TW200526242A - Medicament comprising PTX3, alone or in combination with TSG-6, for treating degenerative diseases of cartilage and bone and treating female infertility - Google Patents

Description

200526242 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本文所述本發明係有關長五亞基環蛋白 (Pentraxins)PTX3 ( PTX3 )或其官能衍生物之一，單獨者 與TSG-6組合者對於製備治療軟骨和骨骼疾病以及治療婦 人不孕症所用醫藥品之用途。 【先前技術】 PTX3爲一種在多種細胞類型中表現的蛋白質（ Bottazzi ? et al.? J. Biol. Chem·，1 9 9 7; 2 72: 32817-32823 ) ，特別是在暴露於炎性細胞介素間白素1 beta ( IL-1 beta )與腫瘤壞死因子α ( TNF- α )後在單核吞噬細胞和內皮 細胞中表現者。 至今爲止，PTX3的生物學功能尙未完全了解。 此蛋白質包括兩個構造功能部位，對任何已知分子不 相關的一 N-端，及類似於短五亞基環蛋白例如C-反應性蛋 白質（CRP )之C-端。於人類PTX3 ( hPTX3 )與動物 PTX3S之間存在著一實質相似性。 PTX3基因係座落於小鼠染色體3之上，於類似於人類 3q區（q24-28 )之一區內，與文獻記載的hPTX3在3q 25區 內一致。再者，小鼠 PTX3 ( mPTX3 ) ( Introna，Μ.，et al·，Blood，8 7 ( 1 9 9 6 ) ; 1 8 6 2 - 1 8 7 2 )在組織，位置與序 列上非常類似於 h P T X 3 ( B r e v i a r i ο，F .，e t a ].: J · B i ο 1. Chem·，267: 22190，1992)。 -5- (2) 200526242 特別者，在序列之間的相同程度爲在人類基因與小鼠 基因之間的82%，及若考慮到保守性取代時更達到92%。 hPTX3與mPTM之間的高序歹[J相似性程度爲五亞基環 蛋白在演化過程中高保守程度之跡象（Pepys，MB，Baltz. ML: A d v. Immunol, 34: 141，1 9 8 3 ) o 對於五亞基環蛋白s的總評，可參看H. Gewurz，et al.， Current Opinion in Immunology, 1995，7: 5 4-64 〇 PTX3的先前用途皆爲已知者。 以本案申請人之名提出申請的國際專利申請WO 9 9/325 1 6述及長五亞基環蛋白PTX3對於傳染性，炎性或腫 瘤疾病的治療之用途。 WO 02/3 8 1 69述及長五亞基環蛋白PTX3對於製備治療 與生長因子FGF-2異常性活化相關的疾病所用醫藥品之用 途。 WO 02/3 6 1 5 1述及長五亞基環蛋白PTX3對於治療自體 免疫性疾病之用途。 WO 03/011326述及長五亞基環蛋白PTX3對於治療女 性不孕症之用途。 WO 03/0 84 5 6 1述及長五亞基環蛋白PTX3對於製備治 療與生長因子FGF-8的異常性活化相關聯的腫瘤疾病所用 醫藥品之用途。 美國專利5,767,2 52述及一種屬於五亞基環蛋白族的神 經元細胞生長因子（也參看其中引述的文獻）。此專利係 關於神經生物學領域。 -6- (3) 200526242 TSG-6爲一種可由炎性刺激例如TNF誘發的蛋白質； 其係由不同類型的細胞所產生，包括纖維母細胞和締結組 織細胞。 TSG-6包括兩個功能部位，一 CUB功能部位與一 LINK 功能部位。TSG-6的LINK功能部位可結合透明質酸。此外 ，TSG-6可結合到間-α -胰蛋白酶抑制劑（I α I ) 。TSG-6 與I ^ I的交互作用對於富含透明質酸的基體之組裝可能具 有重要性（Caroline M. Miller and Anthony J. Day，J. of Cell Science，2003，1 1 6 ( 1 0 ) : 1 8 6 3 - 7 3 )。 美國專利6,518,401述及TSG-6 蛋白質（腫瘤壞死因 子刺激基因6 ( TSG-6 )蛋白質）。 美國專利6,2 1 0,905述及TSG-6結合性分子（腫瘤壞死 因子刺激基因6 ( TSG-6 )結合性分子）。 美國專利5,846,763述及編碼TSG-6的DNA [編碼腫瘤壞 死因子剌激基因（TSG-6)的DNA]。 美國專利5,3 8 6,0 1 3述及TSG-6 (腫瘤壞死因子誘發蛋 白質 6 ( TSG-6 ))。 再者，於 J · Biol·，Chem·，2002，Dec· 27: 277 ( 52 ): 5 1 06 8-76，Epub 2002 Oct. 24中報導出靜脈內給用TSG-6會 減低多種活性媒介物的濃度且賦與抗炎活性。 