HU187650B

HU187650B - Process for preparing of new 12-substituated carbamide derivatives of ergolins

Info

Publication number: HU187650B
Application number: HU82544A
Authority: HU
Inventors: Peter Gull
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-02-24
Filing date: 1982-02-23
Publication date: 1986-02-28
Also published as: FR2500454A1; WO1982002892A1; SE8201098L; GB2093452B; ES8304578A1; DE3205169A1; GB2093452A; FI820526L; DK77082A; PH17494A; NL8200694A; IL65074A0; NZ199795A; ES509825A0; AU8068282A; FR2500454B1; PT74468B; CA1178582A; PT74468A

Description

A találmány tárgya eljárás új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok, savvaddiciós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. _g

Az. 1 910 930 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat az N-acil-N-(I2-hidroxi-1,6-dimetil-ergolin-8-il-metil)-amino-származékok igen széles skáláját ismerteti, amelyeket különösen a klinikumban tartanak hasznosnak a mígrén, a trigeminusz neuralgia, általános allergiák és gyulladásos rendellenességek kezelésében, szerotomin-antagonizáló tulajdonságuk révén. Különösen javasolják az acilszármazékok széles skáláját. Az egyik ilyen acilszármazék a dietil-karbamid-származék. Egyéb karbamidszármazékokat nem ajánlanak különösebben. Csak 5 jellegzetes példát említenek, de ezek egyike sem karbamidsav-származék. Megállapítottuk, hogy az 1 általános képletű ergolin-szárma/ékoknak - melyeket a fenti nyilvános- 20 ságrahozatali irat egyáltalán nem említ vagy javasol különösképpen - rendkívül értékes vérnyomást csökkentő aktivitásuk van, amit például a későbbiekben közölt tesztekben megállapítható hatékonyságuk mutat. 25

A találmány az 1 általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Ebben a képletben

R, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxi-metilcsoportot vagy (1-4 szénato- 30 mos alkanoil)-oxi-metil-csoportot;

R₂ 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot;

Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- 35 csoportot és A és B mindegyike hidrogénatomot jelent vagy a kettő együtt kötést alkot; azzal a megszorítással, hogy ha R, és R₂ mindegyike metilcsoportot, R₃ és R₄ mindegyike etilcsoportot, A és B mindegyike hidrogénatomot jelent, akkor R_salkilcsoport.

A továbbiakban úgy hivatkozunk rájuk, mint a találmány tárgyát képező vegyuletekre.

Az I általános vegyietekben a legelőnyösebb szubsztituensek a következők:

R, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-metil-csoport,

R₃ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsop°^rt, _ω

R₄ 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy

R_s hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Ezek az előnyös jelentések különösen gyakran fordulnak elő kombinációban; A és B együttesen előnyösen alkotnak kötést. ^5S

Különösen előnyös szubsztituensek, egyenként vagy kombinálódva a következők:

R, hidrogénatom,

R₂ metilcsoport,

R₃ metilcsoport,

R₄ metilcsoport és

Rj hidrogénatom vagy metilcsoport, főleg az utóbbi.

A vegyületek egy csoportját az la általános képletű vegyületek képezik. Ebben a képletben

R₂ jelentése megfelel a fenti definíciónak;

R,_a és R_4l egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot és

Rj,, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

A vegyületek egy további csoportján az 1 általános képlet azon vegyületeit értjük, amelyekben ha

R, és R₂ mindegyike metilcsoport,

R₃ és R₄ mindegyike 1-4 szénatomos alkilcsoport és A és B mindegyike hidrogénatom, akkor R₅alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek a következő eljárással állíthatók elő.

a) Egy II általános képletű vegyületet oxidálunk

- ebben a képletben R„ R₂, R₃ és R4. valamint A és B a fenti jelentésű, R₆ pedig hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.

Az eljárással olyan 1 általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R_s hidrogénatom.

b) Egy 1 általános képletű vegyületet alkilezünk

- ebben a képletben legalább R,, R₃, R₄ és R₅valamelyike hidrogénatom, R₂, A és B a fenti. Az eljárással olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben legalább R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-metilcsoport és/vagy legalább R₃, R₄ és Rj alkilcsoport.

