NL8200694A

NL8200694A - Ergolinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8200694A
Application number: NL8200694A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-02-24
Filing date: 1982-02-22
Publication date: 1982-09-16
Also published as: FR2500454A1; WO1982002892A1; SE8201098L; GB2093452B; ES8304578A1; DE3205169A1; GB2093452A; FI820526L; DK77082A; PH17494A; HU187650B; IL65074A0; NZ199795A; ES509825A0; AU8068282A; FR2500454B1; PT74468B; CA1178582A; PT74468A

Description

* 4 - 1 -

Ergolineder ivaten, werkwijzen voor hun "bereiding en farmaceutische preparaten die ze "bevatten.

Deze uitvinding heeft "betrekking op nieuwe 5 ergolinederivaten, werkwijzen voor hun "bereiding en farma ceutische preparaten die ze "bevatten. De uitvinding is eveneens gericht op werkwijzen voor het "bereiden van deze farmaceutische preparaten en de onder toepassing van deze werkwijzen verkregen gevormde farmaceutische preparaten.

10 In het Duitse Offenlegungsschrift 1.910.930 is een zeer grote groep N-acyl-N-(12-hydroxy-1,6-dimethylergo-line-8-yl-methyl)aminoderivaten "beschreven, waarvan is medegedeeld, dat ze in het bijzonder klinisch "bruikbaar zijn voor het behandelen van migraine, trigeminus neuralgie, 15 algemene allergiën en ontstekingsaandoeningen, zoals geïndiceerd door antogonisme van serotonine. In het bijzonder wordt een grote verscheidenheid -van acylderivaten voorgesteld. Een van deze acylderivaten is het derivaat van diethyl-carbaminezuur. Geen andere carbaminezuurderivaten zijn verder 20 in het bijzonder voorgesteld. Er zijn slechts vijf kenmerkende voorbeelden, doch geen van deze heeft betrekking op carbaminezuurderivaten.

Men heeft nu gevonden dat de ergolinederivaten met formule 1 op het formuleblad die nergens met name in 25 het hiervoorgenoemde Duitse Offenlegungsschrift zijn beschreven of voorgesteld bijzonder belangrijke anti-hypertensieve werking bezitten, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de hiernavolgende proeven.

De uitvinding verschaft verbindingen met formule 30 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-U kool- stofatomen of een voorloper daarvan en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen voorstellen, R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-1)· koolstofatomen weergeven, of tezamen een alkyleengroep met

O

\ 8200694 ? * - 2 - 2-5 koolstofatomen vormen, R<_ een waterstofatoom of een alkylgroep is· en A en B elk een waterstofatoom voorstellen of tezamen een Binding vormen, onder de voorwaarde dat indien R^ en R^ elk een methylgroep., R^ en R^ elk een ethyl-5 groep en A en B elk een waterstofatoom voorstellen, R^ een alkylgroep is, hierna aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.

Als voorlopers op de 1-plaats worden substituent en bedoeld die onder fysiologische omstandigheden in de 10 andere vermelde betekenissen van R^, in het bijzónder water stof, kunnen worden omgezet. Voorbeelden van dergelijke substituenten zijn CH^OH,. (Cj ^)alkanoyloxymethyl en acetyl. Indien R<_ een alkylgroep voorstelt, bevat deze bij voorkeur 1-20, in het bijzonder 1-4, koolstofatomen. Aanbevolen 15 substituenten van de verbindingen met formule 1 zijn R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een CÏÏ^OH groep of een (C^ ^)alkanoyloxymethylgroep, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en/of R^ een water-20 stofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen.

Deze voorkeuren worden in het bijzonder samen gekombineerd; A en B vormen bij voorkeur tezamen een binding.

Vooral aanbevolen substituenten zijn, afzonderlijk of gekombineerd, R^ een waterstofatoom, R^ een methyl-25 groep, R^ een methylgroep, R^ een methylgroep en R^ een waterstofatoom of een methylgroep., in het bijzonder een methylgroep.

