MXPA97008774A - Procedimiento para la fabricacion de sal de acidoclavulanico - Google Patents

Abstract

De conformidad con la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de sal de metal alcalino deácido clavulánico en donde se extrae elácido clavulánico impuro en solución acuosa por medio de una mezcla solvente de cetona y acetato de alquilo bajo condicionesácidas, tratado en una forma convencional, y se agrega a una solución de sal de metal alcalino deácido alcanóico disuelta en un solvente de cetona o alcanol para obtener la sal de metal alcalino pura deácido clavulánico. Ya que el proceso de conformidad con la presente invención omite el paso de formación de sal amina, se proporciona un método económico y simple para la fabricación de sal de metal alcalino deácido clavulánico en un rendimiento elevado sin el empleo excesivo de solvente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACIÓN DE SAL DE ACIDO CLAVULANICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la fabricación de sales de ácido clavulánico representadas por la fórmula (I) siguiente: ( r ) ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La resistencia de antibióticos de ß-lactama está asociada con la inactivación de la estructura de ß-lactama debido a la apertura del anillo de ß-lactama por la ß-lactamasa producida por bacterias. Aunque las enzimas inactivantes son comúnmente denominadas como ß-lactamasa, se encuentran divididas grandemente en penicilinasa y cefalosporinasa, y sus características son diferentes una de la otra dependiendo de las especies de microorganismos.

