LU85621A1 - Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments - Google Patents
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Description
* * * *
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de > la 1,4-dihydropyridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.
' L'invention concerne en particulier les composés de
5 formule I
Q
R3nfYN°2 (η 10 R4 R1 dans laquelle
Rl représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3-C7 ou un 15 groupe alkyle en (4-Cß éventuellement substitué, R2 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-[-Cß, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-025, nitro, tri-fluorométhyle, cyano, -COOR5, -C0R6 ou -S(0)nR7, 20 dans lesquels * -COOR5 représente un groupe carboxyle ou un groupe ester, R5 représente un groupe alkyle en C1-C25; hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel est lié Rß par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C24 dans 25 le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rß est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rß est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; 30 alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée
* «V
2 K- du groupe auquel Rß est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 ^ " dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le 5 reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel Rß est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; phényle; phénylalkyle en C7-C30 ou bis-phênylalkyle en C13-C36, 10 les trois derniers substituants pouvant éventuellement porter dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hêtéroaryle a 5 15 chaînons avec 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou deux hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hêtéroaryle à 6 chaînons ayant de 1 à 4 atomes d'azote, les deux derniers ^ substituants étant éventuellement liés au reste de la molécule 20 par l'intermédiaire d'un reste alkylène en Ci-C24;ou un reste de formule -A0C0R8; -ANR9R10; ou -AN^ET dans lesquels R8 représente un groupe alkyle en C1-C25; phényle, phénylalkyle en C7-C30 ou bis-phénylalkyle en C13-C36> les trois derniers 25 substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hêtéroaryle à 5 chaînons avec un 30 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 P hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hêtéroaryle a 6 chaînons ayant de 1 à 4 atomes d'azote; un groupe hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel Rsest » 3 Μ «*· lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en (4-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rg est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double 5 liaison est séparée du groupe auquel R8 est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R8 est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; 10 cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel est lié R8 par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome 15 d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C24 dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe auquel R8 est lié par au moins 2 atomes de carbone et le reste amino porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C6, phényle, 20 phénylalkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois -s derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre 25 atomique de 9 a 53,
Rg représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R8,
RlO représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rg ou représente -CORn dans lequel Ru a la 30 signification indiquée plus haut pour Rs> 4 •m -NJÎ) représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =NRi2 jé; dans lequel 5 R12 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R8 et A représente un groupe alkylène en C2-C24 séparant le groupe auquel Rß est lié par au moins 2 atomes de carbone, R7 a la signification indiquée plus haut pour Rß, 10 n signifie 0, 1 ou 2, Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé a caractère aromatique ayant au total au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, et les sels d'ammonium de ces composés, dans lesquels R3 est choisi 15 parmi l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour R3 et quaternisé par un groupe de formule AlkY où Alk signifie un groupe alkyle en (4-C4 et Y le reste d'un acide.
Les composés de formule I et leurs sels d'ammonium seront désignés dans la présente description les "composés de l'invention". 20 Certains composés de l'invention tombent sous la description très générale de la demande de brevet européen n° 71 819. Aucun des composés spécifiquement décrits dans la demande de brevet européen susmentionnée ne tombe sous la portée de la présente invention.
Des composés similaires aux composés de l'invention sont 25 également décrits par exemple dans la demande de brevet européen n° 2 208.
Les publications mentionnées ci-dessus ne suggèrent aucun composé spécifique semblable aux composés de l'invention. Les composés de l'invention possèdent un profile pharmacologique parti-30 culièrement intéressant.
4 5
A
*
Les composés de l'invention se présentent de préférence ^ sous forme non quaternisée.
R5 a de préférence la signification indiquée plus haut Λ ’ Pour Rß.
5 Rl signifie de préférence l'hydrogène. Lorsqu'il a une autre signification que l'hydrogène, il a de préférence Tune des significations indiquées ci-après pour Rj1, spécialement un groupe alkyle non substitué, cycloalkylalkyle, phénylalkyle éventuellement substitué, alcoxyalkyle ou morpholino; de préférence un groupe 10 alkyle non substitué ou alcoxyalkyle ; préférablement alkyle non substitué. Lorsqu'il signifie un groupe alcoxyalkyle, le reste alcoxy est de préférence séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone. R2 et R4 signifient de préférence un groupe alkyle, spécialement méthyle. R3 signifie de préférence un groupe 15 nitro, trifluorométhyle, -COOR5 ou -CORß, specialement-COORß. R5 et/ou R7 signifient de préférence un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, -AOCORs, -ANR9R10 ou -AN^, spécialement -ANRgRio ou -AN^i. Rß est de préférence tel que défini plus haut pour R5 et/ou R7 ou signifie un reste hétêroaryle à 5 chaînons 20 contenant 2 hétéroatomes d'azote. Rg signifie de préférence un * groupe alkyle ou phényle, phénylalkyle ou bis-phénylalkyle éventuellement substitués, en particulier phényle, Rg et Rio signifient de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, phénylalkyle ou bis-phénylalkyle éventuellement substitués. De 25 préférence, Rg et Rio signifient tous les deux l'hydrogène ou un de Rg et Rio signifie un groupe alkyle et l'autre signifie un groupe alkyle, phénylalkyle éventuellement substitué ou bis-phénylalkyle éventuellement substitué. signifie de préférence un hétéro-cycle saturé a 6 chaînons contenant un autre hétéroatome. Ru 30 signifie de préférence un groupe alkyle, phényle éventuellement > 6 substitué, phénylalkyle éventuellement substitué ou bis-phénylalkyle ^ éventuellement substitué. R12 a de préférence une autre signifi cation que l'hydrogène, et signifie de préférence un groupe alkyle, ~ ' phénylalkyle éventuellement substitué ou bis-phénylalkyle éventuel- 5 lement substitué. A contient de préférence 2 atomes de carbone ou de 7 a 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone, en particulier de 9 a 14 atomes de carbone, spécialement 10 atomes de carbone. Il est de préférence non ramifié, n signifie de préférence 1 ou 2. Q a au total au moins 3 hétéroatomes, en particu-10 lier 3 et est de préférence un système bicyclique. Q représente de préférence les groupes 2,1,3-benzoxadiazolyle et 2,1,3-benzothia-diazolyle, en particulier 2,1,3-benzoxadiazolyle. Lorsque Q est un système cyclique comportant un noyau benzénique, le reste 1,4-dihydropyridinyle est lié de préférence à ce noyau, spécialement 15 en une position du noyau benzénique adjacente a une jonction de cycles. Alk signifie de préférence un groupe méthyle. Y signifie de préférence le reste d'un acide minéral, par exemple un reste mésyle ou un halogène, en particulier l'iode.
Le groupe cycloalkyle en C3-C7 contient de préférence 3, 20 5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 atomes de carbone. Le - groupe alkyle en Οχ-Οβ éventuellement substitué a de préférence
Tune des significations indiquées ci-dessous pour Rj* a l'exception de l'hydrogène, et signifie spécialement un groupe méthyle. Le groupe alkyle en Ci-Cß contient de préférence de 1 à 4 atomes de 25 carbone, et signifie spécialement un groupe méthyle. Le groupe alkyle en (4-C25 contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, comme le groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, ou de 9 à 19 atomes de carbone, spécialement de 9 à 19, en particulier 10 atomes de carbone. Le groupe hydroxyalkyle en C2-C24 contient de préférence » 7 « de 2 a 6 ou de 9 a 18 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 , atomes de carbone. Le groupe alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène contient de préférence de 1 a 6 ou de 9 a 19 atomes de carbone, spécialement de 9 a 19 atomes 5 de carbone dans le reste alcoxy et de préférence de 2 a 6 ou de 9 a 18 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone dans le reste alkylène. Le groupe alcényle en C3-C25 et/ou alcynyle en C3-C25 contiennent de préférence 3 ou de 7 a 25 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle en 10 C3-C7 et le reste cycloalkyle en C3-C7 du groupe cycloalkylalkyle contiennent de préférence 3, 5 ou 6, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone. Le reste alkylène en C1-C24 du groupe cycloalkylalkyle contient de préférence 1 ou de 7 a 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Le reste hydroxyalcoxy en C2-C24 15 du groupe hydroxyalcoxyalkyle contient de préférence 2 ou de 7 à 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Le reste alkylène en C2-C24 du groupe hydroxyalcoxyalkyle contient de préférence 2 ou de 7 a 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 r atomes de carbone. Le reste alkylène du groupe phénylalkyle en 20 C7-C30 ou bis-phénylalkyle en C13-C36 contient de préférence 1 ou 2 ou de 7 a 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Les groupes alkyle en C1-C4 et/ou alcoxy en C1-C4 contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, spécialement 1 atome de carbone. L'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 53 25 est de préférence le fluor ou le brome, spécialement le brome.
