53- Rj. een waterstofatoom, een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 7-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan is gebonden, een alkoxyalkylgroep 5 met 1-24 koolstofatomen in het alkoxydeel en 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, onder de voorwaarde dat minstens een van de alkoxy- en/of alkyleen-delen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 7-10 25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is ge-scheiden van de groep waaraan R,_ is gebonden, een alkynylgroep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deel-15 neemt is gescheiden van de groep waaraan R,. is gebonden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkyldeel en met 7-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxydeel en met 2-24 20 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxyalkoxy-deel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, onder de voorwaarde, dat minstens een van de hydroxy-25 alkoxy- en/of alkyleendelen minstens 7 koolstofatomen bevat, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 13-30 koolstofatomen of een his-fenylalkylgroep met 19-36 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, tri-30 gesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof 35 of zwavel, hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 8403302 9 * -54- 1- 4 koolstofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst via een alkyleengroep met 7-24 koolstofatomen met het overige gedeelte van het molekuul zijn verbonden, -A OCOR_ , » t l) b * -A NR_ R , of -A°N b) , voorstelt, waarin y ïu 5 R0 ,een alkylgroep met 1-25 koolstofatomen, onder de O voorwaarde dat ze 7-25 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, een fenylgroep, een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 13-30 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, of een 10 bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 19-36 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl 15 met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, of een uit zes leden bestaande 20 heteroarylgroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2- 24 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R ^is gebonden, o b onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen bevat indien A i minder dan 7 koolstofatomen bevat, een alkoxyalkylgroep met 1-24 25 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan R ^ is gebonden, b ® onder de voorwaarde dat indien A. minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens een van de alkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 30. koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R ^ is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 o b koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen 1 8403302 bevat, een alkynylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de drie- -55- voudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan R ^ is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 kool- o 1) stof atomen bevat indien A minder dan 7 koolstof atomen bevat, 5 een cycloalkylgraep met 3-7 koolstofatomen,, een cycloalkylalkyl-groep met 3-7 koolstof atomen in het cycloalkyldeel en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen in het alkyleendeel bevat indien minder dan 7 koolstofatomen bevat, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 10 koolstofatomen in het hydroxyalkoxydeel en met 2-24 koolstof-atomen in het alkyleendeel^ waarbij het hydroxyalkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rgk is gebonden en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, onder 15 de voorwaarde dat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een aminoalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen bevat indien A^ minder dan 7 koolstofatomen bevat, waarbij het stikstof-20 atoom door tenminste 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het aminodeel desgewenst mono-of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstofatomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen 25 van de drie laatstgenoemde substituênten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, weergeeft, ΐ) ‘ b 30 Rq een waterstofatoom is of de hiervoor voor RQ y o aangegeven betekenis heeft, Rin hetzij een waterstofatoom is, hetzij de hiervoor b ^ ^ b voor Rr aangegeven betekenis heeft, of een -C0Rn -groep weer- ® b b 11 geeft, waarin R^ de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis 1 8403302 heeft, , » -56- <*·Η, ^ -N^B) een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7- ring voorstelt, die desgewenst, in het geval van een 6- of 7-ring b * nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en NR.