El ácido clavulánico, inhibidor de las ß-lactamasas, es producido a partir de la solución de cultivo de Streptomyces clavuligerus. El ácido clavulánico en sí tiene únicamente actividad antibacteriana débil, pero incrementa potencialmente la actividad de los antibióticos de ß-lactama contra muchas cepas de bacterias resistentes. Actualmente, se han usado ampliamente y se han proporcionado clínicamente medicamentos que contienen amoxicilina y ácido clavulánico, ya que exhiben potente actividad antibacteriana contra muchas cepas de bacterias resistentes. El ácido clavulánico es representado por la fórmula anterior (I), y sus sales y esteres se describen en la Patente Belga No. 827,926. Se ha descrito en la Patente Británica No. 1,508,977, el procedimiento para la fabricación de ácido clavulánico mediante fermentación inundada de microorganismos de Streptomyces sp. tales como Streptomyces clavuligerus, Streptomyces ju onjinensis y Streptomyces katsurahamanus. En la Patente Británica antes mencionada, se da a conocer una variedad de métodos para recuperar el ácido clavulánico de la solución de fermentación. De acuerdo con estos métodos, se emplean algunas técnicas normales tales como extracción con solvente de ácido clavulánico acuoso y cromatografía de intercambio de iones. No obstante estos métodos son desventajosos ya que el producto final de poca pureza contiene una pequeña cantidad de impurezas tóxicas que se han obtenido ocasionalmente, de esta manera aún se requiere de un método novedoso para la fabricación de ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable y sus sales con alta pureza y no tóxicas. Mientras tanto, otro método para la fabricación de clavulanato de potasio a partir de la sal de butilamina terciaria, un intermediario de ácido clavulánico, se describe en la Patente Europea No. 0,026,044. De acuerdo con el método, el ácido clavulánico crudo se extrae con acetato de etilo y se agrega el mismo volumen de acetona, como cosolvente y después se añade butilamina terciaria al mismo de manera que cristaliza la sal de butilamina terciaria del ácido clavulánico para aislar la sal como un intermediario. Sin embargo, el proceso requiere de una gran cantidad de solvente debido a que debe agregarse una cantidad mayor de acetona al extracto de acetato de butilo antes del tratamiento con butilamina terciaria, y forman solvatos de acetona de varias composiciones en la proporción de entre 2% y 8% para la butilamina terciaria. Además, se involucran varias desventajas debido al uso de butilamina terciaria que es sumamente tóxica (DL50 en ratas en el caso de administración oral : 180 mg/kg) y productos volátiles (p.e. : 760 mm de Hg a 44.4°C.) ["Propiedades Peligrosas de los Materiales Industriales, quinta edición, N. Irving Sax, y "Manual de Química y Física de Chemical Rubber Company", 53a. ed., 1972-1973, página 400]. Por lo tanto, el uso de butilamina terciaria en una escala industrial puede ser peligroso para los trabajadores de la industria. Además, ya que la butilamina terciaria es soluble en agua en todas proporciones, es difícil que sea recuperada de los desechos acuosos después de la remoción de los solventes. Esto puede originar desventajas económicas así como posibles problemas de contaminación debidos a la butilamina terciaria contenida en el fluido de desperdicio de las fábricas. Además, en el caso de que una gran cantidad de mezcla solvente sea usada como se describe en dicha patente, se requiere de un proceso adicional para la recuperación del solvente de manera que presenta menos peligro económico. Bajo estas circunstancias, se ha estudiado intensamente el uso de otras aminas y de sistemas solventes alternativos. Por ejemplo, las diversas sales de amina del ácido clavulánico se han descrito en la literatura de las patentes de GB-A-1508977, BE-A-862211 y GB-A-1543563. De acuerdo con la citada literatura, se observa que la sal de amina de ácido clavulánico está formada con aminas secundarias y terciarias, o bien de aminas primarias cuyas cadenas laterales contienen una unidad de alquilo secundario o terciario. Sin embargo, la mayoría de estas aminas son inadecuadas para la fabricación de sales de clavulanato o para ser usadas como intermediarios en la fabricación de las mismas debido a la formación de las sales de amina de ácido clavulánico que tienen higroscopicidad y/o toxicidad. Se describe adicionalmente en la Patente Británica No. 2,264,944 otro proceso para la fabricación de sal de clavulanato a partir de la sal de octilamina terciaria que tiene relativamente poca toxicidad y volatilidad. Sin embargo, el procedimiento tiene también algunos defectos de manera que el proceso aún es complicado debido al proceso de formación de sal de amina de ácido clavulánico como un paso intermediario para la obtención de un ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable; problemas económicos o ambientales se pueden originar debido al uso de grandes cantidades de solvente; y la recuperación del solvente no es fácil. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente a través de estudios intensos, han tenido éxito al desarrollar un método simple, libre de los defectos mencionados de las técnicas previas, para la fabricación del ácido clavulánico y de sus sales farmacéuticamente aceptables sin la formación de sal de amina de ácido clavulánico. De esta manera, la presente invención pertenece a un proceso para la fabricación de sales de metal alcalino de ácido clavulánico en donde el anión de clavulanato del cultivo de cepas mutantes denominadas Streptomyces clavuligerus NRRL 3585 es adsorbido por la resina de intercambio de aniones; el anión es eluído con solución acuosa de electrolito para purificar la solución acuosa de ácido clavulánico; y después la solución es extraída con un solvente mezclado de acetona y acetato de alquilo; y, posteriormente el tratamiento convencional, la sal de metal alcalino de ácido alcanóico disuelta en solvente de cetona o alcanol se agrega al extracto para obtener la sal de metal alcalino de ácido clavulánico. Durante el proceso de extracción, el pH deseable de la solución acuosa está entre 1 y 2 de manera que el ácido clavulánico de la fase acuosa pueda ser transferido a la capa solvente, y la extracción sea llevada a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0 y 5°C. A fin de proporcionar un resultado preferible, la solución acuosa debe contener por lo menos 10 mg/ml, preferiblemente más de aproximadamente 20 mg/ml de ácido clavulánico en la misma. El solvente de acetato de alquilo usado en el proceso de extracción puede ser seleccionado del grupo que consiste de acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, y acetato de n-butilo; entre ellos, el uso de acetato de etilo es el más deseable. Se puede usar como un solvente de cetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; pero es más preferible la metilisobutilcetona.

