NL1025059C2

NL1025059C2 - Voertuigband.

Info

Publication number: NL1025059C2
Application number: NL1025059A
Authority: NL
Inventors: Shut Chen Hsu
Original assignee: Shut Chen Hsu
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2005-02-01
Also published as: PT103063A; US6872272B2; GB2398548A; GB0316143D0; ITMI20032514A1; AU2003259630A1; ES2253961A1; FR2851194A1; TW564226B; CA2447406A1; TW200416152A; FR2851194B1; KR20040074893A; DE10317534A1; SE0303025L; BR0303737A; US20040187994A1; JP2004249701A; GB2398548B; ES2253961B1

Description

1 «

Bicyclische derivaten voor de behandeling van abnormale celgroei

Achtergrond van de uitvinding 5

Deze uitvinding betreft nieuwe bicyclische derivaten die nuttig zijn bij de behandeling van abnormale celgroei, zoals kanker, bij zoogdieren. Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het toepassen van dergelijke verbindin- 10 gen bij de behandeling van abnormale celgroei bij zoogdie ren, in het bijzonder mensen, en farmaceutische samenstellingen die dergelijke verbindingen bevatten.

Het is bekend dat een cel kankerachtig kan worden dankzij de transformatie van een gedeelte van het DNA er- 15 van in een oncogeen (d.w.z. een gen dat, na activering, leidt tot de vorming van kwaadaardige tumorcellen). Vele oncogenen coderen voor proteïnen die afwijkende tyrosine-kinasen zijn in staat tot het veroorzaken van celtransfor-matie. Alternatief kan de overexpressie van een normaal 20 proto-oncogeen tyrosinekinase ook resulteren in prolifera-tieve aandoeningen, soms resulteren in een kwaadaardig fenotype.

Receptortyrosinekinases zijn enzymen die het celmem-braan overspannen en een extracellulair bindingsdomein be-25 zitten voor groeifactoren zoals epidermale groeifactor, een transmembraandomein, en een intracellulair gedeelte dat fungeert als een kinase om specifieke tyrosineresten in proteïnen te forforyleren en derhalve celproliferatie te beïnvloeden. Voorbeelden van receptortyrosinekinasen 30 omvatten c-erbB-2 (HER2), c-met, tie-2, PDGFr, FGFr en VEGFR. Het is bekend dat dergelijke kinasen dikwijls afwijkend tot expressie worden gebracht in gebruikelijke menselijke kankers zoals borstkanker, maag- en darmkanker zoals colon-, rectale of maagkanker, leukemie, en eilei-35 der-, bronchiale of pancreatische kanker. Het is algemeen bekend dat ErbB2 (proteïnetyrosinekinase erb B2 voorloper (ook bekend als c-erbB-2 proteïnevoorloper of kinase- 1025044-.

