MXPA06013581A - Triazoles sustituidos como moduladores de ppar y metodos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a ciertos nuevos compuestos de triazol representados por la Formula I y sales, solvatos, hidratos y prodrogas de los mismos farmaceuticamente aceptables. La presente invencion tambien se dirige a metodos para hacer y utilizar tales compuestos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos para tratar o controlar un numero de enfermedades mediadas por PPAR tales como metabolismo de glucosa, metabolismo de lipidos y secrecion de insulina, especificamente de Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia aterosclerosis, uno o mas factores de riesgo para enfermedad carcio-vascular, Sindrome X, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, obesidad y trastornos de la alimentacion.

Description

TRIAZOLES SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DE PPAR Y MÉTODOS DE SU PREPARACIÓN REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente de E.U. No. 60/574,426, presentada el 25 de mayo de 2004, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia. DECLARACIÓN EN CUANTO A LOS DERECHOS A LAS INVENCIONES QUE SE EFECTUARON BAJO INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO CON PATROCINIO FEDERAL NO APLICABLE REFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIAS," UNA TABLA, O UN PROGRAMA DE COMPUTADORA QUE ENLISTA EL APÉNDICE PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO. NO APLICABLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPARs) están implicados en varios procesos biológicos y estados de enfermedad que incluyen la Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, uno o más factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, Síndrome X, hipertrigliceridemia, hipergiucemia, obesidad, trastornos alimentarios y supresión del apetito.

Diabetes, hiperinsulemia, hipertrigliceridemia, hipergiucemia, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular La diabetes mellitus, llamada usualmente diabetes, se refiere a un proceso de enfermedad que se deriva de múltiples factores causales y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma, denominado como hipergiucemia. Ver, e.g., LeRoith, D. et al . , (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA E.U.A. 1996) y todas las referencias citadas en la presente. De acuerdo con la Asociación Americana de la Diabetes, se estima que la diabetes mellitus afecta aproximadamente al 6% de la población mundial . La hipergiucemia no controlada se asocia con mortalidad incrementada y prematura debido a un mayor riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares, que incluyen nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria cardiaca y otras enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un procedimiento crícticamente importante para el tratamiento de la diabetes. Existen dos formas principales de diabetes: Diabetes tipo 1 (denomidada anteriormente como diabetes dependiente de insulina o IDDM) ; y Diabetes tipo 2 (anteriormente denominada como diabetes no dependiente de insulina o NIDDM) .

La Diabetes tipo 1 es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. Esta deficiencia de insulina se caracteriza usualmente por la destrucción de células-ß dentro de los Islotes de Langerhans en el pácreas, lo cual usualmente lleva a una deficiencia absoluta de insulina. La Diabetes tipo 1 tiene dos formas: Diabetes Mellitus Mediada por Inmunidad, la cual es el resultado de una destrucción celular mediada por autoinmunidad de las células-ß del páncreas; y la Diabetes Mellitus Idiopática, la cual se refiere a las formas de la enfermedad de las que se desconoce su etiología. La Diabetes tipo 2 es una compleja enfermedad caracterizada por defectos en la glucosa y en el metabolismo de lípidos. Típicamente hay alteraciones en muchos parámetros metabólicos que incluyen incrementos en los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno, niveles de ácidos grasos libres (hipertrigliceridemia) , así como una disminución en la propoción de HDL/LDL. Se piensa que una de las principales causas subyacentes de la diabetes es cuando las células musculares, grasas y hepáticas no responden a las concentraciones normales de insulina (resistencia a la insulina) . La resistencia a la insulina se podría deber a números reducidos de receptores de insulina sobre estas células o a una disfunción de las vías de señalización dentro de las células, o ambos. Usualmente, la resistencia a la insulina se acompaña por una relativa, más que absoluta, deficiencia a la insulina. La Diabetes tipo 2 puede variar desde resistencia predominante a la insulina con deficiencia relativa a la insulina, hasta deficiencia predominante a la insulina con cierta resistencia a la insulina. En los individuos resistentes a la insulina las células beta compensan inicialmente esta resistencia a la insulina al secretar cantidades anormalmente altas de insulina (hiperinsulemia) . Con el tiempo, estas células se vuelven incapaces de producir suficiente insulina para mantener niveles normales de glucosa, indicando la progresión a Diabetes tipo 2. Cuando cantidades inadecuadas de insulina están presntes para compensar la resistencia a la insulina y controlar adecuadamente la glucosa, se desarrolla un estado alterado de tolerancia a la glucosa. En un número significativo de individuos, la secreción de insulina desciende más y el nivel de glucosa en plasma se eleva, lo que ocasiona el estado clínico de diabetes. La Diabetes tipo 2 se puede deber a una resistencia profunda a los efectos reguladores estimuladores de la insulina sobre la glucosa y el metabolismo de lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina: tejido muscular, hepático y adiposo. Esta resistencia a la reactividad de la insulina produce una activación insuficiente de insulina de la absorción de glucosa, oxidación y almacenaje en los músculos y la inadecuada represión de insulina de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. En la Diabetes tipo 2, los niveles de ácido graso libre frecuentemente se elevan en los pacientes obesos y en algunos no-obesos y se incrementa la oxidación de lípidos. La Diabetes tipo 2 es ocasionada por una combinación de factores genéticos y de riesgo adquiridos -que incluyen una dieta alta en grasa, carencia de ejercicio y envejecimiento. Mundialmente la Diabetes tipo 2 se ha vuelto epidémica, ocasionado por incrementos en la obesidad y en un estilo de vida sedentario, por la extendida adopción de hábitos alimentarios occidentales y por el envejecimiento general de la población en muchos países. En 1985, se estimó que había 30 millones de personas en todo el mundo con diabetes - en el 2000, esta cifra se habría incrementado 5 veces, a un estimado de 154 millones de personas. Se espera que el número de personas con diabetes se duplique entre ahora y el 2025, a aproximadamente 300 millones. Hay tratamientos disponibles dirigidos a reducir la resistencia periférica a la insulina. Lo más relevante a esta invención son medicamentos de la clase tiazolidinediona (TZD) es decir troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona. En EU se han comercializado bajo los nombres de Rezulin™, Avandia™ y Actos™, respectivamente. El efecto principal de estos medicamentos es mejorar la homeostasis de la glucosa. Notablemente en la diabetes tratada con TZDs hay incrementos en las tasas periféricas de eliminación de glucosa indicativas del incremento en la sensibilidad a la insulina, tanto en los músculos como en la grasa. El desarrollo prematuro de aterosclerosis y el incremento en la tasa de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas son rasgos característicos de los pacientes con diabetes, con hiperlipidemia, que es un importante factor de precipitación de estas enfermedades. Hiperl ipi demi a La hiperlipidemia es una enfermedad que se caracteriza generalmente por un incremento anormal en los lípidos séricos en la corriente sanguínea y, como se menciona arriba, es un importante factor de riesgo para desarrollar aterosclerosis y enfermedad coronaria cardiaca. Para una revisión de los trastornos del metabolismo de lípidos, ver e . g. ilson, J. et al . , (ed.), Trastornos of Lipid Metabolism, Capítulo 23, Libro de texto de endocrinología, 9a. Edición, ( .B. Sanders Company, Filadelfia, PA, E.U.A. 1998; esta referencia y todas las referencias citadas en la presente se incorporan en la presente mediante referencia) . Las lipoproteínas séricas son los portadores de lípidos en la circulación. Se clasifican de acuerdo con su densidad; quilomicrones; lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , lipoporoteínas de densidad intermedia (IDL) ; lipoproteínas de baja densidad (LDL) ; y lipoproteínas de alta densidad (HDL) . Usualmente la hiperlipidemia se clasifica como hiperlipidemia primaria o secundaria. Generalmente, la hiperlipidemia primaria es causada por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria generalmente es causada por otros factores, tales como varios estados patológicos, drogas y factores alimentarios. Alternativamente, la hiperlipidemia puede ser el resultado tanto de la combinación de ambos tipos de causas, primarias y secundarias, de hiperlilidemia. Hipercolesterolemia La hipercolesterolemia, una forma de hiperlipidemia, se caracteriza por niveles excesivamente altos de colesterol en sangre. La mezcla de colesterol en sangre generalmente depende de la absorción de colesterol en el intestino de tipo alimentario y de la biosíntesis de colesterol en todo el cuerpo, especialmente el hígado. La mayor parte del colesterol en plasma es llevado en lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, tales como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , lipoproteínas de baja densiad (LDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) . La hipercolesterolemia se caracteriza por niveles elevados de colesterol LDL. El riesgo de arteriopatía coronaria En el hombre se incrementa cuando se incrementan los niveles de LDL y VLDL. Por el contrario, los niveles altos de HDL son protectores contra la arteriopatía coronaria { ver Gordon, D. Y Rifkind, B . N. Engl . J. Med. 1989 321: 1311-15; y Stein, O y Stein, y. Atherosclerosis 1999 144: 285-303). Por lo tanto, aunque es deseabla reducir los niveles elevados de LDL, también es deseable incrementar los niveles de HDL: El tratamiento inicial de hipercolesterolemia es colocar a los pacientes en una dieta baja en grasa/baja en colesterol, junto con ejercicio físico adecuado, seguido por un tratamiento farmacológico cuando no se alcanzan los objetivos de disminución de LDL por medio de la dieta y del ejercicio solo. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) son útiles para tratar las enfermedades asociadas con niveles altos de LDL: otras drogas importantes anti-lipidemia incluyen fibratos tales como gemfibril y clofibrato, fijadores del ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, probucol y análogos del ácido nicotínico. Los niveles elevados de colesterol se asocian, en cambio, con un número de estados patológicos, que incluyen arteriopatía coronaria, angina de pecho, arteriopatía carótida, accidentes vasculares cerebrales, arterieesclerosis cerebral y xantoma . Di si ipi demi a La dislipidemia, o niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, es un suceso frecuente entre los diabéticos, y se ha demostrado que es uno de los principales contribuyentes al incremento en la incidencia de eventos coronarios y muerte entre los sujetos diabéticos { ver, e . g. , Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079). Desde entonces los estudios epidemilógicos han confirmado la asociación y han demostrado un incremento múltiple en las muertes coronarias entre los sujetos diabéticos cuando se les compara con sujetos no diabéticos { ver, e . g. , García, M.J. y col., Diabetes (1974) 23: 105-11; y Laakso, M. y Lehto, S. Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315). Se han descrito diversas anormalidades de lipoproteínas entre los sujetos diabéticos (Howard B., et al . , Atherosclerosis (1978) 30: 153-162) . Obesidad La obesidad ha alcanzado, globalmente, proporciones epidémicas, con más de 1 billón de adultos con sobrepeso -al menos 300 millones de ellos con obesidad clínicos- y es un contribuyente importante a la carga global de enfermedades crónicas que incluyen problemas de enfermedad cardiovascular, condiciones asociadas con resistencia a la insulina tales como Diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer. La probabilidad de desarrollar Diabetes tipo 2 e hipertensión se incrementa excesivamente con el incremento en la grasa corporal. La disminución del peso lleva a la corrección de un número de alteraciones endocrinas y metabólicoas asociadas con la obesidad. El manejo efectivo del peso para los individuos y grupos en riesgo de desarrollar obesidad involucra un espectro de estrategias a largo plazo. Estas incluyen la prevención, mantenimiento del peso, manejo de co-morbilidades y pérdida de peso. Las estrategias existentes de tratamiento incluyen programas de restricción calórica, cirugía (engrapado gástrico) e intervención de drogas. Las drogas anti-obesidad disponibles actualmente se pueden dividir en dos clases: de acción central y acción periférica. Las tres drogas comercializadas son Xenical (Orlistat) , Merida (Sibutramina) y Adipex-P (Fentermina) . El Xenical es un inhibidor de la lipasa Gl de acción no sistémica, que está indicado para el manejo de la obesidad a corto y largo plazo. Merida reduce la ingestión de alimentos por la inhibición de la reabsorción de noreprinerfriña y serotonina principalmente. Adepex-P es una fenteramina con actividades simpatomiméticas y supresoras del apetito. Está indicado solamente para su uso a corto plazo. Una solución más drástica a la pérdida permanente de peso es la cirugía y un bypass gástrico el cual limita la absorción de calorías a través de la reducción masiva del tamaño del estómago. El cargar peso corporal y grasa corporal extra va de la mano con el desarrollo de la diabetes. Las personas que tienen sobrepeso (IMC mayor de 25) tienen mucho mayor riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2 que los individuos con peso normal. Casi el 90% de las personas con Diabetes tipo 2 tienen sobrepeso. Síndrome X, hiperuricemia, trastornos de la alimentación y supresión del apeti to El Síndrome S (incluye síndrome metabólico) se define vagamente como una colección de anormalidades que incluyen hiperinsulinemia, hiperuricemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, fibrinógeno, partículas LDL poco densas y del inhibidor 1 del activador de plasminógeno (PAI-1) , y disminución en los niveles de HLD-c. Estas anormalidades están asociadas con trastornos de la alimentación, particularmente con un apetito sobreactivo. PPAR Los PPARs son elemento s de la superfamilia nuclear receptora de factores de transcripción, un grupo grande y diverso de proteínas que median la activación y represión transcripcional dependiente del ligando. Ellos desempeñan un papel en el control de la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de lípidos. Además, los PPARs se activan por medio de los ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Se han aislado tres subtipos de PPAR : PPARa, PPARß (también denominado como d o NUCÍ) , Y PPAR?. Cada receptor muestra un patrón diferente de expresión genética por la unión a los miembros de la secuencia de ADN, denominados miembros de respuesta PPAR (PPRE) . Además, cada receptor muestra una diferencia en la activación por medio de compuestos estructuralmente diversos. Hasta ahora, los PPREs se han identificado en los mejoradores de varios genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lípidos lo cual sugiere que los PPARs desempeñan un papel fundamental en la cascada de señalización dipogénica y homeostasis de lípidos (Keller, H. y Wahli, W. Trends Endoodn . Met. (1993) 4:291-296. El PPARa se encuentra en el hígado, corazón, riñon, músculo, tejido adiposo pardo e intestinos y participa en la estimulación de la oxidación-ß de ácidos grasos. El PPARa también participa en el control de los niveles de colesterol en roedores y en humanos. Los fibratos son agonistas débiles del PPARa que son efectivos en el tratamiento de las trastornos de lípidos. En los humanos, se ha demostrado que reducen los triglicéridos y el colesterol LDL en plasma. Además, también se ha reportado que los agonistas de PPARa previenen la diabetes y mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la adiposidad en roedores obesos y diabéticos { ver Koh, E.H. et al . Diabetes (2002) 52:2331-2337; y Guerre-Millo, M. et al . J. Biol . . Chem. (2000) 275: 16638-16642). El PPARß se expresa de manera ubicua . La activación de PPARß incrementa los niveles de HDL en roedores y monos { ver Oliver W.R. et al . PNAS (2001) 98:5306-5311; y Leibowitz, M.D. et al . FEBS Letters (2000) 473: 333-336). Además, recientemente se ha demostrado que el PPARß es un regulador clave del catabolismo de lípidos y del desacoplamiento de la energía en las células musculoesqueléticas (Dressel, U. et al . Mol Endocrinol . (2003) 17:2477-2493). En los roedores, la activación de PPARß induce la oxidación-ß grasa en tejido musculoesquelético y adiposo, , lo cual genera la protección contra la obesidad y la diabetes inducidas por la alimentación { ver Wang, Y.X. et al . Cell (2003) 113:159-170; y Tanaka et al . PNAS (2003) 100: 15924-15929). En los macrófagos humanos, la activación de PPARß también incrementa el cásete Al de unión de ATP del transportador inverso de colesterol e induce el eflujo de colesterol específico de apolipoproteína Al (ver Oliver, W. R. et al . PNAS (2001) 98:5306-5311) . El PPAR-? se expresa más abundantemente en el tejido adiposo y se piensa que regula la diferenciación de adipocito. Las drogas de la clase tiazolidinediona (TZD) , es decir, troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona son activadores potentes y selectivos de PPAR-?. En el humano, incrementan la acción de la insulina, reducen la glucosa sérica y tienen efectos pequeños pero significantes sobre la disminución en los niveles séricos de triglicéridos en pacientes con Diabetes tipo 2.