Een groep verbindingen omvat de verbindingen met formule 1a, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, 30 R„ en R, , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 3 a . 4a· 1-4 koolstofatomen voorstellen en Rr een waterstofatoom 5a of een methylgroep is.

Weer een andere groep verbindingen omvat verbindingen met formule 1 waarin, indien R^ en R^ elk een ^ 35 methylgroep, R en R, elk een alkylgroep met 1-4 koolstof- u * n ^ 8200694 < «· - 3 - atomen en A en B elk een waterstofatoom voorstellen» een alkylgroep is.

Een ander aspekt van de uitvinding heeft "betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen 5 volgens de uitvinding» welke werkwijze omvat a] het oxyderen van een verbinding met formule 2» waarin R^-R^ en A en B de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rg een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, of een voorloper daarvan, tot een verbinding met 10 formule 1 waarin R,_ een waterstofatoom is, of b) het alkyleren van een verbinding met formule 1 waarin tenminste een van de substituenten R^, R^, R^ en R^ een waterstofatoom voorstelt, of een voorloper daarvan, tot een overeenkomstige verbinding waarin tenminste R^ 4 een 15 alkylgroep met 1-U koolstofatomen, een CH^OH groep of een (^ 1 -22) a-lkanoyloxymethylgroep voorstelt en/of tenminste R^s R^ en R^ een alkylgroep is en desgewenst het omzetten van een verbinding met formule 1 in een andere verbinding met formule 1.

20 De oxydatie volgens werkwijze a) kan op een ge bruikelijke wijze voor het invoeren van eenidubbele binding op de 2,3 plaats indien Rg een waterstofatoom voorstelt voor het invoeren van een hydroxylgroep op de 12-plaats van de ergolinekern worden uitgevoerd.. Stelt Rg een waterstof- 25 atoom voor, dan kan de oxydatie desgewenst gelijktijdig of in twee stappen worden uitgevoerd, waarbij een stap de invoering van een hydroxylgroep en de andere stap het invoeren van de dubbele binding is.

Het invoeren van de 2,3-dubbele binding kan op 30 een gebruikelijke wijze voor het omzetten van indolinen in de overeenkomstige indolen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door een luchtstroom door een oplossing van de verbinding te leiden. De reaktie kan bij kamertemperatuur worden uitgevoerd, 35 Het invoeren van de hydroxylgroep kan met een 8200694 < i - fc - geschikt oxydatiemiddel, zoals een nitrosodisulfonaat, bijvoorbeeld in de vorm van. het kaliumzoüt, -worden uitgevoerd. In het algemeen leiden dergelijke reakties: eveneens tot het invoeren van de dubbele binding op de 2,3-plaats,(zie Helv.

5 Chim. Acta, 756-769, 1964).

De reaktie wordt bij voorkeur met het nitrosodisulfonaat in een waterig milieu, bij een pH tussen ongeveer 3 en ongeveer 9, bij voorkeur bij een pH van ongeveer 7, uitgevoerd. Het ergoline kan in een organisch oplosmiddel, 10 bijvoorbeeld chloroform, worden opgelost en het mengsel krachtig worden geroerd. De reaktietemperatuur kan bijvoorbeeld tussen ongeveer 0° C en ongeveer 50° C liggen.

Indien er een groept bijvoorbeeld de CH^OH groep, op de 1-plaats van de ergolinekern aanwezig is, dan is Rg 15 bij voorkeur de hydroxylgroep. Bij voorkeur worden dergelijke groepen na de oxydatie ingevoerd.

De alkyleringswerkwijze b) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, onder toepassing van geschikte alkyleringsmiddelen voor het alkyleren van de geschikte 20 groep.-De uitdrukking "alkylering" omvat niet alleen het invoeren van een ongesubstitueerde alkylgroep, doch eveneens het invoeren van CH^OÏÏ en een alkanoyloxymethylgroep. Wordt een selektieve alkylering vereist, dan is het wenselijk de aanwezige andere reaktieve groepen tijdelijk te blokkeren.