Az aj eljárás szerinti oxidálás elvégezhető a hagyományos módon annak érdekében, hogy a 2-es és 3-as helyzet között kettős kötés képződjék, és ha R₆ hidrogénatom, akkor az ergolin-váz 12-es helyzetébe hidroxilcsoport legyen bevihető. Ha R₆ hidrogénatom, az oxidálás tetszés szerint végezhető egyidejűleg vagy két lépésben; az egyik lépés a hidroxilcsoport bevitele, a másik pedig a kettős kötés képzése.

A 2-es és 3-as helyzet közötti kettős kötés létrehozása a szokásos módon végezhető, indolinoknak a megfelelő indolokká történő átalakításával. így levegőt áramoltatva a vegyületet tartalmazó oldaton keresztül. A reakció szobahőmérsékleten végezhető.

A hidroxilcsoport bejuttatása megfelelő oxidálószerrel, például nitrozó-diszulfonáttal, így káliumsó alakjában hajtható végre. Az ilyen reakciók általában a 2-es és 3-as helyzet között kettős kötés képződéséhez is vezetnek [Helv. Chim. Acta, 756-769 (1964)].

A nitrozó-diszulfonáttal végzett reakció legelőnyösebben vizes közegben, körülbelül 3-9 közötti pH-értékeken, főleg pH = 7 körül hajtható végre. Az ergolin szerves oldószerben, így kloroformban oldható. A rendszert alaposan keverni kell. A reakció-hőmérséklet kb. 0 °C-tól kb. 50 °C-ig terjedhet.

Ha az ergolinváz 1-es helyzetében például egy hidroxi-metilcsoport van, akkor R₆ leginkább hidroxilcsoport. Az ilyen csoportokat előnyösen az oxidációs reakció után juttatjuk be.

Ab) alkilezési eljárás ismert módon végezhető el, megfelelő alkilező szereket használva a megfelelő csoportok alkilezésére. Az alkilezés kifejezés nemcsak szubsztituálatlan alkilcsoport bevitelét jelenti, hanem hidroxi-metil- és alkanoil-oxi-metilcsoportét is. Ha szelektív alkilezés szükséges, ajánlatos lehet más reaktív csoportok átmeneti megvédése.

A hidroxilcsoport éteresitését valamely diazoal-21

187 650 kánnal, például diazometánnal lehet végezni.

A hidroxi-metilcsoport formaldehid segítségével vihető be az 1-es helyzetbe. Ezután a hidroxi-metilcsoport acilezhető, például savhalogeniddel.

A II általános képletű vegyületek, amennyiben R₆ hidrogénatom, ismertek vagy a szokásos módon elöállithatók. Néhány II általános képletű vegyületre, amelyekben R₆ hidrogénatom, a továbbiakban mint III általános képletű vegyületekre hivatkozunk, amelyek általánosságban újak és előállíthatok például az (A) reakcióvázlat szerint bemutatott és példákkal szemléltetett módon, azon III általános képletű vegyületekre vonatkozóan, amelyekben R, hidrogénatom. Az acilcsoport például acetilcsoport.

A reakcióvázlatban R₂-re, R₃-ra és R₄-re a fenti meghatározások érvényesek. A találmány szerinti 9,10-didehidro-ergolin-vegyület előállításának lépéseit az I. példa ismerteti részletesen.

Azon I általános képletű vegyületek, amelyekben R_s hidrogénatom, ismert módon átalakíthatok más I általános képletű vegyületekké, például alkilezhetök vagy az 1-es helyzetben acilezhetők vagy formilezhetők és a formilezett termékek előnyösen acilezhetők. A vegyületek tetszés szerint alkilezhetők a karbamoil-metil-csoporton és hidrogénezhetek a 9,10-helyzetben.

A 12-hidroxilezett termék éteresítése a hagyományos módon végezhető, analóg fenol-éterek szintézise alapján.

Az alkilezés a szokásos módon hajtható végre. Az acetilezés és a formilezés szokásos módon keténnel, illetve formaldehiddel és valamilyen savval végezhető.

Az 1-es helyzetben formilezéssel keletkezett hidroxi-metilcsoport acilezése szintén elvégezhető ismert módszerekkel, például valamely savhalogeniddel. Az 1-es helyzetben egyéb csoportok is létrehozhatók a szokásos módon.

A hidrogénezés ismert módon végezhető, főleg katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-szén katalizátorral.