Ciertos compuestos que activan o que interactúan de otra forma con uno o más de los PPARs han sido implicados en la regulación de los niveles de triglicérios y colesterol en modelos animales { Ver e . g. , Patente E.U. No. 5,859,501 y publicaciones PCT WO 97/28149 y 99/04815. Tomados juntos, estos datos indican claramente que los agonistas PPARs son útiles en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad y Diabetes tipo 2. Aún se considera que los agentes anti-lipidemia, anti-obesidad y anti-diabetes tienen efectividad no uniforme, en parte por el deficiente apego del paciente debido a efectos secundarios inaceptables. Para los agentes anti-lipidemia y anti-obesidad, estos efectos secundarios incluyen diarrea y malestar gastrointestinal. Para los agentes antidiabéticos, incluyen aumento de peso, edema y hepatotoxicidad. Además, cada tipo de droga no funciona igualmente bien en todos los pacientes. Lo que se necesita en la técnica son nuevos compuestos y métodos útiles para modular el receptor activado por proliferadores peroxisoma, resistencia a la insulina, niveles de fibrinógeno, niveles de leptina, cambio LDLc en el tamaño de la partícula del LDL de poca densidad a densidad normal . En la técnica también se necesitan nuevos compuestos y métodos útiles para tratar la Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, Síndrome X, hipertrigliceridemia, hipergiucemia, obesidad, trastornos alimentarios y supresión del apetito. La presente invención cumple esta y otras necesidades al proporcionar tales compuestos, composiciones y métodos para modelar el receptor activado por proliferadores peroxisoma, resistencia a la insulina, niveles de fibrinógeno, niveles de leptina, cambio por LDLc en el tamaño de la partícula de LDL del LDL de poca densidad a densidad normal. La presente invención también proporciona compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar la Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, Síndrome X, hipertrigliceridemia, hiperlgucemia, obesidad, trastornos alimentarios y supresión del apetito. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: 0) en donde AR1 representa un sistema en anillo aromático monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, imidazolilo, bencimidazoilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, bezofuranilo y benzodioxol. Cada uno de estos anillos se puede sustituir opcionalmente con desde uno hasta 4 sustituyentes R7. En la fórmula anterior, el símbolo Ar2 representa un anillo aromático monocíclico de 6-miembros. Una variedad de los grupos de arilo Ar2 proporcionan compuestos que tienen la actividad deseada. En particular, los grupos de arilo Ar2 pueden ser benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina. Cada uno de estos anillos se puede sustituir opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes R8. Dentro de Ar1 y Ar2, las variables R7 y R8 representan desde uno hasta cuatro sustituyentes sobre sus anillos respectivos, en donde cada sustituyente presente puede ser el mismo o diferente de cualquier otro sustituyente. Más particularmente, los sustituyentes R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , (C2-C8) , alquinilo, cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (Cl-C4) , aril alquenilo (C2-C8) , aril alquinilo (C2-C8) , heterociclilo, heterocicliloalquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, NR2R3, -N02, -CN, -S(0)nR2, -X^DR2, -XxCOR2, -X^OzR2, -X1NR2R3, -X1N02, -XXCN y -X1S(0)nR2. Más particularmente, los sustituyentes R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (Cl-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , aril alquenilo (C2-C8) , arilo alquinilo (C2-C8) , heterociclilo, hterocicliloalquilo (C1-C4) , -COR2, -COR2R2, -NR2R3, -N02, -CN, -S(0)rlR2, -X^R2, -X^OR2, -X1C02R2, -X2NR2R3, -X2N02, -X2CN y -X2S(0)nR2. Con estas designaciones, cada R2 y R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Cl-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X30R9, arilo, aril alquilo (C1-C4) y heteroarilo, u opcionalmente, si están presentes ambos en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho elemento s/miembros. R9 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X3OR9, arilo, aril alquilo (C1-C4) y heteroarilo. Cada uno de X1, X2 y X3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de (C?-C4 alquileno, alquenileno (C2-C4) y alquinileno (C2-C4) . El subíndice rl es un número entero de desde 0 hasta 2. Retornando a la fórmula I , L representa una unión covalente o un grupo de unión que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y tiene la fórmula -Y^iY^Y m3- en donde L puede unirse a cualquier miembro en anillo disponible de Ar2. De forma similar, K representa cualquier unión covalente o un grupo de unión que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y tiene la fórmula -Y4m6Y5m5Y6m6-en donde K puede unirse a cualquier miembro en anillo disponible de Ar2. Cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 representa un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de (CR4R5)P, C=0, C=ONR2, C=NOR2, NR2C=0, NR2, O, S(0)r2, NR2S02 y S02NR2; en donde R2 y R3 se definen arriba. Cada uno de R4 y R5 son miembros que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , OR2, arilo, heteroarilo y aril alquilo (C1-C4) , u, opcionalmente, si ambos se presentan en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros, o si se encuentran presentes sobre los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar una doble unión o triple unión entre los átomos a los que se unen. Cada subíndice ml -m6 es un número entero de desde 0 hasta 1 , el subíndice r2 es un número entero de desde 0 hasta 2; y el subíndice p es un número entero de desde 1 hasta 2. Más preferentemente, el subíndice ml y m6 es 0, el subíndice r2 es ; y los subíndices m2-m4 son 1. Más preferentemente el subíndice p es 1. Retornando a la fórmula I, Z se selecciona del grupo que consiste de CH2OR6, C02R6, CN, tetrazol-5-ilo, CONHS02R2 y CHO; en donde R6 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X4OR2, -X4NR2R3, alquenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo, aril alquilo (C1-C4) y aril alquenilo (C2-C8) . X4 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de (C?-C4 alquileno, alquenileno (C2-C4) y alquinileno (C2-C4) . R2 y R3 se definieron arriba. El símbolo R1 representa un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , heterociclilo y heterocicliloalquilo (C1-C4) . Además de los compuestos que tienen la fórmula I arriba, la presente invención también incluye todas las sales de este y particularmente la sales de este que son farmacéuticamente aceptables. Aún más, la invención incluye compuestos que son isómeros únicos de la fórmula anterior (e.g., enantiómeros únicos de compuestos que tienen un centro quiral único) , así como solvato, hidrato y formas de prodroga de esto. En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones que contienen uno o más compuestos de la Fórmula I, así como métodos para el uso de tales compuestos y composiciones, ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos como se proporciona en detalle, abajo. En particular, la presente invención proporciona métodos para utilizar los compuestos y/o composiciones para el tratamiento de la Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, Síndrome X, hipertrigliceridemia, hipergiucemia, obesidad, trastornos alimentarios y supresión del apetito. Además, la presente invención proporciona métodos para utilizar los compuestos y/o composiciones para la modulación del receptor activado por proliferadores peroxisoma, resistencia a la insulina, niveles de fibrinógeno, niveles de leptina, tamaño de partícula LDL de cambio LDLc desde LDL de poca densidad a densidad normal . Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para utilizar los compuestos y/o composiciones para el tratamiento de enfermedades moduladas por cualquiera de las isoformas del receptor activado por prolifeación peroxisoma (PPAR) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1A-E ilustra una variedad de compuestos preferidos de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y Definiciones Las abreviaciones que se utilizan en la presente son convencionales, a menos que se defina de otra forma: AcOH: ácido acético; BPO : peróxido de benzoílo; CBr4 : tetrabromometano; CS2C03 : carbonoato de cesio; CH2C12: diclorometano; CuCl2: cloruro de cobre; DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio; DMSO: sulfóxido de dimetilo; EtOAc : acetato de etilo; H2 : hidrógeno; H20: agua; HBr: bromuro de hidrógeno; HCl: cloruro de hidrógeno; KCN: cianuro potásico; LiAlH4 : hidruro de aluminio de litio; LiOH: hidróxido de litio; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; N2 : nitrógeno; Na2C03 : carbonoato de sodio; NaHC03 : bicarbonoato de sodio; NaN02 : nitrito de sodio; NaOH: hidróxido de sodio; Na2S203 : bisulfato de sodio; Na2S04 : sulfato de sodio; NBS: N-bromosuccinamida; NH4C1 : cloruro de amonio; NH4OAc : acetato de amonio; NMR: resonancia magnética nuclear; Pd/C: paladio sobre carbono; PPh3 : trifenil fosfina; SOCl2: cloruro de tionilo; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía en capa fina. A menos que se declare de otra forma, los siguientes términos que se utilizaron en la especificación y reivindicaciones tienen los significados que se proporcionan abajo: "Alquilo" se refiere a un radical de hidocarburo monovalente lineal saturado o un radical de hidocarburo monovalente saturado ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. Por ejemplo, alquilo (Cl- C8) significa que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butinilo, tert-butilo, pentilo y lo similar. Para cada una de las definiciones que se incluyen en la presente (e.g., alquilo, alquenilo, alcoxi, araalquiloxi) , cuando un prefijo no se incluye para indicar el número de átomos de carbono de cadena principal en una porción de alquilo, el radical o porción de éste tendrá seis o menos átomos de carbono de cadena principal . "Alquileno" se refiere a un radical de hidocarburo divalente lineal saturado o a un radical de hidocarburo divalente ramificado saturado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. Por ejemplo, (Ci-C6) alquileno significa que incluye metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y lo similar. "Alquenilo" se refiere a un radical de hidocarburo monovalente lineal o a un radical de hidocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo y que contiene al menos una unión doble, pero no más de tres uniones dobles. Por ejemplo, (C2-C6) alquenilo significa que incluye etenilo, propenilo, 1, 3-butadienilo y lo similar. "Alquinilo" significa un radical de hidocarburo monovalente lineal o un radical de hidocarburo monovalente ramificado que contiene al menos una unión triple y tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. El término "alquinilo" también significa que incluye aquellos grupos de alquilo que tienen una unión triple y una unión doble. Por ejemplo, (C2-C6) alquinilo significa que incluye etinilo, propinilo y lo similar. "Alcoxi", "ariloxi" o "araalquiloxi" se refiere a un radical -OR en donde R es un alquilo, arilo o aralquilo, respectivamente, como se define en la presente, e.g., metoxi, fenoxi, benziloxi y lo similar. "Arilo" se refiere a un radical de hidocarburo aromático biciclíco o monocíclico monovalente de 6 a 10 átomos en anillo que se sustituyen independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, halo alquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR' R" ) n-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenialquilo) o - (CR'R" ) n-CONRxRy (en donde n es un número entero desde 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rx y Ry se seleccionan independiente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) .

Más específicamente, el término arilo incluye, pero no está limitado a fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y las formas sustituidas de éste. "Araalquilo" o "Arilo (C?-Cx) alquilo" se refiere al radical -RxRy en donde Rx es un grupo alquileno (que tiene ocho o menos átomos de carbono de cadena principal ) y Ry es un grupo arilo como se definió arriba. Por lo tanto, "araalquilo" se refiere a grupos tales como, por ejemplo, benilo, feniletilo, 3-) 4-nitrofenilo) -2-metilbutilo y lo similar. Similarmente, "Araalquenilo" significa un radical -RxRy en donde Rx es un grupo alquenileno (un grupo alquileno que tiene una o dos uniones dobles) y Ry es un grupo arilo como se definió arriba, e . g. , estirilo, 3-fenil -2 -propenilo y lo similar. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidocarburo cíclino monovalente de tres a siete carbonos en anillo. El grupo cicloalquilo puede tener una unión doble y también se puede sustituir opcionalmente independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, o -C(0)Rz (en donde Rz es hidrógeno, alquilo, halo alquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o fenilo sustituido opcionalmente) . Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2- carboxamidociclohexenilo, 2 -dimetilaminocarbonoil-ciciohexilo y lo similar. "Cicloalquilo-alquilo" significa un -RxRy radical en donde Rx es un grupo alquileno y Ry es un grupo cicloalquilo como se definió en la presente, e . g. , ciclopropilmetilo, ciclohexenilpropilo, 3-ciclohexilo-2-metilpropilo y lo similar. El prefijo que indica el número de átomos de carbono (e.g., C4-C?0) se refiere al número total de átomos de carbono de ambas, la porción de cicloalquilo y la porción de alquilo. "Halo alquilo" se refiere a un grupo de alquilo que se sustituye con uno o más halo átomos iguales o diferentes, e . g. , -CH2C1, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2C1, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 y lo similar y además incluye aquellos grupos alquilo tales como perfuoroalquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno se remplazan por átomos de flúor. El prefijo "halo" y el término "halógeno" cuando se utiliza para describir un sustituyente, se refiere a -F, -Cl, -Br y -I. "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que se sustituye con uno o más halo átomos iguales o diferentes, e . g. , -CH3OCHCI, -CH3OCHF, -CH3OCHBr, -CH30CHCH2C1 , CH3CH2OCHF, -CH3OCHC3 y lo similar. "Heteroalquilo" significa un radical de alquilo como se define en la presente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, 0R , -NRxRy y -S(0)nRz (en donde n es un número entero desde 0 hasta 2) , con el entendimiento de que el punto de unión del radical de heteroalquilo es a través de un átomo de carbono del radical de heteroalquilo. Rw es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, araalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. Rx es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o araalquilo. Ry es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, araalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o di-alquilcarbamoílo o alquilsulfinilo. Rz es hidrógeno (siempre que n sea 0) , alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, araalquilo, amino, monoalquilamino, di-alquilamino o hidroxialquilo. Los ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, 2 -hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, 2-cianoetilo y 2-metilsulfinil-etilo. Por cada uno de los anteriores, Rw, Rx, Ry y Rz se pueden sustituir además por amino, fluorine, alquilamino, di-alquilamino, OH o alcoxi. Adicionalmente, el prefijo que indica el número de átomos de carbono (e.g., C1-C10) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo de heteteroalquilo exclusivo de ciano, porciones -OR , -NRxRy o S(0)nRz "Heteroarilo" significa un radical bicíclico o monocíclico monovalente de 5 a 12 átomos en anillo que tienen al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en anillo seleccionados de N, O o S, donde los átomos en anillo restantes son C, con el entendimiento de que el punto de unión del radical de heteroarilo será sobre un anillo aromático. El anillo de heteroarilo se sustituye opcionalmente independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, halo alquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilaquilo, - (CR' R" ) n-COOR (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR' R" ) n-CONRxRy (en donde n es un número entero desde 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y Rx y Ry son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo y los derivados de estos . "Heterociclilo" o "cicioheteroalquilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos en anillo en donde uno a cuatro átomos en anillo son heteroátomos seleccionados de 0, NR (en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo) o S(0)n (en donde n es un número entero desde 0 hasta 2) , los átomos en anillo restantes que son C, en donde uno o dos átomos C se pueden remplazar opcionalmente por un grupo carbonilo. El anillo de heterocliclilo se puede sustituir opcionalmente independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, aril alquilo, heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, halo alquilo, haloalcoxi, -COR (en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR'R" ) n-C00R (n es un número entero desde 0 hasta 4, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y r es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR' R" ) n-C0NRxRy (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, Rx y Ry son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no está limitado a piridilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-pirrolidon-1-ilo, furilo, quinolilo, morfolino, tienilo, benzotienilo, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, timorfolino-1, 1-dióxido, pirrolidinilo y los derivados de esto. El prefijo que indica el número de átomos de carbono { e . g. , C3-C?o) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo cicioheteroalquilo o heterociclilo exclusivo del número de heteroátomos. "Heterociclil alquilo" o "Cicloheteroalquil-alquilo" significa un -RxRy radical en donde Rx es un grupo alquileno y Ry es un grupo heterociclilo como se define en la presente, e . g. , tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-(4-fenil-sustituido) piperazin-1-ilmetilo, 3-piperidiniletil y lo similar. Los términos "opcional" u "opcionalmente" como se utiliza a través de la especificación significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente podría ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia ocurre y las instancias en las que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo de alquilo significa que el alquilo podría pero no necesitaría está presente y la descripción incluye situaciones en donde el grupo heterociclo es mono- o di-sustituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo. "Opcionalmente sustituido" significa un anillo que se sustituye opcionalmente independientemente con sustituyentes . Para cada una de las definiciones anteriores, el término "di-alquilamino" se refiere a un porción amino que lleva dos grupos alquilo que pueden ser los mismos o diferentes . Como se utiliza en la presente, el término "equivalente de ácido carboxílico" se refiere a aquellas porciones que se utilizan como equivalentes para una porción de ácido carboxílico. Tales grupos son conocidos generalmente para los expertos en la materia (ver, por ejemplo, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., ed., Academic Press, New York, 1996, página 203). Los isósteres apropiados o equivalentes incluyen C(0)NHS02R en donde R puede ser alquilo, halo alquilo, heteroalquilo, araalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilamino, diaraalquilamino u otros grupos para proporcionar un carácter ácido general a la porción; ácidos sulfónicos; ácidos sulfínicos; ácidos fosfónicos; ácidos fosfínicos; sulfonamidas activadas (e.g., -S02NHX en donde X es un grupo de retiro de electrones relativo a un grupo alquilo, tal como un grupo acilo o grupo arilo; carboxamidas activadas { e . g. , -C(O)NHCN); ácidos hidroxámicos (-C(O)NHOH); heterociclos ácidos o heterociclos sustituidos (e.g., tetrazoles, trizóles, hidroxipirazoles, hidroxioxazoles, hidoroxitiadiazoles) y alcoholes ácidos { e . g. , -C(CF3)2OH o -CH(CF3)OH). El término "equivalente de ácido carboxílico" también se refiere a aquellas porciones que se pueden convertir en una porción de ácido carboxílico in vivo . Generalmente, tales grupos son conocidos por los expertos en la materia. Mientras que se reconoce que estos grupos inicialmente pueden ser no ácidos, los equivalentes apropiados in vivo incluyen aldehidos (CHO) y alcoholes CH2OH y esteres CH2OR, en donde R puede ser alquilo, alquenilo, cicloalquilo, halo alquilo, heteroalquilo, araalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril alquilo, aril alquenilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilamino haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, arilamino, diarilamino, araalquilamino, diaraalquilamino u otros grupos que se pueden segmentar fácilmente para proporcionar un grupo hidroxilo que se puede oxidar in vivo para proporcionar un ácido carboxílico. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o el acomodo de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros" . Los isómeros que difieren en el acomodo de sus átomos en el espacio se denominan "esteroisómeros" . Los esteroisómeros que no son imágenes de espejo de otro se denominan "diaestereómeros" aquellos que no son imágenes que se sobreimpongan de otro se denominan "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se unen a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros si es posible. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación r- y s- de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio (i.e., como isómeros- (+) o - (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de este. A una mezcla que contiene iguales proporciones de los enantiómeros se le llama una "mezcla racémica" . Los compuestos de esta invención pueden existir en forma esteroisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por lo tanto, se pueden producir como esteroisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique de otra forma, la descripción está elaborada para incluir esteroisómeros individuales así como mezclas. Los métodos para la determinación de la esteroquímica y la separación de los esteroisómeros son bien conocidos en el campo (ver discusión en el Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992) . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar; o formada con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, 4-ácido clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurel sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original ya sea que se remplaza por un ion de metal, e.g., un ion de metal alcalino, un ion alcalino terreo 0 un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetilamina, N-metilglucamina y lo similar. "Prodrogas" significa cualquier compuesto que libera una droga original activa de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando tal prodroga/pro-fármaco se administra a un sujeto mamífero. Las prodrogas/pro-fármacos de un compuesto de Fórmula I se preparan por la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula I, de tal forma que las modificaciones se puedan segmentar in vivo para liberar el compuesto original. Las prodrogas/pro-fármacos incluyen compuestos de la Frórmula I en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de la Fórmula 1 se une a cualquier grupo que pueda ser segmentado in vivo para regenerar al grupo libre hidroxilo, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de las prodrogas/pro-fármacos incluyen, pero no están limitadas a esteres { e . g. , derivados de acetato, formato y benzoato), amidas, carbamatos { e . g. , N,N-dimetilaminocarbonoilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de la Fórmula I y lo similar.

"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando se anexan a un grupo reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o previenen esa reactividad. Ejemplos de los grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Greene y P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS JN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 2a. Ed. 1991) y Harrison y Harrison et al . COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Los grupos protectores amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifuoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil sililo (TMS) , 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES) , tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-flurenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (?VOC) y lo similar. Los grupos protectores hidroxi representativos incluyen a quellos en donde el grupo hidroxi ya sea que se someta a acilación o alquilación tales como éteres bencílicos y tritílcos, así como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílieos, éteres trialquilsilílicos y éteres alílicos. Volviendo luego a las composiciones de la invención, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo o excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable ni biológicamente ni de otra manera e incluye un vehículo o excipiente que es aceptable para el uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. Un "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tal vehículo o excipiente. Con referencia a los métodos de la presente invención, los siguientes términos se utilizaron con los significados mencionados: Los términos "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluyen: prevenir la enfermedad, i.e., causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pudiera estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad. inhibir la enfermedad, i . e . , parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o aliviar la enfermedad, i.e., causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. El término "cantidad terapéuticamene efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que elicitará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está bajo observación del investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que será tratado. El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes incluyen, pero no están limitados a, humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. El término "mamífero" incluye, sin limitación, a humanos, animales domésticos (e.g., perros o gatos), animales de granja (vacas, caballos o cerdos), monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. El término "resistencia a la insulina" se puede definir generalmente como un trastorno del metabolismo de glucosa. Más específicamente, la resistencia a la insulina se puede definir como la capacidad disminuida de la insulina para ajercer su acción biológica a través de un amplio especto de concentraciones que producen menos del efecto biológico esperado (ver, e.g., Reaven, G.M. J. Basic & Clin .