25 Het veretheren van de hydroxylgroep kan met een diazoalkaan, bijvoorbeeld diazomethaan,. geschieden. Het invoeren van de ΟΗ^ΟΗ groep op de 1-plaats kan ook · worden uitgevoerd met formaldehyde. De CH^OH groep kan daarna met bijvoorbeeld een zuurhalogenide worden geacyleerd.

30 De verbindingen met formule 2 waarin Rg waterstof voorstelt zijn bekend of kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid. Enkele verbindingen met formule 2 waarin Rg waterstof voorstelt, hierna aangeduid als verbindingen met formule 3, zijn in het algemeen nieuw en kunnen bijvoorbeeld 35 worden bereid zoals beschreven is in het op het formuleblad

O

V82 0 0 6 9 4 « & - 5 - weergegeven reaktieschema en waarop voorbeelden van verbindingen met formule 3 waarin R^ een waterstofatoom voor-stekiw^gericht.

In dit reaktieschema hebben R^-R^ de hi ervoor 5 aangegeven betekenissen. De verschillende reaktiestappen zijn uitvoerig beschreven in voorbeeld I voor het bereiden van een 9,1O-didehydro-ergolineverbinding volgens de uitvinding.

De verbindingen met formule 1 waarin R<_ een waterstofatoom voorstelt kunnen op een gebruikelijke wijze 10 in andere verbindingen met formule 1 worden omgezet, zo kunnen ze bijvoorbeeld worden gealkyleerd, of, voor de bereiding van de hiervoor genoemde voorlopergroepen, worden ge-acetyleerd of geformyleerd op de 1-plaats en de gefonnyleerde produkten bij voorkeur worden geaeyleerd. Desgewenst kunnen ureum- 15 de verbindingen in de /methylgroep worden gealkyleerd en op de 9,10-plaats worden gehydrogeneerd.

De verethering van het 12-gehydroxyleerde produkt kan op een gebruikelijke wijze voor het synthetiseren van analoge fenol-ethers worden uitgevoerd.

20 Het alkyleren kan op een gebruikelijke wijze geschieden. Het acetyleren en formyleren kan op een gebruikelijke wijze door reaktie met respektievelijk keteen en met formaldehyde en een zuur worden uit gevoerd.

Het acyleren van een CH^OH groep op de 1-plaats 25 gevormd door formylering kan eveneens volgens bekende metho den geschieden, bijvoorbeeld met een zuurhalogenide. Andere voorlopergroepen op de 1-plaats kunnen op een gebruikelijke wijze worden verkregen. Het hydrogeneren kan op een gebruikelijke wijze geschieden, in het bijzonder door katalytische 30 hydrogenering, bijvoorbeeld met palladium op kool als kata lysator.

De verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld in vrije baaevorm of in de vorm van een zuur additie zout worden gewonnen. De zuuradditiezoutvormen van een verbinding 35 met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze uit de vrije w \ % 8200694 - 6 - % te base vormen worden verkregen en omgekeerd. Voorbeelden van geschikte zuren zijn fumaarzuur en waterstofchloride.

Indien verbindingen met formule 1 moeten worden bereid waarin een of een aantal van de substituenten een 5 alkylgroep met 1-4 koolstof at omen voorstellen of A en B een waterstofatoom zijn, dan kan de noodzakelijke alkylering of hydrogenering op de 9,10-plaats zowel voor als na de vorming van de 12-hydroxygroep plaatsvinden. Voorlopers van R.J worden bij voorkeur na het invoeren van de hydroxylgroep 10 ingevoerd.

Voorbeeld I: 1,1 -dimethyl-λ- (12-hydroxy-6-methyl-910-didehydro- . ergoline-3fi-yl-methyl)ureum.