2 I

gerelateerd transformerend proteïne erbB2) een proto- I

oncogeen is dat codeert voor een membraan-gebonden recep- I

tortyrosinekinase van de epitheelgroeifactorreceptor (EG- I

FR) familie. Dit wordt overmatig tot expressie gebracht in I

5 diverse typen kanker zoals borst-, eileider-, maag-, pan- I

creas- en colorectale kankers. ErbB2 heeft een mogelijk I

rol in tumorcelproliferatie, tumorinvasie en tumormetasta- I

se en geneesmiddelresistentie. I

Dienovereenkomstig is ingezien dat remmers van recep- I

10 tortyrosinekinases nuttig zijn als selectieve remmers van I

de groei van zoogdierkankercellen. Bijvoorbeeld versterkt I

erbstatine, een tyrosinekinaseremmer, selectief de groei I

bij athymische naakte muizen van een getransplanteerd men- I

selijk borstcarcinoom dat epidermale groeifactorreceptor- I

15 tyrosinekinase (EGFR) tot expressie brengt maar zonder ef- I

fect is op de groei van een ander carcinoom dat de EGF- I

receptor niet tot expressie brengt. Derhalve zijn de ver- I

bindingen volgens de onderhavige uitvinding, welke selec- I

tieve remmers zijn van bepaalde receptortyrosinekinases, I

20 nuttig bij de behandeling van abnormale celgroei, in het I

bijzonder kanker, bij zoogdieren. Behalve receptortyrosi- I

nekinases kunnen de verbindingen volgens de onderhavige I

uitvinding ook remmende activiteit vertonen tegen een ver- I

scheidenheid van andere niet-receptortyrosinekinases I

25 (b.v.: lek, src, abl) of serine/threoninekinases (b.v.: I

cycline-afhankelijke kinases). I

Diverse andere verbindingen, zoals styreenderivaten, I

zijn ook getoond tyrosinekinase remmende eigenschappen te I

hebben. Recenter betreffen vijf Europese octrooipublica- I

30 ties, namelijk EP 0.566.226.Al (gepubliceerd op 20 oktober I

1993), EP 0.602.851.Al (gepubliceerd op 22 juni 1994), EP I

0.635.507.Al (gepubliceerd op 25 januari 1995), EP I

0.635.498. Al (gepubliceerd op 25 januari 1995) en EP I

0.520.722.Al (gepubliceerd op 30 december 1992), bepaalde I

35 bicyclische derivaten, in het bijzonder chinazolinederiva- I

ten, als bezittende antikankereigenschappen die resulteren I

uit hun tyrosinekinase remmende eigenschappen. Ook betreft I

1025044- I

, 3 wereldoctrooiaanvrage WO 92/20642 (gepubliceerd op 26 november 1992) bepaalde bis-mono- en -bicyclische aryl- en heteroarylverbindingen als tyrosinekinaseremmers ..die nuttig zijn bij het remmen van abnormale celproliferatie. We-5 reldoctrooiaanvragen WO 96/16960. (gepubliceerd op 6 juni 1996), WO 96/09294 (gepubliceerd op .6 maart 1996), WO 97/30034 (gepubliceerd op 21 augustus 1997), WO 98/02434 . (gepubliceerd op 22. januari 1998), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), en WO 98/02438 (gepubliceerd' op 10 22 januari. 1998), betreffen ook gesubstitueerde bicycli sche heteroaromatische derivaten als tyrosinekinaseremmers die nuttig.„zijn voor hetzelfde doel. Andere octrooiaanvragen die antikankerverbindingen betreffen zijn wereldoc-. trooiaanvrage WO 00/44728 (gepubliceerd op 3 augustus .15 2000), EP 1029853A1 (gepubliceerd op 23 augustus 2000) en.

WO 01/98277 (gepubliceerd op 12.december . 2001) welke alle hierin door verwijzing in hun geheel worden opgenomen.