Az I általános képletű vegyületek például szabad bázis vagy savaddíciós só formájában nyerhetők ki.

Az 1 általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő a szabad bázisból és megfordítva. E célra megfelelő sav például a fumársav és a sósav.

Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben egy vagy több szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy A és B hidrogénatom, akkor a 9,10-es helyzetben szükséges alkilezés vagy hidrogénezés történhet a 12hidroxiesoport képzése előtt vagy után.

A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák.

1. példa

I, l-Dimetil-3- ( J2-hidro.xi-6 -metil-9,10didehidro-ergolin-8^-il-metil) -karbamid

a) /,TDimetil-3-(Taeetil-6-metH-2,3βdilüdro-9,!0-didehidra-ergolm-8$-ilmetil)-karbamid ml trietil-amint adunk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 13 g (35,8 mmól) l,l-dimetil-3-(6-metil2,3p-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8p-il-metil)-karbamid-hidrokloridot tartalmaz 300 ml vízmentes metilén-kloridban. Amikor az anyag feloldódott,

10-15’C-on cseppenként hozzáadunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 3,6 ml (50,7 mmól) acetil-kloridot, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldatot jeges vízbe öntjük, majd 20 ml telített káliumhidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és az oldatot kétszer extraháljuk 5„ izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal. A kevert szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és forgó bepárló készülékkel bepároljuk. Nagyvákuumban való szárítás után a címben jelzett vegyületet szabad bázisként, sárgásbarna hab formájában nyerjük ki. E vegyület hidrogénfumarátjál 2-butanon, víz és metanol 5:3:2 arányú elegye segítségével kristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 135 ³C-tól: [ajj, = +36’ (c = O,355, etanol és viz 1 : 1 arányú eíegyében).

b) 1 ,J-Dimetil-3-( I-acetil-6-metil12-nitro-2,3$-dihidr»-9,10-didehidroergolin-8fi-il-metil) -karbamid

1,45 ml (35 mmól) 100%-os salétromsavat 10 ’Con, cseppenként 3 perc alatt hozzáadunk 80 ml, 100%-os kénsavban oldott 13 g (35 mmól) a) pontban nyert nyers bázishoz, az oldatot argon-közegben tartva. Húsz perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot jégre öntjük és 10 n nátrium-hidroxiddal pH = 8-ra állítjuk be 5-10 ’Con, majd 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. A kombinált szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlóban szárítjuk. Nagyvákuumban történő szárítás után nyerjük a címben szereplő vegyületet, amely ezután tisztítás nélkül tovább redukálható.

c) I,TDimetil-3-( 1 -acetil-J2-amina-6metil-2,3$-dihidro-9,10-didehidri)-ergolin-8$il-metil! -karbamid

13.5 g (32,7 mmól) l,l-dimetil-3-(l-acetil-6-nietil12-nitro-2,3p-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8P-ilmetil)-karbamidot feloldunk 300 ml etil-acetátban és 100 ml metanolban, majd 1,5 g 10% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük, amíg a számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódik. A keveréket szűrjük és bepároljuk. A keletkező nyers terméket 300g kovasavgélen kromatografáljuk 15% metanolt és 0,5% vizes ammóniát tartalmazó metilén-kloriddal, s így nyerjük a címben említett vegyületet.

d) l,l-Dimetil-3-( 12-liidro.xi-6-metil9.10-dideliidro-ergoliii-8$-il-metil) karbamid

4.5 g (11,7 mmól) c) eljárás szerint nyert terméket feloldunk 100 ml n sósavban, majd 17 órán át keveréssel 95 ’C-on melegítjük. Jéggel történő hűtés után az oldatot tömény ammóniaoldaltal pH = 7-re állítjuk be, majd négyszer extraháljuk 10% izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és forgó bepárlóban

-3187 650 bepároljuk. A bepárláskor nyert maradékot az 1,1dimetil-3-( 12-hidroxi-6-metil-2,3P-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8P-il-metil)-karbamidot 10 ml etanolban oldjuk. Egy ml tömény ammóniaoldat hozzáadása után 1 órán át levegőt buborékoltatunk keresztül az oldaton. Bepárlás után a nyers terméket 100 g kovasavgélen, 10% metanolt és 0,2% ammóniaoldatot tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet szabad bázis formájában, beige színű maradékként nyerjük ki. A hídroklorid előállítása érdekében a nyert bázist metilén-klorid és metanol 1 : 1 arányú elegyében feloldjuk, majd 2,94 ml (5,9 mmól) 2 n sósavat adunk hozzá és a bepárlást forgó bepárlóban addig végezzük, amíg a kristályosodás megkezdődik. A címben feltüntetett vegyület hidrokloridját beige színű kristályok formájában nyerjük ki. Olvadáspontja bomlás közben 220 °C-tól; [ajf” = + 126,2° (c = 0,435, etanol és víz 1 : 1 ará- _2Qnyú elegyében). Kitermelés 45%.