15 a) 1,1-dimethy1-3-(1-acetyl-6-methyl-2,3^-dihydro-9,10-dide- hydro-ergoline-8/?-yImethyl )ureum. /

Men voegde 1U ml triethylamine toe aan een suspensie van 13 g (35,8 mm) 1,1 -dimethyl-3-(6-methyl-2,3β-dihydro-9,10-didehydro-ergoline-8^-ylmethyl)ureum.hydrochlo-20 ride in 300 ml absolute methyleenchloride. Zodra het substraat was opgelost, werd bij een temperatuur tussen 10 en 15° C een oplossing van 3,6 ml (50,T mm.) acetylchloride in 20 ml absolute methyleenchloride toegedruppeld en de aldus verkregen oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.

25 Daarna werd ze op een mengsel van water en ijs gegoten, waarna 20 ml van een verzadigde KHCO^-oplossing werd toegevoegd en de oplossing werd twee malen geextraheerd met methyleenchloride dat 5 % isopropanol bevatte. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd boven natrium-30 sulfaat, gefiltreerd en met behulp van een roterende ver- dampingsinrichting ingedampt. Na drogen onder hoog—vacuum werd de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een vrije base verkregen als een geel-bruine schuim. Het water-stoffumaraat van de in de titel genoemde verbinding werd 35 bereid en uit een mengsel van 2-butanon, water en methanol fcr -* i 8200694 - 7 - (5*3:2) gekristalliseerd. Smeltpunt: ontleding vanaf 135° C, = + 36° [o. = 0,355 in een mengsel van ethanol en water (1:1)7· 5 b) 1 , 1 -dimethyl-3- (1 -acetyl-6-methyl-12-nitro-2,3^-dihydro- 9.10- didehydro-ergoline-8$-ylinethyl)ureum.

1,1*5 ml (35 mm.) salpeterzuur (10Q %) werden gedurende 3 minuten hij een temperatuur van 10° C toegedruppeld aan een oplossing van 13 g (35 mm.) van de onder a) ver-10 kregen ruwe base in 80 ml zwavelzuur (100 %), waarna de oplossing in een argonatmosfeer werd gehouden. Na 20 minuten roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing uitgegoten op ijs, de pE bij een temperatuur tussen 5 en 10° C met 10 N natriumhydroxyde ingesteld op 8 en geextraheerd met 15 methyleenchloride dat 10 % isopropanol bevatte. Daarna werden de organische fasen samengevoegd, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en met behulp van een roterende ver-dampingsinrichting geconcentreerd. Na drogen onder hoog-vacuum verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, 20 die zonder verder te zuiveren kan worden gereduceerd.

c) 1,1-dimethyl-3-(1-acetyl-12-amino-6-methyl-2,3 /^-dihydro- 9.10- didehydr o-ergoline-8/^-ylmethyl )ur eum.

Men hydrogeneerde een oplossing van 13,5 g (32,7 25 mm.) 1,1 -dimethyl-3-(1 -acetyl-6-methyl-12-nitro-2 j^-dihydro- 9.10- didehydroergoline-8^-ylmethyl)ureum in 300 ml ethyl-acetaat en 100 ml ethanol onder normale omstandigheden in aanwezigheid van 1,5 g palladium op kool (10 %), totdat de berekende hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd. Daarna 30 werd het mengsel gefiltreerd en ingedampt. Het verkregen ruwe produkt werd gechromatografeerd.over 300 ml silicagel met behulp van methyleenchloride dat 15 % methanol en 0,5 % ammonia bevatte, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

35 tl *'' a ' ._/ 8200694 - 8 - d) 1,1-dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,1O-didehydroergoline-8/fc-ylmethyl) ureum.

