NL7908705A - Beta, gamma- dihydropolyprenyl alcohol en toepassing daarvan als hypotensiva. - Google Patents
Beta, gamma- dihydropolyprenyl alcohol en toepassing daarvan als hypotensiva. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908705A NL7908705A NL7908705A NL7908705A NL7908705A NL 7908705 A NL7908705 A NL 7908705A NL 7908705 A NL7908705 A NL 7908705A NL 7908705 A NL7908705 A NL 7908705A NL 7908705 A NL7908705 A NL 7908705A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sheet
- same meaning
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
‘s.
Br/O/Se/14 [o, Y-dihyöropolyprenyl alcohol en toepassing daarvan als hypotensiva.
De uitvinding heeft betrekking op (b , ./-dihydro-polyprenylalcoholen van formule 1 van het formuleblad, waar- . in n de betekenis heeft van een integer 8-10 en de toepassing daarvan voor de behandeling van hypertensie en lever-5 ziekten*
Veel hypotensiva zijn ontwikkeld voor de behan-' deling van hypertensie. De bekende hyptensiva vertonen een aantal schadelijke neveneffekten, zodat bij-toediening daarvan problemen kunnen optreden, vooralnbij toediening 10 van grote hoeveelheden of over lange perioden. Nevenwerkingen van b.v. hypotensieve diuretica, zoals sulfonamide- ' en thiazide- preparaten zijn. : hyper-uricemie en hyop-r potassemie; die van sympatholytische middelen, zoals reserpine - en methyldopa-preparaten; dorstigheid, beneveld-15 heid en ortho-statische hypotensie; die van vasodilatatia, zoals apresoline; hoofdpijn, tachycardie en angina pectörrs. Gebleken is nu, dat de verbindingen van formule 1 veilige hypotensiva zijn zonder voornoemde schadelijke neveneffekten.
De verbindingen van formule 1 kunnen worden be-20 reid op een voor analoge verbindingen bekende wijze.
Zo kunnen zij worden bereid door : (a) een verbinding van-formule 2 van het formuleblad, waarin n dezelfde betekenis heeft als in vorenstaande, aan een reaktie te onderwerpen met een (korte alkyl)- 25 ester van cyanoazijnzuur in aanwezigheid van een base onder vorming van een verbinding van formule 3 van het formuleblad, waarin n dezelfde betekenis heeft als in vorenstaande en R de betekenis heeft van een korte alkylgroep; (b) de verbinding van formule 3 aan een reduk-30 tie met een reduktiemiddel, zoals natriumboorhydride, te reduceren ter verschaffing van een verbinding van formule 4 van het formuleblad, waarin de symbolen dezelfde betekenissen hebben als in vorenstaande; (c) de verbinding vanf formule 4 aan een decar- 7908705 -2- boxylering te onderwerpen in aanwezigheid van een sterk alkalische verbinding, zoals kaliumhydroxide, ter verschaffing van een verbinding van formule 5 van het formuleblad, waarin n dezelfde betekenis heeft als in vorenstaande; 5 (d)de verbinding van formule 5 in aanwezigheid van een sterk alkalische verbinding, zoals kaliumhydroxide, te hydrolyseren tèr verschaffing van een verbinding van formule 6 van het formuleblad, waarin n dezelfde betekenis heeft als in vorenstaande; 10 en · (e)de verbinding van formule 6 met een reduk-tiemiddel, zoals natriumbis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydride of lithiumaluminiumhydride te reduceren ter verschaffing van de beoogde verbinding van formule 1, waarin n dezelfde 15 betekenis heeft als in vorenstaande.
De begeleidende tekening is een grafiek van het verloop van de bloeddruk en de hartslag-frequentie van ratten met een spontane hypertensie (in het vervolg met SH-ratten aan te duiden ) bij toediening van 3,7,11, 15,19,23,27,31, 20 35, 39-decamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38-tetra- contanonaen-1-ol van formule 1.
De farmacologische werking en acute toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding, nagegaan door middel van dierproeven,’zijn als volgt: 25 I. De .hypotensieve werking van de verbindingen van formule 1 wordt nagegaan bij SH-ratten van. Okamoto en Aoki met een systolische bloeddruk van ca. 230 mm Hg.