~ kan be- b ^ vatten, waarin R^ een waterstofatoom is of de hiervoor voor 5 ïLb aangegeven betekenis heeft en ® b A een alkyleengroep met 2-24 koolstofatomen weergeeft die met tenminste 2 koolstofatomen de groep scheidt waaraan R-b is gebonden, b b Rft en R_ , met uitzondering van waterstof, de o b · 10 hiervoor voor R^ aangegeven betekenissen hebben en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de b van '.de b ammoniumzouten daarvan, waarin R^ een/hiervoor voor R^ gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterni-seerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkyl-15 groep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur zijn, in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout. 5. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule Iba, • QlEL waarin R, R^ » R2’ ^4 en X hi-ervoor aangegeven betékenissen hebben en bs. 20 R^ ,een alkylgroep met 7-25 koolstofatomen, een -COOR ka, -C0R,ba, of —S(0) R^ba-groep voorstelt, waarin R^ een alkylgroep met 5-25 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 7-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxy-deel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep bel 25 waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxydeel en 2-24 koolstofatomen in het alkyleen-deel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is bel gescheiden van de groep waaraan R^ is gebonden, onder de voorwaarde dat minstens een van de alkoxy- en/of alkyleendelen ten-30 minste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstof- atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden béi van de groep waaraan R^ is gebonden, een alkynylgroep met 7-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 35 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is 8403302 * -- -57- bs . gescheiden, van de groep waaraan R^ is gebonden, een cyclo- alkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkyldeel en met 7-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, een hydroxy- alkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxy- 5 deel en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxyalkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is ge- ba scheiden van de groep waaraan R^ is gebonden en het hydroxy-deel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, onder de voorwaarde, dat minstens een 10 van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 7 koolstof-atomen bevat, een fenylalkylgroep met 13-30 koolstofatomen of een bis-fenylalkylgroep met 19-36 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de twee laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesub-15 stitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 hetero-atoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavèl, 20 hetzij een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 kool-stofatomen, waarbij de twee laatstgenoemde substituenten via een alkyleengroep met 7-24 koolstofatomen met het resterende deel b& b& bd- b& ba van het molekuul zijn verbonden, of een -A 0C0RQ , -A nRq Rin , ba. ba . o y iu qf A α Ά -groep voorstelt, waarin ba 25 R„ een alkylgroep met 1-25 koolstof atomen, onder ö ba . de voorwaarde dat ze 7-25 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen heeft, een fenylgroep ,een fenylalkylgroep met 7-30 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 13-30 kool- ba stofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen heeft, 30 of een bis-fenylalkylgroep met 13-36 koolstofatomen, onder de • ba · voorwaarde dat ze 19-36 koolstof atomen bevat indien A minder dan 7 koolstof atomen heeft, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door 35 alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, 8403302 * « -58- hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een uit vijf leden bestaande heteroarylgroep met 1 heteroatoom uit de reeks stikstof, zuurstof en zwavel of 2 heteroatomen uit de reeks stikstof en hetzij stikstof, zuurstof of zwavel, hetzij 5 een uit zes leden bestaande heteroarylgroep met 1-4 koolstof- atomen, een hydroxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden bs. van de groep waaraan R_ is gebonden, onder de voorwaarde dat ° . ba ze 7-24 koolstofatomen bevat indien A minder dan 7 koolstof- 10 atomen heeft, een alkoxyalkylgroep met 1-24 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is ge-* Ids scheiden van de groep waaraan RQ is gebonden, onder de voor-ba ° waarde dat indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, minstens 15 een van de alkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Ids R0 is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 koolstofatomen ° ba 20 bevat indien A minder dan 7 koolstofatomen heeft, een alkynyl-groep met 3-25 