Men verhitte een oplossing van U,5 g (11,7 mm·) van het produkt verkregen onder c) in 100 ml 1 H zoutzuur 5 onder roeren gedurende 17 uren op 95° C. Onder koelen met ijs stelde men de pH met geconcentreerde ammonia vervolgens in op 7 en extraheerde k malen met methyleenchloride dat 10 % isopropanol bevatte. De samengevoegde organische fasen werden hoven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in een 10 roterende verdampingsinrichting ingedampt. Het vèrkregen residu van de verdamping, 1,1-dimethy 1-3-(12-hydroxy-6-methyl-2,3/£-dihydro-9,10-didehydro-ergoline-8/?-ylmethyl)ureum, werd opgelost in 10 ml ethanol. Ha toevoegen van 1 ml geconcentreerde ammonia blies men gedurende 1 uur lucht 15 door de oplossing. Ha verdampen chromatografeerde men het verkregen ruwe produkt over 100 g silicagel, onder toepassing van methyleenchloride dat 10 % methanol en 0,2 % ammonia bevatte. Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een vrije base als een beige gekleurd resi-20 du. Ter verkrijging van het hydrochloride loste men de ver kregen base op in een mengsel van gelijke delen methyleenchloride en methanol en voegde 2,9¼ ml (5S9 mm.) 2 H zoutzuur toe en concentreerde in een roterende verdampingsinrichting totdat kristallisatie optrad. Het hydrochloride van de 25 in de titel genoemde verbinding werd verkregen in de vorm van beige kristallen. Smeltpunt: ontleding vanaf 220° C, 20 o = + 126,2° /c = 0,1*35 in een mengsel van gelijke

JU

delen ethanol en water/1 30 Voorbeeld II: . - 1,1-dimethyl-3-(12-methoxy-6-methyl-9.1Q-didehy-dro-ergoline-fyff-ylmethyl) ureum.

200 ml (ongeveer 71,5 mm.) van een ongeveer 1,5 % oplossing van diazomethaan in ether, gehouden in een argon-35 atmosfeer, werden zorgvuldig gegoten in een tot -15° C ge- i | 8200694 - 9 - koelde oplossing van 5 ml van een 0,08 N oplossing van tetra-fluorboorzuur.in methanol in 150 ml methanol en 2,55 g (7,5 mm.) van de onder ld) verkregen base. Daarna roerde men 20 uren bij kamertemperatuur in een argonatmosfeer. Men 5 beëindigde de werkwijze door het mengsel te concentreren onder het vacuum van een waterstraalpomp tot ongeveer 20 % van het oorspronkelijke volume, waarna men verder in een roterende verdampingsinrichting concentreerde. Na toevoegen van 50 ml ethanol en 1 ml geconcentreerde ammonia concentreer-10 de men opnieuw en ehromatografeerde het verkregen residu over 120 g silicagel met methyleenchloride dat 10 % methanol en 0,2 % geconcentreerde ammonia bevatte. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding in de vorm van de vrije base, die uit aceton uitkristalliseerde. Smeltpunt: 15 ontleding vanaf 180° C, Cdl ^ = + ^5° Cc ~ 0,U50 in methanol? .

Voorbeeld III: 1,1 -dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9 » 10-didehydro-20 ergoline-fy^-ylmethyl) ureum.

Men voegde bij kamertemperatuur en onder roeren een oplossing van 3,0 g (9,2 mm.) 1,1-dimethyl-3(6-methyl-2, ^-dihydro-9,10-didehydro-ergoline-^-ylmethyl)ureum in k6 ml isopropanol. en 165 ml chloroform toe. aan een oplossing 25 van 10, 1 g (37,7 mm.) kaliumnitrosodisulfonaat in water, met.fosfaat gebufferd tot pH 7,0. Daarna roerde men het reaktiemengsel nog 5 minuten bij kamertemperatuur, scheidde de organische fase af en extraheerde de waterfase met een mengsel van isopropanol en chloroform (5:18). De 30 samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd over silicagel met een mengsel van methyleenchloride, methanol en ammoniak (85:15:0,5) gechromatografeerd, waardoor de zuivere, in de titel genoemde, verbinding werd verkregen.

j 35 De volgende verbindingen met formule 1 werden bereid, waarin: \ 8200694 -10- /—N 'aï ’’l? sry jj Jj; cö «g « g È 2