2. példa

I ,I-Dimetil-3-( l2-metoxi-6-metil-9,l0didehidro-ergolin-8^-il-metil) -karbamid

200 ml (kb. 71,5 mmól) argon-közegben tartott, kb. 1,5%-os éteres diazometán oldatot óvatosan beleöntünk a következő, - 15 C-ra lehűtött oldat- ₃θ ba: 5 ml 0,08 n metanolos tetrahidrofluorobórsav 150 ml metanolban, amely 2,55 g (7,5 mmól) 1. példa d) eljárás szerint nyert bázist tartalmaz. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten, argonközegben 20 órán keresztül keverjük. A folyamat ₃₅végén a keveréket körülbelül az eredeti térfogat 20%-ára pároljuk be vízsugár-vákuum alatt, majd forgó bepárló készülékben tovább koncentráljuk.

ml etanol és 1 ml tömény ammóniaoldat hozzáadása után ismét bepároljuk, majd a maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk 10 ml metanolt és 0,2% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metilén-kloriddal. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában nyerjük, amely aceton hatására kikristályosodik. Olvadáspontja bomlás közben 180°C-tól; [a£° = +85° (c = 0,450, metanolban). Kitermelés 45%.

3. példa ,l-Dimetil-3-( 12-hidroxi-6-metil-9,10didehidro-ergolin-8$-il-metil) -karbamid

3,0 g (9,2 mmól) l,l-dimetil-3-(6-metil-2,3P-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-80-il-metil)-karbamidot oldunk 46 ml izopropanolban és 165 ml kloroformban, majd ezt az oldatot állandó keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 10,1 g (37,7 mmól) kálium-nitrózó-diszulfonát foszfáttal pH = 7-re pufferolt vizes oldatához.

A reakcióelegyet 5 percig tovább keverjük szobahőmérsékleten, a szerves fázis különválik és a vizes fázist izopropanol és kloroform 5:18 arányú elegyével extraháljuk.

Az összegyűjtött szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és teljes száradásig bepároljuk.

A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk metilén-klorid, metanol és ammónia 85: 15:0,5 arányú elegyével, s így nyerjük a tiszta, címben feltüntetett vegyületet. Kitermelés 40%.

A következő táblázatban megadott I általános képletű vegyületeket állítjuk elő a találmány szerint.

Pél- R		r₂	Ra	R*	R_s	A, B	Bomláspont. °C	Kitermelés
da								(„)
4' H		- CH₂CH₂CHj	ch₃	-CH,	CH₃	kötés	115° (hidrogéntartarát)	60
5' H		-ch₃	-ch₃	-ch₃	- ch₂ch₃	kötés	135° (hidrogénfumarát) 50
6' H		ch₃	ch₃	-ch₃	ch₃	Η, H	300° (hídroklorid)	60
7² H		ch₃	H	<chj₃ch₃	H	kötés	Ι8Γ (bázis)	20
8' H		ch₃	H	(CH₂)₃CH₃	ch₃	kötés	107° (bázis)	60
9' H		- ch₂ch₃	ch₃	-ch₃	ch₃	kötés	190° (bázis)	60
IO³	CH₂OH	ch₃	ch₃	ch₃	-ch₃	kötés	170° (bázis)	40
II⁴	ch₂occh₃	ch₃	ch₃	-ch₃	-CHj	kötés	78° (bázis)	30
12’	ch₃	ch₃	ch₃	ch₃	CHj	kötés	185° (hidrogénfumarát) 80
13² H		ch₂ch₂ch₃	ch₃	ch₃	Η	kötés	205° (bázis)	40
14. H		ch₃	H	H	CHj	kötés	153° (bázis)	50

¹ A 2. példával analóg módon.

