MXPA06004236A - Benzazoles sustituidos y su uso como inhibidores de raf-cinasa. - Google Patents

Benzazoles sustituidos y su uso como inhibidores de raf-cinasa.

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MXPA06004236A
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de benzazol sustituidos de la formula (I), a composiciones y a metodos de inhibicion de la actividad de Raf-cinasa en un sujeto humano o animal. Los nuevos compuestos y composiciones se pueden utilizar ya sea solos o en combinacion con al menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno mediado por Raf-cinasa, tal como el cancer.

Description

BENZAZOLES SUSTITUIDOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE RAP- CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benzoxazol sustituidos y las sales, ásteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las composiciones de los nuevos compuestos junto con portadores farmacéuticamente aceptables, y a los usos de los nuevos compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la- profilaxis o tratamiento de cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las Raf-serina/treonina-cinasas son componentes esenciales del módulo se señalización de Ras/Proteina Cinasa Activada con Mitógeno {MAPK) que controla un programa transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares externos . Los genes Raf codifican para las proteínas cinasas específicas de serina-treonina fuertemente conservadas que se sabe que se enlazan al oncógeno ras. Éstas forman parte de una ruta de transducción de señal que se cree que consiste de las tirosina-cinasas receptoras, p21 ras, Raf-proteínas cinasas, cinasas Mekl (activador ERK o ?????) y cinasas ERK (MAPK) , que finalmente fosforilan los factores de Ref.: 172345 transcripción. En esta ruta las Raf-cinasas se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de la Proteina Cinasa Activada por Mi ógeno (denominada Mekl y Mek2) , que son cinasas de doble especificidad de treonina/tirosina. Ambas isoformas Mek activan las Cinasas 1 y 2 Activadas con Mitógeno (MAPK, también denominadas Cinasa 1 y 2 Regulada por Ligando Extracelular o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos sustratos incluyendo factores de transcripción y así establecen su programa transcripcional . La participación de Raf-cinasa en la ruta Ras/MAPK influye y regula muchas funciones celulares tales como la proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis . Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas rutas de señalización han sido demostrados por estudios que utilizan mutantes de Raf inhibidores desregulados y dominantes en células de mamífero así como por estudios que emplean organismos modelo de técnicas genéticas y bioquímicas. En muchos casos, la activación de Raf por receptores que estimulan la fosforilación celular de tirosina depende de la actividad de Ras, indicando que Ras funciona corriente arriba de Raf. Después de la activación, Raf-1 se fosforila y activa Mekl, dando por resultado la propagación de la señal a los efectores corriente abajo, tales como MAPK (proteína cinasa activada por mitógeno) (Crews et al. (1993) Cell 74: 215). Las af-serina/treonina-cinasas son consideradas como los efectores primarios involucrados en la proliferación de células en animales (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279). La Raf-cinasa tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf) , A-Raf , y B-Raf , que se distinguen por su habilidad para interactuar con Ras, activar la ruta de la cinasa MAPK, distribución tisular y localización subcelular (Marias et al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; eber et al., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard et al., Mol. Cell. Biol . 15:6430-6442, 1995) . Las Raf-cinasas se activan por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de la Proteína Cinasa Activada por Mitógeno (denominadas Mekl y Mek2) que son cinasas treonina/tirosina de doble especificidad. Ambas isoformas ek activan las Cinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (????, también denominadas Cinasas 1 y 2 Reguladas por Ligando Extracelular o Erkl y Erk2) . Las MAPKs fosforilan muchos sustratos incluyendo proteínas citosolicas y la familia ETS de factores de transcripción. La participación de Raf-cinasa en la ruta Ras/MAPK influye y regula muchas funciones celulares tales como la proliferación, diferenciación, supervivencia, progresión del ciclo celular y apoptosis. La activación de mutación de uno de los genes Ras se puede observar en -20% de todos los tumores y la ruta Raf/MEK/ERK se activa en ~30% de todos los tumores (Bos et al., Cáncer Res. 49 :4682-4689 , 1989) (Hocino et al., Oncogene 18:813-822, 1999). Estudios recientes han mostrado que la mutación de B-Raf en los nevos cutáneos es una etapa crítica en la iniciación de neoplasia melanocítica (Pollock et al., Nature Genetics 25:1-2, 2002). Además, han surgido estudios más recientes en los que la activación de la mutación del dominio ci asa de B-Raf ocurre en ~66% de melanomas, 12% de carcinoma de colon y 14% de cáncer hepático (Davies et al., .Nature 417:949-954, 2002) (Yuen et al., Cáncer Research 62:6451-6455, 2002) (Brose et al., Cáncer Research 62:6997-7000, 2002) . Los inhibidores de la ruta Raf/MRK/ERK al nivel de Raf-cinasas potencialmente pueden ser activos como agentes terapéuticos contra tumores con tirosinas-cinasas receptoras imitadas o sobreexpresadas, tirosina-cinasas intracelulares activadas, tumores con Grb2 expresado aberrantemente (una proteina adaptadora que permite la estimulación de Ras por el factor de intercambio Sos) así como mutaciones que activan el encubrimiento de tumores de Raf mismo. En pruebas clínicas anteriores, el inhibidor de Raf-l-cinasa que también inhibe B-Raf ha mostrado ser prometedor como agente terapéutico en terapia de cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002). Además, un inhibidor de Raf-cinasa administrado oralmente que inhibe tanto B-Raf como C- af, ??? 