2 cd Q w M

g H 5 J

μ I I s ή •3 Ïïs2&<u<u<um<ug<u<u

Ό SmliWWWMMSMW

cu Sflseetatecticeacons h SS&jajajayajagjaja 4J ^ vö· 'v^'xö'ww ς* ooöoooo ooo O ιηιηθτ-Γ%οοο m m <n t— mocoo^r^cocootn r· (V) t— r— r· t“ fs r· CS T“ ÖOÖO öflöOMÖÜöÜöDMöJ) CC Ö-CCCCCCC ω ^ pp ·ι4 ·Η ·Η *rJ Ή *Η *ι4 Ή *ι4 ·ι4 C Η C'dC'd'ü'ït'ti'fl'ti'flC ή η * CC CCCCCCCC "Ο <3 ·Η ·γ4 « ·>4 ·ι4 ·ι4 ·Η ·ι4 ·ι4 ν4 ·γ4 C -Ö ί,ΠΒί,ΟΐΙίίίΐΙΑ ·Η *Η ja <υ

Μ (U

αι ja ---> s <u ο οο , Ή > Μ Hg υ Η CU c in co cs co co co co co co co ho cö

Pd «ÏÖK Μ M S S a w S % > oooaoooooiado d3 <u

CU ÖO H

---0)

00 co Η H JJ

a S3 H h x ·η O O (--.-1-1 oo CO O a a

,-s Η Ό Η H CU

CS CS Η H CU CU a

•oj- a 3d CU CU CU

Pd co co co o o cococococo a <u ja ja ö cö bc CC '— '— cd ac oc en Cö h ja ί- ^ *h o ο o ι i o o o o o 3d eucoo cu o. o o a

rO O > > S

J-i > CU

cU — 1 1 — —......... O c c o ,3 O CU cö Cö c

o > a > > <U

g CO co co co co co co co CO . _ , . . ÖO

5 Pd b aj a a a s b s d d η ω

o 0003d33000003d Ή Ή CU d M

fv, JJ ·ι-Ι ö

w ti d *H a -H

CU CU JJ Ö Ό > > H (3 --—--cu cu cu ja ή n !j tb !j ja

J3 rC CU H

Ü O Ö > <u oo co co cn ·μ > a dti ai <u <u o o ja ja cu a cu es eo cs a a a a a co co ö cs o o o r—i h fd cö cd a escococococscocooocsco cö cö cö !> cö aBasaaaaaaa . > hn > uoooooouooo a a öo

•r-t ·Η dd (3 ÖO

<U CU CU ·Η fd ---—- μ μ μ μ ·η

co cu cu CU CU

a ja ja η η ω

o X X H

a o=o cu cu g jj to O O NNÖCUjd

a escsoo 't-i'r-iocJH

aPÖfÖ -Η Ή M-l CTJ CÖ aMEöülföitiOOOSdfö ^^μμμ o) <u o O o üo oo o o o ----—— --o o a a a Η Η cö cö a a a ' =i jB ·Η ·τ4 ·η

,-v /-X CÖ Cö CU <U CU

i a ^ cs ί-j μ m μ h r—, ^-\cs h /—s /—\in h ca, ο, οι o) cu

O OJ t— v Η H . <t HHB* O O pQ OQ PQ

o -0) ->·*-- H Η - Η X CO Η Η H.H

> ja h >.{»!>>.h.xx.xx x /-v o ^ o ^

cs CO Sf CJO

V,.

kJ

\ ΐ 8200694 -11- 00 • « a 0 •H +i + n3 Φ ö 0 -ij a *0 o)___a_ •° μ ö m <u η a a a o - PJ O Γ" o ^ τ· Ès a o-'

U CM

t- <n a ma o <d a o v Η I I · | ______

O I

a cn | o- a sr <u a u ^ a cm a u---o

CU V

s ^ C on Ö a 00 o

0 'Z

η a a o

ö CM

•h on a

a a Q

M I

CU

>____ cu a cm 0 ^ ^ cu on on oo a a a u u o —' on > a /-v

O CM

cu cm a a cm a u a u ^

0 I I

<u____ § on 3 a a o

vO

0) — N ''"Xi •h a * 8 ω I _ oo on u = o a a o: u o cm co T- I a § a o=o a ”0 <u----