De proefverbindingen zijn in de vorm van een suspensie in een waterige acaciaoplossing aan de ratten in 30 groepen van 3 toegediend. Bij de controlegroep krijgen de ratten enkel een waterige acaciaoplossing zonder de proef-verbinding toegediend.
De bloeddruk van de dieren wordt gemeten met een continu werkende tonometer SCS-3Ö1 volgens Shimazu (van 35 Shimazu Seisakusho Co..Ltd.) De bloeddruk bij de staart wcrdt indirekt gemeten met een staart-mof.
De bloeddruk wordt direkt voor en 2,4,6 en 24 , uren na de toediening van de proefverbinding gemeten tenein- , 7908705
A
-3- de het verloop van de bloeddruk met de tijd na te gaan.
De hartslag frequentie wordt bij de staart bepaald met een tachometer van voornoemde tonometer SCS-301.
De proefverbinding is 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-5 6,10,14,18,22,26,30,34, 38-tetracontanonaen-l-ol in een do sis van 10 mg/kg lichaamsgewicht.
De resultaten zijn grafisch op de tekening getoond.
Daaruit blijkt duidelijk, dat de bloeddruk van 10 de ratten van de controlegroep voor de toediening -232+9mm Hg en 6 uren na de toediening 232+ 7 mm Hg bedraagt, dus nauwelijks veranderd. Bij de proef groep bedraagt de bloeddruk voor de toediening 227 + 7 mm Hg, 2 uren na de toediening 207+ 9 mm Hg , 6 uren na de toediening 202+ 12 mm Hg 15 en 24 uren na de toediening 212 + 9 mm Hg. Daaruit blijkt de langdurige hypotensieve werking. Er is geen invloed op de hartslag te bespeuren.
II. De werking op hepatitis, teweeggebracht door een intraabdominale toediening van D-galactosamine.
20 SD-ratten van ca. 250 g krijgen per keer en per kg lichaamsgewicht 250 mg D-galactosamine hydrochloride toegediend en'dan volgens proefschema 1 van het formuleblad 50 mg proefverbinding. Dan worden bloedmonsters van de proefdieren getrokken. Daarvan worden de GPT- en de alkali-25 fosfatase waarde van het bloed, als zijnde indices voor de leverziekte, bepaald.
De proefverbinding wordt toegediend in de vorm van een suspensie in een 5%ige acaciaoplossing. Het D-galac-tosaminehydrochloride wordt gebruikt in de vorm van een wa-30 terige oplossing in gedestileerd water, welke oplossing met KaOH op pH 7 wordt gebracht. De ratten worden in drie groepen onderverdeeld, met name een proef-groep van 9 ratten, die elk een proefverbinding, een kontrolegroep van 14 ratten, die elk een 5%ige waterige oplossing zonder proefverbinding 35 en een normale groep van 9 ratten, die proefverbinding, noch D-galactosamine hydrochloride krijgen toegediend. De proefverbinding is 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10, 14,18,22,26,30,34,38-tetracontanonaen-l-ol. De resultaten 7908705 % β * * -4- in tabel A verzameld.
PROEF SCHEMA 1 φ 'φ Φ & ^-i-ί-*——J-i-1-ί-1 0 2 4 6 8 10 24 26 27 Ό1 ^ uur Ό- Toediening proefverbinding (intraabdominaal) ^ Toediening n-galactosamine (intraabdominaal)
TABEL A
Groepen GPT waarde Alkali fosfatase- .........(.Carmen eenheid).....waarde. (KA-U)
Normale groep 46,5+4,9 32,3+2,5
Controle groep 1041,4 + 200,8 70,9 + 3,9
Proefgroep 523,3 + 111,7 63,7 + 4,3 s « 79 0 870 5 -5-
Uit de tabel blijkt, dat de GPT- en alkali-fosfatase-waarden voor de proefgroep, waarvan de ratten dus de proefverbinding krijgen toegediend, lager zijn dan die van de controlegroep en dichter liggen bij die van de 5 normale groep. Zulks wijst erop, dat hepatische aandoeningen veroorzaakt door de toediening van D-galactosamine hydrochloride, genezen of voorkomen kunnen worden door de toediening van de verbinding van de uitvinding.