43-9006, actualmente está pasando por la evaluación clínica mundial en estudios clínicos de fase I ? II en pacientes con diversas malignidades, incluyendo melanomas (Tuveson et al., Cáncer Cell 4: 95-98, 2003). La interrupción de la expresión de Raf en lineas celulares a través de la aplicación de tecnología de ARN antisentido ha mostrado que suprime tanto la tumorigenicidad mediada por Ras como mediada por Raf (Kolch et al., Nature 349: 416-428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2 (6) : 668-675, 1996) . En estudios recientes, la reducción de los niveles de B-Raf con interferencia de ARN en células de melanoma dio por resultado una inhibición sustancial de la cascada de MAP-cinasa, capacidad proliferativa disminuida, y la incapacidad de soportar el desarrollo celular independiente del anclaje (Tuveson et al., Cáncer Cell 4: 95-98, 2003) . Se ha reportado que varios inhibidores de Raf-cinasa muestran eficacia en la inhibición de proliferación de células tumorales en ensayos in vitro y/o in vivo (ver, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,628,391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de Raf-cinasa para el tratamiento de leucemia (ver, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 6,268,391, y 6,204,467, y Solicitudes de Patente U.S. publicadas Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para el tratamiento de cáncer de mama (ver, por ejemplo, Patentes U.S Nos. 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391, y 6,204,467, y Solicitud de Patente U.S. publicada No. 20010014679). Ciertos compuestos de benzazol y su uso como inhibidores de Raf-cinasa se describen en el documento WO 03082272 y la Solicitud de Patente Ü.S. No. 20040122237 Al. Sin embargo, estas solicitudes publicadas no describen los compuestos de carboxamida de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos y sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una solubilidad aumentada, porciones o profármacos de los mismos, que tienen la fórmula (I) : en donde, ?? y X3 se seleccionan independientemente de N, -NR4-, -O- o —S-, en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de i y 3 debe ser N o -NR4-; X2 es -NH- o (C¾)m-, en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ai es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil- (alquilo inferior) , heterocicloalquil- (alquilo inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior), heteroaril - (alquilo inferior) , alquiloxi-alquilhet erociclo- (alquilo inferior), o heteroaril- (alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; cada uno de R3 y R3' se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, se proporcionan los nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de la fórmula (II) : en donde X2, Ai, Ri, R2, R3, y ¾ son como se definen anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos de la fórmula (III) : en donde Xi, X2, Ai, Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituidos de la fórmula (IV) : en donde Xi, i, Ri, R2 y R3 son como se define: anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. otras modalidades se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de la fórmula en donde ¾, R2, R3 y 4 son como se definen anteriormente; y R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo-(alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiltio inferior, halo- (alquiltio inferior), y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de la fórmula (VI) : en donde R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg y R9 son como se definen anteriormente; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior) , hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo- (alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquxlo, arilo, o heteroarilo; y R11 es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) , (IV) , (V) o (VI) efectiva para reducir o prevenir el desarrollo tumoral en el sujeto. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) efectiva para reducir o prevenir el desarrollo tumoral en el sujeto, en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. En otros aspectos más, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en terapia de cáncer. En otros aspectos más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) para utilizarse como un producto farmacéutico. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, entre los que se incluyen melanoma maligno, cáncer tiroideo papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón. La invención también proporciona composiciones, métodos de uso, y métodos de fabricación como se describe en la descripción detallada de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituido y sales, ésteres o profármacos de los mismos, farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I) : en donde, Xi y X3 se seleccionan independientemente de N, ~NR4-, -0- o -S-, en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de Xi y X3 debe ser N o -NR4-; X2 es -NH- o (CH2)m-, en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; Ai es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil- (alquilo inferior), heterocicloalquil- (alquilo inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior), heteroaril- (alquilo inferior), alquiloxi-alquilheterociclo- (alquilo inferior), o heteroaril- (alquilo inferior); R2 es hidrógeno o alquilo inferior; cada uno de R3 y R3' se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos de la invención, ?? en la fórmula (I) es -NR4- . De este modo, en algunas modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituido de la fórmula (II) : en donde X2/ Ai, Ri, R2, R3, y R son como se definen anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades de la invención, X3 es N y X4 es -CH- en la fórmula (I) . De este modo, en algunos aspectos, la invención proporciona nuevos compuestos de benzazol sustituido de la fórmula (III) : en donde ??, X2, Ai, Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades de la invención, X2 es -NH- en la fórmula (I) . De este modo, en algunos aspectos, se proporcionan nuevos compuestos de benzazol sustituido de la fórmula (IV) : en donde ?a, Ai, ¾, R2 y R3 son como se definen anteriormente; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades de la invención, Xi es -NR4-, X2 es -NH-, X3 es N, X es -CH- y ?? que está en la fórmula (I) tiene la estructura: en donde R5, R6, R7, Rs y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo- (alquilo inferior) , alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiltio inferior, halo-(alquiltio inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. De este modo, en algunos aspectos, se proporcionan nuevos compuestos de bencimidazol sustituidos de la fórmula (V) : en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; y R5, R6, R7, RQ y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo- alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiltio inferior, halo- (alquiltio inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En modalidades representativas, pero no restrictivas, R5, R6, R7, Rs y 9 se pueden seleccionar independientemente de, por ejemplo, hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, frifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo . En otras modalidades más, Ri