NL8104348A

NL8104348A - Nieuwe lipidensamenstellingen geschikt voor toepassing op dieetgebied, reanimeringsgebied en therapeutisch gebied.

Info

Publication number: NL8104348A
Application number: NL8104348A
Authority: NL
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-09-24
Filing date: 1981-09-22
Publication date: 1982-04-16
Also published as: GB2084172A; JPS5791915A; US4407821A; DE3138088C2; FR2490631A1; JPH044358B2; FR2490631B1; GB2084172B; DE3138088A1

Description

' 813199/vdv/mk

Korte aanduiding: Nieuwe lipidensamenstellingen geschikt voor toepassing op dieetgebied, reanimeringsgebied en therapeutisch gebied.

5; De uitvinding heeft betrekking op nieuwe lipiden-samen- stellingen geschikt voor toepassing op dieetgebied, reanimeringsgebied ; en therapeutisch gebied. j I Talrijke pathologische toestanden bij de mens eisen een i ! i belangrijke aanvoer van lipiden als voedingsaanvullingsmiddel of als t) therapeutisch middel. Dit is in het bijzonder het geval bij stoornissen ; van de energetische toevoer (bijvoorbeeld bij reanimering en bij toe- I standen van geen voedingsopname) en in de omstandigheden van stoornissen! ! van de vertering van lipiden of van metabolische ziekten zoals diabetici.: j i i ί De samenstellingen, die het onderwerp der uitvinding | 15; vormen, zijn bestemd om gebruikt te worden als dieetmiddel of als therapeutisch middel bij dit type toestand.

\ De onderhavige aanvrage heeft derhalve betrekking op | lipidensamenstellingen die gekenmerkt zijn doordat zij als hoofdbestand-| delen bevatten: j 20 A) een van nature y-linoleenzuur bevattende olie eventueel verrijkt met: Y-linoleenzuur of y-linoleenzuur zelf of een ester van dit zuur, B) triglycëriden met gemiddelde keten, dat wil zeggen esters van glycerol met vetzuren die 6 tot 12 koolstofatomen bevatten.

Het Y-linoleenzuur met de formule : 25! 18 15 10 5 ! ; CH_CH_CH(5CH-CH--CH=CH-CH--CH=CH-CH_-CH=CH-CH.-CH_CH-CH--C0oH i j d. d. (L c. c. d. d c. c. <L d. | is een essentieel vetzuur waarvan de biologische rol in het bijzonder beschreven is door H. Sprecher-Chui Longlee BBA 1975, 398, blz. 113 en H. Sprecher J. Benert BBA 1975, 398, blz. 355. j 30 Het Y-linoleenzuur is in geen enkele bij de voeding i : | normaal gebruikte olie aanwezig.

Een gemakkelijk toegankelijke bron van^ -linoleenzuur: die bruikbaar is bij de samenstelling volgens de uitvinding is de olie van plantenzaden die ^-linoleenzuur bevatten (aanwezig in de vorm van 35 triglyceriden) in natuurlijke toestand: ! - 1'OENOTHERA BIENNIS en 1 OENOTHERA LAMARCK ΙΑΝΑ ί r j \ \ gewoonlijk genoemd: "Theunisbloem" of "Primrose".

Van de Y-linoleenzuur bevattende oliën, die bruikbaar : zijn bij de samenstelling volgens de uitvinding, kan eveneens genoemd 4Ö[ worden de olie verkregen door extractie van siphomycetenschimmels, 8 1 0 4 3 4 8 906986LC W 1 V β -2- spirulinen, esdoornzaden, en hopzaden. Men kan natuurlijk elke andere natuurlijke ^-linoleenzuurbron gebruiken.

Men kan volgens de uitvinding eveneens een van nature ; $-linoleenzuur bevattende olie gebruiken, die verrijkt is met ^-lino-5 leenzuur.

Het in deze verrijkte olie aanwezige ^-linoleenzuur kan aanwezig zijn in de vorm van het zuur of in de vorm van een ester met glycerol.

Men kan in de samenstellingen volgens de uitvinding 10j ook wel geen linoleenzuur bevattende olie of een met een dergelijk zuur ; doch I ! verrijkte olie gebruiken ^-linoleenzuur, of een ester van dit zuur. De gebruikte ^-linoleenzuurester is bij voorkeur een glycerolester. Dit kan ook een alkylester zijn,zoals bijvoorbeeld een methylester of ethylester.

De triglyceriden met gemiddelde keten, dat wil zeggen 115 esters van glycerol met vetzuren die 6 tot 12 koolstofatomen bevatten, | zijn aanwezig in bepaalde gewoonlijk in de voeding of bij dieten gebruikte oliën doch in een betrekkelijk geringe hoeveelheid.