L'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 est de préférence le fluor ou le chlore, spécialement le fluor. Le reste hétéroaryle défini plus haut est de préférence à 5 chaînons et contient de préférence 1 ou 2 hétéroatomes d'azote, spécialement 2; il s'agit en 30 particulier du groupe imidazolyle, spécialement lH-imidazole-1-T yle. Lorsqu'il est à 6 chaînons, il contient de préférence 1 ou 2 8
A
hétéroatomes d'azote, et il signifie un groupe pyridinyle. Le reste - alkylène en C1-C24 liant éventuellement un reste hétéroaryle au reste de la molécule contient de préférence 1 ou de 7 à 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Le reste alkylène 5 en C2-C24 du groupe aminoalkyle contient de préférence 2 ou de 7 a 24 atomes de carbone, spécialement de 9 a 18 atomes de carbone. Le reste amino du groupe aminoalkyle est de préférence substitué, spécialement disubstitué. Les substituants du reste amino du groupe aminoalkyle sont de préférence des groupes alkyle et/ou phénylalkyle 10 éventuellement substitué. Le reste amino du groupe aminoalkyle est de préférence disubstitué par des groupes alkyle et phénylalkyle éventuellement substitué. L'hêtérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons tel que défini plus haut est de préférence à 6 chaînons. Il s’agit de préférence du groupe 1-pipérazinyle. Lorsqu'il est a 6 ou 7 15 chaînons, il contient de préférence un autre hétéroatome =NRi2- L'hydroxyle du groupe hydroxyalkyle et/ou hydroxyalcoxyalkyle et/ou le reste amino du groupe aminoalkyle sont de préférence fixés sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné. Lorsqu'un cycle phényle est présent dans un substituant, il est de préférence non substitué. 20 Lorsqu'il est substitué, il est de préférence monosubstitué, de * préférence en position para. Lorsqu'il est disubstitué, il est de préférence substitué en position ortho ou méta et en position para. Lorsqu'il est tri substitué il est de préférence substitué en position méta, méta et para. Les groupes alcoxy et/ou les halogènes 25 sont préférés comme substituants du cycle phényle. Lorsqu'un cycle phényle est polysubstitué, les substituants sont de préférence identiques. Dans le groupe bis-phénylalkyle, les deux cycles phényle sont de préférence fixés au même atome de carbone. Le groupe bis-phénylalkyle signifie de préférence un groupe bis-phénylméthyle. 30 Un groupe de composés de l'invention comprend les ? composés de formule la (voir formule page suivante) / 9 »
R
5 *3^Ι^Ι|Γ"02 (Ia) ** T, "« R* dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis plus haut, 10 R£ représente l'hydrogène; un groupe alkyle en Οχ-Οβΐ alcényle en C3-C6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 1 atome de 15 carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C4-C8; hydroxyalkyle en C2-C6 dans lequel l'hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C2-C6; ou phénylalkyle en C7-C9 ou phénylalcényle en C9-C12 dans lequel la double liaison 20 est séparée de l'atome d'azote par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, les deux derniers substituants portant éventuellement dans le cycle phényle un, deux ou trois substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les 25 halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35; alkylcarbonyl- oxyalkyle en C2-C6 dans les restes alkylcarbonyle et alkylène et dans lesquels l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; dialkylaminoalkyle indépendamment en C1-C6 dans les restes alkyle et en C2-C6 dans le 30 reste alkylène et dans lequel le groupe ami no est séparé de r l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; ou morpholinoalkyle en C2-C6 dans le reste alkylène et dans lequel le reste morpholino est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, !► 10 R| représente l'hydrogène; un groupe akyle en C^-Cö; nitro; tri-, fluorométhyle; cyano; -COOR^; -CORg; ou -S(0)nR^; dans lesquels
Ra représente l'hydrogène; un groupe alkyle en (4-Cß; hydroxy-alkyle en Cp-Cß dans lequel l'hydroxy est séparé du * 5 groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en Ci-Cß dans le reste alcoxy et en C2-Cß dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcênyle en Cß-Cß dans lequel la double liaison est séparée 10 du groupe auquel R^ est lié par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en Cß-Cß dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R| est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cyclo-15 alkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en Ci-Cß dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C6 dans le reste alcoxy et en C2-Cß dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par r moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de 20 l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18* les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendammet deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi 25 les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le 30 soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons comportant , 1 a 4 atomes d'azote, les deux derniers substituants étant éventuellement liés au reste de la molécule par t 11 » l'intermédiaire d'un reste alkylène en Ci-Ce; -AaOCOR|; -AaNRaRaQ ; ou Aa M)a; dans lesquels Ä R| représente un groupe alkyle en C^-Cß; phényle, phényl- 5 alkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre 10 atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons comprenant 1 a 4 atomes d'azote; hydroxyalkyle 15 en Cg-Cô dans lequel Vhydroxy est séparé du groupe auquel
Ra est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C6 dans le reste alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle 20 en C3-C6 dans lequel la double liaison est séparée du groupe * auquel R| est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R| est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de 25 la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en Ci-Cö dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C6 dans le reste hydroxy-alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste hydroxy-alcoxy étant séparé du groupe auquel est lié par au moins 30 2 atomes de carbone et 1'hydroxy étant séparé de l'atome c d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C6 dans lequel l'atome d'azote est séparé _ du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de 12 carbone et le reste ami no porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C6, phényle, phénylalkyle en C7-C12 et bis-phénylalkyle en C13-C18» les trois derniers substituants
V
5 portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Ci-C4et. hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, représente l'hydrogène ou a la signification indiquée ci-10 dessus pour RJ, RJ0 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rg ou représente -COR^ dans lequel Rj^ a la signification indiquée plus haut pour R^, -N, B;a représente un hétérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui 15 peut éventuellement contenir, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et NRj*2 dans lequel Rj^ représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Ra, et Aa représente un groupe alkylène en C2-C6 séparant le groupe 20 auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone, Λ R| et R^, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour RJ, et n est tel que défini plus haut, X représente l'oxygène ou le soufre et 25 R représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylthio en (4-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4,trifluorométhyle, nitro ou hydroxy, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R| est choisi parmi l'un des S· 13 groupes ami no tertiaires définis plus haut pour R| et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
X représente de préférence l'oxygène. R représente de 5 I^V\ préférence l'hydrogène. Le reste L I t est de préférence lié par sa position 4 a la position 4 du reste 1,4-dihydropyri-dinyle.