(U

0

CU

> i a o 0 a o 0) ο, o cu <1 a o > a__ I, 8 2 0 0 6 9 4 V' -12-

In een 1e groep verbindingen = Η .. ., 2e „ „ · R » CH2OH

„ ., 3e „ „ = alkanoyloxymethyl 1. h 4e I, u Ri = een alkylgroep met 1-4 koolstof- 5 atomen I. π 5e „ „ R^ = een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen

II It II II Rg = H

ii it 7e π ii R^ = een alkylgroep met 1-4 koolstof- 10 atomen

ii ii 8e ii ,1 R. 58 H

4 ii it 9e „ „ R^ = een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen

ti ii 10e ii it r = H

^ ii ti 11e ii ii R^ = een alkylgroep ii I' 12e it „ vormen A en B tezamen een binding I' ii 13© ii it vormen A en B tezamen waterstof.

20 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als geneesmiddelen. Ze brengen in het bijzonder een verlaging van de bloeddruk teweeg, zoals blijkt uit proeven op wakkere, spontaan hypertensieve. ratten bij toediening van 0,001-25 0,1 mg/kg s.c.

Bovendien verlagen ze de bloeddruk en verminderen ze de vasculaire weerstand in geanesthetiseerde honden met een normale bloeddruk bij toediening van een dosis tussen 0,001 en 10 mg/kg i.v., in het bijzonder tussen 0,001 en 0,2 mg/kg i.v.. De 30 verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van hypertensie en cardiale insufficiency.

CEen geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer ' 0,2 en ongeveer 300 mg, geschikt in afzonderlijke doses twee tot \ \ 8200694 -13- vier malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend. De doseringsvormen geschikt voor orale toediening bevatten ongeveer 0,05 tot ongeveer 150 mg van een verbinding volgens de uitvinding, desgewenst gemengd met een vaste of 5 vloeibare farmaceutische drager of verdunningsmiddel. De en verbindingen van de voorbeeld/l en II zijn bijzonder van belang, vooral de verbinding van voorbeeld II.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen zowel in vrije basevorm als in de vorm van eèn 10 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm worden toegediend. Dergelijke zoutvormen hebben een overeenkomstige mate van werking als de vrije base vormei}.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen 15 volgens de uitvinding en/of de zouten daarvan, desgewenst te-' samen met een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel, bevatten. De uitvinding omvat eveneens werkwijzen voor het bereiden of vervaardigen van dergelijke farmaceutische preparaten en de gevormde farmaceutische preparaten die onder 20 toepassing van een dergelijke werkwijze zijn verkregen. De preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke methoden in de gangbare vormen worden gebracht, bijvoorbeeld kapsules of tabletten.