Acute toxiciteit 10 De proefverbinding wordt oraal toegediend aan mannelijke en vrouwelijke SD-ratten van ca. 200 g in een dosis van 1000 mg/kg lichaamsgewicht. Onder de dieren blijken er geen sterfgevallen voor te komen, evenmin worden vergiftigingsverschijnselen waargenomen.
15 Voornoemde resultaten tonen aan, dat de verbin dingen van formule 1 uitstekend geschikt zijn voor het verlagen van de bloeddruk en het genezen van leverziekten, veroorzaakt door de toediening van D-galactosamine hydrochloride. De verbindingen zijn veilig, gezien de nauwelijks 20 aanwezige toxiciteit. De verbindingen van formule 1 zijn geschikt voor het voorkomen en behandelen van renale, endocrine, cardiovasculaire, neuropatische en essentiele hyper-tensie en ook voor de behandeling van leverziekten. Toedie-ningswijze en -dosis van de verbindingen van formule 1 kun-25 nen gericht worden op de ernst van de symptomen. 'Oraal toegediend aan volwassenen bedraagt de dosis 10-200 mg/dag, bij voorkeur 50-100 mg/dag.
De verbindingen van formule 1 kunnen tezamen met bekende dragers in een voor therapeutische toepassing 30 geschikte toedieningsvorm gebracht worden, zoals poeders, korrels, tabletten, capsules en. injekties.
De uitvinding zal worden verduidelijkt aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
35 Bereiding van 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39- decamethyl-6,10,14,18,22,26, 30,34,38-tetracontanonaen—Ιοί (n=9) .
(a) bereiding van ethyl 2-cyano-3,7, /11,15,19,23,27,31.,35, 7908705
At .
-6- 3 9-de camethy1-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-te tracontadecano-aats
Uit een oplossing van 35 g nonaprenylaceton van formule 2, 9,4 g ethylcyanoacetaat, 5 g ammoniumacetaat en 4 ml azijnzuur in 300 ml benzeen vrordt in 5 uren water-azeotropisch afgedestilleerd, waarna aan het reaktiemengsel 500 ml hexaan wordt toegevoegd. Het geheel wordt met water uitgewassen en geconcentreerd. Het concentraat wordt chro-matografisch in een silicagelkolom met een mengsel van hexaan en benzeen als elutiemiddel gezuiverd ter verschaffing van 30 g van het beoogde tussenprodukt in de vorm van een witte wasachtige stof.
Elementaire analyse voor C53H33°2N!
C . . Η N
berekend {%): 83,08 10,92 1,83 gevonden(%) : 83,05 10,89 1,85
Massa spectrum: 755 (M+) IR-absorptiespectrum (cm *): 2950, 2860, 2240, 1735, 1665, 1610, 1455,1390, 1238, 1100.
NMR spectrum (CDCl3,ppm) 1,32 (t,3H), 1,60 (S, 30H), l,62(s,3H), 1,98 (m,34H)·, 2,25 (m,2H), 4,25(q,2H), 5,10 (m, 9H).
(b) bereiding van ethyl 2-cyano-3,7,ll,l5,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontanonaenoaat:
Aan een oplossing van 1,3 g natriumboorhydride in'50 ml ethanol wordt druppelgewijs een· I5%ige oplossing van 25 g van dé in (a ) verkregen verbinding in dioxan onder ijskoeling toegevoegd. Na 1 uur geroerd te zijn wordt daaraan 10 ml verzadigde waterige oplossing van ammoniumchlori-de toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 500 ml n-hexaan. De organische laag wordt uitgewassen en geconcentreerd. Het concentraat wordt chromatografisch in een silicagelkolom met. een mengsel van hexaan en benzeen als elutiemiddel gezuiverd ter verschaffing van 21 g van het beoogde tussenprodukt in de vorm van een witte wasachtige stof.
Elementair analyse voor ^53Hg502Ns 7908705 ί -ΊΟ. Η Ν berekend (%): 82,86 11,15 1,82 gevonden(%) : 82,83 11,14 1,86 raassaspectrum : 767 (M‘) 5 IR-spectrum (cm 1) i 2930, 2860, 2260, 1750, 1665, 1450,1385,1255,1195. NMR-spectrum (CCl4,ppm): l,l5(t,3HV 1,18(d,3H), 1,40(m,2H), l,60(x,27H), 1,68(s,3H), 1,99(m,34H), 2,13(ra,1H), 3,65 (ra,1H), 10 4,25(q,2H), 5,10(m,9H).