Phys . & Pharm (1998) ) .387-406 y Flier, J". Ann Rev. Med (1983)34:145-60). Las personas resistentes a la insulina tienen una capacidad disminuida para metabolizar apropiadamente la glucosa y su respuesta es insuficiente, si la hay, al tratamiento de insulina. Las manifestaciones de resistencia a la insulina incluyen la activación insuficiente la insulina de la absorción de glucosa, oxidación y almacenaje en los músculos y la represión inadecuada de insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado. La resistencia a la insulina puede causar o contribuir al síndrome de ovario poliquístico, Trastorno de Tolerancia a la Glucosa (ITG) , diabetes gestacional, hipertensión, obesidad, aterosclerosis y una variedad de otros trastornos. Eventualmente, los individuos resistentes a la insulina pueden progresar hasta un punto en donde se alcanza un estado diabético. La asociación de la resistencia a la insulina con intolerancia a la glucosa, un incrementeo en los triglicéridos plasmáticos y una disminución en las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad, presión arterial elevada, hiperuricemia, partículas menos densas de lipoproteínas de baja densidad y niveles circulantes más elevados de inhibidor- 1 activador de plasminógeno) , se ha denominado como "Síndrome X" (ver, e, g. , Reaven, G.M. Physiol . Rev. (1995) 75:473-486) . El término "diabetes mellitus" o "diabetes" significa una enfermedad o trastorno que se caracteriza generalmente por defectos metabólicos en la producción y utilización de glucosa lo cual provoca causa la falla que impide mantener niveles apropiados de azúcar en sangre en el cuerpo. El resultado de estos defectos es la elevación de la glucosa en sangre, denominada como "hipergiucemia". Las principales formas de diabetes son Diabetes tipo 1 y Diabetes tipo 2. Como se describió arriba, la Diabetes tipo 1 generalmente es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. La Diabetes tipo 2 con frecuencia se presenta frente a niveles normales o hasta elevados de insulina y pueden ser ocasionados por la incapacidad de los tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa a la insulina, en que la secreción de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos periféricos para responder a la insulina. Además, muchos diabéticos tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de la homeostasis de glucosa incluyen el Trastorno de Tolerancia a la Glucosa, el cual es un intermedio en la etapa metabólica entre la homeostasis de la glucosa y la diabetes, y la Diabetes Mellitus Gestacional, la cual es intolerancia a la glucosa en el embarazo en mujeres sin antecedentes previos de Diabetes tipo 1 o tipo 2. El término "diabetes secundaria" es la diabetes que es el resultado de otras etiologías identificables que incluyen: defectos genéticos de la función de la célula ß { e . g. , diabetes juvenil tipo inicio en la madurez, denominada como "MODY" , la cual es una forma de inicio temprano de la Diabetes tipo 2 con herencia autosómica; ver, e . g. , Fajans, S. et al . Diabet . Med. (1996) (9 Suppl 6): S90-5 y Bell, G. et al . , Annu . Rev. Physiol . (1996) 58:171-86; defectos genéticos en la acción de la insulina; enfermedades del páncreas exocrino (e.g., hemocromatosis, pancreatitis y fibrosis quística) ; ciertas enfermedades endocrinas en las cuales el exceso de hormonas interfiere con la acción de la insulina (e.g., crecimiento hormonal en la acromegalia y cortisol en el Síndrome de Cushing) ; ciertas drogas que suprimen la secreción de insulina (e.g. , fenitoína) o inhiben la acción de la insulina (e.g. , estrógenos y glucocorticoides); y diabetes causada por infección (e.g., rubéola, Coxsackie y CMV) ; así como otros síndromes genéticos. Las normas para el diagnóstico de la Diabetes tipo 2, trastorno de tolerancia a la glucosa y diabetes gestacional han sido descritas por la Asociación Americana de la Diabetes { ver, e . g. , El Comité de Expertos en Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus, Atención de la Diabetes (1999) Vol 2 (Supl 1) :S5-19) . El término "hiperinsulinemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de insulina en sangre. De forma similar, el término "hiperuricemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de ácido úrico en sangre. El término "hiperlipidemia" se refiere a la presencia de un nivel anormalmente elevado de lípidos en sangre. La hiperlipidemia puede aparecer en al menos tres formas: (1) hipercolesterolemia, i.e., un nivel elevado de colesterol; (2) hipertrigliceridemia, i . e . , un nivel elevado de triglicéridos; y (3) hiperlipidemia combinada, i.e., una combinación de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia . El término "secretagogo" significa una sustancia o compuesto que estimula la secreción. Por ejemplo, un secretagogo de insulina es una sustancia o compuesto que estimula la secreción de insulina. El término "hemoglobina" o "Hb" se refiere a un pigmento respiratorio presente en los eritrocitos, el cual es responsable en gran parte del transporte de oxígeno. Una molécula de hemoglobina comprende cuatro sub-unidades de polipéptido (dos sistemas de cadena a y dos sistemas de cadena ß, respectivamente) Cada subunidad se forma por asociación de una proteína globina y una molécula hem la cual es un complejo de hierro-protoporfirina. La principal clase de hemoglobina encontrada en el hemolisado de adulto normal es la hemoglobina adulta (denominada como "HbA" ; también denominada HbA0 para distinguirla de la hemoglobina glucada, la cual se denomina como "HbAí" , descrita infra) que tiene subunidades a2ß2. Los componentes de las trazas tales como HbA2 (a2d2) también se pueden encontrar en el hemolizado de adulto normal . Entre las clases de HbAs de hemoglobina de adulto existe una hemoglobina glucada (denominada como "HbAí" , o "hemoglobina glucosilada"), la cual se puede fraccionar además en HbA?a?, HbA?a2, HbAib y HbAlc, con una separación por destilación fraccionada de resina de sustitución de iones. Todas estas subclases tienen la misma estructura primaria, la cual se estabiliza por la formación de una aldimina (base Schiff) por el grupo amino de valino extremo-N en la cadena de subunidad ß de hemoglobina HbA y glucosa (o glucosa-6-fosfato o fructosa) seguida por la formación de cetoamina por medio de la redisposición Amadori. El término "hemoglobina glucosilada" (también denominada como "HbA?c" , "GHb" , "hemoglobina - glucosilada" , "índice de control diabético" y "glucohemoglobina" , denominada a partir de aquí como "hemoglobina Alc" ) se refiere a un producto estable de la glucosilación no enzimática de la cadena-ß de hemoglobina por medio de glucosa plasmática. La hemoglobina A?c comprende la principal porción de hemoglobinas glucadas en la sangre. La proporción de hemoglobina glucosilada es proporcional al nivel de glucosa en sangre, por lo tanto, la tasa de hemoglobina AXc de formación se incrementa directamente con el incremento de los niveles de glucosa en plasma. Debido a que la glucosilación se presenta en una tasa constante durante el período de vida de 120 días de un eritrocito, la medición de los niveles de hemoglobina glucosilada reflejan el promedio del nivel de glucosa en sangre de un individuo durante los dos a tres meses precedentes. Por lo tanto, la determinación de la cantidad de hemoglobina glucosilada HbAlc puede ser un buen índice de control del metabolismo de carbohidratos. Consecuentemente, los niveles de glucosa en sangre de los dos últimos meses se pueden estimar sobre la base de la proporción de HbA?c con hemoglobina total Hb. El análisis de la hemoglobina Alc como una medida que hace posible el control a largo plazo del nivel de glucosa en sangre (ver, e . g. , Jain, S. et al . , Diabetes (1989) 38: 1539-1543; Peters A. et al . JAMA (1996) 276: 1246-1252) . El término "síntoma" de diabetes incluye, pero no está limitado a, poliuria, polidipsia y polifagia, como se utiliza en la presente, incorporando su uso habitual. Por ejemplo, "poliuria" significa el pasaje de un gran volumen de orina durante un período dado; "polidipsia" significa sed crónica, excesiva y "polifagia" significa el consumo excesivo de alimentos. Otros síntomas de diabetes incluyen, e.g., incremento en la susceptibilidad a ciertas infecciones (especialmente infecciones micóticas y estafilocócicas) , náusea y cetoacidosis (producción incrementada de cuerpos de cetona en la sangre) . El término "complicación" de diabetes incluye, pero no está limitado a, complicaciones microvasculares y complicaciones macrovasculares. Las complicaciones microvasculares son aquellas complicaciones que producen generalmente daño en los vasos sanguíneos pequeños. Estas complicaciones incluyen, e.g., retinopatía (la alteración o pérdida de la visión debido a daño en los vasos sanguíneos en los ojos) ; neuropatía (daño neurológico y problemas en el pie debido a algún daño en los vasos sanguíneos del sistema nervioso) ; y nefropatía (nefropatía debida a daño en los vasos sanguíneos en los riñones) . Las complicaciones macrovasculares son aquellas complicaciones que generalmente son producidas por daño en los vasos sanguíneos grandes. Estas complicaciones incluyen, e.g., enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica. La enfermedad cardiovascular se refiere a enfermedades de los vasos sanguíneos del corazón. Ver, e . g. , Kaplan, R.M. et al . , "Cardiovascular diseases" en HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR, pp. 206-242 (McGraw-Hill, Nueva York 1993) . Generalmente, la enfermedad cardiovascular es una de diversas formas, que incluyen, e.g., hipertensión (también denominada como presión arterial alta) , cardiopatía coronaria, accidente vascular cerebral y cardiopatía reumática. Enfermedad vascular periférica se refiere a enfermedades de alguno de los vasos sanguíneos fuera del corazón. Con frecuencia se trata de un estrechamiento de los vasos sanguíneos que llevan sangre a los músculos de piernas y brazos . El término "aterosclerosis" incluye las enfermdades y padecimientos vasculares reconocidos y comprendidos por los médicos practicantes de los campos relevantes de la medicina. La enfermedad cardiovasculopatía ateroesclerótica, cardiopatía coronaria (también conocida como arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica) , enfermedad cerebrovascular y vasculopatía periférica son todas manifestaciones clínicas de aterosclerosis y por lo tanto están comprendidas en los términos "aterosclerosis" y "ateroescleropatía"" . El término "antihiperlipidémico" se refiere a la disminución de las concentraciones excesivas de lípidos en sangre a niveles deseados. De forma similar, el término "antiuricémico" se refiere a la disminución de las concentraciones excesivas de ácido úrico en sangre a niveles deseados . El término "modular" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, aumento o inducción de una función o condición. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden modular la hiperlipidemia por la disminución del colesterol en un humano, suprimiendo así la hiperlipidemia.

El término "triglicérido (s) " ("TGs"), como se utiliza en la presente, incorpora su uso habitual. TGs consiste de tres moléculas de ácido graso esterificado a una molécula de glicerol y sirven para almacenar ácidos grasos que son utilizados por las células musculares para la producción de enrgía o que se captan y almacenen en el tejido adiposo. Debido a que el colesterol y los TGs son insolubles al agua, deben empacarse en complejos moleculares especiales conocidos como "lipoproteínas" a fin de ser transportados en el plasma. Las lipoproteínas se pueden acumular en el plasma debido a la sobreproducción y/o eliminición deficiente. Hay al menos cinco distintas lipoproteínas que difieren en tamaño, composición, densidad y función. En las células del intestino delgado, los lípidos de la dieta son empacados en grandes complejos de lipoproteínas llamados "quilomicrones" , los cuales tienen un alto contenido de TG y bajo de colesterol. En el hígado, los esteres de Tg y colesterol son empacados y liberados en el interior del plasma como lipoproteínas ricas en TG llamadas lipoproteínas de muy baja densidad ("VLDL"), cuya principal función es el transporte endógeno de TGs elaborados en el hígado o liberados por el tejido adiposo. A través de la acción enzimática, el VLDL se puede ya sea reducir y captar por el hígado, o transformar en lipoproteína de densidad intermedia ("IDL"). En cambio, la IDL, es captada por el hígado o modificada después para formar la lipoproteína de baja densidad ("LDL"). La LDL también es captada y desintegrada por el hígado o bien es captada por el tejido extrahepático. La lipoproteína de alta densidad ("HDL") ayuda a eliminar el colesterol de los tejidos periféricos en un proceso llamado transporte inverso de colesterol . El término "dislipidemia" se refiere a niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo que incluye tanto niveles bajos como elevados de lipoproteínas (e.g. , niveles elevados de LDL, VLDL y niveles bajos de HDL) . La Hiperlipidemia Primaria que se ejemplifica incluye, pero no está limitada a, lo siguiente: (1) Hiperquilomicronemia Familiar, una alteración genética rara que causa una deficiencia en una enzima, LP lipasa, que desintegra las moléculas de grasa. La deficiencia de LP lipasa puede causar la acumulación de grandes cantidades de grasa o lipoproteínas en la sangre; (2) Hipercolesterolemia Familiar, una alteración genética relativamente frecuente causada en donde el defecto subyacente es una serie de mutaciones en el gen receptor de LDL que produce el mal funcionamiento de los receptores de LDL y/o la ausencia de receptores de LDL. Esto da lugar a la depuración inefectiva de LDL por parte de los receptores de LDL que producen la elevación de los niveles de LDL y de colesterol total en plasma; (3) Hiperlipidemia Familiar Combinada, también conocida como hiperlipidemia múltiple de tipo de lipoproteína; una alteración hereditaria en donde los pacientes y sus parientes de primer grado afectados en varias ocasiones pueden manifestar colesterol alto y triglicéridos altos. Los niveles de colesterol HDL también se reducen moderadamente con frecuencia; (4) Apolipoproteína Familiar Defectiva B-100 es una anormalidad genética autosómica dominante relativamente frecuente. El defecto es causado por una sola mutación en el nucleótido que produce una sustitución de glutamina por arginina lo cual puede causar una afinidad reducida de partículas LDL del receptor LDL. Consecuentemente, esto puede causar niveles altos de LDL y de colesterol total; (5) Disbetaliproteinemia Familar, también denominada como Hiperlipoproteinemia tipo III, es una alteración hereditaria no frecuente que produce elevaciones de moderadas a severas de los niveles séricos de TG y colesterol con funcionamiento anormal de apolipoproteína E. Habitualmente, los niveles son normales; y (6) Hipertrigliceridemia Familar, es una alteración hereditaria frecuente en donde la concentración de VLDL plasmático es elevada. Esto puede causar la elevación de leve a moderada de los niveles de triglicéridos (y, usualmente, no en los niveles de colestero) y con frecuencia se puede asociar con niveles bajos de HDL plasmático. Los factores de riesgo en la hiperlipidemia Secundaria que se ejemplifica incluyen, pero no están limitados a, lo siguiente: (1) factores de riesgo de enfermedad, tales como antecedentes de Diabetes tipo 1, Diabetes tipo 2, Síndrome de Cushing, hipotiroidismo y ciertos tipos de insuficiencia renal; (2) factores farmacológicos de riesgo, los cuales incluyen, anticonceptivos, hormonas, tales como estrógeno y corticoesteroides; ciertos diuréticos y varios bloqueadores ß; (3) factores alimentarios de riesgo que incluyen la ingestión de grasa en la dieta por calorías totales, mayor del 40%; ingestión de grasas saturadas por total de calorías, mayor del 10%; ingestión de colesterol, mayor de 300 mg por día; uso habitual y excesivo de alcohol; y obesidad. Los términos "obeso" y "obesidad" se refieren a, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, un índice de Masa Corporal (IMC) mayor de 27.8 kg/m2 en los hombres y de 27.3 kg/m2 en las mujeres (el IMC iguala el peso (kg) /altura (m2) . La obesidad se vincula con una variedad de padecimientos médicos que incluyen la diabetes y la hiperlipidemia. La obesidad también es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de Diabetes tipo 2 { Ver, e . g. , Barrett-Conner, E. Epide ol . Rev. (1989) 11:172-181; y Knowler, et al . Am J. Clin . Nutr. (1991) 53:1543-1551). General La presente invención se deriva del descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula I son útiles para tratar o controlar un número de enfermedades asociadas con el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la secreción de insulina. Más particularmente, los compuestos de la invención son útiles para tratar la Diabetes tipo 2, hiperinsulemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, uno o más factores de riesgo de cardiopatía vascular, Síndome X, hipertrigliceridemia, hiperlgucemia, obesidad, trastornos alimentarios y supresión del apetito. Sin la intención de limitarse por la teoría, se considera que los compuestos de la Fórmula I operan por medio de la modulación de las interacciones de los receptores asociados con una o más isoformas de PPAR. Como resultado, los compuestos probablemente tendrán utilidad para tratar otros estados patológicos o enfermedades asociadas con PPAR. Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula: 0) en donde Ar1 representa un sistema en anillo aromático monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, imidazolilo, benzimidazoilo, pirrolilo, inolilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo y benzodioxol . Ar2 representa un anillo aromático monocíclico de 6-miembros seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina y triazina. Regresando a la Fórmula I, Ar1 y Ar2 pueden tener sustituyentes en sus anillos respectivos, en donde cada sustituto presente puede ser el mismo o diferente de cualquier otro sustituyente. Más particularmente, Ar1 puede tener desde 0 hasta 4 sustituyentes, más preferentemente desde 0 hasta 3 sustituyentes y aún preferiblemente 0, 1 o 2 sustituyentes R7. Los sustituyentes R7 se seleccionan independientement del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (Cl-C4) , aril alquinilo (C2-C8) , heterociclilo, heterocicliloalquilo(Cl-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, N02, -CN, - S(0)rXR2, -X^R2, -X1COR2, -X1C02R2, -X1NR2R3, -X1N02, -XXCN y -X^tOínR2. Ar2 puede tener desde 0 hasta 4 sustituyentes, más preferiblemente desde 0 hasta 3 sustituyentes y aún más preferiblemente 0, 1 o 2 sustituyentes R8. Los sustituyentes R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo(Cl-C4) , aril alquenilo (C2-C8) , arilalquinilo (C2-C8) , heterociclilo, heterocicliloalquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, N02, -CN, -S(0)nR2, -X20R2, -X2C0R2' -X2C02R2, -X2NR2R3, -X2N02, -X2CN y -X2S(0)nR2. L representa un elemento seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente y un grupo de enlace que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y que tiene la fórmula -Y1paY2m2Y3p?3-/ en donde L puede unirse a algún elemento disponible en anillo de Ar2; y cada Y1, Y2 y Y3 es un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR4R5)pC=0, C=0NR2, C=NOR2, NR2C=0, NR2, O, S(0)r2, NR2S02 y S02NR2. K representa un elemento que se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y un grupo de unión que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y tiene la fórmula -Y4mY5m5Y6m6-f en donde K puede unirse a algún elemento disponible en anillo de Ar2; y cada Y4, Y5 y Y es un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CRR5)pC=0, C=ONR2, C=NOR2, NR2C=0, NR2, 0, S(0)r2, NR2S02 y S02NR2. Z representa un equivalente de ácido carboxílico y se selecciona del grupo que consiste de CH2OR6, C02R6, CN, tetrazol-5-ylo, CONHS02R2 y CHO. R1 representa un símbolo que se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , heterociclilo y heterocililalquilo(Cl-C4) . Cada R2 y R3 representa un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X3OR9, arilo, aril alquilo (C1-C4) , heteroarilo u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, se puede unir juntos para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros . Cada R4 y R5 representa un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OR2, arilo, heteroarilo y aril alquilo (C1-C4) , u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, se puede unir juntos para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros, o si están presentes sobre los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un enlace doble o enlace triple entre los átomos a los cuales se unen. R 56 es un elemento que se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X4OR2, -X4NR2R3, alquenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo, aril alquilo (C1-C4) y aril alquenilo (C2-C8) . Cada X1, X2, X3 y X4 es un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo (C1-C4) , (C2-C4) alquenilo y (C2-C4) alquinilo. Los subíndices ml, m2 , m3 , m4 , m5 y m6 son cada uno números enteros desde 0 hasta 1; los subíndices rl y r2 son números enteros desde 0 hasta 2; y el subíndice p es un número entero de desde 1 hasta 2. Además de los compuestos que tienen la Fórmula I arriba, la presente invención incluye además todas las sales de éstos y, particularmente, las sales de éstos que son farmacéuticamente aceptables. Aún más, la invención incluye los compuestos que son los isómeros únicos de la Fórmula anterior (e.g., enantiómeros únicos de compuestos que tienen un centro quiral único) , así como solvato, hidrato y formas de prodroga de éstos . Varios otros grupos de modalidads se prefieren y se detallan abajo. En un primer grupo de modalidades, Ar1 es benzodioxol o porción fenilo sustituidos opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes R7 que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, halo alquilo (C1-C8) , heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) y -OR2. El grupo fenil Ar1 se sustituye preferiblemente con desde uno hasta tres sustituyentes R7 que se seleccionan independientemente de halógeno, (C?-C4)halo alquilo, heterociclilo, heterocililalquilo (C1-C4) u -OR2. Lo que también se prefiere dentro de esta modalidad es en donde Ar1 es en donde X es un halógeno, y aún lo que se prefiere más es donde Ar1 es en donde la línea de guiones indica el punto de unión al resto de la molécula.