² Az I. vagy a 2. példával analóg módon.

³ A 2. példa szerinti vegyület formilezésével ⁴ A 10. példa szerinti vegyület acilezésével.

⁵ A 2. példa szerinti vegyület alkilezésével.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással rendelkeznek, ezért gyógyszerként tör- θθ lénő használatra alkalmasak. Nevezetesen, vérnyomást csökkentő hatásukat éber, spontán hipertenziós (magas vérnyomású) patkányokon végzett kísérletekben mutattuk ki 0,001-től 0,1 mg/kg adag szubkután (bőr alá történő) adásával.

Továbbá e vegyületek csökkentik a vérnyomást és a vaszkuláris rezisztenciát (érellenállást) érzéstelenített normális vérnyomású kutyában is 0,001-től 10 mg/kg, különösen 0,001-tői 0,2 mg/kg-os intravénás adagban.

Javasolt tehát e vegyületek hasz.nálata a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésében. Az

187 650 ajánlott napi adag a körülbelül 0,2-től körülbelül 300 mg közötti tartományban van, alkalmas módon 2-4-szerre elosztva a napi adagot, továbbá elhúzódó hatású, illetve olyan adagolási formákban alkalmazva, amelyek orális (szájon át történő) adásra alkalmasak és körülbelül 0,05-től körülbelül 150 mg vegyületet tartalmaznak, szilárd vagy folyékony gyógyszervívőanyaggal vagy oldószerrel keverve. Az 1. és a 2. példa terméke különösen értékes, főleg az utóbbi.

Az 1 általános képlet szerinti vegyüiet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható sav hozzáadásával nyert só formájában adagolható. Az ilyen sóformák ugyanolyan aktivitásúak, mint a szabad bázis formák.

A találmány olyan gyógyszerek előállítására il vonatkozik, amelyek a vegyületet vivőanyaggal vagy oldószerrel együtt tartalmazzák. Ilyen összetételek a szokásos módon, az ismert formákban, például kapszulák vagy tabletták alakjában állíthatók elő.

Claims

1. Eljárás az 1 általános képletű új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában való előállítására ebben a képletben

R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al- ³⁰kilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-metil-csoport;

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ³⁵

R_s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

A és B hidrogénatomot jelent vagy együtt egy kötést alkotnak, azzal a megszorítással, hogy ha R, és R₂ mindegyike metilcsoport, R₃ és R₄ mindegyi- ⁴⁰ke etilcsoport, A és B mindegyike hidrogénatom, akkor R_s alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy aj egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R₂, R₃, R₄, A és B a fenti jelentésű és R₆ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot je- 45 lent - olyan I általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R₅ hidrogénatom, vagy

b) egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, R₃, R₄ és R_s a fenti, de legalább egyikük hidrogénatom, R₂, A és B a fenti, 5U olyan megfelelő vegyületté alkilezünk, amelynek képletében legalább 1% 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport van (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-melilcsoport és/vagy legalább R₃, R₄ és R₅ 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a kapott I általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 23.)

2. Eljárás az 1 általános képletű új, 12-szubszlituált ergolin-karbamid-származékok szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában való előállítására ebben a képletben

R, hidrogénatom;

R₂ 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₃ és R₄ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₅ hidrogénatom vagy metilcsoport;

A és B együtt egy kötést alkot - azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R₂, R₃, R₄, A és B a fenti jelentésűek és R₆ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - olyan I általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R_s hidrogénatom, vagy

b) egy olyan 1 általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, B, R,, R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésűek és R_s hidrogénatom, olyan megfelelő vegyületté metilezünk, amelynek képletében R₅metilcsoport és a kapott 1 általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1981. 02. 24.)

3. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ebben a képletben R,, R,, R₃, R₄, R₅, A és B az 1. igénypontban megadott jelentésű tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 23.)'

4. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ebben a képletben R,, R,, R₃, R₄, R₅, A és B a 2. igénypontban megadott jelentésű tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító—, töltő- és vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 02. 24.)

3 oldal rajz

Kiadja az Országos Találmányi 1 livaíal Λ kiadásért lélek Himer Zoláin osztályvezető Szedte a Nyomdaipari l'ényszedő ÍJzem (.877067 09) 88-0645 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

-5187 650