(c) Beieiding van 1-cyano—3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-deca-methyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontanonaenï
Een oplossing van 2,0 g 85%ige KaOH -oplossing en 13,5 g van de in (b) verkregen verbinding in 100 ml ethy-15 leenglycol wordt 24 uren onder terugvloeikoeling gekookt en in water gegoten. Het geheel wordt dan met verdund zoutzuur geneutraliseerd en met benzeen geschud. De organische laag •wordt met water uitgewassen en geconcentreerd.
Het concentraat wordt chromatografisch in een silicagelkolom 20 met een mengsel van hexaan en benzeen als elutiemiddel gezuiverd ter verschaffing van 8 g van het beoogdé tussenpro-dukt in de vorm van een witte wasachtige stof.
Elementair analyse.voor C^gHg^N:
C Η N
25 berekend(%): 86,26 11,73 2,01
Gevonden (%): 86,23 11,70 2,03
Massaspectrum :695(M+) IR-spectrum (cm 1): 2930, 2860, 2250, 1665, 1450, 1385,1100 3Q NMR spectrum (CCl4,ppm): 1,05(d,3H), 1,45(m,2H), 1,60(s,27H),1,68(s,3H) 2,00 (m,34H) ,2,10 (m,lH), 2,25(d,2H), 5,13 (m,9H).
(d) bereiding van 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontanonaeenzuur: 25 Een oplossing van 3,8 g 85%ige KaOH oplossing en 8,0 g van de in (c) verkregen verbinding in 100 ml pro-pyleenglycol wordt 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt.
Het reaktiemengsel wordt in water gegoten en het geheel wordt, na met verdund zoutzuur geneutraliseerd te zijn, met 7 9 0 8 7 ft 5 * *' * - ·* -8- hexeen geschud. De organische laag wordt met water uitgewassen en geconcentreerd. Het concentraat wordt chromatografisch in een silicagelkolom met een mengsel van hexaan en benzeen als elutiemiddel gezuiverd ter verschaffing van 3,0 g van 5 het beoogde tussenprodukt in de vorm van een witte wasachtige stof.
Elementair analyse voor C50H82°2: · berekend (%) 83?97 11,56 gevonden(%) 83,96 11,56 10 Massa spectrum; 714 (M+) IR spectrum (cm”1): 2500-3400, 2930, 2860, 1710, 1665, 1455,1385, 1300, 1100.
NMR spectrum (CCl4,ppm): 15 1,00(d,3H), 1,45(m,2H), 1,64(s,27H),1,70(s,3H) 2,00(m, 1H), 2,04(m, 34H), 2,24(d,2H), 5,16 (m,9H.), 11,28 (bs.,lH) .
(e) bereiding van het eindprodukt.
20 Aan een oplossing van 3,0 g van de in (d) ver kregen verbinding in 20 ml benzeen wordt druppelgewijs 5,0g 70%ige oplossing van vitride an benzeen toegevoegd, gevolgd door 1 uur roeren. Aan het mengsel wordt dan water toegevoegd teneinde de overmaat natriumbis(2-methoxyethoxy)alu-25 miniumhydride te ontleden.
Het gevormde neerslag wordt afgefiltreerd.
Een mengsel \an het neerslag en 50 ml aceton wordt onder te-rugvloeikoeling gekookt, waarna het mengsel wordt gefiltreerd. Het concentraat wordt bij het eerste filtraat toege-30 voegd, waarna het geheel met water wordt uitgewassen en geconcentreerd. Het concentraat wordt chromatografisch in een silicagelkolom gezuiverd met een mengsel van n-hexaan en benzeen als elutiemiddel ter verschaffing van 1,6 g van het beoogde eindprodukt in de vorm van een witte wasachtige 35 stof.
Elementair analyse voor C5qH840: C H
berekend (%) 85,46 12,08 gevonden (%) ’ 85,63 12,11
Massaspectrum. ;700(M+) 7908705 -9- 5 “ IR spectrum (cm-1): 3450, 2930, 2860, 1665, 1450, 1385,-1105,1060 BMR spectrum (CCl4,ppm): 0,95 (d,3H), 1,20(m, 1H) , 1,23-1,55 (m,4H) , 5 1,58(s,27H), l,66(s,3H), 1,96(bS,lH),2,00 (m,34H), 3,66(t, 2H), 5,15(m, 9H).