Samenvatting van de uitvinding 20

Deze uitvinding, betreft een verbinding met de formule 1 , . . ' ' „O,

R

c R1N ^ R2

30 R—CH-CH T

.--.-..-.--.1 • . ·* 35 102504 Η

of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug I

daarvan, waarbij: I

R1 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H en Ci- I

C6alkyl; I

5 R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci- I

Cioalkyl, Ci-Cealkoxy en Cj-Cehydroxyalkylgroep; I

R3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci- I

C6alkyl, Ci-C6hydroxyalkyl, en C(0)0R4, waarbij R4 wordt ge- I

kozen uit de groep bestaande uit H en Ci-Cealkyl; I

10 R5 wordt gekozen uit de groep bestaande uit -C(0)0H en

-(CR6R7)m-NR1R8 waarbij m een geheel getal van 0 tot 3 is; I

elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep be- I

staande uit H en Ci-C6alkyl, en waarbij R8 wordt gekozen I

uit de groep bestaande uit Ci-C6alkyl en -C (O) - (CR6CR7)m- I

15 0(Ci-C6alkyl); en waarbij de verbinding met formule 1 ver- I

der eventueel is gesubstitueerd door een hydroxy- of een I

O-glucuronzuursubstituent. I

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- I

reiden van de verbinding met formule 1 door microbiële bi- I

20 otransformatie welke omvat het in contact brengen van een I

kweek van micro-organisme in een nutriëntmedium geschikt I

voor genoemd micro-organisme met E-2-methoxy-N-(3-{4-[3- I

methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazo- I

lin-6-yl}-allyl)-aceetamide of een zout daarvan en het I

25 isoleren van de verbinding. I

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- I

reiden van de verbinding met formule 1, omvattende de stap I

van het bereiden van de verbinding in vivo. I

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- I

30 reiden van de verbinding met formule 1, omvattende de stap I

van het synthetisch bereiden van de verbinding. I

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be- I

reiden van E-N-(3-{4-[3-hydroxymethyl-4-(6-methyl-pyridin- I

3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy- I

35 aceetamide, welke omvat het in contact brengen van een I

kweek van het micro-organisme Streptomyces albulus in een I

nutriëntmedium geschikt voor genoemd micro-organisme met I

1025044- I

I ' 5 het methaansulfonaatzout van E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazo-lin-6-yl}-allyl)-aceetamide en het isoleren van het E-N-(3- {4** [ 3-hydroxymethyl-4- (6-methyl-pyridin-3-yloxy) -fenyl-5 amino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van E-N-(3-{4-[4-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-ylöxy)- 3-methyl-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide welke omvat het in contact brengen van een 10 kweek van het micro-organisme Streptomyces rimosus in een nutriëntmedium geschikt voor genoemd micro-organisme met het methaansulfonaatzout van E-2-methoxy-N-(3—{4—[3— methyl-4- (6-methyl-pyridin-3-!>yloxy) -fenylamino] -chinazo-lin-6-yl}-allyl)-aceetamide en het isoleren van het E-N-15 (3-{4-[4-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-fenyl- amino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei (zoals kanker) bij een zoogdier omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van 20 een hoeveelheid van een verbinding met formule 1 die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier welke omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveel-25 heid van een verbinding met formule 1^ die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei in combinatie met een antitumormiddel gekozen uit de groep bestaande uit mi-totische remmers, alkylerende middelen, antimetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactorremmers, straling, 30 celcyclusremmers, enzymen, topo-isomeraseremmers, biologische reactiemodificatoren, antilichamen, cytotoxische middelen, antihormonen en antiandrogenen.

De onderhavige uitvinding betreft verder een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van abnormale 35 celgroei bij een zoogdier omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule 1 die effectief is bij het be- 1025044- Η I 6 I handelen van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aan- I vaardbare drager.

I De onderhavige uitvinding betreft verder een werkwij- I ze voor het bepalen of een patiënt E-2-methoxy-N-(3-{4-[3- I 5 methly-4-(6-méthyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazo- I lin-6-yl}-allyl)-aceetamide is toegediend, waarbij de I werkwijze de stap omvat van het bepalen of een plasma, urine, gal of fecaal monster .verkregen van de patiënt de I aanwezigheid van de hiervóór genoemde verbinding met for- 10 mule 1^ toont.

De onderhavige uitvinding betreft ook een. uitrusting I voor de, behandeling van abnormale celgroei omvattende a) een farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met I ' formule 1 en ëen. farmaceutisch aanvaardbare drager, drager 15 of verdunningsmiddel; en b) instructies die een werkwijze I beschrijven voor het toepassen van de farmaceutische sa- menstelling voor het behandelen van de abnormale celgroei.

I Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding I 20

Deze uitvinding betreft een verbinding met de formule I 1 I -></°'^R3 I , /ksX ,

30 R~CH=CH r y R

I 1025044* 7 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, waarbij: R1 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H en Ci-Cgalkyl; 5 R2 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci-

Cxoalkyl, Cj-Cealkoxy en Ci-C6hydroxyalkylgroep; R3 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H, Ci-C6alkyl, Ci-C6hydroxyalkyl, en C(0)0R4, waarbij R4 wordt gekozen uit de groep bestaande uit H en Ci-C6alkyl; 10 R5 wordt gekozen uit de groep bestaande uit -C(0)0H en - (CR6R7)m-NR1R8 waarbij m een geheel getal van 0 tot 3 is; elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep bestaande uit H en Ci-C6alkyl, en waarbij R8 wordt gekozen uit de groep bestaande uit Ci-C6alkyl en -C (O) - (CR6CR7)m-15 O(Ci-Cealkyl); en waarbij de verbinding met formule 1 verder eventueel is gesubstitueerd door een hydroxy- of een O-glucuronzuursubstituent.