方令 Development， 2003， May; 30 ( 10) : 2253-61 中幸辰導 出有明顯的證據顯示TSG-6爲細胞外基體丘形成中的一種 關鍵性催化劑且爲女性生育所不可缺者。 於 Arthritis Rheam.，2 002，Aug; 46(8) : 2 2 0 7 -18 中 (4) (4)200526242 報導出TSG-6的軟骨特異性組成性表現可提供軟骨保護效 應但對於抗原特異性關節炎不具抗炎效應。於此硏究中， 推測TSG-6能夠保護軟骨，甚至於在急性發炎中亦然。 有許多種骨骼與軟骨疾病會伴隨著多種類型的關節炎 ，但不是只與後者有關聯。槪略地，於關節炎中可鑑別出 兩種主要事件：1 ) 發炎，細胞介質產生和關節腫脹；2 ) 軟骨退化與骨骼糜爛。 該兩事項常被描述爲具因果關係者（肇因和後果）， 不過從治療觀點來看，也有出現可以不必此種發炎抑制即 預防骨骼糜爛與軟骨退化之槪念（Giant，et al.5 2 0 0 2, Arthritis & Rheumatism, 46: 2207-22 1 8 )。有多種絲胺酸 蛋白酶係已知在骨骼和軟骨退化中起著根本作用者（ Ronday，et al·，1 9 9 6, B r. J. Rheumatol，35: 4 1 6-23 )。彼 等的活性據稱因著組織程度和細胞外基體的組成而不易調 制。 本發明係有關PTX3單獨者或與TSG-6組合者，因爲其 對於細胞外基體所含各種成份之凝聚效應而在骨骼和軟骨 退化疾病中起著保護性作用。 PTX3與TSG-6的組合，於細胞外基體的含量下，所具 分子凝聚功能也經證明在維持卵丘一種由粒層細胞與包圍 卵細胞的基體所構成的結構之中有決定性。 【發明內容】 頃發現TSG-6爲長五亞基環蛋白PTX3的一種新穎配體 (5) 200526242 ，且由於其可結合到PTX3，而對軟骨和骨骼的疾病施發強 力保護性和治療性效應。 本發明的一項目標因而爲P T X 3或其官能性衍生物之一 者，對於製備治療骨骼和軟骨疾病所用醫藥品之用途。 本發明另一目標爲PTX3或其官能衍生物之一，與 T S G - 6組合’對於製備治療骨骼或軟骨疾病所用醫藥品之 用途。該等骨骼或軟骨疾病的非限制性例子爲選自下列所 構成的群組之中者：骨關節炎；骨關節病；關節退化病； 膠原缺乏；具有軟骨內骨化特徵的軟骨或骨骼疾病；原發 性關節炎’包括例如，風濕性關節炎，幼年型關節炎，未 分化的慢性關節炎，與多關節炎；自體免疫源的繼發性關 節炎，包括，例如，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬型關節炎， 克隆氏病關節炎（Crohn’s disease arthritis);代謝不全 來源之關節炎’包括，例如，尿酸-鈉關節病，焦磷酸鹽 關節病，草酸鈣關節病；傳染性關節炎，因骨質疏鬆所致 關節炎；無菌性骨壞死，良性與惡性骨腫瘤。 本發明的另一目標爲PTX3，或其官能衍生物之一，與 T S G - 6組合者，對於製備改良需要治療的女人之生育性所 用醫藥品之用途。 本發明的另一目標爲一種包括P T X 3或其衍生物之一與 TSG-6之組合物。 本發明另一目標爲PTX3或其衍生物之一與TSG-6的組 合物作爲醫藥品之用途。 本發明另一目標包括藥學組成物，其包含作爲活性成 -9 - (6) 200526242 分的PTX3或其一衍生物與TSG-6之組合，與至少一種藥學 上可接受的賦形劑及/或稀釋劑。 本發明組合物在減低軟骨與骨骼的退化上及在改良卵 丘複合物的凝聚，因而增進女性生育力上都比兩個別成分 更具活性。 【實施方式】 〔發明之詳細說明〕 “長五亞基環蛋白PTX3”意指任何種長五亞基環蛋白 PTX3，亦即，不論其本源（人類或動物），重組源或合成 源爲何者。 “衍生物”意指載有一或多處的突變，缺失，插入或後 一轉導改質且保有結合到TSG-6的官能性之長五亞基環蛋 白PTX3之官能類似物。 較佳的長五亞基環蛋白PTX 3類型爲人類長五亞基環蛋 白卩丁乂3，其序歹1」載於〜0 99 /325 1 6之中。 “TSG”之意爲在US 6,518,4〇1和其他上述美國專利中 所述及的T S G - 6。 有關工業應用性方面，該長五亞基環蛋白PTX3或其衍 生物與TSG-6係呈藥學組成物形式，其中該等活性成分係 由藥學上可接受的賦形劑及/或稀釋劑，例如無菌食鹽水 ’羧甲基纖維素或此領域的專家所知之其他賦形劑，予以 溶解化及/或賦形者。 可用長五亞基環蛋白P TX 3的藥學組成物之例子爲在 -10- (7) (7)200526242 WO 99 /32516中所述者。 本發明化合物可經腸，非經腸和陰道等途徑給用，特 別較佳的藥學形式爲慢釋放性植體或關節內注射形式。 每曰劑量係決定於主治醫師的判斷，病人的體重，年 曹 齡和一般狀況。 · 必須提及者，該藥學組成物，包括慢釋放形式，之製 - 備可用對藥劑師和藥學技術專家所熟知的例行性技術和儀 器予以完成。 ®