Voorbeeld II
Bereiding van 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nona-methyl-6,10,14,18,22,26,30,34,-hexatriacontaoctaen-l-ol: 10 Voornoemd eindprodukt in de vorm van een witte
wasachtige stof wordt op dezelfde wijzé als in voorbeeld I verkregen waarbij wordt uitgegaan van octaprenylaceton. Elementair analyse voor G45H7g0: c H
berekend (%) 85,37 12,10 15 gevonden (%} 85,38 12, 10
Massaspectrum: 632 (M+) IR spectrum (cm-1).: 3450, 2930, 2860, 1665, 1450, 1385,1105,1060 NMR spectrum (CCl4,ppm): 20 0,97(d, 3H), 1,23(m,lH), 1,25-1,57 (m,4H) 1,60 (s, 24H) , 1,68 (s,3H), 2,00(bS,lH), 2,03 (m, 30H), 3,68 (t,2H), 5,17(m,8H).
Voorbeeld III
Bereiding van 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-25 undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetracontadecaeen- 1-olr
Het beoogde eindprodukt in de vorm van een witte wasachtige stof wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkregen, waarbij van decaprenylaceton wordt’ uitgegaan.
30 Elementair analyse voor 5^92^1 c H
berekend (%) 85,87 12,05 gevonden (%) 85,86 12,03 IR spectrum (cm 1): 3450, 2930, 2860,1665, 1450, 1385, 1105, 1060 35 HMR spectrum (CCl^,ppm) 0,95 (d,3H), 1,21 (m, 1H), 1,25-1,58 (m,4H), 1,59(s,30H), 1,68(s,3H), 1,94(bs,lH),2,01 79 0 8 7 0 5 (m,38H), 3,68 (t,2H), 5,16(m,lOH).
s' * -10-
Voorbeeld IV (bereiding van capsules)
Verbinding van voorbeeld IX 5. g
Microcrystallijn cellulose 80 maïszetmeel 20 5 lactose 22 polyvinylpyrrolidon 3 totaal 130 g
Van voornoemd mengsel worden op gebruikelijke wijze korrels gevormd, waarmee 1000 harde gelatinecapsules 10 met elk 5 mg aktieve verbinding worden gevuld.
Vorrbeeld V (bereiding van poeders)
Verbinding van voorbeeld III 50 g microcrystallijn cellulose 400 mais zetmeel 550 15 totaal 1000 g
Het aktieve ingredient wordt in aceton opgelost. De oplossing wordt aan een absorptie op microcrystallijne cellulose onderworpen, waarna het geheel wordt gedroogd. Het gedroogde 'produkt wordt op gebruikelijke wijze met maïsmeel 2 0 vermengd ter verschaffing vaneen poeder, dat wordt onderverdeeld in poederpreparaten met 5% aktief ingredient.
Voorbeeld VI (bereiding van tabletten)
Verbinding van voorbeeld II 5 g mais zetmeel 10 ^ lactose 20 microcrystallijne cellulose 40 calcium carboxymethylcellulose '10 polyvinylpyrrolidon 5 talk 10 30 totaal 100 g ·
Een oplossing van het aktieve ingredient in aceton wordt aan een absorptie op de microcrystallijne cellulose onderworpen, waarna het geheel wordt gedroogd. Het gedroogde produkt wordt vermengd met zetmeel, lactose en 35 calciumcarboxymethylcéllulose en het geheel met een waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel. Het mengsel wordt dan op gebruikelijke wijze tot een korrelvormig produkt gevormd, dat met talk, als glijmiddel, wordt ver- ' 7908705 -11- mengd. Het geheel wordt dan getabletteerd ter verschaffing van tabletten van 100 mg met elk 5 mg aktief ingredient.