Cuando se usa una mezcla solvente de acetato de etilo y metilisobutilcetona como solvente de extracción, el contenido de metilisobutilcetona preferiblemente es de 15 a 70%, más preferiblemente de 15 a 40%, y de lo más preferiblemente de 18 a 25%. En caso de que la metilisobutilcetona tenga menos de 15%, en su contenido, se ha probado que el clavulanato de potasio no puede ser fácilmente cristalizado. Si el contenido de metilisobutilcetona excede de 70% o es usada sola como un solvente, el punto de ebullición elevado de la metilisobutilcetona puede conducir a la prolongación de la concentración después de la extracción, y no puede esperarse un rendimiento elevado. Como solvente de alcanol, deseablemente se usa alcohol n-butílico. Como sal de metal alcalino de ácido alcanóico, preferiblemente se usa 2-etilhexanoato de potasio. Para ajustar el pH durante el proceso de extracción, puede emplearse ácido inorgánico, preferiblemente ácido sulfúrico. El término antes mencionado "tratamiento convencional" • del extracto significa un proceso de secado sobre un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro, que filtra o concentra el extracto. Es más deseable remover las impurezas coloreadas del extracto mediante el tratamiento con carbón activado. Durante el proceso de la presente invención, la sal de metal alcalino de ácido alcanóico incluye su sal de sodio o potasio. Entre estos, es particularmente preferido el 2-etilhexanoato de potasio. La humedad contenida en el producto así obtenido puede ser eliminada agregando acetona a la sal de metal alcalino formada de aquí en adelante y mezclando. La presente invención abrevia la etapa de la formación de amina que requiere menos cantidad de solvente y proporciona un mejor rendimiento comparado con los métodos existentes para la fabricación de sal de ácido clavulánico, así como también puede proporcionar un método seguro y económico previniendo los posibles peligros implicados en el manejo de compuestos tóxicos de amina. MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Actualmente, la presente invención se describe adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no está limitada a los ejemplos.

Ejemplo 1 Se agregaron 100 ml de la mezcla solvente de acetato de etilo y metilisobutilcetona (4:1) ya enfriada a 5°C, a 100 mililitros de la solución acuosa que contiene el ácido clavulánico (12 mg/ml). Mientras se agita la mezcla, se agrega lentamente ácido sulfúrico al 50% a fin de controlar el pH a 1.5. Después de la extracción de la mencionada mezcla, los extractos son separados. La solución acuosa restante se extrae adicionalmente con 100 mililitros de la mezcla solvente tres veces. Se agregaron al extracto combinado sulfato de magnesio anhidro (10 gramos) y carbón activado (10 gramos) y la mezcla resultante se agitó a 5°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró por succión a través de un filtro, y el material restante se lavó con 50 ml de metilisobutilcetona. Se disolvió una solución de 2-etilhexanoato de potasio (1.5 equivalentes) disuelta en metilisobutilcetona, se agregó lentamente al citado extracto, y la mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas. El producto cristalino se filtró y se mezcló con acetona a la misma temperatura durante dos horas. El producto cristalino se secó en un desecador al vació (30°C) durante aproximadamente 5 horas para obtener 1.07 gramos de clavulanato de potasio (rendimiento: 73%) .

Ejemplo 2 El extracto solvente mezclado del Ejemplo 1 se concentró al 10% y se trató con carbón activado, y después se agitó a 5°C durante 20 minutos. La mezcla se filtró por succión a través de un filtro, y el material restante se lavó con metilisobutilcetona. Se agregó lentamente al sustrato una solución de 2-etilhexanoato de potasio (1.5 equivalentes) disuelta en metilisobutilcetona, y la mezcla se agitó a 5"C durante 2 horas. El producto cristalino se filtró y se mezcló con acetona a la misma temperatura durante 2 horas y se secó en un desecador al vacío (30°C) durante aproximadamente 5 horas para obtener 1.08 gramos de clavulanato de potasio (rendimiento: 74%).

Ejemplo 3 Se llevó a cabo la reacción en la misma forma que en el Ejemplo 2 excepto que se uso alcohol n-butílico como solvente para disolver el 2-etilhexanoato de potasio para obtener 1.04 g de clavulanato de potasio (rendimiento 71%).

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricación de sal de metal alcalino de ácido clavulánico en donde se extrae el ácido clavulánico impuro en solución acuosa por medio de una mezcla solvente de cetona y acetato de alquilo bajo condición acida, y se agregó a la misma una solución de sal de metal alcalino de ácido alcanóico disuelta en solvente de cetona o de alcanol para obtener la sal de metal alcalino pura de ácido clavulánico.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el solventé de cetona se selecciona del grupo que consiste de metiletilcetona y metilisobutilcetona, el acetato de alquilo es acetato de etilo, y el solvente de alcanol es alcohol n-butílico.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el contenido de cetona de ' la mezcla solvente de cetona y acetato de alquilo es de 15 a 40%.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal de metal alcalino es sal de potasio.

5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal de metal alcalino de ácido alcanóico es 2-etilhexanoato de potasio.