Cada Rl es preferiblemente, seleccionada del grupo que consiste de alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , arilo y heterociclil alquilo (C1-C4) . Más preferiblemente Rl se selecciona del grupo que consiste de CH3 , CH(CH3)2, CF3, CF3CH2, fenil y en donde R es un halógeno o alcoxi (C1-C8) ; y la línea de guiones indica el punto de unión al resto de la molécula. Dentro de esta modalidad, R10 es preferiblemente Cl, Oi-Pr u OCH3. Más preferiblemente R1 es CH3.

Con respecto a los grupos L y K de enlace, las modalidads preferibles son compuestos en donde Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 es un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CR4R5)P, C=0, NR2, O y S(0)r2; R2 es H; cada R4 y R5 es un elemento que se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Cl-C8) , halo alquilo (C1-C8) u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes sobre el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros o si está presente sobre átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un enlace doble o enlace triple entre los átomos a los cuales se unen; y r2 es 0. Los compuestos en donde Y1 es (CR4R5)P, Y2 es CH2 o C=0 y Y3 es NH, O o S también se prefieren. Los compuestos dentro de esta modalidad en donde Y1 es CH2, Y2 es (CH2)2 y Y3 es 0 o S también se prefieren. En otra modalidad, se prefieren los compuestos en los que al menos uno de ml , m2 o m3 es 0. L, preferiblemente, es un elemento seleccionado del grupo que consiste de: CH2, (CH2)2, -CH2S, CH(CH3)S, C(CH3)2S, (CH2)2S, CH(CH3)CH2S, C(CH3)2CH2S, (CH2) 3S , CH20, -CH(CH3)0, C(CH3)20, (CH2)20, CH(CH3)CH20, C(CH3)2CH20, (CH2)3S y (C=0)NH. En otra modalidad, se prefieren los compuestos en donde Y4 es CR4R5 u O, Y5 es CR4R5 y m6 es 0. Dentro de esta modalidad, se prefieren aún más los compuestos en donde K es un elemento que se selecciona del grupo que consiste de: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CH=CH2E- , -CH=CH2Z-, - CH=CH- , -0CH2-, -0CH(CH3)- y -OC(CH3)2-. En esta modalidad, E representa el isómero entgegen y Z representa el isómero zusamen. Con respecto a los grupos R4 y R5 cada uno es preferentemente H, CH3, CF3 o se unen juntos para formar un sistema en anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutili, ciclopentilo y ciciohexilo. Los compuestos, en los que R4 y R5 son H se prefieren más. En otras modalidades preferidas, Z representa un ácido carboxílico o su equivalente que se selecciona del grupo que consiste de CH2OR6, C02R6, CN, tetrazol-5-ilo, CONHS02R2 y CHO. Los equivalentes preferidos de ácido carboxílico incluyen tetrazol-5-ilo . Aún más preferiblemente, Z es un ácido carboxílico. Un grupo de modalidades que se prefiere además, son aquellos en donde Z es C02Rb En una modalidad, Ar2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de: (i) piridina, sustituida opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes R8; (ii) pirazina, sustituida opcionalmente con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iii) pirimidina, sustituida opcionalmente con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iv) piridazina, sustituida opcionalmente con desde uno hasta dos sustituyentes R8; y (v) triazina, sustituida opcionalmente con un sustituyente R8. En esta modalidad, cada sustituyente R8 es preferiblemente un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterocilil (alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, X2NR2R3, -CN y -S(0)rlR2. Esta modalidad cuando Ar1 es benzodioxol o fenilo se prefiere especialmente al igual que esta modalidad en donde L y K incluyen las modalidades preferidas arriba. Dentro de estas modalidades, Ar2 se selecciona preferiblemente del grupo que tiene la fórmula: en donde la línea de guiones indica el punto de unión a K y la línea ondulada indica el punto de unión a L. Cada uno de los grupos Ar2 se sustituye preferiblemente con sustituyentes R8 como se define arriba. Cuando están presentes múltiples sustituyentes, cada uno se selecciona independientemente de los otros. Aún más preferibles son aquellas modalidades en las cuales se selecciona Ar2 de en donde la línea de guiones indica el punto de unión a K y la línea ondulada indica el punto de unión a L. En las modalidades más preferidas, Ar2 es benceno. En esta modalidad, cada sustituyente R8 es preferiblemente un elemento seleccionado independiente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterocilil (alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)rlR2. Esta modalidad cuando Ar1 es benzodioxol o fenilo se prefiere especialmente al igual que esta modalidad en donde L y K incluyen las modalidades preferidas arriba. Dentro de estas modalidades, Ar2 se selecciona preferiblemente del grupo que tiene la fórmula: en donde la línea de guiones indica el punto de unión a K y la línea ondulada indica el punto de unión a L. El compuesto: se prefiere especialmente. Una variedad de compuestos tienen la actividad deseada. En particular, un grupo de compuestos preferidos se proporcionan en la Figura 1. Aún otros grupos preferidos de modalidades se proporcionan en los Ejemplos, abajo. Los ejemplos de compuestos de la Fórmula I incluyen: Ácido{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi}acético; Ácido{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) - 2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -propiónico; Ácido 3-{2-Metil-4-}[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-acrílico; Ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ácido {2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; Ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -triflurometil -fenoxi} -acético; Ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -triflurometoxi-fenoxi} -acético; Ácido 3-{2-Metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil-fenil}-propiónico; Ácido 2,2-Dimetil-3-{2-metil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenil} -propiónico; Ácido {2-Bromo-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenil} -acético; 5-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H- [1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoximetil}-lH-tetrazol ; Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfani1]-fenoxi}-ciclopropancarboxílico; Ácido 3-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-acrílico; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético; Ácido {2-Bromo-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; Ácido {2-Metoxi-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; Ácido {2 , 6-Dimetil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-acético; Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil} -propiónico; Ácido {2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-fenil} -acético; Ácido {2-Metil-4-[l-metil-l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; Ácido {4-[5-Isopropil-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1,2, 3]t riazol -4 -ilmet ilsulf anil] -2 -metil -fenoxi} -acético ; Ácido {2-Metil-4-[5-propil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]t riazol -4 -ilmet ilsulf anil]- fenoxi} -acético, • Ácido {2-Metil-4-[5-fenil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol -4 -ilmet ilsulf anil] -fenoxi }- acético ; Ácido {2 -Metil -4 -[5- (2 , 2 , 2-trif luoro-etil) -2- (4-trif luorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-f enoxi} -acético; Ácido {2-Metil-4-[5-trifluorometil-2- (4-trif luorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-f enoxi} -acético; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; Ácido (2Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{[5-metil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1 , 2 , 3]t riazol -4 -ilmetil] -amino} -fenoxi) -acético; Ácido {4-[2- (4-Cloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2- (4 -Bromo- fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2- (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-2-metil-f enoxi}-acético; Ácido {4 -[2- (3 , 4-Bis-trifluorometil-fenil) -5-metil -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético;; Ácido {4 -[2 -Metoxi-fenil) -5-metil-2H-[l , 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi}-acético; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometoxifenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; Ácido {4-[2- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido [4- (2-Benzo[l,3]dioxol-5-il-5-metil-2H- [1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil) -2 -metil -fenoxi]-acético; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil-fenoxi} -acético; Ácido {4-[2- (3-Cloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; Ácido {4-[2- (3-Bromo-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; Ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil -fenoxi} -ciclobutancarboxílico; Ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico; Ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi}- ciclohexanocarboxílico; Ácido {2-Etil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil-fenoxi} -acético; Ácido {2-Isopropil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético ; Ácido {4-[2- (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -acético; Ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etilsulfanil} -fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -carbonoil]-amino} -fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetil]-fenilsulfanil} -acético ; Ácido {4-[2- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi}-acético; Ácido {4-[2- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[1, 2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -acético; Ácido {4-[2- (3,4-Dicloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2- (3, 4-Dif luoro-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[5-Metil-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H- [1,2, 3]t riazol -4 -ilmetoxi] -3 -propil -fenil} -acético ; Ácido {4-[5-Metil-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acético; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trif luorometilfenil) -2H-[1 , 2 , 3]t riazol -4 -ilmetoxi]- fenil} -propiónico; Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-ilmet ilsulf anil] -2 -metil -fenoxi} -propiónico; Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Cloro-f enil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-i lmet i lsulfanil] -2 -metil -fenoxi} -propiónico; Ácido {2-Etil-4-[5-[4- (4-metoxi-f enil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4 -trif luorometil -fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-i lmet i lsulfanil] -fenoxi }- acético ; Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Isopropoxi-f enil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmet ilsulf anil]- 2 -metil -fenoxi } -propiónico; Ácido 2-{4-[2-[2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) 5-metil-2H-[l, 2 , 3]tr iazol -4 - i lmet ilsulf anil] -2 -met il-f enoxi }-propiónico; Ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4 -trifluorometil -fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4- ilmet ilsulf anil] -2 -metil -fenoxi} -acético ; Ácido 2-{5-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-i lmet ilsulf anil] -2 -metil -fenoxi} -2 -metil -propiónico; Ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-f enil) -piperazin-1-ilmetil]- 2- (4-tiofen-2-il-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-2 -metil -fenoxi }- acético ; Ácido 2-{4-[2- (4-Cloro-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]t riazol -4 -ilmetoxi] -2 -metil -fenoxi} -2 -metil -propiónico; Ácido 2-{4-Cloro-4-[2- (4-cloro-f enil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico; Ácido 2-{4-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trif luoronetil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetoxi]-f enoxi}-2-metil-propiónico; Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trif luorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi}-acético; Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1 , 2 , 3] triazol -4 -ilmetoxi]- fenoxi} -propiónico; Ácido 2-[4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H- [1,2, 3]t riazol -4 -ilmetoxi]- fenoxi} -2 -metil -fenoxi] -2 -metil -propiónico; Ácido [4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l,2,3]triazol-4 -ilmetoxi) - 2 -met il - fenoxi] -acético ; Ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trif luorometil- fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -il]-etil}-fenoxi) -acético; y Ácido 2-Metil-2- (2-metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -propiónico; Otros ejemplos de compuestos incluyen: Ácido 2-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -propiónico; Ácido {4 -[2- (3, 5-Bis-triflurometil-fenil) -5-metil -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético ; Ácido {4-[2- (3,4-Dcicloro-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -acético;; Ácido [4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l,2,3]triazol- 4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico; Ácido 2-[4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H- [1,2, 3]triazol -4 -ilmetoxi]-2 -metil-fenoxi} -2 -metil -propiónico; Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -propiónico; Ácido 2-Metil-2- (2-metil-4-{l-[5-metil-2- (4- trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi} -fenoxi) -propiónico; Ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -il]-etil}- fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{l-metil-l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4-il]-etilsulfanil} -fenoxi) -acético; Ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; Ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]- 2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -acético; y Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -2 -metil -propiónico. Un compuesto de la invención que se prefiere particularmente es {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético. Todos los compuestos preferidos y los más preferidos que se enlistan arriba son agonistas HPPARd selectivos . Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en varias formar que son familiares a los expertos en la materia de síntesis orgánica. Los compuestos descritos en la presente se pueden sintetizar utilizando métodos que se describen generalmente en el Esquema 1, junto con los métodos que utilizan típicamente los químicos sintéticos y combinaciones o variaciones de aquellos métodos, los cuales, por lo general, son del conocimiento del experto en la materia de química sintética. La vía sintética de los compuestos en la presente invención no está limitada a los métodos que se describen abajo. Se entiende que un experto en la materia será capaz de utilizar los esquemas descritos abajo para los compuestos sintetizados reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales podrían requerir manipulación de la condición a fin de acomodar varios grupos funcionales. Se podría requerir una variedad de grupos protectores que son conocidos generalmente por el expero en la materia. En caso necesario, se puede llevar a cabo la purificación sobre una columna de gel de sílice eluído con el sistema de solvente orgánico apropiado. Asimismo, se puede emplear HPLC de fase inversa o recristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando los métodos que se describen generalmente en el Esquema 1. Esquema 1 De acuerdo con el Esquema 1, los triazoles de arilo, electrofílicos de la fórmula i (ya sea de la disponible comercialmente o preparada de acuerdo con los métodos conocidos o los métodos descritos abajo en el Esquema 3) se condensan con compuestos ii de arilo apropiadamente sustituidos, nucleofílicos, generalmente en presencia de solvente y una base no-nucleofílica para proporcionar compuesto iii. El tratamiento de iii con un equivalente iv de ácido carboxílico electrofílico, generalmente en la presencia de solvente y una base no-nucleofílica, proporciona el compuesto v objetivo. Ejemplos de bases no-nucleofílicas apropiadas incluyen, pero no están limitados a, carbonato de potasio, bicarbonato de cesio, hidruro de sodio y lo similar. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2 el triazol de arilo 5A o 5C (preparado como se describe abajo) se condensó con 4-mercaptofenol o p-catecol en la presencia de carbonato de cesio para producir compuesto 15A. El tratamiento de 15A con éster de etilo de ácido bromo-acético en la presencia de hidruro de sodio produce el compuesto 16A objetivo. El tratamiento de éster 16 con hidróxido de litio convierte el éster a compuesto 100A de ácido carboxílico. Alternativamente, como se muestra en el Esquema 2 el éster de etilo de ácido bromo-acético se condensó con 4-mercaptofenol o p-catecol en la presencia de carbonato de cesio para pdorucir compuesto 15B. El tratamiento de 15B con Znl2, DEAD/PPh3 o diamida/PBu3 produce el compuesto objetivo 16B. El tratamiento de éster 16B con hidróxido de litio convierte al éster a compuesto de ácido carboxílico.

Esquema 2 La síntesis de tales intermediarios triazol se ilustra en el Esquema 3 con intermediarios en donde Ar1 es 4-trifluorometil -benceno. Por tanto, los intermediarios 5A-C se pueden preparar por medio de la condensación de trifluorometilfenil -hidrazina con un éster de ácido 2-hidroximino-3-oxo-butírico y tratarlos con cloruro de tionilo. Alternativamente, el intermediario triflurometilfenil -diazonio se puede condensar con un éster de ácido 3-oxo-butírico y el tratamiento con triazoles 3A y B de éster intermediario de cloruro de cobre se puede convertir a los derivados 4A y B de alquilo hidroxilo con hidruro de aluminio de litio o derivado 4C con un anión alquilo tal como metilo Grignard. La conversión al bromuro de alquilo 5A, cloruro de alquilo 5B, o triflato de alquilo 5C, se efectúa por medio del tratamiento con bromuro de hidrógeno, cloruro de tionilo o anhídrido tríflico, respectivamente. Los compuestos 5A-C se pueden usar luego como se menciona en el esquema 2.

Esquema 3 Alternativamente en ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula 5 se pueden convertir en intermediarios 9A o 9B por el tratamiento sucesivo con cianuro de potasio para formar derivado de nitrilo 6, ácido clorhídrico en etanol para formar derivado de éster 7, hidruro de aluminio de litio para formar derivado de etilo de hidroxilo 8. El tratamiento con trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono forma intermediario 9A, mientras que el tratamiento con trifenil fosfina y yodo forma intermediario 9B. Alternativamente en ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula 3 se pueden convertir en intermediario 14 por el tratamiento sucesivo con hidruro de aluminio de diisobutilo para formar derivado de aldehido 10, carbetoximetilen-trifenilfosforano para formar derivado de éster 11, hidrógeno y paladio sobre carbono para formar derivado de éster 12, hidruro de aluminio de litio para formar derivado de metilo de hidroxilo 13, y trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono para formar intermediario 14. Estas últimas rutas son particularmente útiles para formar intermediarios de la fórmula i en el Esquema 1, el cual tiene grupos K de enlace más prolongados. Al utilizar los métodos descritos arriba, los compuestos objetivo con los grupos de enlace de diferentes longitudes se pueden preparar como se describe en los Esquemas 4 y 5.

Esquema 4 580 19 ° Por lo tanto, en el Esquema 4, el 2-bromoetil-triazol 9A sirve como el material de inicio. El cloruro de ácido es tratado con 4-mercaptofenol para proporcionar triazol sustituido, 18. El tratamiento de 18 con el bromoacetato de etilo proporciona el compuesto objetivo 19. El tratamiento del éster 19 con hidróxido de litio convierte el éster a compuesto de ácido carboxílico 580. De manera similar en el Esquema 5, los compuestos de la fórmula I en donde Y1 es CH2, Y2 es CH2CH2 y Y3 es S se pueden preparar por el tratamiento de 2 -bromo propil triazol 14 con 4-mercaptofenol para proporcionar triazol sustituido, 21. El tratamiento de 21 con bromoacetato de etilo proporciona el compuesto objetivo 22. el tratamiento de éster 22 con hidróxido de litio convierte el éster a compuesto 690 de ácido carboxílico.

Los isómeros estructurales, que tienen anexado Y3 ya sea en la posición 2- o 3- relativa al grupo fenol hidroxilo en el compuesto 100 se puede preparar a partir de los mercaptofenoles 2- o 3- correspondientes. Aún más, los esquemas generales que se describen en los Esquemas 1-5 se pueden utilizar para preparar compuestos de la Fórmula I en la que Ar2 es otro sistema en anillo. Para obtener estos compuestos, los fenoles son remplazados por el sistema en anillo correspondiente con sustitución hidroxi. De igual forma, los esquemas generales descritos en los Esquemas 1-5 se pueden utilizar para preparar compuestos de la Fórmula I en donde L o K es un grupo de enlace funcionalizado alternativamente. Para obtener estos compuestos, se pueden remplazar los mercaptofenoles con halofenoles o halitiofenoles y los intermediarios triazol halogenados que se produzcan se pueden aparear con esteres propiónicos para proporcionar grupos de enlace insaturados Esquema 6 o para proporcionar compuesto 23. El tratamiento de 23 con éster de etilo de ácido propiónico en la presencia de un catalizador Pd/C produce el compuesto objetivo 24. El tratamiento de éster 24 con hidróxido de litio convierte el éster a compuesto de ácido carboxílico 680. El compuesto ácido se puede hidrogenar para proporcionar el triazol de ácido Z-alquenoico, 230. Alternativamente en ciertas modalidades, un ligador de alquileno o E-alquenilo se puede formar como se demuestra en el Esquema 7. El triazol de Arilo 5A (preparado como se describe arriba) se condensa con 4-hidroxibenzaldehído en la presencia de carbonato de cesio para proporcionar compuesto 25A. El tratamiento de 25A con un reactivo Wittig apropiado produce el compuesto objetivo 26A. El tratamiento de éster 26A con hidróxido de litio convierte el éster al triazol de ácido E-alquenoic, 120. De forma similar, el triazol de arilo 26B se puede preparar por la condensación con 4-benzaldehído 25B con un reactivo Wittig apropiado para producir el compuesto objetivo 26B. La hidrogenación del éster 26B convierte los compuestos alquenilo a los triazoles alquilenilo.

Esquema 7 1) 10% Pd/C, Hz (1) UOH, THF/H2O 2) TFA (2) HC Alternativamente en ciertas modalidades, los triazoles con grupos de enlace de hidocarburo saturado se pueden formar como se muestra en el Esquema 8. Por lo tanto el triazol de arilo 5A (preparado como se describe arriba) se puede condensar con un ácido 4 -hidroxifenil acético apropiadamente sustituido en la presencia de carbonato de cesio para producir compuestos 660 y 670. Esquema 8 Los átomos de carbono sobre ligadores L y K también se pueden sustituir diferencialmente como se muestra en el Esquema 9. Por lo tanto el éster de triazol 16 se puede condensar con el haluro de alquilo apropiado en la presencia de hidruro de sodio para proporcionar compuestos 210, 220, 510, 520 y 530.