en la fórmula (V) tiene la estructura: en donde n es O, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2; X4 es -CH- o N Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo- (alquilsulfonilo _ inferior), y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y Ru es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. En algunas modalidades actualmente preferidas, r es 1 y R es N. Por lo tanto, en algunos aspectos la invención proporciona nuevos compuestos de bencimidazol sustituido de la fórmula (VI) : definen anteriormente; n es O, 1, 2, 3 ó 4; Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior) , hidroxi- (alquilo inferior) , alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo- (alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y Rii es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior) , hidroxi- (alquilo inferior) , alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren de un trastorno relacionado con Raf, tal como cáncer. De este modo, la presente invención proporciona métodos de tratamiento de un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) anteriores, ya sea solo o en combinación con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto, una cantidad de un compuesto de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el desarrollo tumoral en el sujeto. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto, una cantidad de un compuesto de fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) o (V) efectiva para reducir o prevenir el desarrollo tumoral en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. Se contemplan para utilizarse en los métodos de la presente invención diversos agentes anticáncer adecuados como combinación de productos terapéuticos. Por supuesto, la presente invención contempla, pero no se limita a, la administración de numerosos agentes anticáncer tales como: agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; imitaciones biológicas; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos ; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas, y/o radionúclidos ; modificadores de respuesta biológica ( (por ejemplo, interferones [por ejemplo IFN-a, etc.] e interleucinas [por ejemplo IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de desarrollo hematopoyético; agentes que inducen diferenciación de células tumorales (por ejemplo ácido todo-trans-retinoico, etc.); reactivos de terapia génica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis, y similares. Otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias anticáncer, adecuados para la coadministración con los compuestos descritos de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) o (VI) son conocidos por los expertos en la técnica. En modalidades preferidas, los agentes anticáncer para ser usados en combinación con compuestos de la presente invención comprenden agentes que inducen o estimulan apoptosis . Los agentes que inducen apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiación; inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de cinasa del receptor del factor de desarrollo epidérmico [EGFR] , inhibidor de cinasa del receptor de factor de desarrollo endotelial vascular [VEGFR] , inhibidor de cinasa del receptor de desarrollo de fibroblastos [FGFR] , inhibidor de cinasa del receptor I del factor de desarrollo derivado de plaquetas [PGFR] , e inhibidores de cinasa Bcr-Abl tal como Gleevec*5 [mesilato de imatinib o STI-571] ; moléculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-HER Herceptin® y anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituxan®] ; antiestrógenos [por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno] ; antiandrógenos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketoconazol, y corticosteroides] ; inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib°, meloxicam, NS-398, y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) ] ; y fármacos quimioterapéuticos para cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar®) , CPT-11, fludarabina (Fludara°) , dacarbazina (DTIC°) , dexametasona, mitoxantrona, Milotarg*, VP-16, cisplatino, 5-FU, doxorrubicina, docetaxel (Taxotere° o taxol, dacarbazina, aldesleucina, capecitabina, e Iressa° (gefitinib) ) ; moléculas de señalización celular; ceramidas y citocinas; y estauroprina, y similares. En algunas modalidades de este aspecto de la invención, los agentes anticáncer para ser usados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin-carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca, alcaloides, imatinib, antraciclinas , rituximab y trastuzumab. En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V junto con un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado para la administración a un sujeto humano o animal, ya sea solo o junto con otros agentes anticáncer. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos de fabricación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) como se describe anteriormente . En otros aspectos, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima raf-cinasa. Ya que la enzima es un efector corriente debajo de p21ras, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario, en donde está indicada la inhibición de la ruta raf-cinasa, por ejemplo en el tratamiento de tumores y/o desarrollo de células cancerosas mediado por raf-cinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de humanos o animales, por ejemplo cáncer murino, ya que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transduccion de señal de la proteína ras y por lo tanto es susceptible a tratamiento por la interrupción de la cascada mediante la inhibición de la actividad de cinasa. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma maligno, cáncer tiroideo papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón. "Inhibidor de Raf" se usa en la presente para referirse a un compuesto que muestra una ICE0 con respecto a la actividad de Raf-cinasa no mayor de aproximadamente 100 µ? y más típicamente no mayor de aproximadamente 50 µ?, como se mide en el Ensayo de Filtración de Raf/Mek descrito generalmente más adelante en la presente. Las isoformas preferidas de Raf-cinasa en las cuales se muestra que los compuestos de la presente invención inhiben, incluyen A-Raf, B-Raf , y C-Raf (Raf-1) . "IC50" es esa concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, Raf-cinasa) a la mitad del nivel máximo. Se ha descubierto que los compuestos representativos de la presente invención muestran actividad inhibitoria contra Raf. Los compuestos de la presente invención preferentemente muestran una IC50 con respecto a ' Raf no mayor de aproximadamente 10 µ?, más preferentemente no mayor de aproximadamente 5 µ?, aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 1 /¿M, y más preferentemente, no mayor de aproximadamente 200 nM, como se mide en los ensayos de Raf-cinasa descritos aquí. Como se usa en la presente, el término "benzazoles" incluye bencimidazoles, benzotiazoles y benzazoles . La frase "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De este modo, la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo pero no limitados a, los siguientes que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C- (C¾CH3) 3, -CH2CH(CH3)2í -C¾CH(CH3) (C¾CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2 , -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (C¾CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CHaCH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (GH3) 3 , ¦ -C¾CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)C¾-CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (C¾CH (CH3) 2, -CH(C¾CH3) CH(C¾) CH(CH3) (CH2GH3) , y otros. La frase también incluye grupo alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente. De este modo, la frase grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada y grupos alquilo cíclico que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Como se usa en la presente "alquilo inferior" incluye grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tanto sustituidos como no sustituidos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos, tales como con grupos halo, hidroxilo, amino, nitro y/o ciano, y similares. Representativos de alquilo inferior halo-sustituido e hidroxi-sustituido incluyen clorometilo, triclorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, fluoroetilo, hidroxietilo, perfluoropentilo, perfluoroheptilo y similares. Otras porciones alquilo inferior sustituido, adecuadas incluyen, por ejemplo, aralquilo, aminoalquilo, aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonil-aminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo . "Alcoxi inferior" como se usa en la presente se refiere a RO- en donde R es alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, flúor y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halo- (alquilo inferior) se refiere a un radical alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno . El término "haloalcoxi" se refiere a un radical sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halo- (alcoxi inferior)" se refiere a un radical alcoxi inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno .
"Amino" se refiere en la presente al grupo -N¾-El término "alquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' en donde cada uno de R y R' se selecciona independientemente de hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' en donde R es arilo y R' es hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. El término "aralquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' en donde R es un aralquilo inferior y R' es hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo, o un aralquilo inferior. El término aminoácido se refiere tanto a aminoácidos alfa como beta que tienen estereoquímica D o L, e incluye, pero no está limitado a, aminoácidos sintéticos, no naturales que tienen cadenas laterales diferentes de las encontradas en los 22 aminoácidos comunes. Los aminoácidos no naturales se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo a la patente US 5,488,131 y las referencias en la presente . Los aminoácidos pueden además estar sustituidos para contener modificaciones a sus grupos amino, carboxilo, o de cadena lateral. Estas modificaciones incluyen los numerosos grupos protectores comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos. El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo alkl-0-alk2 en donde alkl es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo. El término "alcoxialquilo inferior" se refiere a un alcoxialquilo en donde alki es alquilo inferior o alquenilo inferior, y alk2 es alquilo inferior o alquenilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo -alquil-O-arilo . El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo -alquenil-O-aralquilo, en donde aralquilo es un aralquilo inferior. El término "alcoxialquilamino" se refiere al grupo - R- (alcoxialquilo) , en donde R es típicamente, hidrógeno, aralquilo inferior, o alquilo inferior. El término "amino- (alcoxialquilo inferior) " se refiere en la presente a un aminoalcoxialquilo en el cual el alcoxialquilo es un alcoxialquilo inferior. El término "aminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C (O) -N¾ . "Aminocarbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es un arilo y R' es hidrógeno, alquilo inferior o arilo. "Aralquilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR' en donde R es aralquilo inferior y R' es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. "Aminosulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2- H2. "Aminosulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NRR' en donde R es alquilo inferior y R' es junta o un alquilo inferior. El término "aralquilaminosulfonilarilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S (0) 2-NH-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. "Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C (0) - . "Carboniloxi" se refiere generalmente al grupo -C(0)-0. Tales grupos esteres, ~C(0)-0-R, en donde R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o aralquilo inferior. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere generalmente en la presente tanto a un "carboniloxicarbocicloalquilo" como a un "carboniloxi eterocicloalquilo" , es decir, en donde R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (O) -0-arilo, en donde arilo es un carbocicloarilo o heterocicloarilo mono- o policiclico. El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (O) -0-aralquilo, en donde el aralquilo es aralquilo inferior. El término "sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02- . "Alquilsulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -S02R- en el cual R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en compuestos de la presente invención son típicamente grupos aralquilsulfonilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura de columna vertical. De este modo, los grupos alquilsulfonilo típicos empleados en compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (es decir, en donde R es metilo) , etilsulfonilo (es decir, en donde R es etilo) , propilsulfonilo (es decir, en donde R es propilo) , y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "aralquilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo, en