10 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaa ,r 15 aa R3N^N^no? daa) .XX.
c R2 Ua ”4 K1 20 * dans laquelle R, R2, R4 et X sont tels que définis plus haut, R£a représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en (4-C6 et R|a représente l'hydrogène; un groupe alkyle en (4-C6; nitro; tri-fluorométhyle; cyano; -C00R|a; -C0R|a ou -S(0)nR^a; dans 25 lesquels
Raa représente l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-Cß; hydroxy-alkyle en C2-C6 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en (4-C6 dans le reste alcoxy et en C2-C6 dans 30 le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé _ du groupe auquel R|a est lié par au moins 2 atomes de carbone ; un reste hétéroaryle a 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, 14 l'oxygène ou le soufre ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 a 4 atomes d'azote; -Aaa0C0R^a; -AaaNR|aRj^; ou AaaN^B)aa; dans lesquels 5 R|a représente un groupe alkyle en Ci-Cô; phényle, phényl- alkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les 10 groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53; hydro-xyalkyle en C2-C6 dans lequel 1'hydroxy est séparé du groupe auquel R|a est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C6 dans le reste alcoxy 15 et en C2-C5 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R|a est lié par au moins 2 atomes de carbone, R|a représente l'hydrogène ou a la signification indiquée - plus haut pour Raa, 20 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Raa ou signifie -COR^ dans lequel R^ a la signification indiquée plus haut pour R|a, -NJ^I aa représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu’il est à 6 ou 7 25 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et NRjM} dans lequel R£| représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R|a, et 15
Aaa représente un groupe alkylène en C2-C6 séparant le ~ groupe auquel R|a est lié par au moins 2 atomes de carbone, R|a et R^a, à l'exception de l'hydrogène, ont la signification 5 indiquée plus haut pour R|a, et n est tel que défini plus haut, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R|a est choisi parmi l'un des groupes ami no tertiaires définis plus haut pour R|a et quater-nisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un 10 groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaaa R3M (Iaaa) R2 ? R4
H
20 dans laquelle R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et a R|aa représente l'hydrogène ou un groupe nitro; trifluorométhyle; cyano; -C00R|a; ou -C0R|a dans lesquels R|a et R|a sont tels que définis plus haut, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R|aa est choisi parmi l'un 25 des groupes ami no tertiaires définis plus haut pour R|aa et quater-nisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
Dans un sous groupe de composés de formule Iaa ou Iaaa et leurs sels d'ammonium correspondants, Rj*a représente l'hydrogène.
30 Dans un autre sous groupe, R2 et R4 représentent un groupe méthyle.
- Dans un autre sous groupe, X représente l'oxygène. Dans un autre 16 sous groupe X représente le soufre. Dans un autre sous groupe, R|aa représente un groupe -C00R^a dans lequel Raa est tel que défini plus haut. Dans un sous groupe de composés de formule Iaa et leurs sels d'ammonium correspondants, R représente l'hydrogène.
5 Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ib 10 R^Yr N°2 (Ib) R2 U R4 K1 15 dans laquelle R, Rj1, R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C7-C25; nitro; trifluorométhyle; cyano; -COORj?; -CORj?; ou -S(0)nR^; dans ~ lesquels 20 Rj? représente l'hydrogène; un groupe alkyle en C7-C25; hydroxy-, alkyle en C7-C24 dans lequel Vhydroxy est séparé du groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé 25 du groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone, au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène devant avoir au moins 7 atomes de carbone; alcényle en C7-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rj? est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de 30 la double liaison; alcynyle en C7-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rj? est lié par au moins 17 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple r liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C7-C24 dans le reste t alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste 5 hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel Rb est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, au moins un des restes 10 hydroxyalcoxy et/ou alkylène devant avoir au moins 7 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C13-C30 ou bis-phénylalkyle en C19-C36, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants 15 choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons contenant 1 hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 ; hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, 20 l'oxygène ou le soufre ou un reste hétéroaryle à 6 chaînons - contenant de 1 a 4 atomes d'azote, les deux derniers substituants étant éventuellement liés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un reste alkylène en C7-C24; -AboCOR^; -AbNR^R^; ou -AbN^B)b; dans lesquels 25 R^ représente un groupe alkyle en (4-C25 avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C30 avec la condition qu'il soit en (43-C30 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone, ou bis-phênylalkyle en C3.3-C36 avec la 30 condition qu'il soit en C19-C36 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis 18 parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4, et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre ou 2 hétéro-5 atomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote; hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel 1'hydroxy est séparé du groupe auquel Rb est lie par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition qu'il soit en 10 en C7-C24 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel est lié par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition que lorsque Ab contient moins de 7 atomes 15 de carbone au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rb est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, avec la condition qu'il soit en 20 C7-C25 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rj^ est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison, avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Ab contient moins de 25 7 atomes de carbone; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 dans le reste alkylène, avec la condition qu'il soit en C7-C24 dans le reste alkylène lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste 30 hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste 19 hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel R|j est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition que lorsque Ab contient 5 moins de 7 atomes de carbone au moins un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C24 avec la condition qu'il soit en C7-C24 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone, dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe 10 auquel Rb est lié par au moins 2 atomes de carbone et le reste ami no porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C4-C6, phényle, phénylalkyle en C7-C12 et bis-phénylalkyle en C13-C18» les trois derniers substituants portant éventuel-15 lement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53,
Rb représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus 20 haut pour Rb,
Rj>0 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^ ou représente un groupe -COR^ dans lequel a la signification indiquée plus haut pour R^, représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui 25 peut contenir éventuellement, lorsqu'il est à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et NRjj2 dans lequel Rj2 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^, et Ab repésente un groupe alkylène en C2-C24 séparant le groupe 30 auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone, 20
Rj3 et RÉJ, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification : indiquée plus haut pour RjJ, et n est tel que défini plus haut, „ et leurs sels d'ammonium dans lesquels est choisi parmi l'un des 5 groupes amino tertiaires définis plus haut pour Rb et quaternisé avec un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en (4-C4 et Y représente le reste d'un acide.
Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Iba 10 R
(Iba) iaa.
R1 dans laquelle R, R^a, R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et Rba représente un groupe alkyle en C7-C25, -COORba, -COR^a, 0u 20 -S(0)nRj^a, dans lesquels s R^a représente un groupe alkyle en C7-C25; hydroxyalkyle en C7-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en (4-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 25 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition qu'au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; alcényle en C7-C25 dans lequel la double liaison 30 est séparée du groupe auquel Rba est lié par au moins b 21 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C7-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rjîa est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; 5 cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C7-C24 dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel Rj?a est lié par au moins 2 atomes de carbone 10 et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition qu'au moins un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; phénylalkyle en C13-C30 ou bis-phénylalkyle en C19-C36» les deux derniers 15 substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle à 5 chaînons 20 contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle à 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, les deux derniers substituants étant liés au reste de la molécule 25 par 1'intermédiaire d'un reste alkylène en C7-C24; -AbaocORba, -AbaNRbaRba , ou -Aba^ba, dans lesquels
Rba représente un groupe alkyle en (4-C25, avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque A^a contient moins de 7 30 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C30 avec la condition qu'il soit en (43-C30 lorsque A^a contient moins de 7 atomes de carbone, ou bis-phénylalkyle en C13-C36 avec la condition qu'il soit en C19-C36 lorsque A^a contient moins de 7 atomes de carbone, les trois 35 derniers substituants portant éventuellement 22 dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un 5 reste hétéroaryle à 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hêtéroatomes dont 1'un est 1'azote et 1'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 a 4 atomes d'azote; hydroxy-10 alkyle en C2-C24 dans lequel 1'hydroxy est séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de de carbone, avec la condition qu'il soit en C7-C24 lorsque Aba contient moins de 7 atomes de carbone; alcoxyalkyle en (4-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 15 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition que lorsque Aba contient moins de 7 atomes de carbone au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes 20 de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel R^a est lié par au au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Aba contient moins de 7 atomes de carbone; 25 alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R^a est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison, avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Aba contient moins de 7 atomes de carbone; cycloalkyle en 30 C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en (4-C24 dans le reste alkylène, avec la condition qu'il soit en C7-C24 dans le reste alkylène 23 lorsque A^a contient moins de 7 atomes de carbone; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyal coxy étant séparé du groupe auquel Rba est lié par au 5 moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition que lorsque A^a contient moins de 7 atomes de carbone au moins l'un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 10 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C24 avec la condition qu'il soit en C7-C24 lorsque A^a contient moins de 7 atomes de carbone, dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone et le reste amino porte éventuellement un ou 15 indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Cgj phényle, phénylalkyle en C7-C12 et bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment 20 trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, pba représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rj>a, 25 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R|ja ou resprésente -CORlj^ dans lequel Rjj>£ a la signification indiquée plus haut pour R^, 24 -Njj^ba représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et NR^ dans lequel représente 5 l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^a, et
Aba représente un groupe alkylène en C2-C24 séparant le groupe auquel R^a est lié par au moins 2 atomes de carbone, 10 Rj2a et RÉja, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour R^a, et n est tel que défini plus haut, et leurs sels d'ammonium dans lesquels Rjjja est choisi parmi l'un des groupes amino tertiaires définis plus haut pour R^a et quaternisé 15 par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en (4-C4 et Y représente le reste d'un acide.
Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ibaa .bu lIbaa> 3 yV°2 25 ^ R, H * dans laquelle R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et R^aa représente un groupe -CÛ0R^aa ou -C0Rj2aa, dans lesquels 25
Rbaa représente un groupe alkyle en Cg-Cig; hydroxyalkyle en C9-C18 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel Rj?aa est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-CI8 dans le reste alcoxy et en C2-C18 5 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rj?aa est lié par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition qu'au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène contienne au moins 9 atomes de carbone; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C18 dans le reste 10 hydroxyalcoxy et en C2-C18 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel
Rbaa est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, avec la 15 condition qu'au moins un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène contienne au moins 9 atomes de carbone; -Abaa0C0Rbaa; -AbaaNRbaaRbaa; ou -AbaalTß\ baas dans o y iu / lesquels
Rbaa représente un groupe alkyle en C1-C19 avec la 20 condition qu'il soit en C9-C19 lorsque Abaa contient moins de 9 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C24 avec la condition qu'il soit en C15-C24 lorsque Abaa contient moins de 9 atomes de carbone, ou bis-phénylalkyle en C13-C30 avec la condition 25 qu'il soit en C21-C30 lorsque Abaa contient moins de 9 atomes de carbone, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en 26
Ci-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes : ayant un nombre atomique de 9 a 53; hydroxyalkyle en C2-Cl8 dans lequel 1'hydroxy est séparé du groupe auquel R^aa est lié par au moins 2 atomes 5 de carbone, avec la condition qu'il soit en Cg-Cis lorsque Abaa contient moins de 9 atomes de carbone; alcoxyalkyle en Ci-Ciq dans le reste alcoxy et en C2-C18 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R^aa est lié par au moins 2 10 atomes de carbone, R^aa représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^aa,
Rbaâ représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^aa ou représente 15 -COR^j13 dans lequel Rij^3 a la signification indiquée plus haut pour R^aa, -t(j3)baa représente un hétérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut contenir éventuellement, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi 20 parmi l'oxygène, le soufre et NR^a dans lequel Rjj>|a représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^aa, et
Abaa représente un groupe alkylène en C2-C18 séparant le groupe auquel Rj?aa est lié par au moins 2 atomes 25 de carbone,
Rjîaa à l'exception de l'hydrogène a la signification indiquée plus haut pour R^aa, et n est tel que défini plus haut, 27 et leurs sels d'ammonium dans lesquels R^aa est choisi parmi l'un des groupes ami no tertiaires définis plus haut pour Rbaa et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
5 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule le 10 c (Ic) R3 'γΛγ' N02 2 Aa R4 R1 15 dans laquelle R, Rj1, R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et RÇj représente l’hydrogène ou un groupe nitro; trifluorométhyle; cyano; -COORg; -CORg; ou-S(0)nRC; dans lesquels rc représente T hydrogène; un groupe cycloalkyle en C3-C7; phényle portant éventuellement, un ou indépendamment deux, 20 ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle à 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l’azote, l’oxygène et le soufre ou 2 hêtéroatomes 25 dont l’un est T azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, RC et R^, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour R£, et 30 n est tel que défini plus haut.
*» 28
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ica 0ca JL (Ica) R3 ^llV^N02 rrR4
H
10 dans laquelle R2, R4 et X sont tels que définis plus haut et Rca représente l'hydrogène ou un groupe nitro; trifluorométhyle; cyano; -C00R^a; ou -C0Rj*a, dans lesquels
Rca représente l'hydrogène ou un reste hétéroaryle a 5 chaînons 15 contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, et RCa a l'exception de l'hydrogène a la signification indiquée plus haut pour R^a.
20 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Id gd R3 25 . Jl JL . (Id) pd Rd K2 « ' K4
Rd dans laquelle R^ à et Qd ont les significations indiquées plus 30 haut respectivement pour Ri a R4 et Q, les substituants en position 2 et 6 et/ou 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle devant être différents, 29 «r et leurs sels d'ammonium dans lesquels R|j est choisi parmi l'un v des groupes amino tertiaires définis plus haut pour et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
5 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule le K1 dans laquelle a R| et Qe ont la signification indiquée plus haut 15 respectivement pour R]à R4 et Q, les substituants en position 2 et6 et/ou 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle devant être différents, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R| est choisi parmi l'un des groupes amino tertiaires définis plus haut pour R| et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe 20 alkyle en (4-C4 et Y représente le reste d'un acide.
Dans des sous-groupes de composés de formule Id et le et leurs sels d'ammonium correspondants les substituants ont respectivement les significations indiquées plus haut pour les composés de formule la, Iaa, Iaaa, Ib, Iba, Ibaa, le et Ica.
25 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ip
30 R500C
h3c^Î^c«3
H
30 dans laquelle -C00RJ? représente un groupe ester.
D'autres groupes de composés de l'invention comprennent les composés de formule Ip dans laquelle RJ3 signifie respectivement: 5 a) un groupe cycloalkyle en C4-C6, b) un groupe alkyle en C1-C12 ou alcoxyalkyle en C1-C10 dans le reste alcoxy et en C2-C11 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone, les restes alcoxy et alkylène devant 10 au total contenir moins de 13 atomes de carbone, et c) un groupe -APNRjjRlj^; ou -APN B)P; dans lesquels R^ représente l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C4; phényle, phénylalkyle en C7-C10 ou bis-phênylalkyle en C13-CI6» les trois derniers substituants portant éventuellement dans le 15 ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, RJg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, 20 -l|S)P représente un hétérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut contenir éventuellement, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =NR^2> dans lequel RÇ2 a la signification indiquée plus haut pour R^, et 25 AP représente un groupe alkylène en C2-C12 à chaîne droite séparant le groupe auquel RJ? est lié par au moins 2 atomes de carbone.