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Claims (1)

1. 200526242 (1) 十、申請專利範圍 1 . 一種PTX3或其一官能性衍生物於製備治療骨骼或 軟骨疾病所用醫藥品之應用。 2 · —種P T X 3或其一官能性衍生物與τ S G - 6的組合於 製備治療骨骼或軟骨疾病所用醫藥品之應用。 3. —種PTX3或其一官能性衍生物與tSG-6的組合於 製備可用來改良有需要的女人的生育力的醫藥品之應用。 4 ·如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之應用，其中該 PTX3爲任何長五亞基環蛋白PTX3，亦即不論其本源（人 類或動物），重組或合成源爲何者。 5 ·如申請專利範圍第1 - 3項中任一項之應用，其中該 衍生物爲載有一或更多突變，缺失，插入或後轉導改質且 保有對TSG-6的結合官能性之長五亞基環蛋白ΡΤΧ3的官能 類似物。 6 ·如申請專利範圍第6項之應用，其中該長五亞基環 蛋白 PTX3爲人類長五亞基環蛋白PTX3。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之應用，其中該疾病係 選自包括下列的群組之中者：骨關節炎；骨關節病；關節 退化病；膠原缺乏；具有軟骨內骨化特徵的軟骨或骨骼疾 病；原發性關節炎，包括例如，風濕性關節炎，幼年型關 節炎，未分化的慢性關節炎，與多關節炎；自體免疫源的 繼發性關節炎，包括，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬型關節炎 ’克隆氏病關節炎（Crohn’s disease arthritis);代謝不 全來源之關節炎，包括，尿酸-鈉關節病，焦磷酸鹽關節 -12- 200526242 (2) 病，草酸鈣關節病；傳染性關節炎，因骨質疏鬆所致關節 炎；無菌性骨壞死，良性與惡性骨腫瘤。 8. —種包括PTX3或其一衍生物與TSG-6之組合物。 9. 一種如申請專利範圍第8項所述組合物作爲醫藥品 之應用。 10. —種藥學組成物，其包括作爲其活性成分的如申 請專利範圍第8項所述組合物與至少一種藥學上可接受的 賦形劑及/或稀釋劑。

   -13- 200526242 七 無 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 案代 本本 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無 -4-