el cual el aralquilo es aralquilo inferior. El término ¾sulfonamido" se refiere en la presente al grupo -S02 H2. Como se usa en la presente, el término "carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C (O)- en el cual el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede ser reemplazado por un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Tales grupos incluyen porciones tales como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-0-R) y amidas - H-C (O) -O-R, en donde R es un alquilo de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, o arilo o aralquilo inferior. El término "alquilcarbonilamino inferior" se refiere a alquilcarbonilamino en donde R es un alquilo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en su estructura de columna vertebral . El término "arilcarbonilamino" se refiere al grupo -NH-C (O) -R en donde R es un arilo. Similarmente, el término "aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino en donde R es un aralquilo inferior. Como se usa en la presente, el término "aminocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C (O) -NH- en el cual el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino puede ser reemplazado por un grupo alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior, como se describió anteriormente. Como se usa en la presente, el término "guanidino" o ¾guanidilo" se refiere a porciones derivadas de guanidina, H2N-C (=NH) -NH2. Tales porciones incluyen aquellas enlazadas en el átomo de nitrógeno que lleva el doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, es decir, diaminometilenamino, (H2N)2C=NH-) y aquellas enlazadas en cualquiera de los átomos de nitrógeno que llevan un enlace simple formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, es decir, H2N-C (= H) -NH-) . Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden ser reemplazados con un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. Como se usa en la presente, el término "amidino" se refiere a las porciones R-C (=N) -NR' - (el radical está en el nitrógeno WNX") y R(NR')C=N- (el radical está en el nitrógeno "N2"), en donde R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo, o aralquilo inferior. "Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo mono- o policíclico, heterocíclico o carbociclico . Los sustituyentes de cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos en la columna vertebral (es decir, anillo) en los cuales cada átomo de la columna vertebral es carbono o bien un heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere en la presente a sustituyentes de cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 4 heteroátomos en la estructura de anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno, y azufre. Las porciones heterocicloalquilo representativas incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los cuales todos los átomos del anillo son de carbono. Cuando se utilizan en conexión con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente a estructuras cíclicas de alquilo fusionadas y no fusionadas. Los ejemplos de tales estructuras policíclicas incluyen compuestos bicíclicos que tienen dos átomos guías del puente conectados por tres o más brazos . Un ej emplo de una estructura bicíclica es biciclo [2.2.1] heptano, en el cual los átomos guías del puente están conectados por tres brazos que tienen respectivamente dos, dos, y un átomos de carbono. El término "heterociclo sustituido" o "grupo heterocíclico" o heterociclo como se usa en la presente, se refiere a cualquier anillo de 3 ó de 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre o un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces; en donde el átomo de nitrógeno y de azufre puede opcxonalmente estar oxidado; en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente cuaternizados ; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, definido independientemente anteriormente. El término "heterociclo" por lo tanto incluye anillos en los cuales el nitrógeno es el heteroátomo y también los anillos parcial y totalmente saturados. Los. heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo: diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo .
Las porciones heterociclicas pueden ser no sustituidas o monosustituidas o disustituidas con diversos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, (C=0) , alquilimino, (RN=, en donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior) , amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo. Los grupos heterociclicos pueden estar unidos en varias posiciones como será evidente para los que tienen experiencia en las técnicas de la química orgánica y médica en conjunto con la presente descripción. en donde R es H o un sustituyente heterociclico, como se describe en la presente. Los heterociclicos representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo-bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo. "Arilo" se refiere a grupos aromáticos monociclicos y policiclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono o heteroátomos en la columna vertebral, e incluye grupos arilo carbociclico asi como grupos arilo heterociclico. Los grupos arilo carbociclico son grupos arilo en los cuales todos los átomos en el anillo en el anillo aromático son de carbono. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anillo en un anillo aromático con el resto de los átomos de anillo que son átomos de carbono. Cuando se usa en conexión con sustituyentes arilo, el término arilo policíclico" se refiere en la presente a estructuras ciclicas fusionadas y no fusionadas en las cuales al menos una estructura cíclica es aromática, tal como, por ejemplo, benzodioxozolo (que tiene una estructura heterocíclica fusionada a un grupo fenilo, es decir, <^ ^}^^- ' ^^^0' y similares. Las porciones ejemplares de arilo, empleadas como sustituyentes en los compuestos de la presente invención incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, . pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purínilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y bencimidazolilo, y similares . "Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro de la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados, empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo, y similares . Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplor aquellos descritos anteriormente. Estos grupos heteroarilo pueden estar además sustituidos y pueden estar unidos en diversas posiciones como será evidente para los que tienen experiencia en las técnicas de la química orgánica y médica en conjunto con la presente descripción.
Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, iirtidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolil-bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo y pirazinilo. El término ""biarilo" se refiere a un grupo de sustituyentes a los cuales están enlazados dos grupos arilo, que no están condensados entre sí . Los compuestos biarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiazeno, 4-metiltio-l-fenilbenceno, fenoxi-benceno, (2-feniletinil) enceno, difenil-cetona, (4-fenilbuta-l, 3-diinil) benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi) benceno, y similares. Los grupos biarilo opcionalmente sustituidos incluyen: 2 (fenilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 1, -difenilbenceno, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- [bencilamino] acetamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] ropanamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) -fenil] acetamida, 2- (ciclopropilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- {4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- [ (2-metilpropil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 5-fenil-2H-benzo [d] 1,3-dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenceno, 2- [ (imidazolilmetil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] -acetamida, 4-fenil-l-fenoxibenceno, N- (2-aminoetil) [4- (2-feniletinil) fenil] -carboxamida, 2-{ [(4-fluorofenil) metil] amino} -N- [4- (2-feniletinil) fenil] -acetamida, 2- { [ (4-metilfenil) metil] amino} -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-l-(trifluorometil) benceno, l-butil-4-fenilbenceno, 2- (ciclohexilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-(etilmetilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-(butilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, N- [4- (2- feniletinil) fenil] -2- (4 -piridilamino) acetamida, N- [4- (2- feniletinil) fenil] -2- (quinuclidin-3 -ilamino) acetamida, N- [4- (2 -feniletinil) fenil] 2- (quinuclidin-3 -ilamino) acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino- 3-metil-N- [4- (2-feniletinil) fenil] butanamida, 4- (4-fenilbuta- 1, 3-diinil) fenilamina, 2- (dimetilamino) -N- [4- (4-fenilbuta- 1 , 3-diinil) fenil] -acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenil] acetamida, 4-etil-l-fenilbenceno, 1- [4- (2-feniletinil) fenil] etan-l-ona, N- (l-carbamoil-2-hidroxi-propil) [4- ( -fenilbuta-1 , 3-diinil) fenil] carboxamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] fenil] propanamida, 4-metoxifenil-fenil-cetona, fenil-N-benzamida, (ter-butoxi) —N- [ (4— fenilfenil) metil] carboxamida, ácido 2- (3 -fenilfenoxi) etan-hidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1- (4-etoxifenil) -4-metoxibenceno, y [4- (2-feniletinil) fenil] pirrol . El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo en donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo . Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3- (2-feniletinil) piridina, fenilpirazol , 5- (2-feniletinil) -1, 3-dihidropirimidin-2 , -diona, 4-fenil-l,2,3-tiadiazol, 2- (2-feniletinil) pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol , 3-(2-piperazinilfenil) -furano, 3- (2 , -diclorofenil) -4-metilpirrol, y similares . Los grupos heteroarilari-lo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 5- (2-feniletinil) pirimidin- 2-ilamina, l-metoxi-4- (2-tienil) benceno, l-metoxi-3- (2-tienil) benceno, 5-metil-2-fenil-piridina, 5-metil-3-fenilisoxazol , 2- [3- (trifluorometil) fenil] furano, 3 -fluoro-5- (2-furil) -2-metoxi-l-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil) ) -metano, 5- [ (4-metilpiperazinil) metil] -2-feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-metiltio-l- (2-tienil) benceno, 2- (3-nitrofenil) tiofeno, (ter-butoxi) ~N- [ (5-fenil ( (3-piridil) ) metil] carboxamida, hidroxi-N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metil] -amida, 2- (fenilmetiltio) iridina, y bencilimidazol . El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo, en donde ambos grupos arilo son un grupo heteroarilo. Grupos heteroarilheteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 3 -piridilimidazol , 2-imidazolilpirazina, y similares. Los - grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos, preferidos incluyen: 2- (4-piperazinil-3-piridil) furano, dietil-(3-pirazin-2-il (4-piridil) ) amina, y dimetil{2- [2- (5-metilpirazin-2-il) etinil] (4-piridil) }amina. "Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilamino inferior, halo-alquilamino inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi alquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. El término sustituido y no sustituido, cuando se introduce una lista de sustituyentes, se pretende que aplique a cada miembro de esa lista. Por ejemplo, la frase "arilo, heteroarilo, o alquilo sustituido y no sustituido" y la frase "arilo, heteroarilo, y alquilo sustituido y no sustituido se pretende especificar grupos arilo, heteroarilo, y alquilo que cada uno está sustituido o no sustituido. El grupo de sustitución por sí mismo puede estar sustituido . El grupo sustituido sobre el grupo de sustitución puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o cicloalquilo, en donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior. Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena lineal, la sustitución puede ocurrir ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo, y similares) o al final de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo, y similares) . Los sustituyentes sustituidos pueden ser arreglos de cadena lineal, ramificada, o cíclicos de carbono o heteroátomos covalentemente unidos . Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector de carboxilo" se refiere a un grupo carbonilo que ha sido esterificado con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxilico comúnmente utilizados, empleados para bloquear o proteger el grupo funcional ácido carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Además, un grupo protector de carboxilo puede estar unido a un soporte sólido, con lo cual el compuesto permanece conectado al soporte sólido como el carboxilato hasta que es escindido por métodos hidroliticos para liberar el ácido libre correspondiente. Grupos protectores de carboxilo, representativos incluyen, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, amidas secundarias y similares . Como se utiliza en la presente, . el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere al ácido no tóxico o sales de metal alcalinotérreo de los compuestos de la Fórmula I. Estas sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de · la Fórmula o al hacer reaccionar separadamente el grupo funcional básico o ácido con un ácido o base, orgánico o inorgánico, adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxietansulfonato, lactato, maleato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros, y yoduros; sulfatos de dialguilo como dimetilo, dietilo, dibutilo, y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Por consiguiente se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico ácido, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales por adición de base se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de .los compuestos de la Fórmula (I) , o separadamente mediante reacción de porciones ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales f rmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de sales por adición de base incluyen dietilamina, etilendiamina, dietanolamina, piperazina y similares. Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres, que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se desintegran fácilmente en el cuerpo humano para dejar al compuesto progenitor o una sal del mismo . Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxxlicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcandioico, in los cuales cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales se encuentran, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, valorados con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas anfotéricas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona una amplia descripción en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de la Serie A. C. S. Symposium, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan por referencia en la presente. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer que se pueden tratar benéficamente por la inhibición de Raf-cinasa, incluyendo, por ejemplo, cánceres tales como melanoma maligno, cáncer tiroideo papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemias, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón. En modalidades ilustrativas de la invención, Ax puede ser, por ejemplo, fenilo, fenilalquilo, piridilo, pirimidinilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, alquilbenzoato, tiofeno, tio en-2-carboxilato, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (triflúorornetil) tiofenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, l-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) -metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazol lo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, naftalenilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, furanilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-l-ilo, y 1, ' -bipiperidin-1' -ilo, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, nitro, ciano, halo, y sustituido o no sustituido amino, imino, tio, sulfonilo, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilamino inferior, halo-alquilamino inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, heterocicloalquil-aminocarbonilo inferior, carboxi-alquilaminocarbonilo inferior, aril-carbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. En otras modalidades, Ai puede ser fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, hidroxifenilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilfenilo, alquilfenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, alcoxialquilfenilo, halofenilo, dihalofenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, alquilhalofenilo, alcoxihalofenilo, alquiltiofenilo , aminofenilo, nitrofenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, alcoxibifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, morfolinilfenilo, heterociclilcarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, furanilfenilo, (1,4' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) fenilo, pirimidin-5-ilfenilo, y quinolidinilfenilo. En otras modalidades más, Ax es fenilo sustituido seleccionado del grupo que consiste de clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, diclorofenilo, difluorofenilo, dibromofenilo, fluoroclorofenilo, bromoclorofenilo, trifluorometilfenilo, alquilbromofenilo, trifluorometilbromofenilo, alqu l-clorofenilo, trifluorometilclorofenilo, alquilfluorofenilo, y trifluorometil-fluorofenilo . En modalidades representativas de la invención, los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, 4-[(2-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) -oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [(3-clorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) -amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiperidin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi)'-N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-{ [2- (fenilamino) -lH-bencimidazol-6-il] oxi}piridin-2-carboxamida, 4- [(2-{ [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (2-metilpropil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) iridin-2-carboxamida, 4- [(2-{ [4- (dimetilamino) aftalen-l-il] -amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ({2- [ (4-nitrofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-iljoxi) piridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (fenilmetil) amino] -IH-bencimidazol-S-il }oxi) iridin-2-carboxamida, N-metil-4- ({2- [ (fenilmetil) amino] -IH-bencimidazol-6-il}oxi) iridin-2-carboxamida, 4-{ [6-({2- [ (metilamino) carbonil] iridin-4-il}oxi) -lH-bencimidazol-2-il] amino}benzoato de metilo, 4- ( {2- [ (4-clorofenil) amino] -1H-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [2- (etiloxi) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ({2- [ (2-morfolin-4-iletil) -amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi)piridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-yodofenil) -amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -limetilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- [ (2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] piridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (furan-2-ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromo-3-metilfenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-acetilfenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il } -oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- ( {2- [ (2 , 4 , 6-trimetilfenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) piridin-2-carboxamida, 4- [ (2- { [4- (1 , 1-dimetiletil) -fenil] amino} -lH-bencimidazol-6-il) oxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (2-bromofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [(3-bromofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (2-clorofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il }oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, 3-{[6-({2- [ (metilamino) carbonil] iridin-4-il}oxi) -lH-bencimidazol-2- il] amino} tiofen-2-carboxilato de metilo, 4- ({2- [(4 bromofenil) amino] -lH-bencimidazol-6-il}oxi) -N- { (3R, 5R) -5- [ (metiloxi) metil]pirrolidin-3-il}piridin-2-carboxamida, 4 ( (2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-metil] iridin-2-carboxamida, 4- [ (2-{ [4-cloro-3 (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il} -oxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida, N-metil-4- [ (l-metil-2- { [4 (trifluorometil) fenil] amino}-lH-bencimidazol-5-il }oxi] piridin-2-carboxamida, 4- ({2 [ (4-bromofenil) amino] -1 metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-etilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2-hidroxietil)piridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4 bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) mino] -1 metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2,2,2-trifluoroetil) piridin-2-carboxamida, N- (4-bromofenil) -1 metil-5-{ [2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) piridin-4-il] oxi } -1H-bencimidazol-2-amina, (3R) -3- (metiloxi) -4- [ ({4- [ (2-{ [4 (tri luorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-5-il }oxi] piridin-2-il } -carbonil) amino] iperidin~l-carboxilato de etilo, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2- (dimetilamino) etil] iridin-2-carboxamida, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) iridin- 2 -carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (2-morfolin-4-iletil) p.iridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (piperidin-4-ilmetil) piridin-2-carboxamida, 5- ( {2- [ (3-aminopirrolidin-l-il) carbonil] piridin-4-il}oxi) -N- (4-bromofenil) -1-metil-lH-bencimidazol-2-amina, 4- ( {2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) -N-piperidin-3-ilpiridin-2-carboxamida, 4- ({2- [ (4-bromofenil) amino] -l~metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N- (1 , 3-tiazol-2-il) piridin-2-carboxamida, y 4-({2- [ (4-bromofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) -N-[ (l-etilpirrolidin-2-il) -metil] piridin-2 -carboxamida, 4-{2-[ (4-bromofenil) amino] benzotiazol-5-iloxi } - (2-piridil) ) -irmeti1carboxamida, 4- {2- [ (4-bromofenil) amino] benzoxazol-S-iloxi} - (2-piridil) ) -N-metilcarboxamida, y otros compuestos representativos establecidos in los Ejemplos. En otros aspectos, la presente invención se refiere a los procesos para preparar los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI) y a los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos. Los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar por resultado los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un particular átomo de carbono asimétricamente sustituido o un estereoisómero simple. Como resultado, se incluyen en la presente invención mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros , así como diastereoisómeros simples de los compuestos de la invención. Los términos configuración "S" y WR" como se utilizan en la presente, son como los definidos por la IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Puré Appl. Chem. 45: 13-30 (1976) . Los términos o¡ y ß se emplean para posiciones de anillo de compuestos cíclicos. El lado del plano de referencia es ese lado sobre el cual yace el sustituyente preferido en la posición numerada inferior. A aquellos sustituyentes que yacen en el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor . Se debe hacer notar que este uso difiere del de los estereoprogenitores cíclicos, en los cuales "a" significa "abajo del plano" y denota configuración absoluta. Los términos configuración a y ß, como se utilizan en la presente, son como los definidos por el CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203. La presente invención también se refiere a los procesos para preparar los compuestos de la invención y a los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos, como se describe con detalle más adelan e .