\v 31
Dans un sous-groupe du groupe a) des composés de formule Ip, R|2 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Dans un sous-groupe du groupe b) des composés de formule Ip, R|? représente un groupe alkyle en Ci-Cs- 5 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Is 10 S (Is) 3 YV®! rsxAnJ<rs 2 fi 4 15 dans laquelle X est tel que défini plus haut, RS et RS représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4 et RS représente l'hydrogène ou un groupe nitro, trifluorométhyle; cyano; -C00R|; ou -C0R|; dans lesquels 20 R| représente l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C12; hydroxy-alkyle en C2-C6 dans lequel Vhydroxy est séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; -AsNR|R|q ; ou -AsN^B/is; dans lesquels RS et R|q représentent chacun, indépendamment l'un de 25 l'autre, l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C4; phénylalkyle en C7-C10 portant éventuellement dans le cycle phényle un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4 et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, 30 -|{jb)s représente un groupe pi péri di nyl e ou pipérazinyle tous les deux éventuellemeent substitués en position 4 * 32 » - par un groupe méthyle, benzyle ou bis-phénylméthyle, les deux derniers substituants portant éventuellement dans le ΐ ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4 et _ 5 les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, et
As représente un groupe alkylène en C2-C14 séparant le groupe auquel RJ est lié par au moins 2 atomes de carbone, RJ représente un groupe imidazolyle, 10 et leurs sels d'ammonium dans lesquels RJ est choisi parmi l'un des groupes amino tertiaires définis plus haut pour RJ et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en (4-C4 et Y représente le reste d'un acide.
D'autres groupes de composés de l'invention sont ceux 15 de formule I» la, Iaa, Iaaa, Ib, Iba, Ibaa, le, Ica, Id, le et Is dans lesquels, R3, RJ, RJa, RJaa, Rj, Rja, Rbja, RJ,
Rja, Rj, RJ et RJ sont respectivement des groupes esters tels que définis plus haut sous les formules correspondantes, et selon les cas leurs sels d'ammonium correspondants comme défini 20 plus haut.
D'autres groupes de composés de l'invention sont les composés de formule la, Iaa, Iaaa, Ib, Iba, Ibaa, le, Ica et Is dans lesquelles X représente le soufre et selon les cas leur sels d'ammonium correspondants comme défini plus haut.
25 L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel
a) on condense, de façon appropriée pour former une 1,4-dihydro-pyridine, un composé correspondant de formule II
30 ? (II)
CHO
v > 33 - dans laquelle Q est tel que défini plus haut,
un composé correspondant de formule III
(III) 5 R2^Sû
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis plus haut, un composé correspondant de formule IV
10 ^n02 Γ (IV) dans laquelle R4 est tel que défini plus haut,
15 et un composé correspondant de formule V
y (v) R1 20 dans laquelle Ri est tel que défini plus haut, ou un produit de condensation partielle de ces composés, ou b) pour la préparation d'un composé de formule Γ "Λ”’ <· k 4 K1 dans laquelle Ri, R2, R4 et Q sont tels que définis plus haut et R'3 représente l'hydrogène, -COOR5 ou -CORß dans lesquels R5 et 30 Rß sont tels que définis plus haut, 9 34 - on transforme de façon appropriée un composé correspondant de
formule VI
AL (VI) R1 dans laquelle R]_, R2, R4 et Q sont tels que définis plus haut et X 10 est un groupe réactif.
Le procédé de l'invention peut être effectué de manière analogue à des procédés connus.
Le choix de la variante du procédé la plus appropriée dépend naturellement de la nature par exemple des substituants Ri et 15 R3.
La variante a) du procédé peut être effectuée par exemple d'après la synthèse de Hantzsch. La réaction peut être effectuée avantageusement en solution. Un solvant approprié est l'eau, l'éthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 20 la pyridine ou l'acide acétique glacial.
Les températures de réaction appropriées sont comprises entre 20 et 160°C, de préférence entre 60 et 120°C.
La variante b) du procédé peut également être effectuée selon les méthodes habituelles. Le choix de la variante du procédé 25 la plus appropriée dépend naturellement en premier lieu de la nature des groupes R13. Lorsque R'3 représente l'hydrogène, X peut alors représenter par exemple un groupe carboxy et la réaction de transformation est une décarboxylation. Lorsque R'3 représente un groupe -CORö, X peut alors représenter par exemple un groupe carboxy 30 et la réaction de transformation est alors une substitution. Lorsque R13 représente un groupe carboxy, X peut alors s représenter par exemple un groupe ester facilement clivable f? 35 tel qu'un sel d'ammonium et la réaction de transformation est alors une hydrolyse.
Lorsque R'3 représente un groupe ester, X peut alors représenter par exemple un groupe -COX' dans lequel X1 représente un 5 groupe réactif approprié pour la préparation d'un ester.
La transformation produisant un ester peut être par exemple une réaction d'estérification. X' est alors avantageusement un groupe lH-imidazole-l-yle. Cette variante du procédé-est indiquée par exemple pour la transformation en ester hydroxyalkylique, 10 amidoalkylique, alcoxyalkylique, acyloxyalkylique ou aminoalkylique non substitué ou substitué. Un composés correspondant de formule VI dans lequel X représente par exemple un groupe lH-imidazole-l-yl-carbonyle est ainsi mis a réagir avec un diol, amido-alcool, ester-alcool ou amino-alcool correspondants. Comme solvant on peut 15 avantageusement utiliser le dioxanne ou un excès de l’un des produits participant à la réaction. Une autre transformation produisant un ester peut être par exemple une amination. Cette variante est indiquée par exemple pour la transformation en ester aminoalkylique. Un groupe réactif X est alors avantageusement par 20 exemple un groupe -C00AX" dans lequel A est tel que défini plus haut et X" signifie le chlore, le brome ou un groupe Rz-S02-0- dans lequel Rz signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. X" signifie de préférence un groupe mésyloxy. L'amination peut être directe, c'est-a-dire que la réaction se produit directement avec 25 une amine comportant le substituant a introduire, ou indirecte, par exemple pour l'introduction d'un groupe amino primaire, en transformant d'abord le composé en dérivé phtalimidoalkylique correspondant, par exemple par réaction avec le phtalimide sodique ou potassique, et en faisant réagir ensuite le dérivé phtalimino-30 alkylique résultant avec l'hydrazine. La méthode indirecte est préférée lorsque le substituant que l'on désire introduire 36 " est un groupe aminoalkyle primaire. Une autre transformation produisant un ester peut être par exemple l'acylation d'une amine - primaire ou secondaire. Un groupe réactif X est alors avantageu sement le groupe aminoalcoxycarbonyle primaire ou secondaire. Un * 5 composé correspondant de formule VI est ainsi mis à réagir avec le dérivé d'acyle correspondant, par exemple un ester du N-hydroxy-succinimide. Un solvant approprié est par exemple le dioxanne. Une autre transformation produisant un ester peut être par-exemple l'acylation d'un alcool. Un groupe réactif X est alors avantageu-10 sement le groupe hydroxyalcoxycarbonyle correspondant. Un composé correspondant de formule VI est ainsi mis a réagir avec le dérivé d'acyle correspondant, par exemple un halogénure d'acyle. La réaction est effectuée de préférence en présence d'une base forte telle que la N-éthyl-diisopropylamine. Comme solvant approprié on 15 peut citer par exemple le chlorure de méthylène. Une autre transformation produisant un ester peut être par exemple une éthérification. Un groupe réactif X est alors avantageusement un groupe -C00AX“ dans lequel A et X" sont tels que définis plus haut. La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement 20 alcalines.
Les sels d'ammonium quaternaires peuvent aussi être préparés de manière analogue aux méthodes connues, par exemple par réaction avec un iodure d'alkyle inférieur. Comme solvant approprié on peut citer par exemple un alcool comme le méthanol.
25 Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents comme les groupes hydroxy ou amino primaire ou secondaire, il peut être approprié d'effectuer le procédé de l'invention avec ces groupes sous forme protégée, par exemple pour un groupe hydroxy phénolique sous forme de groupe benzyloxy, ou pour un groupe hydroxy 30 aliphatique sous forme d'un reste tétrahydro-pyrannyloxy, ou pour un groupe amino sous forme d'un groupe acylamino ou phtalimino, et de 37 - transformer ensuite tout groupe protégé présent en substituant désiré, par exemple le groupe benzyloxy en groupe hydroxy, par ï exemple par hydrogénolyse, le groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy, par exemple par hydrolyse acide, et un groupe ami no protégé . 5 en groupe ami no libre, par exemple par hydrolyse acide ou hydrazi- nolyse.
Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et purifiés de manière analogue aux-méthodes connues.
10 Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. Une forme libre du composé est généralement neutre, sauf si des substituants ionisables sont présents. Les composés peuvent exister sous forme de sels, par exemple lorsqu'un substituant ionisable est présent tel qu'un groupe 15 amino ou un groupe hydroxy phénolique. Les composés sous forme libre peuvent être transformés en sels selon les méthodes habituelles et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels d'addition d'acides comprennent T acide chlorhydrique, l’acide malonique, T acide p-toluène sulfonique et T acide méthane-20 sulfonique. Comme bases appropriées pour la formation des sel anioniques on peut citer T hydroxyde de sodium ou de potassium.
Lorsque les substituants aux positions 2 et 6 et/ou aux positions 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est asymétrique. Un tel composé 25 peut donc exister sous forme racémique ou sous forme d'énantiomères individuels.
Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée, par exemple de sels diastéréoisomères optiquement 30 actifs, ou par transestérification d'esters optiquement purs contenant un groupe ester facilement clivable, de préférence un groupe ester basique, tel que le reste diméthylaminoéthoxycarbonyle.
b 38 * Lorsque la préparation d'un produit de départ n'est pas décrite, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé ^ selon des procédés connus ou de manière analogue à ceux décrits dans la présente demande.
5 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1: Ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxacHazole-4-yl)- l,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-nitro-pyridine-3-carboxylique 10 [Variante a) du procédé; condensation du produit de condensation des composés de formule II et IV avec le produit de condensation des composés de formule III et V] On chauffe au reflux pendant 6 heures 3,5 g de 1-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2-nitro-l-butène-3-one et 1,95 g 15 d'ester éthylique de l'acide 3-aminocrotonique dans 50 ml de dioxanne. On évapore ensuite le mélange a siccité et on chromatographie le produit sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éther. On obtient le composé du titre (F = 197° dans l'éther).
20 On obtient le produit de départ en chauffant au reflux pendant 35 heures un mélange de 44 g de 2,1,3-benzoxadiazole-4-carboxaldéhyde, 30,6 g de nitroacétone, 1,26 g de pipéridine et 1,78 g d'acide acétique dans 700 ml de benzène. Après purification ultérieure par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant 25 du chlorure de méthylène, on obtient la l-(2,1,3-benzoxadiazole- 4-yl)-2-nitro-l-butène-3-one (F = 105e dans l'éther).
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Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par L conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de l'invention exercent des effets 5 caractéristiques des antagonistes du calcium. Ils exercent un effet myorelaxant prononcé, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon 10 la méthode décrite par R. Hof et col 1., dans Basic Res. Cardiol 75_, 747-756 (1980) et 76 630-638 (1981) et par R. Hof et col!. dans 0. Cardiovasc. Pharmacol. £, 352-362 (1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la presssion sanguine, après 15 administration des composés de l'invention par voie intraveineuse a des doses comprises entre environ 30 et 1000 pg/kg, par exemple d'environ 100 à environ 500 pg/kg.
On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode décrite 20 par Gerold et Tschirki dans Arzneimittelforsch. 18, 1285 (1968), après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 10 mg/kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du calcium 25 pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple l'angine de poitrine, - d'autres troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres, tels que la claudication intermittente et les spasmes, par exemple des muscles du côlon, 30 - de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif à l'effort, - de l'hypertension, „ - des insuffisances cardiaques, par exemple la crise cardiaque ischémique.
r 49 ^ Les composés de l'invention exercent également une action vasodilatatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone caroti-dienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vaso-constricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles 5 qui y sont associés. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des migraines et des céphalées vasculaires telles que les algies vasculaires de la face, spécialement pour le traitement thérapeutique d'intervalle (prévention) de la migraine.
4 10 Ils sont plus puissants et plus actifs que la flunarizine. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux ayant un effet relativement modéré sur la pression sanguine et sur les vaisseaux sanguins périphériques.
De plus, les composés exercent une très faible activité 15 inotrope négative. Ils ne sont donc pas cardiodépressifs et exercent même une certaine activité cardiostimulante. En cas de besoin, il est donc possible d’utiliser des doses quotidiennes relativement élevées même chez des patients pour lesquels l'administration d'antagonistes du calcium est généralement contre-indiquée, par 20 exemple chez ceux ayant eu une crise cardiaque.
Dans ces composés substitués asymétriquement en position 4 du reste 1,4-dihydropyridinyle, cete absence de cardiodépression peut apparaître à divers degrés dans Tune ou l'autre des formes énantiomères.
25 Pour les utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus, les composés de l'invention seront administrés a une dose quotidienne comprise entre environ 10 mg et environ 1600 mg, avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 1 a 3 fois par jour sous forme de doses unitaires 30 comprenant chacune entre environ 2,5 mg et environ 800 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
50 ^ Les indications préférées sont les insuffisances coronaires et cardiaques, en particulier la crise cardiaque ischémique.
Pour la prophylaxie et le traitement de la migraine et î 5 des céphalées vasculaires, les composés préférés sont ceux dans lesquels Q représente un reste 2,1,3-benzothiadiazolyle.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence un sel d'addition d'acide. De tels sels 10 exercent le même ordre d'activité que les formes libres et sont préparés selon les méthodes habituelles.
L'invention comprend donc un composé de l'invention, sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, notamment pour 15 l'utilisation comme antagoniste du calcium.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
En tant que médicaments, les composés de l'invention 20 peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font 25 également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés pour l'administration par voie orale ou sous forme de comprimés buccaux pour l'administration sublinguale, ou sous forme de solutions injectables ou de suspensions pour 30 l'administration par voie parentérale. L'administration sublinguale est préférée.
** »
Claims (19)
- 51
- 1. Les 1,4-dihydropyridines de formule I Q β3ηΛ-Ν0* (η ri ig dans laquelle Rl représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3-C7 ou un groupe alkyle en Ci-Cß éventuellement substitué, R2 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C25» nitro, tri-fluorométhyle, cyano, -COOR5, -CORe ou -S(0)nR7» dans lesquels -COOR5 représente un groupe carboxyle ou un groupe ester, v Rß représente un groupe alkyle en C1-C25; hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel est lié Rç 20 par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rß est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rß est lié par au moins 25 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée 52 du groupe auquel Rg est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; ^ cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le 1 5 reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel Rg est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; phênyle; phénylalkyle en C7-C30 ou bis-phénylalkyle en C13-C36, 10 les trois derniers substituants pouvant éventuellement porter dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hêtéroaryle a 5 15 chaînons avec 1 hêtéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou deux hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hêtéroaryle a 6 chaînons ayant de 1 a 4 atomes d'azote, les deux derniers substituants étant éventuellement liés au reste de la molécule 20 par l'intermédiaire d'un reste alkylène en Ci-C24;ou un reste de formule -AOCORs; -ANR9R10; ou -Adans lesquels R8 représente un groupe alkyle en C1-C25; phényle, phénylalkyle en C7-C30 ou bis-phénylalkyle en C13-C36» les trois derniers 25 substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hêtéroaryle à 5 chaînons avec un 30 hêtéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, “ l'oxygène ou le soufre, ou un reste hêtéroaryle a 6 chaînons ayant de 1 à 4 atomes d'azote; un groupe hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel Rsest 53 lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle en (4-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste \ alcoxy étant séparé du groupe auquel Rg est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double 5 liaison est séparée du groupe auquel Rß est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rß est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; 10 cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel est lié Rß par au moins 2 atomes de carbone et 1'hydroxy étant séparé de l'atome 15 d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C24 dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe auquel Rg est lié par au moins 2 atomes de carbone et le reste ami no porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, phényle, 20 phénylalkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre 25 atomique de 9 a 53, Rg représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rg, RjO représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rg ou représente -COR3.1 dans lequel Ru a la 30 signification indiquée plus haut pour Rß, 54 -NjT) représente un hétérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est a 6 ou 7 chaînons, un ^ autre hétéroatome choisi parmi l’oxygène, le soufre et =NR^2 dans lequel
- 5 Rl2 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rs et A représente un groupe alkylène en C2-C24 séparant le groupe auquel Rß est lié par au moins 2 atomes de carbone, R7 a la signification indiquée plus haut pour Rß, 10. signifie 0, 1 ou 2, Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé a caractère aromatique ayant au total au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, et les sels d'ammonium de ces composés, dans lesquels R3 est choisi 15 parmi l'un des groupes ami no tertiaires définis ci-dessus pour R3 et quaternisé par un groupe de formule AlkY où Alk signifie un groupe alkyle en C1-C4 et Y le reste d'un acide.