Esquema 9 530 De igual manera, R1 se puede sustituir diferencialmente entonces como se muestra en el Esquema 10. Por lo tanto, el éster de triazol 3A se puede modificar como arriba con mercapto fenol y un éster de halopropionato para proporcionar éster hidroxi metil triazol 29. Luego, el hidroximetil triazol se puede mesilar y condensar con el grupo heterocícliclo apropiado, tal como 4 -metoxifenil piperazina para producir el compesto objetivo 31. El tratamiento de éster 31 con hidróxido de litio convierte el éster a compuesto de ácido carboxílico 700. Esquema 10 700 De igual forma, los compuestos relacionados con diferentes anillos Ar1 y Ar2 y diferentes longitudes y sustitución de ligadores L y K se pueden preparar en una manera similar comenzando con compuestos arilo apropiadamente sustituidos, muchos de los cuales están disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar de acuerdo con los métodos de la literatura. Se proporcionan detalles más específicos en los ejemplos de abajo. En cada uno de los esquemas 1-10, las condiciones de reacción (e.g., cantidades de reactivos, solventes, temperaturas y condiciones de elaboración) se pueden seleccionar utilizando los ejemplos que se muestran abajo, como guía. Adicionalmente, mientras que la ruta sintética se ilustra para la preparación de compuestos triazol electrofílicos, la invención no está tan limitada y se contemplan las rutas sintéticas en las que los intermediarios triazol utilizados son nucleofílicos (compuestos 4, 8 y 13) y los intermediarios que contienen Ar2 son electrofílicos . Preparación de alcoholes, éteres, ni trilos, amidas y aldehidos Los esquemas de síntesis general que se muestran arriba se proporcionan para ilustrar la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde Z es un ácido carboxílico o éster. La conversión de cada uno de estos grupos en los alcoholes, éteres, nitrilos, amidas o aldehidos correspondientes se puede lograr utilizando métodos que, por lo general, son conocidos por los expertos en la material.

Diversos métodos para la reducción (y oxidación) se proporcionan abajo como ilustración de los procesos utilizados en la preparación de compuestos adicionales de la invención. Conversión de ácidos carboxílicos en alcoholes, éteres, ni trilos, amidas y aldehidos . Los ácidos carboxílicos de esta invención se pueden convertir en los alcoholes, éteres, nitrilos, amidas y aldehidos correspondientes por medio de varios métodos, incluyendo las rutas A-D que se muestran en el Esquema 11.

El método que se utilizará en un caso dado depende de la naturaleza de R y, por lo tanto, de los sustituyentes. Diversos métodos útiles se describen en Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, VCH Publishers Inc, Nueva York (1989) . En particular, los métodos se describen para convertir cloruros de acilo 32 a aldehidos 33 (p 620) , esteres 31 a aldehidos 33 (p 621) , esteres 31 a carbinoles 35 (p 549) , ácidos carboxílicos 31 a carbinoles 35 (p 548) , esteres 31 a amidas 34 (p 987) y éteres 31 a nitrilos 36 (p 988) . En el método A, Esquema 11, un ácido carboxílico 31 se convierte primero en el cloruro de ácido 32 correspondiente. Esta transformación se efectúa por la reactivación del ácido 31 con cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo o, preferiblemente, cloruro de tionilo. La reactivación se conduce en un solvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o, preferiblemente, 1, 2 -dicloroetano. El cloruro ácido 32 se convierte luego en aldehido 33 por medio de reducción química, tal como por el uso de borohidruro de sodio en DMF a -70 °C, como se describe en Tetrahedron Lett. 22:11 (1981) o, más preferiblemente por hidrogenación utilizando paladio 5% sobre sulfato de bario como catalizador (ver, por ejemplo, J. AMER . Chem . Soc . , 108:2608 (1986). La reacción se conduce en un solvente aprótico tal como tolueno o, preferiblemente xileno. El aldehido 33 se convierte en carbinol 35 por reducción, por ejemplo por reacción con 9 BBN, hidruro triterciaributoxi de aluminio de litio, o más preferiblemente borohidruro de sodio, (ver, J. AMER . Chem . Soc. 71:122 (1949)). La reacción se conduce en un solvente prótico tal como etanol o, preferiblemente, isopropanol. Alternativamente, el éster 31 se puede convertir directamente en el aldehido 3 por medio de reducción, por ejemplo, por el uso de hidruro de aluminio de sodio o preferiblemente, hidruro de aluminio de diisobutilo (ver, e . g. , Síntesis, 617 (1975)). La reacción se conduce en un solvente no polar tal como benceno o, preferiblemente, tolueno.

En el método B, Esquema 11, el éster 5 se convierte en la amida 4 por transesterificación con hidroxipiridina y la amina correspondiente (ver, J. C. S. C. 89 (1969)). La reacción se conduce en un solvente etéreo tal como dioxano o, preferiblemente, tetrahidrofurano. En el método C, Esquema 11, el éster 5 se convierte en el carbinol 4 por reducción con hidruro de aluminio de litio o, preferiblemente, con borohidruro de litio { ver, J. AMER . Chem. Soc . , 109:1186 (1987)). La reacción se conduce en un solvente etéreo tal como dioxano o, preferiblemente, tetrahidrofurano . Alternativamente, el ácido carboxílico 31 se puede convertir en el carbinol 35. Esta conversión se efectúa por la reactivación del ácido carboxílico con un agente reductor tal como hidruro de aluminio de litio o, preferiblemente, con diborano, como se describe en ORGANIC SYNTHESES, 64:104 (1985) . La reacción se conduce en un solvente etéreo tal como dioxano o, preferiblemente, tetrahidrofurano. El carbinol 35 (RG=H) se puede convertir en el éter 35 (R6=C?-C8) . Esta transformación se efectúa por medio de una reacción de alquilación, por ejemplo, por la reactivación del carbinol 35 con un cloruro de alquilo (C?-C8)Cl. La reacción se conduce en un solvente aprótico tal como diclorometano o, preferiblemente, tetrahidrofurano, en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o, preferiblemente, piridina. En el método D, Esquema 11, el éster 31 se convierte en el nitrilo 36. Esta conversión se efectúa por la reactivación del éster con un agente deshidratantae tal como nitruro de dimetilaluminio, como se describe en Tett.

Lett. , 4907 (1979) . Esquema 11 31 35 31 36 Además, los derivados de tetrazol se pueden preparar convenientemente por medio de un proceso general en el cual un compuesto semejante al 36 se acopla con un alcohol utilizando el protocolo Mitsunobu {Synthesis 1, (1981) . No todos los compuestos de la fórmula 1 pueden ser compatibles con algunos de las condiciones de reacción descritas en los Ejemplos. Tales restricciones son fácilmente claras a los expertos en la materia de síntesis orgánica, y se deberán utilizar, por lo tanto, métodos alternativos . Compuestos Isoméricos Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas, diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de éstas. Para muchos compuestos de la presente invención, un solo centro quiral está presente (en el átomo de carbono que lleva R2) , lo que produce mezclas racémicas de enantiómeros. Como se describió arriba, la presente invención incluye además compuestos, composiciones y métodos en donde un solo isómero (o un solo enantiómero) se proporciona o se utiliza. Alternativamente, se pueden separar mezclas de enantiómeros en sus isómeros individuales por medio de los métodos conocidos en la materia tales como formación de sal y cristalización con bases quirales, cromatografía quiral (e.g., HPLC utilizando columnas de resolución quiral disponibles comercialmente) y por medio de métodos tales como cromatografía de lecho con simulación de movimiento (ver, por ejemplo, Patente E.U. No. 5,518,625). En ciertas modalidades preferidas de la invención, se utiliza el isómero- (-) del compuesto de la fórmula I, el cual es substancialmente libre de su isómero- (+) . En este contexto, "substancialmente libre" se refiere a un compuesto que está contaminado por menos de aproximadamente 20%, más preferiblemente 10%, aún más preferiblemente 5%, aún más preferiblemente 2% y lo más preferible menos de aproximadamente 1% del isómero indeseable. En otras modalidades preferidas de la invención, se utiliza el isómero- (+) del compuesto de la fórmula I, el cual está sustancialmente libre de su isómero -(-) . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) , así como las mezclas apropiadas de estos. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro de la fórmula I y son proporcionados por esta invención. Formas de Solvato de los Compuestos de la Invención Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.

Formas de Prodroga de los Compuestos de la Invención En algunas modalidades, los compuestos de la invención están presentes en una forma de prodroga. En particular, la invención también proporciona, por ejemplo, compuestos de la Fórmula I en la que C02H es esterificado para formar -C02Rs, en el cual R6 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (Cl-C8) , -X4OR2, -X4NR2R3, alquenilo (C2 -C8) , cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo, aril alquilo (C1-C4) y aril alquenilo (C2-C8) . R2 y R3 son miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Cl-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X3OR9, arilo, aril alquilo (C1-C4) , heteroarilo u, opcionalmente, si están ambos presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sisteme en anillo de tres a ocho miembros. Cada uno de X3 y X4 son miembros que se seleccionan del grupo que consiste de (C?-C4) alquileno, alquenileno (C2-C4) y alquinileno (C2-C4) . Los esteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la presente o de acuerdo con métodos convencionales. Composiciones Farmacéuticas y Métodos para Tratar Enfermedades y Padecimientos De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar para la preparación de una composición farmacéutica útil para tratar la diabetes, tratar hiperlipidemia, tratar hiperuricemia, tratar obesidad, reducir los niveles de triglicéridos, reducir los niveles de colesterol, elevar el nivel plasmático de lipoproteína de alta densidad y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis. Las composiciones de la invención pueden incluir compuestos de la Fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables de ésta o un precursor hidrolizable de ésta. En general, el compuesto se mezcla con vehículos o excipiente (s) apropiados en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por una "dosis terapéuticamente efectiva" , "cantidad terapéuticamente efectiva" o, intercambiablemente, "dosis farmacológicamente aceptable" o "cantidad farmacológicamente aceptable" , se entiende que una cantidad suficiente del compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable, estarán presentes a fin de lograr un resultado deseable, e.g., aliviar un síntoma o complicación de la Diabetes tipo 2. Los compuestos de la Fórmula I que se utilizan en los métodos de la presente invención se pueden incorporar en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los compuestos de la Fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas por medio de la combinación con vehículos o diluyentes apropiados, farmacéuticamente aceptables y se pueden formular en preparaciones en formas sólida, semi-sólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, grajeas, geles, jarabes, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Como tal, la administración de los compuestos se puede lograr en varias formas, que incluyen la administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratraqueal. Además, el compuesto se puede administrar en forma local antes que sistémica, en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Además, los compuestos se pueden administrar en un liposoma. Los compuestos de la Fórmula I se pueden formular con excipientes comunes, diluyentes o portadores y comprimidos en tabletas o formulados como elíxires o soluciones para su administración oral conveniente o administrados por las rutas intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar por vía transdérmica y se pueden formular como formas de dosificación de liberación sostenida y las semejantes. Los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar solos, en combinación de uno con otro o se pueden utilizar en combinación con otros compuestos conocidos (ver Terapia de combinación, abajo) Las formulaciones apropiadas para uso en la presente invención se encuentran en Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Filadelfia, PA, 17a ed.), que se incorpora en la presente mediante la referencia. Además, para una breve revisión de los métodos para la administración de la droga, ver, Langer, Science (1990) 249:1527-1533, que se incorpora en la presente mediante la referencia. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden manufacturar en una manera que es del conocimiento de los expertos en la materia, i.e., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, captura o liofilización. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplificaciones y de ninguna manera son limitantes. Para inyección, los compuestos se pueden formular en preparaciones por su disolución, suspensión o emulsificación en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicérides sintéticos de ácido alifático, esteres de ácidos alifáticos más altos o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convenionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, establizadores y conservadores. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o amortiguador fisiológico salino. Para la administración transmucosa, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados a la barrera que habrá de ser permeada. Tales penetrantes son, generalmente, conocidos en el campo. Para la administración oral, los compuestos de la Fórmula I se pueden formular fácilmente por la combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en el campo. Tales vehículos hacen posible que los compuestos que se formularán como tabletas, pildoras, grajeas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipofílicas e hidrofílicas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y lo similar, se puedan ingerir por vía oral por un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener por medio de la mezcla de los compuestos con un excipiente sólido, al moler opcionalmente una mezcla resultante y procesar la mezcla de granulos, después de añadir auxiliares apropiados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grajea. Los excipientes apropiados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o una sal de éste tal como alginato sódico. Los núcleos de grajea se proveen con recubrimientos apropiados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrada, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones para laqueado, y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grajea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ensamble hechas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ensamble pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líqudos. Además se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosis apropiadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en la manera convencional . Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en la forma de una presentación de atomizador en aerosol de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases apropiados o de inhaladores libres de propelentes, de polvo secó. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar al proveer una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de e . g. , gelatina para uso en un inhalador o inyector se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base apropiada de polvo tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, e.g., por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, e. g. , en ámpulas o en contenedores de dosis múltiples, con adición de un conservador. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden tener agentes fórmuladores tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersores. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble al agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones aceitosas para inyección apropiadas. Los solventes lipofílicos o vehículos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o esteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carmelosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes apropiados los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos que favorezcan la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, e.g., agua estéril libre de pirógeno, antes de su uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, e.g., que contengan bases convencionales para supositorio tales como manteca de cacao, carboceras, polietilenglicoles u otros glicéridos, todos los cuales se derriten a temperatura corporal, aún cuando permanezcan sólidos a temperatura ambiente. Además de la formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden utilizar otros sistemas de administración de compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o vehículos para administración de drogas hidrofóbicas. En una modalidad que se prefiere actualmente, se pueden emplear liposomas de circulación prolongada, i.e., liposomas discretos. Tales liposomas generalmente se describen en Woodle, et al . , Patente E.U. No. 5,013556. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración tal como los que se describen en Pat. E.U. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 y 4,008,719. Ciertos solventes orgánicos tales como el dimetiisulfóxido (DMSO) también se pueden emplear, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contengan el agente terapéutico. Varios tipos de materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas cuantas horas hasta por más de 100 días. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o con fase de gel apropiados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen pero no están limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares varias, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las cuales los ingredientes activos son contenidos en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que está en tratamiento, en el peso del sujeto, la severidad del padecimiento, la manera de administración y el criterio del médico que prescribe. La determinación de una cantidad efectiva está dentro de las capacidades de los expertos en la metería, especialmente a la luz de la exposición detallada que se proporciona en la presente. Para cualquier compuesto que se utilice en el método de la presente invención, se puede estimar inicialmente una dosis terapéuticamente efectiva a partir de modelos de pruebas de cultivo celular o modelos animales. Además, la toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos descritos en la presente se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, e . g. , por la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La proporción de la dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción entre la LD50 y la ED50. Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos altos. Los datos que se otienen de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden utilizar para formular un límite de dosis que no sea tóxico para su uso en humanos. La dosis de tales compuestos se sitúa preferentemente dentro de un límite de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este límite, dependiendo de la forma de dosis que se emplee y la vía de administración que se utilice. La formulación, vía de administración y dosis exacta puede ser elegida por el médico del individuo en consideración del padecimiento del paciente. { Ver, e . g. , Fingí et al. 1975 en: The Pharmacological Basis of Therapeutics , Capítulo 1) . La cantidad del compuesto activo que se puede combinar con material vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias apropiadas de los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, contener preferiblemente entre 100 mg a aproximadamente 3000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es entre 500 mg hasta aproximadamente 1500 mg. Una dosis unitaria más preferida es entre 500 hasta aproximadamente 1000 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferiblemente 1 o 2 veces por día, de manera que la dosis diaria total para un adulto de 70 kg se en el límite de 0.1 a aproximadamente 250 mg por Kg de peso del sujeto, por administración. Una dosis preferida es de 5 hasta aproximadamente 250 mg por Kg de peso del sujeto por administración y tal tratamiento se puede ampliar por varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se haya empleado; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del intividuo que está en tratamiento; el tiempo y vía de administración; la tasa de excreción; otros medicamentos que se hayan administrado previamente; y la severidad de la enfermedad particular que está en tratamiento, tal como lo entienden los expertos en el área. Una dosis típica puede ser una tableta de 10 hasta aproximadamente 1500 mg tomada una vez al día, o, múltiples veces por día o una cápsula o tableta de liberación prolongada tomada una vez al día y que contenga un contenido proporcionalmente más alto de ingrediente activo. El efecto de liberación prolongada se puede obtener por medio de materiales de cápsula que se disuelvan en diferentes valores de pH, por cápsulas que se liberan lentamente por medio de presión osmótica o por algún otro medio conocido de liberación controlada. Podría ser necesario utilizar dosis fuera de estos límites en algunos casos según consideren los expertos en la material Además, se destaca que el médico clínico o tratante conocerá cómo y cuando interrumpir, ajustar o terminar el tratamiento, en conjunción con la respuesta del paciente individual .

Terapia de combinación Como se mencionó arriba, los compuestos de la presente invención, en algunas instancias, se utilizarán en combinación con otros agentes terapéuticos para producir un efecto deseable. La selección de agentes adicionales, en gran parte, dependerá del tratamiento objetivo deseado (ver, e . g. , Turner, N. et al . Prog. Drug Res . (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998)21:160-178; y DeFronzo, R. et al . (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Varios estudios han investigado los beneficios de los tratamientos combinados con agentes orales { ver, e . g. , Mahler, R. J. Clin . Endocrinol . Metab . (1999)84:1165-71; Grupo Prospectivo del Estudio de la Diabetes del Reino Unido: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin C. C.W., (ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6a Edición (Mosby - Year Book, Inc., San Luis, MO 1997); Chiasson, J. et al . , Ann .