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens 1 koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt is gescheiden van de groep waaraan Rg^a is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 7-25 koolstofatomen bevat 25 indien A minder dan 7 koolstofatomen bevat, een cycloalkyl-groep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en met 1-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, onder de voorwaarde dat ze 7-24 • ba · koolstofatomen in het alkyleendeel bevat indien A minder dan 3Q 7 koolstofatomen heeft, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 2-24 koolstofatomen in het hydroxyalkoxydeel en met. 2-24 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxyalkoxydeel door minstens ba 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is 35 gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, onder de 8403302 % V -59- bet voorwaarde dat indien A minder dan 7 koolstof atomen bevat, minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 7 koolstofatomen bevat, een aminoalkylgroep met 2-24 koolstof- atomen, onder de voorwaarde dat ze 7-24 koolstofatomen bevat bel * · 5 indien A minder dan 7 koolstofatomen heeft, waarbij het zuurstofatoom door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg is gebonden en het aminodeel desgewenst mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-12 koolstof- 10 atomen of bis-fenylalkyl met 13-18 koolstofatomen, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trige- substitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 15. t/m 53, weergeeft, bs. Rq een waterstofatoom voorstelt of de hiervoor voor b<i Rq weergegeven betekenis heeft, ° ba R.n een waterstofatoom voorstelt of de hiervoor voor ba . ba R„- aangegeven betekenis heeft of een -COR,. -groep weergeeft, ° . ba ba 11 20 waaring R , de hiervoor voor R„ aangegeven betekenis heeft, 11. ba o -N^B) een verzadigde, heterocyclische 5-, 6- of 7-ring voorstelt, die desgewenst, indien het een 6- of 7-ring betreft, nog een heterolid uit de reeks zuurstof, zwavel en bei · b& NRj2 kan bevatten, waaring R.g hetzij een waterstofatoom bs. 25 voorstelt, hetzij de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft en bei A een alkyleengroep met 2-24 koolstofatomen voor-bs stelt, die de groep, waaraan Rj. is gebonden, met tenminste 2 koolstofatomen scheidt, 30 R, en R, , met uitzondering van waterstof, 6 ba 7 de hiervoor voor Rg aangegeven betekenissen hebben en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de ammoniumzouten daarvan, waarin Rg een hiervoor voor Rg gedefinieerde tertiaire aminogroep is en gekwaterniseerd is met 35 een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 8403302 > V η -60- koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen, in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout. 7. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule Ibaa, waarin R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben 5 en ïjoa tjaa een -COOR^ of -COR^ -groep voorstelt, waarin · frclcl R,. een alkylgroep met 9-19 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 9-18 koolstof atomen, waarbij het hydroxy- 10 deel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep fr&cL waaraan R^ is gebonden, een alkoxyalkylgroep met 1-18 koolstof atomen in het alkoxydeel en 2-18 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstof-van de groep baa atomen is gescheiden/waaraan R,. is gebonden, onder de voor-15 waarde dat minstens een van de alkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 9 koolstof atomen bevat, een hydroxyalkoxy alkylgroep met 2-18 koolstofatomen in het hydroxyalkoxygedeelte en met 2-18 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het hydroxy- . alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de "20 groep waaraan R,. is gebonden en het hydroxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van het zuurstofatoom van het alkoxydeel, onder de voorwaarde dat minstens een van de hydroxyalkoxy- en/of alkyleendelen tenminste 9 koolstofatomen bevat, een -Abaa0C0R8baa, -AbaaNR9baaR10baa, of -AbaaN ® baa-groep 25 weergeeft, waarin · l)cl& Rfi een alkylgroep met 1-19 koolstofatomen, onder ° . baa de voorwaarde dat ze 9-19 koolstofatomen bevat indien A minder dan 9 koolstofatomen heeft, een fenylgroep ,een fenylalkylgroep met 7-24 koolstofatomen, onder de voorwaarde dat ze 15-24 kool- « bdct ♦ 30 stof atomen bevat indien A minder dan 9 koolstofatomen heeft, of een bis-fenylalkylgroep met 13-30 koolstofatomen, onder de • · 1)3.3 » voorwaarde dat ze 21-30 koolstofatomen bevat indien A minder dan 9 koolstofatomen heeft, waarbij de fenylringen van de drie laatstgenoemde substituenten desgewenst mono- of, al of niet gelijk, 