- 2. Les 1,4-dihydropyridines de formule la R\^ » 20 R3 \^V », Y (T 2 Ia
- 25 R2 f. «4 Rî dans laquelle Rg et R4 sont tels que définis à la revendication 1, Rj* représente l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-Cfiî alcényle en C3-C6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome 30 d'azote par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle 55 ~ en C3-C7; cycloalkylalkyle en C4-C8; hydroxyalkyle en C2-C6 dans lequel l'hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 ; atomes de carbone; alcoxyalkyle en C2-C6; ou phénylalkyle en C7-C9 ou phénylalcényle en C9-C12 dans lequel la double liaison f 5 est séparée de l'atome d'azote par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, les deux derniers substituants portant éventuellement dans le cycle phényle un, deux ou trois substituants choisis indépendamment parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les 10 halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35; alkylcarbonyl-oxyalkyle en C2-C6 dans les restes alkylcarbonyle et alkylène et dans lesquels l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; dialkylaminoalkyle indépendamment en C1-C6 dans les restes alkyle et en C2-C6 dans le 15 reste alkylène et dans lequel le groupe ami no est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; ou morpholinoalkyle en C2-C6 dans le reste alkylène et dans lequel le reste morpholino est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone,
- 20 R| représente l'hydrogène; un groupe akyle en Ο^-Οβ; nitro; tri-fluorométhyle; cyano; -C00R£; -CORg; ou -S(0)nR^; dans lesquels R| représente l'hydrogène; un groupe alkyle en (4-C6; hydroxyalkyle en C2-C6 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; 25 alcoxyalkyle en Ci-Cß dans le reste alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C6 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel R| est lié par au moins un atome de carbone 30 ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R| est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas 56 partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cyclo-alkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en Ci-Cß \ dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C6 dans le reste alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste 5 hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en Ci3-Ci8» les trois derniers substituants portant éventuel-10 lement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendammet deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons comportant un hétéroatome choisi 15 parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle à 6 chaînons comportant 1 a 4 atomes d'azote, les deux derniers substituants étant i éventuellement liés au reste de la molécule par 20 l'intermédiaire d'un reste alkylène en Οχ-Οβ; -Aa0C0R|; -AaNRaRaQ ; ou Aa ^a; dans lesquels représente un groupe alkyle en C^-Cß; phényle, phénylalkyle en C7-C12 ou bis-phénylalkyle en C13-C18, les trois 25 derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en (4-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons 30 comprenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et ... le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons comprenant 1 a 4 atomes d'azote; hydroxyalkyle 57 ** en C2-C6 dans lequel Thydroxy est séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcoxyalkyle s, en Ci-Cß dans le reste alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel F 5 R^ est lié par au moins 2 atomes de carbone; alcényle en C3-C6 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel R| est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel R| est 10 lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en Ci-Cß dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en Cg-Cô dans le reste hydroxy-alcoxy et en C2-C6 dans le reste alkylène, le reste hydroxy-15 alcoxy étant séparé du groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone et Thydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C6 dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe auquel R£ est lié par au moins 2 atomes de \ O 20 carbone et le reste ami no porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, phényle, phénylalkyle en C7-C12 et bis-phénylalkyle en C13-C18» les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou 25 indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en Ci-C4et, hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, R| représente l'hydrogène ou a la signification indiquée ci-dessus pour R|,
- 30 RJo représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rg ou représente -CORj^ dans lequel Rj^ a la signification indiquée plus haut pour Râ, *N O 58 -NJi)a représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est à 6 ou 7 \ chaînons, un autre hétêroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et NR^ dans lequel Rj^ représente l'hydrogène 5 ou a la signification indiquée plus haut pour R|, et Aa représente un groupe alkylène en C2-C6 séparant le groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone, R| et R^, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour R|, et 10 n est tel que défini à la revendication 1, X représente l'oxygène ou le soufre et R représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35 ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4,trifluorométhyle, nitro ou 15 hydroxy, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R| est choisi parmi l'un des groupes ami no tertiaires définis plus haut pour R| et quaternisé par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
- 3. Les 1,4-dihydropyridines de formule Ib R3 Nj^Sj^ N02 R2 ü» "4 dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis à la revendication!,R,R| 33 et X sont tels que définis à la revendication 2, et l représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C7-C25; nitro; tri - fluorométhyle; cyano; -COORj?; -CORj?; ou -S(0)nR^; dans 59 # lesquels Rb représente l'hydrogène; un groupe alkyle en C7-C25; hydroxy-^ alkyle en C7-C24 dans lequel l'hydroxy est séparé du ' groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone; > 5 alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone, au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène devant avoir au moins 7 atomes de carbone; alcényle en C7-C25 dans 10 lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rj? est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison; alcynyle en C7-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rj? est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple 15 liaison; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C7-C24 dans le reste alkylène; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel 20 Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, au moins un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène devant avoir au moins 7 atomes de carbone; phényle, phénylalkyle en C13-C30 ou bis-25 phénylalkyle en (49-C36, les trois derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 30 53; un reste hétéroaryle a 5 chaînons contenant 1 hétéro- atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre ou un reste hétéroaryle à 6 chaînons contenant de 1 a 4 atomes d'azote, les deux derniers 35 substituants étant éventuellement liés au reste de la % 60 _ molécule par l'intermédiaire d'un reste alkylène en 07-024; -A^OCOR^; -aNr^R^qî ou -Α^Γβ)*3; dans lesquels T. Rjj représente un groupe alkyle en (4-C25 avec la condition > qu'il soit en C7-C25 lorsque $ contient moins de 7 atomes > 5 de carbone; phényle, phénylalkyle en C7-C30 avec la condition qu'il soit en (43-C30 lorsque A13 contient moins de 7 atomes de carbone, ou bis-phénylalkyle en C13-C36 avec la condition qu'il soit en (49-036 lorsque A& contient moins de 7 atomes de carbone, les trois derniers substituants portant 10 éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépen damment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en (4-C4, alcoxy en C1-C4, et hydroxy et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53; un reste hétéroaryle à 5 chaînons contenant 1 hêtéroatome 15 choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre ou 2 hétéro- atomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote; hydroxyalkyle en C2-C24 dans lequel 1'hydroxy est séparé du groupe auquel est lié par au - 20 moins 2 atomes de carbone, avec la condition qu'il soit en en C7-C24 lorsque ßP contient moins de 7 atomes de carbone; alcoxyalkyle en C1-C24 dans le reste alcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste alcoxy étant séparé du groupe auquel Rjj est lié par au moins 