Uitsluitend kokosolie bevat hiervan een grote hoeveel-^ heid aangezien het zelf ongeveer 50% bevat. Bepaalde oliën bevatten deze: 20 triglyceriden met gemiddelde keten niet, zoals zonnebloemolie. j

Volgens de uitvinding gebruikt men in de samenstelling-! en triglyceriden met gemiddelde keten die toegevoegd worden in de vorm j van zuivere triglyceriden met gemiddelde keten en niet in de vorm van een olie die dergelijke triglyceriden gemengd met andere triglyceriden bevat. '25 De triglyceriden met gemiddelde keten kunnen bijvoor- ; beeld bereid worden uitgaande van kokosolie.

De van nature ^-linoleenzuurbevattende oliën (in de vorm van triglyceriden) bevatten eveneens andere verzadigde of onverza- ; ! digde vetzuren (eveneens in de vorm van triglyceriden).

50 I De olie van OENOTHERA BIENNIS bestaat voor 80% uit de j volgende essentiële vetzuren: j - palmitinezuur....................................... 6,6 % - palmitoleinezuur.................................... 0,1 % - stearinezuur........................................ 1,7 % 35 - oliezuur (en isomeer) ...............................10,9% j - Linolzuur ........................................... 71,5% j - y-linoleenzuur .....···· 8,6 % i - O^-linoleenzuur ..................................... 0,2 % - arachidezuur .····................................... 0,3 % jlfO' - gadoleinezuur ....................................... 0,1 % F van deze triglyceriden üOBiissic 81 0 4 3 4 8 _________-3-

De olie van OENOTHERA BIENNIS bevat bovendien 2 tot 3% van een onverzeepbare fraktie bestaande uit sterolen en tocoferolen.

De essentiële vetzuren hebben een dubbele rol: structureel en funktioneel.

: 5 In het bijzonder vormen de polyonverzadigde vetzuren een belangrijk structureel materiaal voor alle celmembranen: - die van de cellen van de darmwandvlokken van de nuchtere darm en van het bijzonder fragiele ingewandslijmvlies van de ondervoede, - die van alle andere weefsels met snelle vernieuwing welke in het bij- j ' 101 zonder gevoelig zijn voor aantasting door ondervoeding (macrofagen, | lymfocyten, plaatjes, rode bloedlichaampjes, en dergelijke).

I ! De essentiële vetzuren hebben eveneens een funktionele1 ! rol: - zij zijn voorlopers van gehydroxyleerde lineaire verbindingen met 20 15 koolstofatomen, welke voorbereiders van immuniserende processen zoals de leucotrienen, ! - zij zijn voorlopers van de prostaglandinen. Het linol——-zuur doet tweè i | ;

! reeksen prostaglandinen ontstaan, de PG^ en de PG^ prostaglandinen. I

Talrijke schrijvers onderstrepen het belang van lino£:. t.ƒ 20 zuur bij de arteriele hypertensie, trombose, en suikerziekte (VER- : i GROESEN A.J. "Physiological effects of dietary linoleic acid" Nutr. Rev', ί I | i Vol 35, no. 1, 1977, biz. 1-5; VERGROESEN A.J. et al, "Nouveaux aspects j de la prevention de 1'atherosclerose par la diététique" Cah. Nutr. Diet.

: i

Vol 1*f, no. 4, 1980, blzn. 293-30^; VLES, R.0. "Connaissances récentes 1 ί 251 sur les effets physiologiques des margarines riches en acide linoléique: I j "Revue fran9aise des corps gras Vol 27, no. 3, 1980, biz. 115-120).

Er bestaat echter een sleuteltrap bij de omzetting van linol—-—zuur in ƒ-linoleenzuur bij de biosynthese van de prostaglandi- | nen, namelijk de onverzadiging op plaats 6.

|30 Het betreft hier een beperkende trap, geregeld door verschillende factoren: | - insuline, de eiwitten zijn aktiverende faktoren, - de suikers, ƒ-linoleenzuur, de nuchterheid, de leeftijd, het glucagon; het adrenaline, het hydrocortison zijn remmende factoren.

i35 i Men ziet dus het belang van het direkt aan het organisme verschaffen van ^-linoleenzuur. '

De triglyceriden met gemiddelde keten die het tweede wezenlijk bestanddeel vormen van de samenstellingen, die het onderwerp | ! j | der uitvinding vormen, zijn gemakkelijk assimileerbaar door het organis- rJfÖj me, zelfs in het geval dat de vertering gehinderd wordt. Zij zijn veel

90GÜ86LC

8104348 -if- gemakkelijker assimileerbaar dan de triglyceriden met lange keten, dat wil zeggen, de esters van glycerol met vetzuren die meer dan 12 koolstof-atomen bevatten, hoofdbestanddelen van talrijke oliën en in het bijzonder oliën die van nature -linoleenzuur bevatten, zoals de olie van : 5 OENOTHERA BIENNIS, waarvan de samenstelling in vetzuren hierboven weergegeven is·