35 di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door alkyl met 8403302 -61- 1- 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, een hydroxyalkyl- groep met 2-18 koolstofatomen, waarbij het hydroxydeel door min- focLcL stens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep waaraan Rg 5 is gebonden, onder de voorwaarde dat ze 9—18 koolstofatomen bevat indien A minder dan 9 koolstofatomen heeft, een alkoxy-alkylgroep met 1—18 koolstofatomen in het alkoxydeel en met 2- 18 koolstofatomen in het alkyleendeel, waarbij het alkoxydeel door minstens 2 koolstofatomen is gescheiden van de groep focici 10 waaraan Rg is gebonden, weergeeft, “bSLSL · Rg een waterstofatoom is of de hiervoor voor Rg aangegeven betekenis heeft, fr&ci * R.n een waterstofatoom voorstelt, of de hiervoor baa baa voor Ra aangegeven betekenis heeft of een -C0R1. groep del 15 voorstelt, waarin R,. een hiervoor voor Rö aangegeven 11 o betekenis heeft, l&sicL -NyB) een verzadigde, heterocyclische 5-, 6-of 7-ring weergeeft, die desgewenst, in het geval van een 6- of 7-ring, nog een heteroatoom uit de reeks zuurstof, zwavel en Ï)cLci- · 20 NRj2 kan bevatten, waarin R^ een waterstofatoom is, of de hiervoor voor RQ aangegeven betekenis heeft, en baa ° A een alkyleengroep met 2-18 koolstofatomen weergeeft die met minstens 2 koolstofatomen de groep scheidt waaraan R_ is gebonden, baa 25 Rg , met uitzondering van waterstof, de hiervoor voor R^aa aangegeven betekenis heeft en n een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en de ammoniumzouten daarvan, waarin R_ een van de hiervoor baa voor Rg gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt en 30 gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Y de rest van een zuur voorstellen, in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout. 7. De in conclusie 1 gedefinieerde verbindingen 35 in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch ver- 8403302 * % -62- draagbare zouten, voor toepassing als geneesmiddel. 8. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een ammoniumzout daarvan, 5 waarin R^ een van de hiervoor voor gedefinieerde tertiaire aminogroepen voorstelt en gekwaterniseerd is met een groep met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen en Y de rest van een zuur voorstellen, bereidt door a) een geschikte verbinding met formule II, 10 waarin Q een hiervoor aangegeven betekenis heeft, een geschikte verbinding met formule III, waarin R£ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, geschikte verbindingen met formule IV, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft en geschikte verbindingen met formule V, waarin Rj een hiervoor aangegeven 15 betekenis heeft, of de partiele condénsatieprodukten daarvan, doelmatig tot 1,4-dihydropyridinen te condenseren, of b) ter bereiding van verbindingen met formule I', waarin Rj, R£, R^ en Q de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R^' een waterstofatoom, een -C00R,. of -COR^-groep 20 voorstelt, waarin R^ en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, geschikte verbindingen met formule VI,. waarin Rj, R^, en Q de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en X een reaktieve groep is, geschikt om te zetten, en desgewenst de aldus verkregen verbindingen, waarin R^ een van de hiervoor voor 25 gedefinieerde, tertiaire aminogroepen voorstelt, in kwaternaire ammoniumzoutvorrn met verbindingen met formule AlkY, waarin Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomqn en Y de rest van een zuur weergeven, te winnen en de aldus verkregen verbindingen in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zout te isoleren. 9. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal in conclusie 1 gedefineerde verbindingen in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten bevatten. 10. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 35 en/of voorheelden. 8403302 5 -63- 11. Gevormde therapeutische preparaten, vervaardigd onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 9 of 10. ^4 0 3 3 0 2 Q rWnx r‘A" A/X er*''* R* ^ ^ Ra NO, /Y^N / ; r αΧ4 VrA Ia αα ΠΝ/ ΓΤΆ ίΑΝΧχ WNOi VA b Vw RÏYrm* YrHOi R'a Iaa <T\ R‘|X R< R H R? . VV" Nj< Iaaa Ib Rb„ Yn/ κγΝχ·χ V^n 'W°‘ t-T'"'' . vwx Re-^Y^R^ R»\l^l*t R3 vl, NO, R00 XX TT

1 Iba R^n^- Rj, rVV^ ^NX Hd Ibaa R,a Ie [ T X , <r Qe V^N/ R3 l'-H Nn e A R!vVNOi h F ty X X Rf^NfF d eXJk e Ica | R< Ra^ ^R? h °r id af le Cf"x° rrvx „ VS.'' , U^X Rs 00C\/F^N0i Ri XYs^NOt YY XX ^C^N^CH* lp Rf^^R^ IS 14 0 3 3 0

2 SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland < ? 9 R3 u M Κ3ν^γΝ°2 CHO "1 C R^iAr* I R, R, j' ET JE E χΑ" Ri ÏE SANDOZ A.G. Bazel, Zvritserland 840 33 02 ^ ............................................. ___,