25 0 s 8200694

Claims

2, Verbindingen volgens conclusie 1, waarin indien R^ en R^ elk een methylgroep, R^ en R^ elk een alkylgroep 15 met 1-1 koolstofatomen en A en B elk een waterstofatoom voorstellen, R,_ een alkylgroep is.
3. Verbindingen met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-1 koolstofatomen, een CH^OÏÏ groep, een (C^ ^)alkanoyΑ- 20 oxymethylgroep of een acetylgroep voorstelt.
1. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1a, waarin R een alkylgroep met 1-1 koolstofatomen, R_ en 2 jSL Rj^a , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-1 koolstofatomen en R een waterstofatoom of een methylgroep 5 9* 25 voorstellen.
5·. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-1 koolstofatomen, een CH^Oiï groep of een (C ^ }alkanoyloxymethylgroep voor stelt .
6. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-1 koolstofatomen _ voorstelt. . . . Vfv 7· Verbindingen volgens conclusie 1 , waarin R, ^ 4 8200694 -15- een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen weergeeft.
8. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep jnet 1-b koolstofatomen 5 is.
9. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin A en B tezamen een binding vormen.
10. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R1 een waterstofatoom voorstelt.
11. Verbindingen volgens conclusie 3,·waarin R^ een methylgroep weergeeft.
12. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R^ een methylgroep is.
13, Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R^ 15 een methylgroep voorstelt. 1U. Verbindingen volgens conclusie 3» waarin R,_ een waterstofatoom of een methylgroep weergeeft. 15. 1,1-Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,10-dide-hydro-ergoline-8/?-ylmethyl) ureum. 20 16. 1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-methyl-9,10-dide- hydro-ergoline-8/?-y!methyl )ureum. 17. 1j1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-n-propyl-9,10-didehydro-ergoline-8/J-ylmethyl )ureum. 18. 1,1-Dimethyl-3-(12-ethoxy-6-methyl-9,10-dide- 25 hydro-ergoline-8y?-ylmethyl )ur eum. 19· 1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-methyl-ergoline-8 /?-ylmethyl) ureum. 20. 1-n-Butyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,10-didehy-dro-ergoline-8/P-ylemethyl) ureum. 30 21.1-n-Butyl-3-(12-methoxy-6-methy1-9,10-dide- hydro-ergoline-8/?-ylmethyl )ureum. 22. 1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-ethyl-9,10-dide-hydro-ergoline-8/P-ylmethyl )ur eum. 23. 1,1-Dimethyl-3-(1-hydroxymethyl-12-methoxy- • ·· 35 6-methyl-9,10-didehydro-ergoline-&S’-ylmethyl)ureum. ! i . > 8200694 j te- -16- 2b. 1,1-Dimethyl-3-(1-ac etyloxymethyl-12-methoxy- 6-methyl-9,10-di dehy dro-ergoline-8/ίΡ-y Methyl) ureum. 25. 1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-1,6-dimethyl-9,10-didehydro-ergoline-ö^-ylmethyl)ureum. 5 26.1,1-Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-n-propyl-9,10- didehydro-ergoline-8/?-ylmethyl }ureum. 27. 12-Methoxy-6-methyl-9,1O-didehydro-ergoline-8/d’-ylmethy 1-ur eum.
28. Verbindingen volgens conclusies 1-27 in vrije 10 basevorm.
29- Verbindingen volgens conclusies 1-27 in zuur-addit ie zoutvorm.
30. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding 15 met formule 1, als gedefinieerd in conclusie 1, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door a) oxydatie van een verbinding met formule 2, waarin R.pR^ en A en B de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rg een waterstofatoom of een hydroxylgroep voor- 20 stelt, of een voorloper daarvan, tot een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom is, of b) alkylering van een verbinding met formule 1 waarin tenminste een van de substituenten R^, R^, R^ en R,. een waterstofatoom voorstelt, of een voorloper daarvan, 25 tot de overeenkomstige verbinding waarin tenminste R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een CH^OH groep of een (Ci 22)alkanoyloxymethylgroep voorstelt en/of tenminste R^, R^ en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstof at omen weergeeft en, desgewenst, een verkregen verbinding met formule 1 in 30 een andere verbinding met formule 1 of een zuuradditiezout omzet.
31. Farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar 35 zuuradditiezout, desgewenst tezamen met een farmaceutische Θ I 8200694 -17- drager en/of verdunningsmiddel "bevat.
32. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, 5 en/of een zuuradditiezout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
33· Gevormde therapeutische preparaten, vervaardigd onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 32. , 10 3¼. Werkwijze voor het behandelen van* een patient tegen hypertensie of cardiaie insufficiencies met het kenmerk, dat men aan deze patient een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-27. in vrije basevorm en/of in de vorm van een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout toedient. 35.Merkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 36Verbindingen met formule 2, waarin R^, Rg en R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben,
20 Rg een acylgroep en R^ een waterstofatoom, een nitrogroep of een HH^ groep voorstellen, of Rg een waterstofatoom en R^ een OH- of groep weergeven, alsmede de zuuradditiezout en daarvan. 25 .·· V 8200694