Intern . Med (1994) 121:928-935; Coniff, R. et al . , Clin Ther. (1997)19:16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995)98:443- 451; e Iwamoto, Y. et al . , Diabet . Med. (196) 13 365-370; K iterovich, P. Am. J. Cardiol . (1998)82 (12A) : 3U-17U) . Estos estudios indican que la modulación de la diabetes y la hiperlipidemia se puede mejorar adicionalmente al añadir un segundo agente al régimen terapéutico. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis única farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la estructura general de la Fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de la Fórmula I y cada agente activo en su propia formulación de dosis farmacéutica aparte. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede administrar al sujeto humano junto en una sola composición de dosis oral, tal como una tableta o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosis oral separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, se puede administrar un compuesto de la Fórmula I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo (i.e., concurrentemente) o en tiempos separadamente escalonado (i.e., secuencialmente). Se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. Un ejemplo de terapia de combinación que modula (previene el inicio de los síntomas o complicaciones asociadas) la aterosclerosis, en el cual se administra un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente para aumentar el HDL plasmático; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, e.g., un inhibidor de la hidroximetilglutaril (HMG) CoA reductasa (también denominado como estatinas, tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina, un inhibdor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor escualeno epoxidasa o un inhibidor escualeno sintasa (también conocido como inhibidor escualeno sintasa) , un inhibidor de la aciltransferasa acilo-coenzima A del colesterol (ACAT) , tal como la melinamida; probucol ; acido nicotínico y las sales de éste y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como ß-sitosterol; una resina de intercambio aniónico fijadora del ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol o derivados del dialquilaminoalquilo un dextrano con ligaduras cruzadas ; un inductor del receptor de LDL (lipoproteina de baja densidad) ; fibratos, como clorofibrato, bezafibrato, fenofibrato y gemfibrizol ; vitamina Bs (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta, tales como la sal HCl; vitamina Bi2 (también conocida como cianocobalamina) ; vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico y niacinamida, supra) ; vitaminas anti-oxidantes, tales como vitamina C y E y beta caroteno; un beta-bloqueador; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y un inhibidor de la agregación plaquetaria, tal como los antagonistas del receptor de fibrinógeno (i.e., antagonistas del receptor de fibrinógeno de glicoproteina Ilb/lIIa) y aspirina. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo , una combinación de un compuesto de la Fórmula I con un inhibidor inhibidor de la HMG-CoA reductasa (e.g., lovastatina, simvastatina y pravastatina) y aspirina, o un compuesto de la Fórmula I con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un ß-bloqueador . Otro ejemplo de la terapia de combinación se puede observar en el tratamiento de la obesidad o de los trastornos relacionados con la obesidad, en donde los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar efectivamente en combinación con, por ejemplo, fenilpropanolamina, fenteramina, dietilpripión, mazindol; fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenoceptor ß-3 , sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (como orlistat) y leptinas. Otros agentes que se utilizan para tratar la obesidad o los trastornos relacionados con la obesidad en donde los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar efectivamente en combinación con, por ejemplo, neuropéptido Y, enteroestatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de la histamina H3, receptores de la dopamina D2, hormona estimuladora de los melanocitos, factor de liberación de la corticotrofina, galanina y ácido gama amino butírico (GABA, ) . Aun otro ejemplo de la terapia de combinación se puede observar en la modulación de la diabetes (o en el tratamiento de la diabetes y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados) , en donde los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar efectivamente en combinación con sulfonilureas (como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida) , biguanidas (como metformina) , tiazolidinedionas (como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) ; dehidroepiandrosterona (también denominada como DHEA o su éster conjugado de sulfato, DHEA-S04) ; antiglicocorticoides ; inhibidores de TNFa; inhibidores de la a-glicosidasa (como acarbosa, miglitol y voglibosa) , pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina) , otros secretagogos de insulina (como repaglinida, gliquidona, y nateglinida) , insulina, así como como los agentes activos discutidos anteriormente para el tratamiento de la aterosclerosis. Un ejemplo adicional, de la terapia de combinación se puede observar en la modulación de la hiperlipidemia (tratamiento de la hiperlipidemia y sus complicaciones relacionadas) , en el cual los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar efectivamente en combinación con, por ejemplo, estatinas (tales como fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) , resinas de enlace del ácido biliar (tales como colestipol o colestiramina) , acido nicotínico, probucol , betacaroteno, vitamina E o vitamina C. Adicionalmente, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I y una cantidad terapéutica efectiva de uno o mas agentes activos seleccionados del grupo que consiste de: un agente antihiperlipidémico; un agente para incrementar el HDL en plasma; un agente antihipercolesterolémico, tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, o un inhibidor de la escualeno sintasa (también conocido como inhibidor escualeno sintasa) ; un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa; probucol; acido nicotínico y las sales de éste; niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol; una resina de intercambio aniónico fijadora del ácido biliar; un inductor del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil; vitamina B6 y las sales de ésta, farmacéuticamente aceptables; vitamina Bi2; una vitamina antioxidante; un ß-bloqueador; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; un inhibidor de la agregación plaquetaria; un antagonista del receptor de fibrinógeno; aspirina; fentiraminas, agonistas del receptor ß-3 adrenérgico; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la a-glucosidasa, otros secretogogos de insulina, y la insulina se pueden utilizar juntos para la preparación de una composición farmacéutica útil para los tratamientos descritos arriba. Equipos Además, la presente invención proporciona los equipos con dosis unitarias de los compuestos de la Fórmula I , ya sea en dosis, orales o inyectables. Además de los contenedores que contienen las dosis unitarias habrá un folleto de información para el paciente que describe el uso y los beneficios concomitantes de las drogas para aliviar los síntomas y/o complicaciones asociados con la Diabetes Tipo 2 así como para aliviar la hiperlipidemia e hiperuricemia, o para aliviar las enfermedades que dependen de PPAR. Los compuestos y unidades de dosis preferidos, son los que se describen en la presente, arriba. Respecto a las composiciones, métodos y equipos que se proporcionan arriba, un experto en la materia entenderá que los compuestos preferidos para su uso en cada uno, son aquellos compuestos que se prefieren arriba y particularmente aquellos compuestos que se proporcionan en la Fórmula I en las Figuras 1A-1D. Otros compuestos aún más preferidos para las composiciones, métodos y equipos, son aquellos compuestos que se propocionan en los Ejemplos, abajo. EJEMPLOS Sección experimental Métodos Generales Intermedios Síntesis del Compuesto Intermedio 3' Una solución de cloruro de hidrógeno de 4-triflurometil -anilina en AcOH, H20, y HCl concentrado se enfrió a <5°C y lentamente se añadió NaN02 (1.2 eq) en H20 a la mezcla. La mezcla resultante se añadió lentamente a una mezcla de acetoacetato de etilo (1 eq) y en EtOH y NaOAc en ÍN NA2C03 a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 2 hrs y se diluyó con H20, y luego se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con H20, salina, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron para producir un producto en bruto, el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación. Al producto en bruto de la reacción anterior en etanol se le agregó CuCl2.2H20 (2.2 eq) y NH4OAc (10 eq) . La reacción de la mezcla se sometió a reflujo por 12 hrs y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y HCl concentrado. Luego la mezcla de reacción se filtró y se lavó con 2N HCl . El sóolido resultante se purificó por recristalización a partir de etanol hasta obtener el producto deseado. ^-H NMR(400 MHz, CDC13) d 8.25 (2H, m) , 7.76 (2H, m) 4.48 (2H,q, J=7.2) , 2.63(3H, s) , 1.46 (3H, t , J=7.2) . Síntesis del Compuesto Intermedio 3B Una solución de cloruro de hidrógeno de 4-trifluorometil -anilina en AcOH,H20, y HCl concentrado se enfrió a <5°C y lentamente se añadió NaN02 a la mezla. La mezcla resultante se añadió lentamente a una mezcla de éster etílico de ácido 3-oxo-3-fenil -propiónico (1 eq) y en EtOH y NaOAc en ÍN Na2C03 a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 2 hrs y se diluyó con H20 y después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con H20, salina, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para obtener un producto en bruto, el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación. Al producto en bruto de la reacción anterior en etanol se le agregó CuCl22H20 (2.2 eq) y NH4OAc (10 eq) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 12 hrs y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y HCl concentrado. La mezcla de reacción se filtró después y se lavó con 2N HCl . El sólido resultante se purificó por recristalización a partir de etanol para obtener el producto deseado 3B. Síntesis del Compuesto Intermedio 4A.

A una solución del compuesto 3A(3.5g, 11.7 mmol) en THF anhidro (50 mL) se le agregó LiAlH4 (0.89g, 23.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo en 0°C por 2 hrs y después se templó con 10% de NaOH. La mezcla de reacción se filtróo y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para producir 2.6 g del compuesto 4A. *H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.12 (2H, d,J=8.0), 7.71 (2H,d,J = 8.0), 4.82 (2H, s) , 2.43 (3H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 4B.

Al compuesto 3B en THF anhidro (50 mL) se le añadió LiAlH4 (2 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo en 0°C por 2 hrs y se templó con 10% de NaOH, se filtró, se lavó con EtOAc, y se concentró para obtener el compuesto 4B. Síntesis del Compuesto Intermedio 5A.

Una mezcla del compuesto 4A (1.6 g, ) , 48% HBr (10 mL)y AcOH (10 mL) se calentó a 100 °C por 2 hrs. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con agua y se secó con aire para obtener 1.1 g de compuesto 5A. lH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.14-8.11 (2H, m) , 7.74-7.7 (2H, m) , 4.57 (2H, s) , 2.43(3H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 5B.

A una solución del compuesto 4B en CH2CL2 se le agregó S0C12 (3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo por 5 hrs, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía para obtener el producto deseado. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.22 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.9-7.87(2H, m) , 7.74(2H, d, J=8.8 Hz) , 7.52~7.4(3H, m) , 4.98(2H,s) Síntesis del Compuesto Intermedio 5C.

A una solución del compuesto 4A en CH2CL2 se le agregó S0C12 (3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo por 5 hrs, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía para obtener el producto deseado. XH NMR (400 MHz,CDCl3) d 8.12 (2H, d,J = 8.4 Hz) , 7.72 (2H, d,J =8.4 Hz) , 4.72 (2H, s) , 2.46 (3H, s) . Los siguientes compuestos fueron hechos de acuerdo con el procedimiento anterior: Compuesto 5D *H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.49 (2H, s) , 7.81 (1H, s) , 4.72 (2H, s) , 2.47 (3H, s) . Compuesto 5E XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.15 (1H, d,J=2.8 Hz) , 7.86 (1H, dd,J=8.8,2.4 Hz) , 7.52 (1H, d,J=8.4 Hz) , 4.7 (2H, s) , 2.44 (3H, s) . Compuesto 5F 1K NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.09-8.04 (2H, m) , 7.7-7.67 (2H, m) , 7.64-7.61 (2H, m) , 7.49-7.43 (2H, m) , 7.39-7.35 (1H, m) , 4.74 (2H, s) , 2.46(3H, s) . Compuesto 5G »H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.30 (1H, s) , 8.21 (1H, m) , 7.59 (2H, m) , 4.72 (2H, s) , 2.46 (3H, s) . Compuesto 5H lH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.15 (2H, m) , 7.72 (2H, m) , 4.74 (2H, s) , 3.20 (1H, m) , 1.40 (6H, d,J=7.2 Hz) . Compuesto 51 XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.93 (2H, m) , 7.42 (2H, m) , 4.79 (2H, s) , 2.41 (3H, s) . Compuesto 5J *H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.84 (2H, d,J=9.2 Hz) , 7.50 (2H, d,J=9.2 Hz) , 4.79 (2H, s) , 2.41(3H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 6 La mezcla del compuesto 5A y KCN (2 eq) en etanol se sometió a reflujo por 6 horas. Los volátiles se evaporaron y los residuos se repartieron entre EtOAc y agua.

La capa orgánica se lavó con salina, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó por cromatografía rápida para obtener el producto deseado 6. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.13-8.1 (2H, m) , 7.74-7.7K2H, m) , 3.85(2H, s) , 2.44(3H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 7A A una solución etanólica saturada de HCl se le añadió compuesto 6 y la mezcla se sometió a reflujo por 3 hrs. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución amortiguadora con pH 7. La fase orgánica se separó, se lavó con salina, se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el ester deseado 7A.

Síntesis del Compuesto Intermedio 7B A una solución metanólica saturada de HCl se le añadió compuesto 6 y la mezcla se sometió a reflujo por 3 hrs. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución amortiguadora con pH 7. La fase orgánica se separó, se lavó con salina, se secó sobre Na2S0 , y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el ester deseado 7B. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.1-8.08 (2H, m) , 7.69-7.766 (2H, m),3.78 (2H, s) , 3.73(3H, s) , 2.35(3H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 8 A una solución del compuesto 7A o B en THF anhidro se le agregó LiAlH4 (2 eq.) a 0°C. La mezcla se mantuvo a 0°C por 2 hrs y después se templó con 10% NaOH. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para obtener compuesto 8. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.98 (2H, d,J=8.4 Hz) , 7.59 (2H, d,J=8.4 Hz) , 3.89 (2H, t,J=6 Hz) , 3.83 (2H, t,J=6 Hz) , 3.0-2.6 (1H, br) , 2.25 (3H, s) . Síntesis del compuesto 9A A una solución del compuesto 8 y CBr4 se le añadió PPH3 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 hrs. Los volátiles se evaporaron y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 9A. Síntesis del compuesto 9B A una solución del compuesto 8 (0.19 mg, 0.7 mmol), imidazol (95 mg, 1.4 mmol) y PPh3 (367 mg, 1.4 mmol) en CH2C12, se le añadió I2 (215 mg, 1.4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S203 acuoso, salina, se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener 0.22 g de compuesto 9B. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.03 (2H, dd,J=9.2, 0.8 Hz) , 7.63 (2H, dd, J=9.2, 0.8 Hz) , 3.41-3.37 (2H, m) , 3.24-3.2 (2H, m) , 2.3 (3H, s) . Síntesis del compuesto intermedio 10A.

A una solución del compuesto 3A en CH2C12 anhidro, se añadió DIBAL (1.1 eq) a 78 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 4 hrs. La mezcla de reacción se templó con NH4C1 saturado y después se filtró por medio de un obturador de Celita. El filtrado se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salina, se secó con NaS0 , se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 10A. Síntesis del Compuesto intermedio 10B A una solución del compuesto 10A en THF anhidro se agregó MeMgBr (2 eq) a 0°C bajo N2 y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con NH4C1 saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó sobre NaS04, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 10B. 1U NMR (400 MHz, CDC13) d 8.12 (2H, 8.4 Hz) , 7.71 (2H, d,J=9.2 Hz) , 5.14-5.08 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2,09(1H, d,J=6 Hz) , 1.64 (3H, d,J=6.8 Hz) . Síntesis del Compuesto Inmediato 10C A una solución del compuesto 3A en THF anhidro se agregó MeMgBr (4 eq) a 0°C bajo N2 y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con NH4C1 saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó sobre NaS04, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 10C. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.11(2H, 8.8Hz), 7.7 (2H, d,J=8.8 Hz) , 2.51 (3H, s) , 2.29 (1H, br) , 1.68 (6H, s) . Síntesis del Compuesto Intermedio 11 Una mezcla de aldehido 10A y (carbetoximetileno) -trifenilfosforano (1.1 eq) en tolueno se agitó a 100°C por 3 hrs. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 11. Síntesis del Compuesto Intermedio 12 Una solución de 11 en MeOH se agitó con 10% de Pd/C bajo H2 a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró por medio de un obturador de Celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado 12. Síntesis del Compuesto Intermedio 13 A una solución de compuesto 12 en THF anhidro se le añadió LiAlH4 (2 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 2 hrs y después se templó con 10% de NaOH. Luego la mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para obtener compuesto 13. Síntesis del Compuesto Intermedio 14 A una mezcla de compuesto 13 y CBr4 se le agregó PPh3 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 hrs. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener compuesto 14. Síntesis del Compuesto Intermedio 27 A una solución de 3A (2.83 g, 10 mmol) en tetracloruro de carbono (100 mL) se le añadió N-bromo succinimida (2.14 g, 12 mmol) y peróxido de benzoilo (0.24 g, 1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo por 5 horas. Después de enfriarla a 0°C, la mezcla se filtró por Celita y el solvente se evaporó para producir producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en MeCN (30 mL) y 4-mercapto-2-metilfenol (1.38 g, 10 mmol) y carbonato de cesio(3.26g, 10 mmol) se agregó a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con EtOAc, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para obtener 2.1 g de un sólido blanco. Síntesis del Compuesto Intermedio 28 A una solución de compuesto 27 (2.1 g, 5 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le agregó LiAlH4 (0.83 g, 10 mmol) a 0°C. La mezcla se mantuvo a 0°C por 2 hrs y la reacción se templó con EtOH. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con ETOAc, se lavó con 2N HCl, salina, y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó para producir 1.6 g de sólido blanco. Síntesis del Compuesto Intermedio 29A A una solución de compuesto 28(0.75 g, 1 mmol) en tolueno (10 mL) se le añadió carbonato de cesio (1.3 g, 4 mmol) y éster etílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (0.8 g, 4 mmol) y la mezcla se calentó a 97 °C por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró por Celita, y se lavó con EtOAc. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para producir 0.45 g del producto deseado. XH NMR (400 MHz,CDCl3) d 8.07 (2H, d,J=8.8 Hz) , 7.7 (2H, d,J=8.8 Hz) , 7.2~7.18(1H, m) , 7.06-7.03 (1H, m) , 6.52(1H, d,J=8.4 Hz) , 4.74(2H, d,J=6.4 Hz) , 4.19(2H, q,J=7.2 Hz) , 4.17 (2H, s) , 2.19(1H, t,J=6.4 Hz) , 2.15 (3H, s) , 1.55(6H, s) , 1.2(3H, t,J=7.2 Hz) . Los siguientes compuestos se hicieron de acuerdo con el procedimiento anterior. Compuesto 29B XH NMR (400 MHz, CDC13) 8.07 (2H, d,J=8.4 Hz) , 7.71 (2H, d,J=8.8 Hz) 7.21 (1H, s) , 7.14(1H, d,J=8.4 Hz) , 6.58 (1H, d,J=8.4 Hz) , 4.74(2H, s) , 4.6 (2H, s) , 4.23 (2H, q,J=6.8 Hz) , 4.17(2H, s) , 2.22 (3H, s) , 1.27 (3H, t,J=6.8 Hz) . Compuesto 29C *H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.06 (2H, d,J=8.8 Hz) , 7.7 (2H, d,J=8.8 Hz) , 7.26-7.24 (2H, m) , 6.75-6.71 (2H, m) , 4.74(2H, d,J=6.4 Hz) , 4.182 (2H, q,J=7.2 Hz) , 4.18 (2H, s) , 4.15 (1H, t,J=6.4 Hz) , 1.55 (6H, s) 1.2 (3H, t,J=7.2 Hz) . Ejemplo ÍA Ácido {2-Metil-4- [5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H- [1,2,3] triazol -4 -ilmetilsulfanil] -fenoxi} -acético (Compuesto 100) A una mezcla de compuesto 5A (500 mg, 1.56 mmol) y 4-mercapto-2-metil-fenol (237 mg, 1.72 mmol) en MeCN (15 mL) se agregó Cs2C03 (560 mg, 1.72 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. TLC mostró la desaparición del compuesto 5A. Se añadió bromoacetato de etilo (0.2 mL, 2 mmol) seguido de la adición de Cs2C03 (717 mg, 2.2 mmol) . La mezcla se agitó por otras 4 horas. La mezcla se filtró luego por Celita y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para obtener 610 mg del éster deseado. A una solución del ester en THF (5 mL) se añadió LiOH acuoso (4mL, 4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr, se acidificó con ÍN HCl, y después se extrajo con ETOAc . La fase orgánica se lavó con salina, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para obtener 360 mg de sólido blanco. lH NMR (400 MHz, DMSO) d 13.0 (1H, br) , 8.03 (2h, d, J=8.8 Hz) 7.87 (2h, d,J=8.8 Hz) 7.2-7.14 (2H, m) 6.76(1H, d, J=8.4 Hz) , 4.67(2H, s) , 4.2 (2H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.1 (3H, s) . Ejemplo IB Ácido 2-{2-Metil-4- [5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H- [1,2,3] triazol -4 -ilmetilsulfanil] -fenoxil}-propiónico (Compuesto 110) El siguiente compuesto se hizo de acuerdo al procedimiento del ejemplo ÍA utilizando compuesto 5A. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.03 (2H, d,J=8 Hz) , 7.68 (2H, J=8 Hz) , 7.2 (1H, d,J=1.6 Hz) , 7.15(1H, dd,J=8.8 Hz) , 6.61 (1H, d,J=8.4 Hz) , 4.74(1H, q,J=7.2 Hz) , 4.07 (2H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.2 (3H, s) , 1.65(3H, d,J=7.2 Hz) .