De triglyceriden met gemiddelde keten zijn derhalve door het organisme assimileerbaar zelfs in de gevallen dat de vertering gehinderd wordt: 10 - in geval van gebrekkige intraluminale lipolyse door insufficiëntie of afwezigheid van pancreasklier-

/1S

afscheiding/ de enzymatische intraluminale hydrolyse van triglyceriden met gemiddelde keten veel sneller dan die van triglyceriden met. lange : i j keten. Onder experimentele omstandigheden, hydrolyseert de pancreas- ! : 151 lipase in 15 minuten meer dan 90$ van de triglyceriden met 8 koolstof- ! J atomen en voor k(f/o triglyceriden met 16 koolstof atomen, ! - in geval van absorptiestoomissen.

door insufficiëntie of afwezigheid van galzouten: j de galzouten zijn noodzakelijk voor het “oplosbaar 20 maken" in de vorm van micellen van triglyceriden met lange keten, zij zijjn I ! ; noodzakelijk bij die van triglyceriden met gemiddelde keten en dus bij hun absorptie; ; door insufficiëntie van het absorptieoppervlak van de | dunne darm 25 - de triglyceriden met 8 koolstofatomen kunnen in tegenstelling tot die ! met 16 koolstofatomen direkt in de darmcellen binnendringen en gehydro- : lyseerd worden door een cellipase,.

- de absorptie van triglyceriden met gemiddelde keten kan plaatsvinden tot de plaats van de dikke darm terwijl die van de triglyceriden met j j30 lange keten beëindigd is bij het begin van de nuchtere darm (cf. Galabert et al. Ann. Pediat. 1975» 22, no. 10, blz. 7^5-753)· :

Men heeft nu gevonden dat het bijzonder belangrijk was i ; om te verenigen de twee typen hierboven genoemde bestanddelen, de van nature ^-linoleenzuur bevattende olie eventueel verrijkt met zuur of I 35 het zuur zelf en triglyceriden met gemiddelde keten om de volgende redenen. | Bij de omzetting in het organisme van linol·——-zuur en! i i i zijn twee hogere derivaten, ^-linoleenzuur en arachidonzuur, ontmoet men! twee moeilijkheden: | i j ! 1) de onverzadiging van linol——zuur tot ^-linoleenzuur, de bekende be-!

JfÖ perkende trap. Bij het beperkende begin, wordt deze trap veel onwerk- j

9ÖGQS6LC

8104348 zamer, zoals hierboven aangegeven, door de leeftijd, de stress, het gemis aan eiwitten, onvoldoende insuline, hyperglucagonemie, al deze elementen maken deel uit van de gewoonlijke nasleep van ernstige ondervoedingen en van suikerziekte. Toedienen aan het organisme van ^-linoleen-5 zuur verhelpt de moeilijkheid.

2) De tweede moeilijkheid is de verlenging. Deze moeilijkheid verschijnt slechts onder bijzondere omstandigheden: ondervoeding, onvoldoende beschikbaarheid op het leverniveau aan acetaat-ionen die gebruikt kunnen worden voor een synthese-werkzaamheid (in het I10 onderhavige geval een verlengingswerkzaamheid van poly-onverzadigde vet-; zuren). De bron van deze acetaationen is normaal de synthese door middel van de KKEBS cyclus uitgaande van suikers of de |i>-oxydatie van vetzuren ; met lange keten. Tijdens talrijke ondervoedingssyndromen: a) wordt de absorptie van vetzuren met verzadigde lange ketens sterk ver4 15 minderd, ! b) kan in de toestand van onvoldoende kalorische toevoer aan deze zieken; i i i bijvoorbeeld de kleine hoeveelheid palmitinezuur, die de darmwand passeert verbruikt worden tijdens zijn transport, c) maakt de toestand van kaloriëngebrek van deze zieken dat de weinige 20 ; beschikbare suikers afkomstig van de voeding of van de eiwitneoglucogenese eerst gebruikt worden voor energiebehoeften.

De absorptie van triglyceriden met gemiddelde keten i i i heeft echter geen grens. De triglyceriden met gemiddelde keten bereiken ! ' j j direkt de lever via het draagsysteem en worden onmiddellijk omgezet in | 25 : acetaatketens die beschikbaar zijn voor de verlenging van het linol- zuur en zijn hogere derivaten en verschaffen tegelijkertijd de voldoende hoeveelheden om te voldoen aan de energetische behoeften en de hoeveel- ; i heden die noodzakelijk zijn voor de verlenging van hogere vetzuren.

Het is dus bijzonder belangwekkend aan de y -linoleen- 30 zuurbevattende oliën of aan het zuur zelf, belangrijke hoeveelheden tri-j ! glyceriden met gemiddelde keten toe te voegen en ze toe te dienen in de : : i ' vorm van zuivere triglyceriden met gemiddelde keten en niet in de vorm ! van andere oliën.