Voorbeeld VII (bereiding van injektievloeistof) 5 Verbinding van voorbeeld III 10 g
Nikkol HCO-60 (van Nikko Chemical Co.) 37
Sesam olie 2
NaCl 9 10 Propyleenglycol 40
Fosfaat buffer (0,1M, pH 6,0) 100 ml gedestilleerd water tot ÏOÖO' ml
Een mengsel van het aktieve ingredient, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol wordt 15 tot ca. 80°C verwarmd ter verschaffing van een oplossing, waaraan dan gedestilleerd water van 80°C wordt toegevoegd waarin fosfaatbuffer, NaCl en de rest van het propyleenglycol is toegevoegd, ter verschaffing van 1000 ml oplos-, sing. Met de waterige oplossing worden ampullen van 2 ml 20 gevuld, die dan worden dichtgesmolten en ter sterilisatie verwarmd.
De ampullen bevatten elk 20 mg aktief ingredient .
25 7908705
Claims (5)
1. I! H-{CH2-C=CH-CH2*nCH2-C-CH3
'2 CH- CH_ CW I
3 I I H-fCH--C=CH-CH-> CH--C = C-COOR '2 2 n 2 3 CH CH, CN I 3 I 3 I H^CH2_C=CK“CH2^nCH2~CH “ CH-COOR
4 P3 CH3 H-fCH2-C=CH-CH2fnCH2-CH-CH2-CN
5 CH3 CH. I * ( 3 H-{CH2-C=CH-CH2f nCH2-CH-CEf2-COOH 7908705 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53147858A JPS6058209B2 (ja) | 1978-12-01 | 1978-12-01 | β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤 |
| JP14785878 | 1978-12-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908705A true NL7908705A (nl) | 1980-06-03 |
Family
ID=15439838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908705A NL7908705A (nl) | 1978-12-01 | 1979-11-30 | Beta, gamma- dihydropolyprenyl alcohol en toepassing daarvan als hypotensiva. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4325974A (nl) |
| JP (1) | JPS6058209B2 (nl) |
| CA (1) | CA1120500A (nl) |
| CH (1) | CH641347A5 (nl) |
| DE (1) | DE2947624A1 (nl) |
| ES (1) | ES486515A0 (nl) |
| FR (1) | FR2442819B1 (nl) |
| GB (1) | GB2038818B (nl) |
| IT (1) | IT1126443B (nl) |
| NL (1) | NL7908705A (nl) |
| SE (1) | SE444931B (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041235B1 (en) * | 1980-05-30 | 1985-02-13 | Eisai Co., Ltd. | Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases |
| JPS5791932A (en) * | 1980-11-28 | 1982-06-08 | Kuraray Co Ltd | Polyprenyl compound |
| JPS58167555A (ja) * | 1982-03-29 | 1983-10-03 | Kuraray Co Ltd | ポリプレニル化合物 |
| US5658958A (en) * | 1982-05-28 | 1997-08-19 | Eisai Co., Ltd. | β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals |
| DE3318989C2 (de) * | 1982-05-28 | 1996-11-21 | Eisai Co Ltd | ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US5280048A (en) * | 1982-05-28 | 1994-01-18 | Eisai Co., Ltd. | β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound |
| GB2159709B (en) * | 1982-05-28 | 1987-04-08 | Eisai Co Ltd | Containing a polyprenyl compound |
| JPS59152354A (ja) * | 1983-02-21 | 1984-08-31 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソプレニル酸アミド誘導体 |
| EP0149847A3 (en) * | 1983-12-26 | 1989-11-08 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic and preventive agent containing dolichol |
| JPS60136512A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 脂質代謝改善剤 |
| JPS60136510A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 肝疾患治療・予防剤 |
| JPS60136511A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 高尿酸血症治療剤 |
| JPS60136513A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 糖尿病治療剤 |
| WO1998025599A1 (en) * | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | An oil composition of dihydropolyprenols |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL252912A (nl) * | 1959-06-23 | |||
| US3449407A (en) * | 1966-01-11 | 1969-06-10 | Int Flavors & Fragrances Inc | Lactic acid esters of polyisoprenoid alcohols |
| FR2041421A5 (en) * | 1969-04-23 | 1971-01-29 | Inst Francais Du Petrole | Tetramethyl dinitriles prepn |
| GB1420886A (en) * | 1973-01-31 | 1976-01-14 | Teikoku Chem Ind Co Ltd | Preparation of polyene compounds and intermediates for the use therein |