Ejemplo 1C Ácido {4- [2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -5metil-2H- [1,2,3] triazol-4-ilmetilsulfanil] -2 -metil-fenoxi} -acético (Compuesto 630) El siguiente compuesto se hizo de acuerdo al procedimiento del ejemplo ÍA utilizando compuesto 5D. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.39 (2H, s) , 7.76(1H, s) , 7.24 (1H, d,J=2 Hz) , 7.17 (1H, dd,J=8.4, 2 Hz) , 6.63 (1H, d,J=8.4 Hz) , 4.66(1H, s) , 4.08 (2H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.23 (3H, s) . Ejemplo ID Ácido {4- [2- (3, 4 -Dicloro-fenil) -5-metil-2H- [1,2,3] triazol-4 -ilmetilsulfanil] -2 -metil -fenoxi} -acético (Compuesto 640) El siguiente compuesto se hizo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo ÍA utilizando compuesto 5E. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.05 (1H, d,J=2.4 Hz) , 7.77 (1H, dd,J=8.8, 2.4 Hz) , 7.48 (1H, d,J=8.4 Hz) , 7.21 (d, J=2 Hz) , 7.17 (1H, dd,J=8.4, 2.4 Hz) , 6.63 (1H, d,J=8.4 Hz) , 4.67 (2H, s) , 4.05 (2H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.23 (3H, s) . Ejemplo 1E Ácido [4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H- [1 , 2 , 3] triazol-4-ilmetilsulfanil) -2-metil-fenoxi] -acético.

El siguiente compuesto se hizo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo ÍA utilizando compuesto 5F. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (2H, d,J=9.2 Hz) , 7.66 (2H, d,J=9.2 Hz) , 7.63-7.6 (3H, m) , 7.45(2H, t,J=7.2 Hz) , 7.36(1H, t,J=7.2 Hz) , 7.23 (1H, d,J=1.6 Hz) , 7.18 (1H, dd,J=8.4, 2 Hz) , 6.63(1H, d,J=8.8 Hz) , 4.65(2H, s) , 4.09 (2H, s) , 2.25 (3H, s) , 2.23 (3H, s) . Ejemplo ÍF Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4- [5-metil-2- (4 trifluorometil-fenil) -2H- [1,2,3] triazol -4-ilmetilsulfanil] fenoxi} -propiónico (Compuesto 210) A una mezcla de compuesto 5C (1.1 g, 4 mmol) y 4-mercapto-2-metil-fenol (1.07 g, 4.4 mmol) en MeCN (15 mL) se añadió CsC03 (1.96 g, 6 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. El TLC mostró la desaparición del compuesto 5C. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con acetato de etilo, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 1.2 g del producto deseado. A una solución del compuesto anterior (0.36 g, 1 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió CsC03 (0.65 g, 2 mmol) y etil a-bromoisobutirato (0.39 g, 2 mmol), la mezcla se agitó 90 °C durante 4 hrs. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con acetato de etilo, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 0.42 g del éster deseado.

A una solución del éster (0.34 g, en THF (5 mL) se añadió LiOH acuoso (4 mL, 4 mmol) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl, extraído con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y se concentró, el residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 360 mg de sólido blanco. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.5-8.02 (2H, m) , 7.7-7.67 (2H, m) , 7.21 (lH,d,?7 =2.4 Hz) , 7.14-7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 4.1 (2H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 1.59 (6H, s) . Ejemplo 1G Ácido (2-Metil-4-{l-metil-l-[5-metil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etilsulfanil} -fenoxi) acético A una solución de 10C (1.15 g, 4 mmol) en CH2CI? (10 mL) se añadió Znl2 (1.28 g, 4 mmol) y solución de ácido (4- Mercapto-2-metil-fenoxi) -acético (1.08 g, 4.8 mmol) en CH2CI2 (5 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hrs. La reacción se extinguió con una pequeña cantidad de agua, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 0.4 g del éster deseado. A una solución del éster (0.34 g, 0.69 mmol), en THF (3 mL) se añadió LiOH acuoso (1.4 mL, 1.4 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hr, se acidificó con ÍN HCl, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó co salina, se secó y concentró, el residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 0.18 g de sólido blanco XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 7.98-7.96 (2H, m) , 7.66-7.64 (2H, m) , 6.94-6.93 (1H, m) , 6.9-6.87 (1H, m) 6.46 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 5.13 (2H, s) , 4.54 (2H, s) , 2.55 (3H, s) , 1.72 (6H, s) . Ejemplo 1H Ácido {4-[5-Isopropil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil} -2 -metil-fenoxi}acético El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5H, 4-mercapto-2-metil-fenol y bromoacetato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 13.02 (1H, br) , 8.02 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.17 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 4.66 (2H, s) , 4.22 (2H, s) , 3.09 (1H, m) 2.10 (3H, s) , 1.25 (6H, d, J = 7.2 Hz) . Ejemplo II Ácido {4 -[2- (4 -Cloro- fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmet ilsulf anil] -2 -met il-f enoxi}acét ico.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 51, 4-mercapto-2-metil-fenol y bromoacetato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 13.00 (1H, br) , 7.83 (2H, dd,J = 7.2, 2.4 Hz) , 7.55 (2H, dd, " = 7.2, 2.4 Hz) , 7.14 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 4.66 (2H, s) , 4.17 (2H, s) , 2.19 (3H, s) 2.10 (3H, s) . Ejemplo 1J Ácido {4 -[2- (4 -Bromo-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi}acético.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5J, 4 -mercapto-2 -metil -fenol y bromoacetato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 13.00 (1H, br) , 7.77 (2H, dd,J = 6.8, 2.4 Hz) , 7.68 (2H, dd,J = 7.2, 2.4 Hz) , 7.15 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 4.66 (2H, s) , 4.17 (2H, s) , 2.19 (3H, s) 2.10 (3H, s) . Ejemplo 1K Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi}acético .

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5G, 4 -mercapto-2 -metil-fenol y bromoacetato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, DMSO) d 12.98 (1H, br) , 8.12 (1H, m) , 8.05 (1H, s) , 7.73 (2H, m) , 7.19 (1H, m) , 7.14 (1H, m) 6.75 (1H d, J = 8.8 Hz) , 4.65 (2H, s) , 4.20 (2H, s) , 2.21 (3H, s) 2.10 (3H, s) . Ejemplo 1L Ácido 2 -{4 -[2- (4 -Cloro-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} propiónico.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 51, 4 -mercapto-2 -metil -fenol y 2-bromopropionato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 7.83 (2H, m) , 7.55 (2H, m) , 7.15 (2H, m) 6.69 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 4.77 (1H, q, J = 6.4 Hz) , 4.17 (2H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.09 (3H, s),1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz) . Ejemplo 1M Ácido {2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H- [1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi}acético.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5A, 4-mercapto-2-cloro-fenol y 2-bromoacetato etílico utilizando el procedimiento descrito arriba. 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6)d 13.12 (1H, br) , 8.02 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.28 (1H, dd, J" = 8.4, 2.4 Hz) , 6.96 (1H, d,J = 8.4 Hz) , 4.78 (2H, s) , 4.29 (2H, s) 2.26 (3H, s) . Ejemplo ÍN Ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 11, ácido (4-Mercapto-2-metil-fenoxi) - acético utilizando el procedimiento descrito arriba. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.05 (2H, d,J" = 8.4 Hz) , 7.68 (2H, d,J = 8.4 Hz) , 7.17-7.12 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J = 8 Hz) , 4.64 (2H, s) , 4.33 (1H, q,J = 6.8 Hz) , 2.31 (3H, s) , 2.2 (3H, s) , 1.71 (3H, d, J = 6.8 Hz) . Ejemplo 2 Ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H- [1,2, 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético (Compuesto 580) .

A una mezcla de compuesto 9B (114 mg, 0.3 mmol) y 4-mercapto-2-metil-fenol (50 mg, 0.36 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió Cs2C03 (98 mg, 0.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. TLC mostró la desaparición del compuesto 9B . Se añadió bromoacetato etílico (67 mg, 0.4 mmol) seguido por la adición de Cs2C03 (130 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agitó durante otras 4 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 85 mg del éster deseado. A una solución del éster (80 mg) en THF (3 mL) se añadió LiOH acuoso (1 mL, 1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 50 mg de un sólido blanco. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 13.0 (1H, br) , 8.06 (2H, d,J" = 8.8 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.2-7.14 (2H, m) , 6.63 (1H, d,J = 8.4 Hz) , 4.63 (2H, s) , 3.22-3.18 (2H, m) , 2.98-2.93 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.23 (3H, s) . Ejemplo 3 Ácido {2-Metil-4-[5-fenil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético (Compuesto 340) .

A una mezcla de compuesto 5B (1 eq) y 4-mercapto-2-metil-fenol (1.2 eq mmol) en MeCN (15 mL) se añadió Cs2C03 (1.2 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. TLC mostró la desaparición del compuesto 5B. Se añadió bromoacetato etílico (1.5 eq) seguido por la adición de Cs2C03 (1.5 eq) y la mezcla se agitó durante otras 4 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir el éster deseado. A una solución del éster en THF se añadió LiOH acuoso (3 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir el ácido deseado. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.15 (2H, d,J" = 8.8 Hz) , 7.81-7.78 (2H, m) , 7.73 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.5-7.4 (3H, m) , 7.3-7.2 (2H, m) , 6.61 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 4.65 (2H, s) , 4.29 (2H, s) , 2.21 (3H, s) . Ejemplo 4 Ácido {2-Propil-4-[5-fenil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acético (Compuesto 660).

A una mezcla de metil éster de ácido (4-hidroxi-3-propil-fenil) -acético y compuesto 5A (192 mg, 0.6 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió Cs2C03 (234 mg, 0.72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. La mezcla se filtró luego a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 150 mg del éster deseado. A una solución del éster en THF (2 mL) se añadió LiOH acuoso (1.8 mL, 1.8 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 58 mg de un sólido blanco. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.14 (2H, d,J" = 8.8 Hz) , 7.72 (2H, d,J" = 8.8 Hz) , 7.02-7.12 (2H, m) , 6.97 (1H, d,J = 8.4 Hz) , 5.19 (2H, s) , 3.58(2H, s) , 2.57 (2H, t , J = 7.6 Hz) , 2.45 (3H, s) , 1.53-1.64 (2H, m) , 0.92 (3H, t , J" = 7.2 Hz) . Ej emplo 5 Ácido {4 -[2 - (4 -trifluorometil-fenil ) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4 -ilmetoxi]-f enil} -acético (Compuesto 670) .

A una mezcla de éster de metilo de ácido (4-hidroxi-fenil) -acético (125 mg, 0.6 mmol) y compuesto 5A (1 92 mg, 0.6 mmol) en MeCN (5 mL) se añadió Cs2C03 (234 mg, .72 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 150 mg del éster deseado. A una solución del éster en THF (2 mL) se añadió LiOH acuoso (1.8 mL, 1.8 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 48 mg de sólido blanco. XHNMR (400 MHz, DMSO) d 12.2 (1H, br) , 8.15 (2H, d,J = 8.4 Hz) , 7.91 (2H, d,J" = 8.4 Hz) , 7.16-7.22 (2H, m) , 6.98-7.02 (2H, m) , 5.24 (2H, s) , 3.48 (2H, s) , 2.39 (3H, s) . Ejemplo 6A Ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetoxi]-fenoxi} -propiónico (Compuesto 290) .

A una mezcla de éster de etilo de ácido 2- (4- Hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil propiónico (1 eq mmol) y compuesto 5C (1 eq) en MeCN (5 mL) se añadió Cs2C03 (1.2 g) .

La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs. La mezcla se filtró luego a través de Celita y se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir el éster deseado. A una solución del éster en THF y metanol se añadió LiOH acuoso (2 eq) , la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl a un pH 5 aproximadamente, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir el ácido deseado. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)d 7.97 (2H, d,«J = 8.4 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.96-6.92 (2H, m) , 6.51 (1H, d,J = 8.4 Hz) , 4.6 (2H, s) , 2.55 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 1.72 (6H, 2). Ejemplo 6B Ácido 2-[4-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l,2, 3]triazol -4 -ilmetoxi) -2 -metil -fenoxi]-2 -metil-propiónico.

El siguiente compuesto se elaboró de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6B utilizando compuesto 5F. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.08-8.05 (2H, m7.77.66 (2H, m) , 7.64-7.6 (2H, m) , 7.48-7.44 (2Hm) , 7.39-7.34 (1H, m) , 6.87-6.83 (2H, m) , 6.77 (1H, dd,J = 8.8, 3.2 Hz) , 5.15 (2H, s) , 4.09 (2H, s) , 2.44 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 1.57 (6H, s) . Ejemplo 6C Ácido 2-Metil-2- (2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -propiónico.

A una solución de 10B (0.27 g, 1 mmol) y éster de etilo de ácido 2- (4-Hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico (0.24 g, 1 mmol) en THF (10 mL) se añadió PBu3 (0.3 g, 1.5 mmol) y DIAMIDE (0.25 g, 1.5 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 hrs. y el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 0.35 g del éster deseado. A una solución del éster (0.35 g, ) , en THF (3 mL) y metanol (3 mL) se añadió LiOH acuoso (2 mL, 2 mmol) , la mezcla se sometió a reflujo durante 21 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró, el residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 0.25 g de sólido blanco. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.13-8.1 (2H, m) , 7.72-7.69 (2H, m) , 6.78 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.75 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 6.66 (1H, d, J = 8.8, 3.2 Hz) , 5.55 (1H, q, J = 6.8 Hz) , 2.39 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 1.73 (3H, d, J = 6.8 Hz) . Ejemplo 6D Ácido (2-metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético.

A una solución de 10B (0.39 g, 1.4 mmol) y éster de etilo de ácido (4-Hidroxi-2-metil-fenoxi) -acético (0.35 g, 1.68 mmol) en CH2C12THF (10 mL) se añadió PPh3 (0.3 g, 1.5 mmol) y DEAD (0.48 g, 2.8 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 hrs. y el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice para producir 0.3 g del éster deseado.

A una solución del éster (0.3 g, ) , en THF (3 mL) se añadió LiOH acuoso (2 mL, 2 mmol) , la mezcla se agitó durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y concentró, el residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 0.2 g de sólido blanco. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.13 (2H, d,J" = 8 Hz) , 7.71 (2H, d,J = 8 Hz) , 6.86 (2H, d,J = 2.4 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.8, 3.2 Hz) , 6.7 (1H, d,J" = 8.8 Hz) , 5.13 (2H, s) , 4.63 (2H, s) , 2.43 (3H, s) , 2.18 (3H, s) . Ejemplo 6E Ácido 2 -{4 -[2- (4 -Cloro-fenil) -5-metil-2H-[l , 2 , 3]triazol-4-ilmetoxi]-2 -metil -fenoxi} -2 -metil-propiónico .

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 51 y éster de etilo de ácido 2- (4- Hidroxi-2-metil-fenoxi) -2-metil-propiónico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 7.93 (2H, dd, " = 7.2, 2.0 Hz) , 7.57 (2H, dd,J" = 7.2, 2.0 Hz) , 6.87 (1H, d, 3.2 Hz) , 6.77 (1H, dd,J = 8.8, 3.2 Hz) , 6.69 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 5.12 (2H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.12 (3H, s) , 1.42 (6H, s) . Ejemplo 6F Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetoxi]-fenoxi} -acético.

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5A y éster de etilo de ácido 2- (4-Hidroxi-2-metil-fenoxi) -acético utilizando el procedimiento descrito arriba. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)d 8.14 (2H, d, J = 7.2, 2.0 Hz) , 7.57 (2H, dd, " = 7.2, 2.0 Hz) , 6.87 (1H, d, 3.2 Hz) , 6.77 (1H, dd,J = 8.8, 3.2 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 5.12 (2H, s) , 2.34 (3H, s) , 1.42 (6H, s) .

Ejemplo .6G Ácido [4 - (2 -Bif enil -4 -il -5 -metil -2H-[1 , 2 , 3]triazol -4 -ilmetoxi]-2 -fenoxi] -acético .

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 5F y éster de etilo de ácido 2- (4-Hidroxi-2-metil-fenoxi) -acético utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.07 (2H, d, " = 8.8 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.62 (2H, d,J = 7.6 Hz) , 7.46 (2H, d, " = 7.6 Hz) , 7.36 (1H, t , J = 7.6 Hz) , 6.68 (1H, dd,J" = 8.8, 2.8 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 5.15 (2H, s) , 4.63 (2H, s) , 2.44 (3H, s) , 2.28 (3H, s) . Ejemplo 6H Ácido 2-{2-Cloro-4-[2- (cloro-fenil) -5-metil-2H-[l , 2, 3]triazol-4 -ilmetoxi]- fenoxi} -2 -metil -propiónico .

El compuesto titular se preparó a partir de compuesto intermedio 51 y éster de etilo de ácido 2- (4-Hidroxi-2-cloro-fenoxi) -2 -metil -propiónico utilizando el procedimiento descrito arriba. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 7.95 (2H, dd,J = 7.2, 2.0 Hz) , 7.43 (2H, dd,J = 7.2, 2.0 Hz) , 7.10 (1H, d,J = 3.2 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (1H, dd,J = 8.8, 3.2 Hz) , 5.14 (2H, s) , 2.43 (3H, s) , 1.59 (6H, s) . Ejemplo 7A Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-propiónico (Compuesto 700) .

A una solución de compuesto 29 (0.43 g, 0.84 mmol) CH2C12 (5 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (O.llg, 1 mmol) y trietil amina (0.13 g, 1.26 mmol) a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y salina. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir un mesilato al natural. Al mesilato en bruto/sin elaborar en THF (10 mL) se añadió 4 -metoxifenil piperazina (0.32 g, 1.68 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para producir 0.41 g de producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 8.8 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.69 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.21 (1H, d, J = 2 Hz) , 7.09-7.06 (1H, m) , 6.91-6.87 (2H, m) , 6.85-6.82 (2H, m) , 6.53 (1H, d,J = 8.8 Hz) , 4.24 (2H, s) , 4.2 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.65 (2H, s) , 3.1-3.07 (4H, m) , 2.65-2.62 (4H, m) , 2.16 (3H, s) , 1.56 (6H, s) , 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) . A una solución del compuesto anterior en THF (4 mL) y metanol (4 mL) se añadió LiOH acuoso (1.8 mL, 1.8 mmol), la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hr, se acidificó con ÍN HCl hasta un pH aproximado de 5 , se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salina, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos y acetato de etilo para producir 360 mg de un sólido blanco. ''"HNMR (400 MHz, CDCl3)d 7.95 (2H, dd,J = 7.2, 2.0 Hz) , 7.43 (2H, dd,J = 7.2, 2.0 Hz) , 7.10 (1H, d,J = 3.2 Hz) , 7.07 (1H, d,J" = 8.8 Hz) , 6.87 (1H, dd,J = 8.8, 3.2 Hz) , 5.14 (2H, s) , 2.43 (3H, s) , 1.59 (6H, s) . Ejemplo 7B Ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi} -acético.

El siguiente compuesto se preparó a partir de intermedio 29B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7A. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.1 (2H, dd,J = 8.8 Hz) , 7.7 (2H, J = 8.8 Hz) , 7.22 (1H, d, " = 12 Hz) , 7.15 (1H, dd,J = 8,2 Hz) , 7.03-7.0 (2H, m) 6.86-6.83 (2H, m) , 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 4.58 (2H, s) , 4.11 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.5 (2H, s) , 3.24-3.16 (4H, m) , 2.84-2.76 (4H, m) , 2.22 (3H, s) . Ejemplo 7C Ácido 2-{4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -2 -metil-propiónico.

El siguiente compuesto se preparó a partir de intermedio 29C de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7A. XHNMR (400 MHz, DMSO) d 8.06 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.88 (2H, J = 8.8 Hz) , 7.34-7.28 (2H, m) , 6.86-6.82 (2H, m) 6.8-6.72 (4H, m) , 4.3 (2H, S) , 3.65 (3H, s) , 3.58 (2H, s) , 3.0-2.9 (4H, m) , 2.55-2.45 (4H, M) , 1.44 (6H, s) . Ej emplo 8 Ácido (2 -Metil-4 -{2 -[5-metil-2 - (4-trif luorometil-f enil ) -2H- [1 , 2 , 3]t riazol -4 -il]-etil- fenoxi} -acético .

A una solución de cloruro de [5-Metil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetil]-trifenil-fosfonio (2.5 mmol) en THF (10 mL) se añadió BuLi (2 mmol) en 0C. La solución se agitó en 0C durante 30 min y se enfrió a -78C. Se añadió una solución de tert-butil éster de (4-Formil-fenoxi) -acético (0.24 g, 1 mmol) en THF (5 mL) , se dejó que la reacción se entibiara a temperatura ambiente después de 1 hr, se templó con EtOH, se evaporó, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir 0.5 g de transolefina deseada.

La olefina (0.5 g) y 10% Pd/c en EtOAc (10 mL) se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con acetato de etilo, se evaporó. El residuo se disolvió en CH2C12 (5 mL) y TFA (0.3 mL) se añadió en OC. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/Hexano para producir 0.28 g del producto deseado. XHNMR (400 MHz, CDCl3)d 8.1 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.7 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 6.96-6.97 (1H, dd,J = 8.4 2Hz) , 6.67 (1H, d,J" = 8 Hz) , 4.67 (2H, s) , 2.94 (4H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.2 (3H, s) . Ejemplo 9 Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetansulfinil]-fenoxi} -acético.

A una solución de Compuesto 100 (1 eq) en Ch2Cl2 se añadió MCPBA (1.2 eg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 2 hrs, se evaporó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto deseado como un sólido blanco. XHNMR (400 MHz, DMSO)d 8.01 (2H, d,J" = 8.4 Hz) , 7.88 (2H, d,J" = 8.4 Hz) , 7.34-7.28 (2H, m) , 6.97 (1H, d,J = 9.2 Hz) , 4.77 (2H, s) , 4.42 (1H, d,J" = 13.6 Hz) , 4.27 (1H, d, " = 13.6 Hz) , 2.14 (3H, s) , 2.09 (3H, s) . Ejemplo 9B Ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetansulfonil]-fenoxi} -acético.

A una solución de Compuesto 100 (1 eq) en Ch2Cl2 se añadió MCPBA (3 eg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 6 hrs, se evaporó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto deseado como un sólido blanco. ^?NMR (400 MHz, DMS0)d 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.89 (2H, d,J = 8.4 Hz) , 7.56-7.5 (2H, m) , 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 4.85 (2H, s) , 4.83 (2H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.16 (3H, s) . Ejemplo 10 Medición de la actividad de PPAR?, d y a transactivación Se construyeron receptores quiméricos en donde el dominio de enlace del factor de transcripción de levadura GAL4 DNA se fusionó con el dominio de unión del ligando ya sea de PPAR? de ratón, PPAR d de ratón o PPAR a de ratón a fin de evaluar la capacidad de los compuestos de la presente invención para activar la expresión genética de manera dependiente de PPAR. Los plásmidos de expresión del receptor quimérico (GAL4-mPPAR?, GAL4-mPPARd y GAL4 -PPARa) y el plásmido indicador que contiene lugar de enlace 5x GAL4 (pFR-Luc, obtenido de Stratagene) fueron transfectados al interior de células HEK293T utilizando reactivo Lipofectamine 2000 (Invitrogen) , de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. Seis horas depués de la transfección, el medio de cultivo se renovó y se incubaron las células durante 20 horas en presencia ya sea de 1) DMSO (vehículo) , 2) un compuesto de la invención o 3) un compuesto de referencia para comparación. Se utilizó Rosiglitazone (que se obtuvo de DF Pharma) como compuesto de referencia para el ensayo de PPAR?; G 501516 (preparado como se describe en Sznaidman et al . Bioorg. Med. Chem . Lett . (2003) 13 ; 1517-1521) se utilizó como un compuesto de referencia para el ensayo de PPARd y GW7647 (que se obtuvo de Sigma) se utilizó como un compuesto de referencia para el ensayo PPARa. Se midió la actividad de la Luciferaza como un indicador de expresión genética. La actividad de la Luciferaza sobre los lisados celulares utilizando reactivo Steady-Glo se midió de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. Tabla 1: Resultados del ensayo de transactivación de PPARs de los compuestos seleccionados de la Figura 1.

ND : no se detectó actividad @ 30 µM Como puede verse de acuerdo con los resultados de la prueba, arriba, los compuestos de la invención son excelentes moduladores de PPAR. Mientras que las modalidades de la invención han sido ilustradas y descritas, no se pretende que estas modalidades ilustren y describan todas las posibles formas de la invención. En cambio, las palabras utilizadas en la especificación son palabras de descripción más que de limitación y se entiende que se pueden hacer varios cambios sin abandonar el espíritu y el alcance de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: 0) en donde AR1 es un sistema en anillo aromático monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, imidazolilo, bencimidazoílo, pirrolilo, indolilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo y benzodioxol cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes R7 independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (Cl-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , aril alquenilo (C2-C8) , aril alquinilo (C2-C8) , heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -CN, -S(0)nR2, -X^R2, -X1COR2, -X1C02R2, -X^R^3, -X^Oz, -XXCN y -X1S (O) rlR2. AR2 es un anillo aromático monocíclico de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo (Cl-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -OR2, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , aril alquenilo (C2-C8) , aril alquinilo (C2-C8) , heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -CN, -S(0)nR2, -X2OR2, -X2C0R2, -X2C02R2, -X2NR2R3, -X2N02, -X2CN y -X2S(0)nR2. L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente y un grupo de enlace que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y que tiene la fórmula - 1m?Ym2Y3m3- en donde L puede unirse a cualquier miembro en anillo disponible de AR2; K es un elemento seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente y un grupo de enlace que tiene desde uno hasta seis átomos en la cadena principal y que tienen la fórmula -Y4m Y5m5Y6m6- en donde K puede unirse a cualquier miembro en anillo disponible de Ar2; cada Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de (CR4R5)p, C=0, C=ONR2, C=NOR2, NR2C=0, NR2, O, S(0)r2, NR2S02 y S02NR2; Z se selecciona del grupo que consiste de CH2OR6, C02R6, tetrazol-5-ilo, CONHS02R2 y CHO; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) alquilo (C1-C4) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , heterociclilo y heterociclil alquilo (C1-C4) ; Cada R2 y R3 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X3OR9, arilo, aril alquilo (C1-C4) y heteroarilo u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros; Cada R4 y R5 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , OR2, arilo, heteroarilo y aril alquilo (C1-C4) u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros o si se encuentran presentes en los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un doble enlace o triple enlace entre los átomos a los que se unen; R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , -X4OR2, -X4NR2R3, alquenilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C7) , heterociclilo, aril alquilo (C1-C4) , y aril alquenilo (C2-C8) ; R9 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , y heteroarilo; Cada X1, X2, X3 y X4 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquileno (C1-C4) , alquenileno (C2-C4) y alquinileno (C2-C4) ; los subíndices ml, m2, m3 , m4 , m5 y m6 son, cada uno, números enteros de desde 0 hasta 1; los subíndices rl y r2 son números enteros de desde 0 hasta 2 ; el subíndice p es un número entero de desde 1 hasta 2; y sales, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar1 es benzodioxol o fenilo opcionalmente sustituidos con desde uno hasta tres sustituentes R7 independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halo alquilo (C1-C8) , heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) y OR2. 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar1 es en donde X es un halógeno; y la línea de guiones indica el punto de unión al resto de la molécula. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar1 es en donde la línea de guiones indica el punto de unión al resto de la molécula. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , arilo y heterociclil alquilo (C1-C4) ; 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de CH3, CH(CH3)2, CF3, CF3CH2, fenilo y R10 es un halógeno o alcoxi (C1-C8) ; y la línea de guiones indica el punto de unión al resto de la molécula. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R10 es Cl , Oi-Pr u OCH3. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es CH3. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de (CR4R5)P, C=0, NR2, O y S(0)r2; R2 es H, cada R4 y R5 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros o si se encuentran presentes en los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un doble enlace o triple enlace entre los átomos a los cuales se unen; y r2 es 0. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1 es (CR4R5)P, Y2 es CH2 o C=0 y Y3 es NH, O o S. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1 es CH2, Y2 es (CH2)2 y Y3 es O o S. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos uno de ml, m2 o m3 es 0. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, (CH2)2, CH2S, CH(CH3)S, C(CH3)2S, (CH2)2S,-CH(CH3)CH2S, C(CH3)2CH2S, (CH2)3S,CH20, CH(CH3)0, C(CH3)20, (CH2)20, -CH (CH3) CH20, C(CH3)2CH20, (CH2)3S y (C=0)NH. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde Y4 es CR4R5 u O, Y5 es CR4R5 y m6 es 0. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde K es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH=CH2E, CH=CH2Z, -CH=CH,OCH2, .OCH(CH3) y OC(CH3)2, en donde E representa el isómero entgegen y Z representa el isómero zusammen . 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R4 y R5 es independientemente H, CH3, CF3 o se unen entre si para formar un sistema en anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 son H. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z es C02R6. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rs es H. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) piridina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta tres sustituyentes R8; (ii) pirazina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iii) pirimidina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iv) piridazina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; y (v) triazina, opcionalmente sustituida con un sustituyente R8 en donde cada sustituyente R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR , -C02R , -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)r?R2. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de: (i) piridina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta tres sustituyentes R8; (ii) pirazina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iii) pirimidina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; (iv) piridazina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8; y (v) triazina, opcionalmente sustituida con desde uno hasta dos sustituyentes R8, en donde cada sustituyente R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)nR2. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 y Y6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de (CR4R5)P, C=0, NR2, O, y S(0)r2; R2 es H; y cada R4 y R5 son miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) u opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre si para formar un sistema de anillo de tres a ocho miembros o s se encuentran presentes en los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un doble enlace o triple enlace entre los átomos a los cuales se unen. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1 es (CR4R5)P, Y2 es CH2 o C=0 y Y3 es NH, O o S. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1 es CH2, Y2 es (CH )2 y Y3 es O o S. 25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos uno de ml , m2 o m3 es 0. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, (CH2)2, CH2S, CH(CH3)S, C(CH3)2S, (CH2)2S,-CH(CH3)CH2S, -C (CH3) 2CH2S, (CH2)3S, CH20, CH(CH3)0, C(CH3)20, (CH2) 20, -CH (CH3) CH20, -C (CH3) 2CH20, (CH2)3S y (C=0)NH. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y4 es CR4R5 u O, Y5 es CR4R5 y m6 es 0. 28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH=CH2E, CH=CH2Z, -CH=CH,0CH2, -OCH(CH3) y OC(CH3)2, en donde E represente el isómero entgegen y Z represente el isómero zusammen . 29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R4 y R5 es independientemente H, CH3, CF3, o se unen entre si para formar un sistema en anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. 30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 son H. 31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada sustituyente R8 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) y halo alquilo (C1-C8) . 32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 tiene la fórmula: cada una de las cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta dos sustituyentes Ra cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)pR2; en donde la línea de guiones indica el punto de unión a L. 33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 tiene la fórmula: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta dos sustituyentes R8 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo (C1-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)rlR2; en donde la línea de guiones indica el punto de unión a L y la línea ondulada indica el punto de unión a K. 34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 es benceno opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R8 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo(Cl-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)r?R2. 35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 es benceno opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos sustituyentes R8 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C8) , halo alquilo(Cl-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril alquilo(Cl-C4) , -OR2, -X2OR2, heterociclilo, heterociclil alquilo (C1-C4) , -COR2, -C02R2, -NR2R3, -N02, -X2NR2R3, -CN y -S(0)nR2. 36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de (CR4R)p, C=0, NR , O y S(0)r2; R¿ es H; y cada R4 y R5 son miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo (C1-C8) , halo alquilo (C1-C8) u, opcionalmente, si ambos se encuentran presentes en el mismo sustituyente, pueden unirse entre sí para formar un sistema en anillo de tres a ocho miembros o si se encuentran presentes en los átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un doble enlace o triple enlace entre los átomos a los cuales se unen. 37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1, es (CR4R5)P, Y2 es CH2 o C=0 y Y3 es NH, O o S. 38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y1, es CH2, Y2 es (CH2)2 y Y3 es O o S. 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos uno de ml, m2 o m3 es 0. 40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, (CH2)2, CH2S, CH(CH3)S, C(CH3)2S, (CH2)2S, -CH (CH3) CH2S , C(CH3)2CH2S, (CH2)3S, CH20, CH(CH3)0, C(CH3)20, (CH2)20, -CH (CH3) CH20, C(CH3)2CH20, (CH2)3S y (C=0)NH. 41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y , es CR R u O, Y es CR4R5 y m6 es 0. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde K es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CH=CH2E, CH=CH2Z, -CH=CH, OCH2, -OCH(CH3) y OC(CH3)2, en donde E representa el isómero entgegen y Z representa el isómero zusammen. 43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 es independientemente H, CH3, CF3 o se unen entre si para formar un sistema en anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. 44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 son H. 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada sustituyente R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno alquilo (C1-C8) y halo alquilo (C1-C8) . 46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar2 tiene la fórmula: en donde la línea de guiones indica el punto de unión a L y la línea ondulada indica el punto de unión a K. 47. El compuesto de la reivindicación 46, en donde el compuesto es 48. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético;; ácido 2-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -propiónico; ácido 3-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-fenil} -acrílico; ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -trifluorometil -fenoxi} -acético; ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -triflurometoxi-fenoxi} -acético; ácido 3-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-propiónico; ácido 2, 2-Dimetil-3-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-fenil} -propiónico; ácido {2-Bromo-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenil} -acético; 5-{2 -Metil -4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoximetil} -1H-tetrazol ; ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico; ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[l, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopropancarboxílico; ácido 3-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-acrílico; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4 -trifluorometil -fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético; ácido {2-Bromo-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {2-Metoxi-4-[5-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {2 , 6-Dimetil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-acético; ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenil}-propiónico; ácido {2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]- fenil}-acético; ácido (2-Metil-4-{l-metil-l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; ácido {4-[5-Isopropil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi}-acético; ácido {2-metil-4-[5-propil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {2-Metil-4-[5-fenil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {2-Metil-4-[5- (2,2,2-trifluoro-etil) -2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {2-Metil-4-[5-trifluorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetil]-amino}-fenoxi) -acético; ácido {4-[2- (4-Cloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi}-acétiico; ácido {4-[2- (4 -Bromo-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi} -acético; ácido {4-[2-(3-Cloro-4 -trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2-(3,4-Bis-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2- (4 Metoxi-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {4-[2- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; ácido [4- (2-Benzo[l, 3]dioxol-5-il-5-metil-2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil) -2 -metil-fenoxi]-acético; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {4-[2- (3-Cloro-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2- (3-Bromo-fenil) -5-metil-2H-[1, 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético;r ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -ciclobutancarboxílico; ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-ciclopentanocarboxílico; ácido l-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -ciclohexanocarboxílico; ácido {2-Etil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi} -acético; ácido {2-Isopropil-4-[5-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -2H-[l,2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido {4-[2- (3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l , 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido (2-Metil-4-{l- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2-(4 -trifluorometil -fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-carbonil]-amino}-fenoxi) -acético; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético; ácido {4-[2- (4-Fluoro-fenil) -5-metil2H-[l, 2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2- (2-Fluoro-4-triflurometil-fenil) -5-metil-2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido {4-[2- (3, 5-Bis-Trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; ácido { -[2- (3, 4 -Dicloro-fenil) 5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi} -acético; ácido {4-[2-(3,4-Difluro-fenil) -5-metil-2H-[l , 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi} -acético; ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol -4 -ilmetoxi]-3 -propil -fenil} -acético; ácido {4-[5-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acético; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico; ácido 2-{4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil)piperazin-l-ilmetil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -propiónico; ácido 2-{4-[5-[4- (4-Cloro-fenil) piperazin-l-ilmetil]-2 - (4- trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-propiónico; ácido {2-Etil-4-[5-[4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-f enil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; ácido 2-{4-[5-[4- (4-Isopropoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-trif luorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-2-metil- fenoxi} -propiónico; ácido 2-{4-[2- (2-Fluoro-4-trif lurometil-fenil) -5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulf anil]-2-metil-f enoxi}-2-metil-propiónico; ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; ácido 2-{5-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-triflurometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -2 -metil-propiónico; y ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4-tiofen-2-il-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; 49. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido 2-{2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-propiónico; ácido {4-[2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -5-metil-2H-[l , 2 , 3]triazol-4 -ilmetilsulfanil]-2 -metil-fenoxi} -acético; ácido {4-[2- (3 , 4-Dicloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol -4-ilmetilsulfanil]-2 -metil -fenoxi} -acético; ácido [4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l,2,3]triazol-4- ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético; ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi} -propiónico; ácido 2-[4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l , 2 , 3]triazol -4 -ilmetoxi) -2 -metil-fenoxi]-2 -metil -propiónico; ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4 -ilmetilsulfanil]-fenoxi} -propiónico; ácido 2-Metil-2- (2-metil-4-{l-[5-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -propiónico; ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etil}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{l-metil-l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol -4-il]-etilsulfanil}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; ácido {4-[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil]-2- (4 -trifluorometil -fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético y ácido 2-{4[5-[4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2- (4-trifluorometilfenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-2-metil-propiónico; ácido 2-{4-[2- (Cloro-fenil) -5-metil-2H-[1,2, 3]triazol -4-ilmetoxi]-2 -metil -fenoxi} -2 -metil-propiónico; ácido 2-{2-Cloro-4-[2- (4-cloro-fenil) -5-metil-2H- [1,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico; ácido 2-{2-Cloro-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico; ácido {2-Metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi}-acético; ácido 2-Metil-2-{2-metil-4-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[i,2, 3]triazol-4-ilmetoxi]-fenoxi} -propiónico; ácido 2-[4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[l, 2 , 3]triazol-4-ilmetoxi) -2 -metil-fenoxi]-2 -metil-propiónico; ácido [4- (2-Bifenil-4-il-5-metil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenoxi-]-acético; ácido (2-Metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi}-fenoxi) -acético; ácido (2-Metil-4-{2-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1 , 2 , 3]triazol-4-il]-etil}-fenoxi) -acético; y ácido 2-Metil-2- (2-metil-4-{l-[5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -2H-[1, 2 , 3]triazol-4-il]-etoxi} -fenoxi-propiónico . 50. Una composición que comprende uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 51. Un método para modular un receptor activado por el proliferador de peroxisoma que comprende la etapa de poner en contacto al receptor con al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 52. Un método de tratar la diabetes tipo 2 en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 53. Un método para modular la resistencia a la insulina en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 54. Un método para tratar la hiperinsulemia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 55. Un método para tratar la hiperlipidemia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 56. Un método para tratar la hiperuricemia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 57. Un método para tratar la hipercolesteremia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 58. Un método para tratar la aterosclerosis en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 59. Un método para tratar uno o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 60. Un método para tratar el Síndrome X en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 61. Un método para tratar la hipertrigliceridemia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 62. Un método para tratar la hipergiucemia en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 63. Un método para disminuir los niveles de fibrinógeno en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 64. Un método para reducir el LDLc en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 65. Un método para cambiar el tamaño de la partícula LDL a partir de LDL de poca densidad a densidad normal en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 66. Un método para tratar la obesidad en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 67. Un método para tratar los trastornos de la alimentación en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 68. Un método para suprimir el apetito en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49. 69. Un método para modular los niveles de leptina en un sujeto, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.