; De onderhavige uitvinding heeft derhalve zeer in het j 35 | bijzonder betrekking op lipidensamenstellingen zoals hierboven omschreven, waarin de triglyceriden met gemiddelde keten voor tenminste 50 gew.$ aan-| wezig zijn.

De onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder betrek-j ! king op lipidensamenstellingen zoals hierboven omschreven, waarbij de | j*f0 verhouding van de triglyceridebestanddelen met gemiddelde keten/^/-lino- j 8104348 906986LC W * ^ w -6- leenzuur ligt tussen 10 en 100.

De berèiding van de bestanddelen van de samenstellingen volgens de uitvinding kan uitgevoerd worden volgens de in de chemie van de vetten bekende werkwijzen.

5; De hieronder genoemde werkwijzen zijn uitsluitend als voorbeeld bedoeld. Dergelijke werkwijzen zijn de deskundigen bekend voor de bereiding van bestanddelen voor de samenstelling volgens de uitvinding of bestanddelen van ongeveer gelijke structuur.

'Een van nature ^-linoleenzuur bevattende olie kan ver-i 10 kregen worden door extractie van zaden volgens de gebruikelijke werkwijzen^ zoals malen of uitpersen gevolgd door extractie met oplosmiddel.

De bereiding van een van nature^-linoleenzuur bevattende olie verrijkt met ^-1inoleenzuur kan uitgevoerd worden volgens elke : selectieve verrijkingswerkwijze. Men kan bijvoorbeeld een chemische of ;15 enzymatische hydrolyse uitvoeren van in de olie aanwezige triglyceriden,: ! , de verkregen vetzuren afscheiden en uitsluitend aan ^-linoleenzuur ver-; rijkte triglyceriden opnieuw synthetiseren.

Men verkrijgt dan een aan /-linoleenzuur verrijkte olie in de vorm van triglyceriden.

20 Het y-linoleenzuur in de vorm van triglyceriden kan I verkregen worden volgens deze laatstgenoemde werkwijze door opeenvolgende i ! ; i selectieve verrijkingen.

! ! I

; De bereiding van een olie verrijkt met ^-linoleenzuurj J kan eveneens uitgevoerd worden volgens één van de werkwijzen beschreven ; 25 in "Progress in the chemistry of Fats and other lipids" Vol 9, (1968) j 1 bladzijden ^09-^52. Van deze werkwijzen kan men de kristallisatie met ureum gebruiken (bladzijden van de hierboven genoemde publikatie).

I Men verkrijgt dan een aan ^-linoleenzuur verrijkte oliè,

in de vorm van het zuur (die men desgewenst kan veresteren volgens de ; I

30 gebruikelijke werkwijzen).

Volgens deze werkwijze voor het kristalliseren met I ureum en door opeenvolgende kristallisaties, kan men het zuivere ^-lino- ! leenzuur verkrijgen (dat men desgewenst kan veresteren). j

i : I

! De triglyceriden met gemiddelde keten kunnen bereid ;35 I worden uitgaande van kokosolie volgens de werkwijze beschreven in "Medium I I Chain Triglycerides" J.R.SENIOR, uitgever Philadelphie, bladzijde *l·· I De onderhavige aanvrage heeft eveneens betrekking op i lipidensamenstellingen zoals hierboven omschreven, die gekenmerkt zijn, j

I 1 I

i 1 doordat zij eveneens een in vet oplosbaar derivaat van vitamine B„ bevat-i- i _ i ^ i 1^0^ ten. j 8! 0 4 3 48

90698ÜLC

-7-

Met vitamine B^ of riboflavine kan men talrijke cel-enzymen aktiveren die deelnemen aan het metabolisme van de koolhydraten i en van de lipiden. Opgemerkt wordt dat vitamine B? gebruikt is als genees- j ^ ï middel bij atherosclerose. Voor zover Aanvraagster beknd heeft men het : 5 echter nooit verenigd met lipidensamenstellingen.

Daar vitamine een faktor is voor het gebruik door het organisme van poly-onverzadigde zakelijke vetzuren: - bij het oxydatieve metabolisme, - bij de onverzadiging van vetzuren, is het bijzonder belangwekkend aan ; jlO het organisme, in aanvulling op de beschreven lipidenbestanddelen, de | faktoren te verschaffen voor het gebruik van deze lipiden.

! Daar het om lipiden gaat, is het voldoende om de toe- j voeging aan vitamine B^ in vet oplosbare vorm te waarborgen.

Als vetoplosbare derivaten van vitamine B^ kunnen in jl5 het bijzonder genoemd worden de tetraesters van vetzuren en van ribofla- ; | , vine4zoals die beschreven in Frans octrooischrift 1.539-372. j | De onderhavige uitvinding heeft derhalve in het bijzon-· der betrekking op lipidensamenstellingen die een vetoplosbaar derivaat i i j i van vitamine B_ bevat zoals hierboven omschreven, welke gekenmerkt zijn j \ \ . d. . | 20 ; doordat het vetoplosbare derivaat van vitamine B^ het riboflavine-tetra- ! butyraat is.

De samenstellingen die het onderwerp der uitvinding vormen kunnen natuurlijk andere bestanddelen bevatten, in het bijzonder vitaminebestanddelen zoals vitamine A, vitamine C, vitamine B._, minerale I i 25 bestanddelen, en antioxidantia zoals vitamine E.

I Vitamine C kan met voordeel toegediend worden in vet i oplosbare vorm, namelijk in de vorm van ascorbylpalmitaat.

Vitamine B^ kan eveneens met voordeel toegediend worden J in vet-oplosbare vorm bijvoorbeeld in de vorm van methylcobalaminepalmi- ! ;30 : taat of dibencozylpalmitaat. Deze verbindingen zijn in het bijzonder belangwekkend bij alle methyloverdrachtsreacties.

! ; j

De onderhavige uitvinding heeft derhalve, bijvoorbeeldJ

j ! betrekking op een lipidesamenstelling die gekenmerkt is doordat zij bij ; benadering de volgende samenstelling bezit; ; 35 : - Olie uit zaden van OENOTHERA BIENNIS.......... 20 g j - triglyceriden met gemiddelde keten ........... 80g j

- Riboflavine tetrabutyraat ............... 5000 I.E. I

- Vitamine E................................... 150 mg ;

! 1 I

- Vitamine A................................... 5000 I.E. ! 4Ö ! De samenstellingen volgens de uitvinding zijn dus j

906986LC

8104348 gebruikbaar als dieetmiddel, als reaniraeringsmiddel en als therapeutisch middel.

De aanvrage heeft derhalve betrekking op de toepassing; van de samenstèllingen zoals hierboven omschreven, als voedingsmiddel of! 5 als aanvullend voedingsmiddel dat beantwoordtaan de specifieke voedings-j behoeften.

In de eerste plaats zijn de samenstellingen volgens de; uitvinding bruikbaar bij stoornissen van de energietoevoer, als een snel metaboliseerbaar energetische toevoeging noodzakelijk is tijdens het ver-10 volg van moeilijke operaties, bij de reanimering en bij ondervoedings-toestanden (verhoging van de behoeften eventueel gecompliceerd door een ! fase van slechte absorptie).

In de tweede plaats zijn de samenstellingen volgens de' uitvinding bruikbaar in alle omstandigheden waar het energie-evenwicht 15 bedreigd wordt door een storing van de vertering van de lipiden. j | Dit is het geval bij aandoeningen gekenmerkt door een ! vermindering van de pancreas^lipase, pancreasklier-insufficienties, een j i i j mucoviscidose, een storing van de absorptie tengevolge van een verminde-' ring van het oppervlak van de dunne darm: uitgebreide darmresectie, 20 fistels, ingewandziekte, spruw, ernstige ileitis terminalis, motorische | diarree of een vermindering van de galzouten; - intra of extra hepatische verstopping van de galkanalen, j - chronische ziekte van het hepatisch parenchym (hepatitis), | ί l - verstoring van de enterohepatische kringloop van de galzouten na een !25 ' darmresectie. ί ! : I Dit geldt eveneens bij aandoeningen gekenmerkt door eeri ; defect metabolisme op het niveau van de enterocyten: ingewandsziekte, ij ' ί surrenale insufficientie, hypobetalipoproteinemie, spruw, abetalipopro- teinemie of door een verstopping van de lymphatische kanalen door mis- 30 ; groeiing (intestinale lymphangiectasien), van infectieuse oorsprong (ileitis terminal/^ Whipple-ziekte, tuberculose) van ontstekingsoorsprong, ! traumatische oorsprong, parasitaire oorsprong of tumorale oorsprong j (lymphomen, ascitis chyleuse of chylothorax).

De uitvinding heeft eveneens betrekking op therapeuti- 35 sche voedingsprodukten die de samenstellingen zoals hierboven omschreven bevatten eventueel tesamen met een neutrale drager die voldoet voor oralé, enterale of intraveneuse toediening.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op; ; de toepassing als geneesmiddel van de samenstellingen, zoals hiervoor kOi omschreven. De nieuwe samenstellingen volgens de uitvinding vormen, van-

9069S6LC

8104348 -9- wege hun eigenschappen, zeer geschikte genesmiddelen voor de behandeling1 van de hierboven beschreven aandoeningen. Zij kunnen bovendien bijvoor- j beeld gebruikt worden in gevallen waarbij men een slechte omzetting van j linoleinezuur in zijn hogere derivaten waarneemt zoals bijvoorbeeld bij | 5 atherosclerose of senescentie, in het bijzonder de cerebrale senescentie, en suikerziekte.

De gewoonlijke dosis van de samenstellingen volgens de uitvinding, die varieert afhankelijk van de behandelde proefpersoon en de desbetreffende aandoeiing kan bijvoorbeeld 0,8 tot 2 g per kilogram 10 lichaamsgewicht per dag bedragen. Als de samenstellingen volgens de uitvinding gebruikt worden als therapeutische voeding, kunnen zij worden opgenomen in de hoeveelheid lipiden die voorzien zijn voor de dagelijkse i j ; voeding.

! I

Bij voorkeur, kan men, bijvoorbeeld een dosis van de 15 samenstelling volgens de uitvinding toedienen die een toediening waarborgt van ^-linoleenzuur, alleen of in een olie die het bevat, in hoeveelheden van 45 tot.10¾ een hoeveelheid triglyceriden met gemiddelde keten in hoeveelheden van 0,5 tot 2 g en een hoeveelheid riboflavinetetrabuty-raat in hoeveelheden van 50 tot 300 mg, waarbij deze hoeveelheden gelden | 20 voor een dag en bij orale toediening aan een volwassene.

De uitvinding heeft tenslotte betrekking op farmaceu- j tische samenstellingen die een hierboven omschreven geneesmiddel bevatten

I ' I

eventueel tezamen met een gebruikelijke neutrale drager die voldoet voor i i de orale, enterale of intraveneuse toediening.

25! Deze farmaceutische samenstellingen kunnen aageboden worden in de gewoonlijk in de menselijke geneeskunde gebruikte vormen | zoals bijvoorbeeld, flesjes, blikken (de samenstelling kan een olie zijn; of een lipidenemulsie) capsules of pillen.

De hierna gegeven voorbeelden lichten de uitvinding toè 30 zonder haar echter te beperken.

! VOORBTgET.n I:

Men bereidt een dieetsamenstelling voor oraal gebruik met de volgende formulering: j - OENOTHERA BIENNIS*olie..................... 20 g 35 - T.C.M. (triglyceriden met gemiddelde keten). 80 g 1 - Riboflavine tetrabutyraat .................. 5000 I.E. .

- Vitamine E ................................. 150 mg - Vitamine A................................. 5000 I.E.

1 * Olie die ongeveer %% met glycerol veresterd /-linoleenzuur bevat.

_______I bovengenoemde

De bereiding van 100 kg|samenstelling (100 kg die ver-

9039SGLC

8104348 -10- volgens verdeeld wordt in flessen of blikken) wordt als volgt uitgevoerd: a) Formule voor 100 kg: - olieachtige oplossing van vitamine A palmitaat 1 miljoen IE/g qsp 3000 IE per 100 g .......................................5*000 g 5 - Riboflavine tetrabutyraat qsp 1,75 Mg....................... 1,750 g - dl o^tocoferolacetaat qsp 150 mg ........................ 150 g - Teunisbloemolie............................ 20 kg - T.C.M. (Triglyceriden met gemiddelde keten) qsp 100 kg b) Bereiding: MO 1) Bereiding van een geconcentreerde oplossing van ribofLa vinetetrabuty-raat.

! Tewerk gaande onder stikstof en maximale bescherming | tegen licht lost men onder roeren en bij een temperatuur van ongeveer ' 85°C, 2,625 g riboflavine tetrabutyraat op in 2 kg triglyceriden met ! 15 gemiddelde keten.

i 2) In een roestvrijstalen bak brengt men achtereenvolgens en onder roeren onder stikstof : j

- Teunisbloemolie ·····..···.···.··...···.·.····.·.·.··.·.····· 20 kg I

- Olieachtige oplossing van vitamine A palmitaat 1 miljoen IE/g 5 g 20 - dl t^-tocoferolacetaat....................................... 150 g j ! i i - Geconcentreerde oplossing van riboflavine tetrabutyraat T.C.M. (Triglyceriden met gemiddelde keten) qsp ............. 100 kg

! VOORBEELD II

Men bereidt een dieetsamenstelling voor oraal gebruik 25 met de volgende formulering: - OENOTHERA BIENNIS* olie...................................... 20 g ! - T.C.M. (Triglyceriden met gemiddelde keten) ................. 80 g

- Riboflavine tetrabutyraat ................................... 5000 IE

j - Vitamine E................ 150 mg

! 30 - Vitamine A ............. 5000 IE

j i i | - Ascorbylpalmitaat .................... 200 mg * Olie die ongeveer 8% met glycerol veresterd ^-linoleenzuur bevat.

| VOORBEELD III

Men bereidt een dieetsamenstelling voor oraal gebruik j ; 35 i met de volgende formulering: i - OENOTHERA BIENNIS olie ...................................... 20 g | I I - T.C.M. (Triglyceriden met gemiddelde keten) ............ 80 g | - Riboflavine tetrabutyraat 5000 IE j | - Vitamine E............ 150 mg

40 ; - Vitamine A............... 5000 IE

9Q693GLC

8104348 -11- ......'· ............ j - Dibencozylpalmitaat ....................................... 150 jig VOORBEELD IV;

Men bereidt samenstellingen voor oraal gebruik die aan-geboden worden in flessen die gefraktioneerde OENOTHERA BIENNIS olie be-5 vatten met ongeveer bQP/o ^ -linoleenzuur (veresterd met glycerol) met de volgende formuleringen: I OENOTHERA BIENNIS olie verrijkt met b<$> ^-lino- 10 g 8 g 6 g leenzuur : 10- : T.C.M. (Triglyceriden met 9o g2

gemiddelde keten) s ° S

Riboflavine tetrabutyraat 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E.

Vitamine E 150 mg 150 mg 150 mg

Vitamine A 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E.

! :

Men gebruikt dezelfde fabrikagetechniek als aangegeven I . i in Voorbeeld I.

: VOORBEELD V : 20; Men bereidt samenstellingen voor oraal gebruik aange- : boden in flessen die gefraktioneerde OENOTHERA BIENNIS olie bevatten met ongeveer 70$ ^(-linoleenzuur (veresterd met glycerol) met de volgende formuleringen: i | —---— .........................i 25; OENOTHERA BIENNIS olie verrijkt met/^0$ ^ -lino- 8 g 6 g. . b g 3 g j leen zuur ! T.C.M. (Triglyceriden met 92 g 9**· g 96 g 97 g I gemiddelde keten) ! jq! Riboflavine tetrabutyraat 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E.

Vitamine E 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg | ! I Vitamine A 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E. 5000 I.E; ! .

I ;

j VOORBEELD VI

35! Men bereidt samenstellingen voor oraal gebruik die j i 1 I ! aangeboden worden in flessen welke ^-linoleenzuur bevatten in de vorm ! van triglyceriden met de volgende formuleringen:

I I

! /* / ongeveer

90G986LC

8104348 -12- ^-linoleenzuur 5 g 4 g 3g 2 g ! (triglyceriden) j

i - _ . __ - - - . ____ . J

T.C.M. (Triglyceriden met 95 g 96 g 97 g 98 g j (J gemiddelde keten)

Riboflavine tetrabutyraat 5000 IE 5000 IE 5000 IE 5000 IE j

Vitamine E 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg

Vitamine A 5000 IE 5000 IE 5000 IE 5000 IE

i 10 Ascorbylpalmitaat 200 mg 200 mg 250 mg 250 mg : VOORBEELD VII :

Men vormt zachte capsules met de volgende formulering:; -Linoleenzuur............................................ 100 mg 15 Triglyceride met gemiddelde keten .......................... 100 mg

Riboflavine tetrabutyraat .................................. 10 IE

| Vitamine E..··............................................... 1 mg

Vitamine A ................................................. 10 IE

I VOORBEELD VIII : j 20 Men bereidt pillen met de volgende formulering: I ! j i - ^-linoleenzuur........................................... 75 mg j ! i - Triglyceride met gemiddelde keten........................ 75 mg

- Riboflavine tetrabutyraat ................................ 10 IE

- Vitamine E............................................... 1 mg ! :

; 25 - Vitamine A ...............................·.··............ 10 IE

i | - Aerosil .................................................. 150 mg ; VOORBEELD IX : i Men bereidt een emulsie voor intraveneus gebruik met de volgende formulering:

i i I

I 30 100 ml - 1 flesjeI 5 liter = 50 flesjes | OENOTHERA BIENNIS olie 4 g 200 g ! Triglycerideimet gemiddelde keten 16 g 800 g

dl 0^-tocoferolacetaat 0,1 g 5 g I

Sojalecithine 0,2 g 60 g 35 Glycerol N 1,8 g 90 g

Natriumhydroxyde qsp pH = 7,3 0,8ml 40 ml

Gedestilleerd water 76,9 g 3845 g (Er werd 2,65$ extra water toegevoegd om de verdamping te compenseren). ; i VOORBEELD X : I i 1 |"40Ί Emulsie voor intraveneus gebruik. j

Ö06936LC

8104348 .............-13- ______________________________________ _____________ 100 ml = 1 flesje 5 liter = 50 flesjes OENOTHERA BIENNIS olie kg 200 g

Triglyceriden met gemiddelde keten 16 g 800 g

Riboflavine tetrabutyraat 5000 IE 250 000 IE

5 dlö^-tocoferolacetaat 0,1 g 5 g

Sojalecithine 0,2 g 60 g

Glycerol N 1,8 g 90 g

Natriumhydroxyde qsp pH 7,3 0,8 ml ^0 ml

Gedestilleerd water 76,9 g 38A-5 g 10 (Er werd 2,65% extra water toegevoegd om de verdamping te compenseren). ; VOORBEELD XI :

Emulsie voor oraal gebruik 100 ml = 1 fles.ie 5 liter = 50 fles.jeé : OENOTHERA BIENNIS olie kg 200 g 15 Triglyceriden met gemiddelde keten 16 g 800 g dl O^-tocoferolacetaat 0,1 g 5 g

Sojalecithine 0,2 g 60 g

Glycerol N 1,8 g 90 g

Natriumhydroxyde qsp pH = 7,3 0,8 ml kO ml ! ; ; I20 Kunstmatig kleurmiddel 0,5 ml 25 ml

Gedestilleerd water 76,k g 3820 g | i : (Er werd 2,65% extra water toegevoegd om de verdamping te compenseren).

! I VOORBEELD XII : I " ' »" 11

Emulsie voor oraal gebruik 25 ; 100 ml = 1 fles.ie 5 liter = 50 flesjes : OENOTHERA BIENNIS olie k g 200 g

Triglyceriden met gemiddelde keten 16 g 800 g

I Riboflavine tetrabutyraat 5000 IE 250 000 IE

dl o^-tocoferolacetaat 0,1 g 5 g ! 30 Sojalecithine 0,2 g 60 g i Glycerol N 1,8 g 90 g ; ! Natriumhydroxyde qsp pH=7,3 0,8ml kO ml i ; ; Kunstmatig kleurmiddel 0,5 ml 25 ml i : I Gedestilleerd water 7b,k g 3820 g 35 (Er werd 2,65% extra water toegevoegd om de verdamping te compenseren).

i ; ; ' j ί I · | j | ko; 1 ~~8 1 0 4 3 4 8

906938LC

Claims

1. Lipidensamenstelling, met het kenmerk, dat zij als hoofdbestanddelen bevatten:

5 A) een van nature -linoleenzuur bevattende olie eventueel verrijkt met' ^-linoleenzuur of |-linoleenzuur zelf of een ester van dit zuur, B) triglyceriden met gemiddelde keten, dat wil zeggen glycerolesters van vetzuren met 6 tot 12 koolstofatomen.

2. Lipidensamenstellingen volgens conclusie 1, m e t 10 het kenmerk, dat het in conclusie 1 genoemde bestanddeel OENOTHERA BIENNIS olie of OENOTHERA LAMARCK IANA olie is van natuurlijke oorsprong of verrijkt met ^linoleenzuur. 3« Lipidensamenstellingen volgens conclusie 1, m e t j het kenmerk, dat het in conclusie 1 genoemde bestanddeel A I 15; ƒ-linoleenzuur of een ester van dit zuur is. j *t. Lipidensamenstellingen volgens conclusies 1, 2 of 3, I ' : met het kenmerk, dat de triglyceriden met gemiddelde keten tenminste 50 gew.% vormen.

5· Samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 s i 20; tot 3» m e t het kenmerk, dat de verhouding van de triglyceri-; | den met gemiddelde keten/^-linoleenzuur bestanddelen ligt tussen 10 en | | ! ioo. | ij, j

6. Samenstellingen volgens' één of meer der conclusies 1 j i 1 ! | tot 5, met het kenmerk, dat zij eveneens een vetoplosbaar 25 vitamine derivaat bevatten.

7. Lipidensamenstellingen volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat het vetoplosbare vitamine B^ derivaat ribofla-i j vinetetrabutyraat is.

8. Samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 130 tot 7, met het kenmerk, dat zij eveneens een vetoplosbaar derivaat van vitamine C bevatten: ascorbylpalmitaat.

9. Samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 j tot 8, met het kenmerk, dat zij eveneens een vetoplosbaar j vitamine B^ derivaat bevatten: dibencozylpalmitaat of methylcobalamine-;35j palmitaat. j j 10. Samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 | tot 7* met het kenmerk, dat zij ongeveer de volgende samenstelling bezit: 90G9861.C 8104348 * -15- : - Olie van OENOTHERA BIENNIS zaden........................... 20 g j - Triglyceriden met gemiddelde keten ......................... δθ g - Riboflavinetetrabutyraat ................................... 5000 IE - Vitamine E................................................. 150 mg

5. Vitamine A ................................................. 5000 IE.

11. Toepassing van de samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 10, als voedingsmiddel of als aanvullend voedingsmiddel dat beantwoordt aan de specifieke voedingsbehoeften.

12. Produkten voor therapeutische voeding die de samen-10 stellingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 10 bevatten, eventueel tezamen met een neutrale drager die voldoet voor de orale, enterale of intraveneuze toediening.

15. Toepassing als geneesmiddel van samenstellingen volgens één of meer der conclusies 1 tot 10, 15 1*l·. Farmaceutische samenstellingen die een geneesmiddel volgens conclusie 13 bevatten, eventueel tezamen met een gebruikelijke neutrale drager die voldoet voor de orale, enterale of intraveneuse j toediening. 20 ' ! ; ! i i : I i I i : i ! ! ! 1 ; ! : j ! i 1 ...........j ’ I ! I L8104348 Ü069S6LC