In één uitvoeringsvorm is de verbinding met formule 1^ in hoofdzaak zuiver. De in hoofdzaak zuivere vormen van de 20 verbinding met formule 1^ kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door chemische synthese, in vivo, of biotransformatie, zoals in detail hieronder uiteengezet.

In één specifieke uitvoeringsvorm van de verbinding met formule 1_ is R1 H, is R2 hydroxymethyl, is R3 methyl, 25 en is R5 -CH2NHC(0)CH2OCH3.

In een andere specifieke uitvoeringsvorm is R1 H, is R2 methyl, is R3 hydroxymethyl, en is R5 -CH2NHC(O) CH2OCH3.

In een andere specifieke uitvoeringsvorm is Rl H, is R2 methyl, is R3 methyl, en is R5 -C(0)0H.

30 In een andere specifieke uitvoeringsvorm is R1 H, is R2 methyl, is R3 -COOH, en is R5 -CH2NHC(O) CH2OCH3.

In een andere specifieke uitvoeringsvorm, waarbij de verbinding met formule 1 verder een hydroxysubstituent omvat, is R1 H, is R2 methyl, is R3 methyl, en is R5 35 -CH2NHC (O) CH2OCH3. In één uitvoeringsvorm is het hydroxy-deel een substituent in het gedeelte tussen haakjes van het molecuul zoals hieronder getoond; t 025044- I 8 I Ho-f- γ^τι I Ο I H LJL^

I L

10 In een andere specifieke uitvoeringsvorm, waarbij de I verbinding met formule 1 verder een hydroxysubstituent om- I vat, is R1 H, is R2 methyl, is R3 4 hydroxymethyl, en is R5 - CH2NHC(O) CH2OCH3. In één uitvoeringsvorm is het hydroxydeel een substituent binnen het gedeelte tussen haakjes van het I 15 molecuul zoals hieronder getoond: I H°f o hn^^^chn^^ch2oh I 20 Μβο^ΛΝ^ ^vys,, I h I 1025044- 25 In een andere specifieke uitvoeringsvorm is R1 H, is I R2 hydroxymethyl, is R3 methyl, en is R5 -CH2NHC (O) CH2OH.

I In een andere specifieke uitvoeringsvorm omvat de I verbinding met formule 1 verder een -O-glucuronzuursubsti-

I tuent. In één uitvoeringsvorm is de -O-glucuronzuursubsti- I

I 30 tuent op de chinazolinering; in één uitvoeringsvorm op het I "fenyl"deel van de fenylaminogroep; in één uitvoeringsvorm

I op de pyridinering; en in één uitvoeringsvorm op de acy- I

I clische keten bevestigd aan de fenylgroep van de china- I

2

zolinering. I

3

35 Specifieke voorkeursverbindingen volgens de onderha- I

4

I vige uitvinding omvatten die gekozen uit de groep bestaan- I

5

I de uit: I

I 1 9 % N-(3-{4-[3-hydroxymethyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl)-allyl)-2-methoxy-aceetamide; N-(3—{4 —[4-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yloxy)-3-5 methyl-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide; 3-{4-[3-methly-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-acrylzuur; 5-(4-(6-[3-(2-methoxy-acetylamino-propenyl]-10 chinazolin-4-ylamino}-2-methyl-fenoxy)-pyridine-2-carbonzuur; 3-hydroxy-N-(3-(4-[3-hydroxymethyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-aceetamide; 15 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, prodrugs, hydraten en solvaten van de voorgaande verbindingen.

De verbinding met formule 1^ kan voorkomen in zowel cis (Z) of trans (E) geometrische isomere vormen. In één voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding 20 zijn de verbindingen met formule 1 E geometrische isome-ren.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast als analytische standaarden voor in vitro of in vivo metabolismeonderzoeken of als tussen-25 producten voor de chemische synthese of biosynthese van nieuwe chemische eenheden. De metabolieten kunnen worden geïsoleerd als vaste stoffen of in oplossing. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegepast om patiënten te identificeren die E-2-methoxy-N-30 (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]- chinazolin-6-yl}-allyl)-aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of prodrug daarvan, of zout van een pro-drug zijn toegediend. Om een patiënt te identificeren die E-2-methoxy-N-(3—(4—[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yl-35 oxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl]-allyl)-aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of prodrug daarvan of zout van een prodrug is toegediend, wordt een serum-, urine-, 1025044-