2 atomes de carbone, 25 avec la condition que lorsque A& contient moins de 7 atomes de carbone au moins un des restes alcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; alcényle en C3-C25 dans lequel la double liaison est séparée du groupe auquel Rj3 est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas 30 partie de la double liaison, avec la condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Pfi contient moins de 7 atomes de carbone; ^ alcynyle en C3-C25 dans lequel la triple liaison est séparée du groupe auquel Rjjj est lié par au moins 1 atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison, avec la / 61 - condition qu'il soit en C7-C25 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; cycloalkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle ^ en C3-C7 dans le reste cycloalkyle et en C1-C24 dans le reste alkylène, avec la condition qu'il soit en C7-C24 dans ^ 5 le reste alkylène lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone; hydroxyalcoxyalkyle en C2-C24 dans le reste hydroxyalcoxy et en C2-C24 dans le reste alkylène, le reste hydroxyalcoxy étant séparé du groupe auquel Rb est lié par au moins 2 atomes de carbone et l'hydroxy étant 10 séparé de l'atome d'oxygène du reste alcoxy par au moins 2 atomes de carbone, avec la condition que lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone au moins un des restes hydroxyalcoxy et/ou alkylène contienne au moins 7 atomes de carbone; aminoalkyle en C2-C24 avec la condition 15 qu'il soit en C7-C24 lorsque Ab contient moins de 7 atomes de carbone, dans lequel l'atome d'azote est séparé du groupe auquel Rb est lié par au moins 2 atomes de carbone et le reste ami no porte éventuellement un ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en Ci-Cß, ^ 20 phényle, phénylalkyle en C7-C12 et bis-phénylalkyle en C13-C18, les tr°is derniers substituants portant éventuel-1 lement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les 25 halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, R^ représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour Rj, Rj>0 représente l'hydrogène ou a la signification indiquée plus haut pour R^ ou représente un groupe -CORjj^ dans lequel 30 Rfj a U signification indiquée plus haut pour R^, 62 w représente un hétérocycle saturé a 5, 6 ou 7 chaînons qui peut contenir éventuellement, lorsqu'il est à 6 ou 7 ^ chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le ? soufre et NRj>2 dans lequel Rj2 représente l'hydrogène f? 5 ou a la signification indiquée plus haut pour R^, et Ab repésente un groupe alkylène en C2-C24 séparant le groupe auquel Rj? est lié par au moins 2 atomes de carbone, Rjî et Riÿ, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour Rjî, et # 10 n est tel que défini à la revendication 1, et leurs sels d'ammonium dans lesquels R^ est choisi parmi l'un des groupes amino tertiaires définis plus haut pour Rb et quaternisé avec un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C1-C4 et Y représente le reste d'un acide.
- 4. Les 1,4-dihydropyridines de formule le > 20 "'W Γ R* R4 K1 dans laquelle R£ et R^ sont tels que définis â la revendication 1, R, R| et X sont tels que définis à la revendication 2, et 25 R^ représente l'hydrogène ou un groupe nitro; trifluorométhyle; cyano; -COOR^; -CORg; ou-$(0)nR^; dans lesquels représente l'hydrogène; un groupe cycloalkyle en C3-C7; phényle portant éventuellement, un ou indépendamment deux, ou indépendamment trois substituants choisis parmi les 30 groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et hydroxy et les ^ halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53; un reste hétéroaryle à 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi 63 "" parmi T azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou ^ le soufre, ou un reste hétéroaryle a 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, w 5 RC et RÇ, a l'exception de l'hydrogène, ont la signification indiquée plus haut pour RJ, et n est tel que défini à la revendication 1.
- 5. Les 1,4-dihydropyridînes de formule Ip ^γγ™ (lp) H3C-AnAch H 15 dans laquelle -COOR^ représente un groupe ester.
- 6. Les 1,4-dihydropyridines de formule Is f 20 0s <is)
- 3 YV"°2 Ü ** 25 dans laquelle X est tel que défini à la revendication 2, R| et R| représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4 et RJ représente l'hydrogène ou un groupe nitro, trifluorométhyle; cyano; -C00RJ; ou -C0RJ; dans lesquels 30 RJ représente l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C12; hydroxy- ^ alkyle en C2-C6 dans lequel l'hydroxy est séparé du groupe auquel RJ est lié par au moins 2 atomes de carbone; -ASNR|R|0 ; ou -AsNjj)s; dans lesquels 64 ^ R| et Rf0 représentent chacun, indépendamment Tun de l'autre, l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C4; phénylalkyle en C7-C10 portant éventuellement dans le c cycle phényle un ou indépendamment deux substituants 5 choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4 et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, -N^b)s représente un groupe pipéridinyle ou pipérazinyle tous les deux éventuellemeent substitués en position 4 par un groupe méthyle, benzyle ou bis-phénylméthyle, les • 10 deux derniers substituants portant éventuellement dans le ou les cycles phényle un, ou indépendamment deux substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4 et les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 53, et As représente un groupe alkylène en C2-C14 séparant le 15 groupe auquel R| est lié par au moins 2 atomes de carbone, R| représente un groupe imidazolyle, et leurs sels d'ammonium dans lesquels est choisi parmi Tun des groupes amino tertiaires définis plus haut pour R^ et quaternisé v. 20 par un groupe de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe J alkyle en (4-C4 et Y représente le reste d'un acide. Γ 7. Les 1,4-dihydropyridines selon Tune quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquelles les substituants en position 2 et 6 et/ou en position 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridine sont différents, 25 sous forme de racémiquesou d'énantiomères.
- 8. Le (R,S)-, le (+)(S)- et le (-)(5)-4-(2,1,3-benzoxa-diazole-l-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-5-nitn>piridine-3-carboxylate d'isopropyle.
- 9. Une 1,4-dihydropyridine selon Tune quelconque des 30 revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel. À 65 ^ 10. Un procédé de préparation d'une 1,4-dihydropyridine de v' formule I selon la revendication I, caractérisé en ce que ^ a) on condense, de façon appropriée pour former une 1,4-dihydro- J* pyridine, un composé correspondant de formule II
- 1. L dans laquelle Q est tel que défini à la revendication 1, un composé correspondant de formule III
- 10 R3X» , , jL (iii) r2^o dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, 15 un composé correspondant de formule IV .n°2 I (IV) (T^R4 % 20 * dans laquelle R4 est tel que défini à la revendication 1, et un composé correspondant de formule V "2" (V) 25 *1 dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1, ou un produit de condensation partielle de ces composés, ou b) pour la préparation d'un composé de formule Γ » 66 ; rfx“' «·. Jr, R2^N'"x‘R4 ' R, 5 dans laquelle R-] » R2, R4 et Q sont tels que définis à la revendication 1 et R13 représente l'hydrogène, -COOR5 ou -CORß dans lesquels R5 et Rß sont tels que définis à la revendication 1, on transforme de façon appropriée un composé correspondant de 10 formule VI q *ïV! <vi> R 2 fc, 4 15 dans laquelle R-j, R£, R4 et Q sont tels que définis à la revendication 1 et X est un groupe réactif et selon les cas, on récupère un composé résultant dans lequel R3 est choisi parmi l'un des groupes amino tertiaires définis à la re- _ - vendication 1 pour R3,sous forme d'un sel d'ammonium quaternaire avec ^ 20 un composé de formule AlkY dans lequel Alk représente un groupe alkyle en C]-C4 et Y représente le reste d'un acide.
- 11. Une 1,4-dihydropyridine selon Tune quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharma-ceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
- 12. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, une 1,4-dihydropyridine selon Tune quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
- 13. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce 30 qu'elle contient une 1,4-dihydropyridine selon Tune quelconque des 4? ta 67 revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. ~ 14. Produits et procédés en substance comme ci-dessus 5 décrit avec référence aux exemples cités. ► > « ' N Λ C~
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