| US3845108A (en) * | 1973-08-31 | 1974-10-29 | W Roelofs | Trans-7-cis-9-dodecadien-1-yl acetate |
| US3953532A (en) * | 1974-04-25 | 1976-04-27 | Zoecon Corporation | 4,8-Tridecadien-1-ol,4 cis,8 cis,trans |
| US3971827A (en) * | 1974-09-09 | 1976-07-27 | G. D. Searle & Co. | Manufacture of poly-(cis)-isoprenols |
| JPS5826327B2 (ja) | 1974-11-22 | 1983-06-02 | エ−ザイ カブシキガイシヤ | ホコウソキユウルイノ ゴウセイホウ |
| US3985814A (en) * | 1975-02-28 | 1976-10-12 | Celanese Corporation | Production of alcohols from carboxylic acids |
| US4198532A (en) * | 1977-08-04 | 1980-04-15 | Givaudan Corporation | Novel alcohol odorants |
-
1978
- 1978-12-01 JP JP53147858A patent/JPS6058209B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-11-21 US US06/096,355 patent/US4325974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-26 CH CH1048679A patent/CH641347A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-26 DE DE19792947624 patent/DE2947624A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-30 IT IT27750/79A patent/IT1126443B/it active
- 1979-11-30 GB GB7941346A patent/GB2038818B/en not_active Expired
- 1979-11-30 FR FR7929508A patent/FR2442819B1/fr not_active Expired
- 1979-11-30 NL NL7908705A patent/NL7908705A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-30 CA CA000341015A patent/CA1120500A/en not_active Expired
- 1979-11-30 ES ES486515A patent/ES486515A0/es active Granted
- 1979-11-30 SE SE7909916A patent/SE444931B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1120500A (en) | 1982-03-23 |
| JPS5576829A (en) | 1980-06-10 |
| DE2947624A1 (de) | 1980-06-12 |
| ES8101530A1 (es) | 1980-12-16 |
| US4325974A (en) | 1982-04-20 |
| GB2038818B (en) | 1983-02-16 |
| IT7927750A0 (it) | 1979-11-30 |
| FR2442819B1 (fr) | 1985-12-27 |
| FR2442819A1 (fr) | 1980-06-27 |
| IT1126443B (it) | 1986-05-21 |
| JPS6058209B2 (ja) | 1985-12-19 |
| GB2038818A (en) | 1980-07-30 |
| ES486515A0 (es) | 1980-12-16 |
| SE444931B (sv) | 1986-05-20 |
| SE7909916L (sv) | 1980-06-02 |
| CH641347A5 (fr) | 1984-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7908705A (nl) | Beta, gamma- dihydropolyprenyl alcohol en toepassing daarvan als hypotensiva. | |
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| JPH0154339B2 (nl) | ||
| NL8301892A (nl) | Beta,gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat. | |
| CN1033582C (zh) | 一种制备新的5h-苯并二氮杂䓬衍生物的方法 | |
| JPS5920266A (ja) | 乾癬治療に便利なアルフア−ポリオレフイン性カルボン酸とそれらの誘導体 | |
| US4107193A (en) | Polyprenyl carboxylic acid compound | |
| DE2346706A1 (de) | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3344026A (en) | Dosage unit composition of 1-(p-chlorophenyl)-1, 2-cyclopropanedicarboximide for relief of depression | |
| CA2036920A1 (fr) | Sels de metaux alcalinoterreux d'oxa-polyacides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU904516A3 (ru) | Способ получени производных дифенилметана или смеси их изомеров | |
| SU1217248A3 (ru) | Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов | |
| DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JP2557090B2 (ja) | カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 | |
| CH648295A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives. | |
| JPS6320426B2 (nl) | ||
| DE2244885A1 (de) | Serumlipidkonzentration-erniedrigende verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2001288C3 (de) | Hydroxyalkyl-benzophenone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2740852A1 (de) | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS625417B2 (nl) | ||
| FR1926M (nl) | ||
| US3708544A (en) | Choleretic and anti-convulsant medicament and a process for its preparation | |
| EP0007843A1 (fr) | Dérivés de propiophénone, leur application en thérapeutique et leur préparation | |
| CH627368A5 (en) | S,S'-Decamethylene-1,10-dimercapto derivatives which are useful as normolipidaemic medicaments | |
| JP3139690B2 (ja) | 発癌予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |