MXPA06007079A - Medicamento que comprende ptx3, sola o combinada con tsg-6 para el tratamiento contra enfermedades del cartilago y hueso y tratamiento contra infertilidad femenina. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de pentraxina PTX3 y su combinacion con TSG-6 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades de hueso o cartilago y para el tratamiento contra la infertilidad femenina.

Description

MEDICAMENTO QUE COMPRENDE PTX3, SOLA O COMBINADA CON TSG-6 PARA EL TRATAMIENTO CONTRA ENFERMEDADES DEL CARTÍLAGO Y HUESO Y TRATAMIENTO CONTRA INFERTILIDAD FEMENINA La invención descrita aquí se relaciona con el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 (PTX3) o uno de sus derivados funcionales, sola o combinada con TSG-6 para la preparación de un medicamento contra el tratamiento de enfermedades del cartílago y hueso y para el tratamiento contra infertilidad en mujeres.

Antecedentes de la Invención PTX3 es una proteína expresada en diversos tipos celulares (Botazzi et al . , J. Biol . Chem. , 1997; 212 : 32817-32823) , particularmente en células endoteliales y fagocitos mononucleares después de la exposición a citocinas inflamatorias, Interleucina lbeta (IL-lbeta) y Factor alfa de Necrosis Tumoral (TNF-alfa) . Hasta la fecha, la función biológica de PTX3 aún no se ha comprendido completamente . Esta proteína consiste de dos dominios estructurales, un N-terminal no relacionado con cualquier molécula conocida y un C-terminal similar a la pentraxina de cadena corta como la proteína C-reactiva (CRP) . Se ha descubierto una similitud sustancial entre PTX3 de humano hPTX3) y PTX3 animal. Ref.: 172913 El gen PTX3 está ubicado en el cromosoma 3 de ratón, en una región similar a la región 3q de humano (q24-28) , para mantenerse en la ubicación documentada de hPTX3 en la región 3q 25. Más aún, PTX3 de ratón (mPTX3) (Tntrona, M. , et al . : Blood, 87 (1996) ; 1862-1872) es muy similar al hPTX3 en base a su organización, ubicación y secuencia {Breviario , F. , et al . : J. Biol . Chem. , 267: 22190, 1992) . En particular, el grado de identidad entre las secuencias es del 82% entre el gen de humano y el gen de ratón y alcanza 92% si se consideran las sustituciones conservadoras . El alto grado de similitud entre las secuencias de hPTX3 y la de mPTX3 es un signo del alto grado de conservación de pentraxina durante el transcurso de la evolución (Pepys, MB, Baltz . ML: Adv. Iwmunol . , 34 : 141, 1983) . Para un repaso de pentraxinas, ver H. Gewurz, et al . , Current Opinión in I munology , 1995, 7: 54 -64 . Los usos previos de PTX3 ya se conocen. La solicitud internacional de patente W099/32516, presentada bajo el nombre del solicitante actual, describe el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 para la terapia contra enfermedades infecciosas, inflamatorias o tumorales . El documento WO02/38169 describe el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 para la preparación de un medicamento contra el tratamiento de enfermedades asociadas con la activación anormal del factor de crecimiento FGF-2. El documento WO02/36151 describe el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 para el tratamiento de enfermedades autointnunitarias . El documento WO03/011326 describe el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 para el tratamiento contra infertilidad femenina. El documento O03/084561 describe el uso de pentraxina de cadena larga PTX3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades tumorales asociadas con la activación anormal del factor de crecimiento FGF-8. La Patente de EE.UU. 5,767,252, describe un factor de crecimiento de células neuronales que pertenece a la familia de pentraxina (ver también la literatura citada aquí) . Esta patente se relaciona con el sector de la neurobiología. TSG-6 es una proteína inducible por estímulos inflamatorios como TNF; se produce por diferentes tipos celulares, incluyendo fibroblastos y células del tejido conectivo. TSG-6 consiste en dos dominios, un dominio CUB y un dominio LINK. El dominio LINK de TSG-6 se une al ácido hialurónico. Además, TSG-6 se une al inhibidor inter-a-tripsina (Ial) . La interacción de TSG-6 con al es probablemente importante para el ensamblaje de matrices ricas en ácido hialurónico { Caroline M. Miller y Anthony J. Day, J. of Cell Science, 2003 , 116 (19) : 1863 - 73) . La Patente de EE.UU. 6,518,401 describe la proteína TSG- 6 (proteína del gen 6 estimulado por el factor de necrosis tumoral (TSG-6) ) . La Patente de EE.UU. 6,210,905 describe las moléculas de unión a TSG-6 (moléculas de unión al gen 6 estimulado por el factor de necrosis tumoral (TSG-6) ) . La Patente de EE.UU. 5,846,763 describe el ADN que codifica para TSG-6 [gen 6 (TSG-6) estimulado por el factor de necrosis tumoral que codifica para ADN] . La Patente de EE.UU. 5,386,013 describe TSG-6 (proteína 6 inducida por el factor de necrosis tumoral (TSG-6)) . Más aún, en J. Biol . Chem. , 2002, Dic. 27; 277 (52) : 51068- 76. Epub 2002 Oct . 24, se menciona que la administración intravenosa de TSG-6 reduce la concentración de una variedad de mediadores inflamatorios y tiene actividad anti-inflamatoria . En Development, 2003, Mayo; 30 (10) : 2253 -61 se menciona que hay una evidencia distinta de que TSG-6 es un catalizador clave en la formación del cúmulo de matriz extracelular y es indispensable para la fertilidad femenina. En Arthritis Rheum. , 2002, Ago; 46 (8) : 2207-18 se menciona que la expresión constituida específica para el cartílago de TSG-6 produce un efecto condroprotector pero no un efecto antiinflamatorio para la artritis específica de antígeno. En este estudio, se sugiere que TSG-6 es capaz de proteger el cartílago e incluso en presencia de inflamación aguda. Varias enfermedades de hueso y cartílago están asociadas con artritis de diversos tipos, pero no solo con la última. Esquemáticamente, se pueden identificar dos eventos principales en artritis: 1) inflamación, producción de citocinas e hinchazón de la articulación y: 2) degeneración del cartílago y erosión del hueso. Ambos eventos se describen comúnmente como consecuenciales (causa y efecto) , pero desde el punto de vista terapéutico, la idea de que la erosión del hueso y la degeneración del cartílago pueden evitarse sin la inhibición de la inflamación (Glant, et al . , 2002, Arthritis & Rheumatism, 46: 2207-2218) . Se sabe que varias proteasas de serina tienen una función fundamental en los eventos de la degeneración del hueso y cartílago [Ronday, et al . , 1996, Br J. Rheumatol . 35 : 416-23) . Su actividad se describe como propensa a la modulación como función del grado de organización y la composición de la matriz extracelular. La presente invención se relaciona con la función protectora solamente de PTX3 o combinada con TSG-6 en enfermedades degenerativas de hueso y cartílago como resultado de su efecto cohesivo sobre diversos componentes de la matriz extracelular. La producción de cohesión celular de PTX3 combinada con TSG-6, a nivel de matriz extracelular, también ha probado ser decisiva para el mantenimiento del cúmulo ovárico, una estructura compuesta de células granulosas y matriz que rodea a los oocitos.

Breve Descripción de la Invención Se ha descubierto que TSG-6 es un nuevo ligando de pentraxina de cadena larga PTX3, y gracias a su unión, PTX3 ejerce un potencial efecto protector y curativo sobre enfermedades del hueso y el cartílago. Un objetivo de la presente invención es el uso de PTX3 para uno de sus derivados funcionales para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades del hueso y del cartílago. Otro objetivo adicional de la presente invención es el uso de PTX3 o uno de sus derivados funcionales, combinado con TSG-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades de hueso y de cartílago. Un ejemplo no limitante de enfermedades del hueso y de cartílago se selecciona a partir del grupo que comprende: osteoartritis; osteoartrosis; enfermedades degenerativas de las articulaciones; deficiencias de colágeno; enfermedades de hueso y de cartílago caracterizadas por osificaciones endocondriales : artritis primaria, incluyendo por ejemplo, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis crónica indiferenciada y poliartritis; artritis secundaria de origen autoinmunitario, incluyendo, artritis por lupus eritematoso sistémico, artritis por psoriasis; artritis por enfermedad de Crohn; artritis de origen dismetabólico, incluyendo por ejemplo, artropatía por urato monosódico, artropatía por pirofosfato, artropatía por oxalato de calcio; artritis infecciosa, artritis debida a osteoporosis, osteonecrosis aséptica y tumores óseos benignos y malignos. Otro objetivo de la presente invención es el uso de PTX3 o uno de sus derivados funcionales combinado con TSG-6 para la preparación de un medicamento útil para mejorar la fertilidad en mujeres que necesitan este tratamiento. Otro objetivo de la presente' invención es la combinación que contiene PTX3 o uno de sus derivados y TSG-6. Otro objetivo de la presente invención es el uso de la combinación de PTX3 o uno de sus derivados y TSG-6 como un medicamento. Otro objetivo de la presente invención comprende las composiciones farmacéuticas que contienen como su ingrediente activo la combinación de PTX3 o uno de sus derivados y TSG-6 y al menos un diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptables . La combinación según la invención es más activa que los componentes individuales tanto para la reducción de la generación de cartílago y hueso como para el mejoramiento de la cohesión de los complejos oocito-cúmulo, por lo tanto potencializa la fertilidad femenina.

Descripción Detallada de la Invención En esta descripción, el término "pentraxina de cadena larga PTX3" significa cualquier pentraxina de cadena larga PTX3, esto es, sin importar su origen natural (de humano o animal) , recombinante o sintético. Lo que en este documento se da a entender mediante el término derivado, es un análogo funcional de la pentraxina de cadena larga PTX3 que lleva una o más mutaciones, supresiones, inserciones o modificaciones post-traductoriales y que conserva su habilidad funcional para unirse a TSG-6 El tipo preferido de pentraxina de cadena larga PTX3 es la pentraxina de cadena larga de humano PTX3 , la secuencia de ésta se describe en el documento W099/32516. Lo que se quiere decir mediante TSG-6 es el TSG-6 descrito en el documento US 6,518,401 y en otras patentes de EE.UU anteriormente mencionadas. Con respecto a los aspectos que se relacionan con su aplicación industrial, la pentraxina de cadena larga PTX3 o sus derivados y el TSG-6 estarán en forma de una composición farmacéutica en la cual los ingredientes activos se solubilizan y/o se encuentren en vehículos mediante diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, como puede ser la solución salina estéril, carboximetilcelulosa u otros excipientes conocidos por el experto en el sector. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas utilizables para la pentraxina de cada larga PTX3 son aquellos descritos en el documento WO 99/32516. Los compuestos según la presente invención se pueden administrar mediante las rutas enteral, parenteral y vaginal, se prefieren particularmente las formas farmacéuticas en forma de un implante de liberación prolongada e inyección intraarticular. La dosis diaria dependerá, según el buen juicio del médico que atiende, del peso, edad y estado general del paciente. Se deberá observar que la preparación de las composiciones farmacéuticas, incluyendo las formas de liberación prolongada se pueden llevar a cabo usando instrumentos y técnicas rutinarias que se conocen bien por los especialistas en farmacia y expertos en tecnología farmacéutica . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de PTX3 o uno de sus derivados funcionales para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades de hueso o cartílago.
2. 2. El uso de PTX3 o uno de sus derivados funcionales, combinado con TSG-6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento contra enfermedades del hueso o cartílago.
3. 3. El uso de PTX3 o uno de sus derivados funcionales, combinado con TSG-6, para la preparación de un medicamento útil para mejorar la fertilidad en mujeres que la necesitan.
4. 4. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-3, en donde lo que se da a entender mediante PTX3 es cualquier pentraxina de cadena larga PTX3, esto es, sin importar su origen natural (de humano o animal) , reco binante o sintético.
5. 5. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-4, en donde se quiere entender mediante el término derivado es un análogo funcional de pentraxina de cadena larga PTX3 que lleva una o más mutaciones, supresiones, inserciones o modificaciones post-traductoriales y conserva su habilidad funcional para unirse a TSG-6.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la pentraxina de cadena larga PTX3 es pentraxina de cadena larga de humano PTX3.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde estas enfermedades se seleccionan a partir del grupo que comprende osteoartritis; osteoartrosis; enfermedades degenerativas de- las articulaciones; deficiencias de colágeno; enfermedades del hueso o cartílago que se distinguen por osificaciones endocondriales: artritis primaria, incluyendo por ejemplo, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis crónica indiferenciada y poliartritis; artritis secundaria de origen autoinmunitario, incluyendo por ejemplo, artritis por lupus eritematoso sistémico, artritis por psoriasis; artritis por enfermedad de Crohn; artritis de origen dismetabólico, incluyendo por ejemplo, artropatía por urato monosódico, artropatía por pirofosfato, artropatía por oxalato de calcio; artritis infecciosa, artritis debida a osteoporosis, osteonecrosis aséptica y tumores óseos benignos y malignos.
8. 8. La combinación caracterizada porque comprende PTX3 o uno de sus derivados y TSG-6.
9. 9. El uso de la combinación de conformidad con la reivindicación 8, como un medicamento.
10. 10. La composición farmacéutica - caracterizada porque contiene como ingrediente principal la combinación de conformidad con la reivindicación 8 y al menos un diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.