I 10 I

I fecaal of galmonster genomen van de patiënt en wordt het I I monster geanalyseerd op de aanwezigheid van een of meer I I verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. I I Eén werkwijze voor het analyseren voor de verbindin- I I 5 gen volgens de onderhavige uitvinding is door het toepas- I I sen van chromatografie en massaspectroscopie. Andere ana- I I lysemethoden zijn de vakman algemeen bekend. De aanwezig- I I heid van een of meer verbindingen volgens de onderhavige I I uitvinding in een serum-, urine-, fecaal of galmonster I I 10 geeft aan dat de patiënt E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4- I I (6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl}- I I allyl)-aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout I I of prodrug daarvan, of zout van een prodrug is toegediend. I I Bij de behandelingsmethoden volgens de onderhavige I I 15 uitvinding kan een verbinding volgens de onderhavige uit- I

vinding direct aan een patiënt worden toegediend, zoals in I I een tablet, of de verbinding kan worden toegediend door te I I worden geproduceerd in het lichaam van de patiënt door me- I I tabolisme. Bovendien kan de toedieningsroute en dosering I I 20 van de verbinding die aanleiding geeft tot een verbinding I

volgens de onderhavige uitvinding door metabolisme worden I I gevarieerd, zoals gewenst, om gewenste in vivo concentra- I I tie en snelheid van productie van een verbinding volgens I

de onderhavige uitvinding te verkrijgen. I I 25 Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het I I bereiden van de verbinding met formule 1 door microbiële I I biotransformatie welke omvat het in contact brengen van I I een kweek van een micro-organisme in een nutriëntmedium I

geschikt voor genoemd micro-organisme met E-2-methoxy-N- I I 30 (3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]- I I chinazolin-6-yl}-allyl)-aceetamide of een zout daarvan en I I het isoleren van de verbinding. I I In één uitvoeringsvorm is het micro-organisme een ac- I I tinomyceet, en één uitvoeringsvorm een schimmel. I I 35 Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het I I bereiden van E-N-(3—{4 —[3-hydroxymethyl-4-(6-methyl-pyri- I I din-3-yloxy)-fenylamino]-chinazolin-6-yl)-allyl)-2-meth- I

I lt 025044- 1 » 11 oxy-aceetamide welke omvat: het in contact brengen van een kweek van het micro-organisme Streptomyces albulus in een nutriëntmedium geschikt voor genoemd micro-organisme met het methaansulfonaatzout van E-2-methoxy-N-(3-{4-[3-5 methyl-4- (6-methyl-pyridin-3-yloxy) -fenylamino] -chinazo-lin-6-yl}-allyl)-aceetamide en het isoleren van het E-N-(3-{4-[3-hydroxymethyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino] -chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide.

In één voorkeursuitvoeringsvorm is het nutriëntmedium 10 geschikt voor Streptomyces albulus IOWA-medium.

Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van E-N-(3-{4-[4-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yl-oxy)-3-methyl-fenylamino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-aceetamide welke omvat het in contact brengen van een 15 kweek van het micro-organisme Streptomyces rimosus in een nutriëntmedium geschikt voor genoemd micro-organisme met het methaansulfonaatzout van E-2-methoxy-N-{3—{4—[3- methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-fenylamino]-chinazo-lin-6-yl}-allyl)-aceetamide en het isoleren van het E-N-20 (3-{4-[4-(6-hydroxymethyl-pyridin-3-yloxy)-3-methyl-fenyl- amino]-chinazolin-6-yl}-allyl)-2-methoxy-acéetamide.

In één voorkeursuitvoeringsvorm is het nutriëntmedium geschikt voor Streptomyces rimosus IOWA-medium.

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het be-25 reiden van de verbinding met formule 1,omvattende de stap van het bereiden van de verbinding in vivo (d.w.z. de verbinding wordt in het lichaam geproduceerd).

De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van de verbinding met formule 1, omvattende de stap 30 van het synthetisch bereiden van de verbinding.

Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 35 1, zoals hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aan vaardbaar zout, solvaat, hydraat of prodrug daarvan, die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei. In 1025044-

12 I

één uitvoeringsvorm van deze werkwijze is de abnormale I

celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, long- I

kanker, botkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van I

het hoofd of de nek, cutaan of intraoculair melanoom, ute- I

5 ruskanker, eileiderkanker, rectale kanker, kanker van het I

anale gebied, maagkanker, colonkanker, borstkanker, carci- I

noom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, car- I

cinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom I

van de vulva, ziekte van Hodgkin, kanker van de esofagus, I

10 kanker van de dunne darm, kanker van het endocriene sys- I

teem, kanker van de schildklier, kanker van de bij schild- I

klier, kanker van de adrenale klier, sarcoom van zacht I

weefsel, kanker van de uretra, kanker van de penis, pros- I

taatkanker, chronische of acute leukemie, lymfocytische I

15 lymf omen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ure- I

ter, niercelcarcinoom, carcinoom van de nierpelvis, neo- I

piasmen van het centrale zenuwstelsel (CNS), primair CNS I

lymfoom, ruggenmergastumoren, hersenstamglioom, hypofyse- I

adenoom, of een combinatie van een of meer van de voor- I

20 gaande kankers. In een andere uitvoeringsvorm van genoemde I

werkwijze is genoemde abnormale celgroei een goedaardige I

proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, I

psoriasis, goedaardige prostaathypertrofie of restinose. I

Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor de be- I

25 handeling van abnormale celgroei bij een zoogdier welke I

omvat het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveel- I

heid van een verbinding met formule 1, of een farmaceu- I

tisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, die I

effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei in I

30 combinatie met een antitumormiddel gekozen uit de groep I

bestaande uit mitotische remmers, alkyleringsmiddelen, an- I

timetabolieten, intercalerende antibiotica, groeifactor- I

remmers, celcyclusremmers, enzymen, topo-isomeraseremmers, I

biologische reactiemodificatoren, antilichamen, cytotoxi- I

35 ca, antihormonen en antiandrogenen. I

Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa- I

raat voor de behandeling van abnormale celgroei bij een I

1025044«$ I

« » 13 zoogdier, waaronder een mens, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, zoals hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, die effectief is bij het behandelen 5 van abnormale celgroei, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. In één uitvoeringsvorm van genoemde samenstelling is genoemde abnormale celgroei kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, longkanker, botkanker, pancreaskanker, huidkanker, kanker van het hoofd of de nek, cutaan of in-10 traoculair melanoom, uteruskanker, eileiderkanker, rectale kanker, kanker van het anale gebied, maagkanker, colonkan-ker, borstkanker, carcinoom van de eileiders, carcinoom van het endometrium, carcinoom van de cervix, carcinoom van de vagina, carcinoom van de vulva, ziekte van Hodgkin, 15 kanker van de esofagus, kanker van de dunne darm, kanker van het endocriene systeem, kanker van de schildklier, kanker van de bijschildklier, kanker van de adrenale klier, sarcoom van zacht weefsel, kanker van de uretra, kanker van de penis, prostaatkanker, chronische of acute 20 leukemie, lymfocytische lymfomen, kanker van de blaas, kanker van de nier of ureter, niercelcarcinoom, carcinoom van de nierpelvis,. neoplasmen van het centrale zenuwstelsel (CNS), primair CNS lymfoom, ruggenmergastumoren, her-senstamglioom, hypofyseadenoom, of een combinatie van een 25 of meer van de voorgaande kankers. In een andere uitvoeringsvorm van genoemde werkwijze is genoemde abnormale celgroei een goedaardige proliferatieve ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, psoriasis, goedaardige prostaathy-pertrofie of restinose.

30 De uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van abnormale celgroei bij een zoogdier, waaronder een mens, welke omvat een hoeveelheid van een verbinding met formule 1, zoals hierboven gedefinieerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of 35 prodrug daarvan, die effectief is bij het behandelen van abnormale celgroei in. combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager en een antitumormiddel gekozen uit de 1 025 044-