Métodos Sintéticos Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de bencimidazol se pueden preparar a través de varias rutas sintéticas usando métodos familiares para los expertos en la técnica, tales como aquellos descritos en la patente mundial W003082272 y la solicitud de Patente Publicada de los U. S. No. 20040122237 Al. Una ruta de este tipo es como la que se muestra en el Esquema de Reacción I siguiente. El éter de piridilo Ig se forma mediante el acoplamiento de 4-halopiridina Ic con fenol If en condiciones básicas. La amida resultante Ig se trata con KOH y bromina para formar la piridil-amina I que después se puede acoplar con varios ácidos para formar la amida i . La reducción de Ii produce la diamina Ij , que se puede acoplar con varios tioisocianatos para formar el bencimidazol Ik.
Esquema de reacción Los compuestos que contienen la estructura de oxazol se pueden preparar de manera similar de acuerdo a los métodos anteriores o de acuerdo a otros procedimientos generales conocidos, tales como aquellos descritos en la patente mundial 003082272 y la Solicitud de Patente publicada U.S. No. 20040122237 Al. Además, Haviv et al. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719) describe un procedimiento para ensamblar núcleos de oxazol, en donde una hidroxi-anilina se trata con xantato de etil-potasio . El sulfuril-benzoxazol resultante después se puede clorar y acoplar con una amina.
Los . compuestos que contienen un núcleo de benzotiazol también se pueden preparar de acuerdo a la Solicitud No. 20040122237 Al. Una orto-haloamina se puede hacer reaccionar con un tioisocianato para formar una tiourea. La reducción con NaH permite la formación del anillo de tiazol .
Los intermediarios para sintetizar benzazole generalmente se pueden preparar a través de la siguient ruta : Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo para inhibir el desarrollo de células cancerosas. Los compuestos se pueden usar solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y mej oradores de la distribución del fármaco, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil- -ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, y similares, así como combinaciones de dos o más de los mismos . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences, "Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporada en la presente como referencia. Cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir detectablemente la actividad de Raf por cualquiera de los ensayos descritos en la presente, por otros ensayos de actividad de Raf-cinasa conocidos por los expertos en la técnica o mediante detección de una inhibición o alivio de síntomas de cáncer. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se comprenderá, sin embargo que el nivel especifico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que pasa por terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada se puede determinar fácilmente por experimentación de rutina y se encuentra dentro de la experiencia y juicio del médico común. Para fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva generalmente será una dosis total diaria, administrada a un huésped en dosis única o dividida que pueden estar en las cantidades por ejemplo desde 0.001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal diariamente y más preferida desde 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Los compuestos de presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosol o inhalación de rocío, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales, como se desee. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tales como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El termino parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal , o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo a la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes des suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución de 1, 3-propanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. También, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles , los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos pildoras, polvos, y gránulos . En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras también se pueden preparar con recubrimientos entéricos. ¦Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéu icamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como el agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes agentes de emulsificación y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes , y perfumes. Los compuestos de presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es bien conocido en la técnica, las liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que están dispersos en un medio acuoso. Cualquier lipido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico, capaz de formar liposomas se pude utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener además de un compuesto de presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil-colinas (lecitinas) , ambos naturales y sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, n. . P. 33 et seq. (1976) . Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente farmacéutico activo solo, éstos también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes diferentes usados en el tratamiento de cáncer. Los agentes representativos, útiles en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de cáncer incluye, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosf mida, vinca alcaloides, imitinib (Gleevec) , antraciclinas, rituximab, trastuzumab, así como otros agentes quimioterapeuticos para el cáncer. Los compuestos anteriores a ser empleados en combinación con los compuestos de la invención se utilizarán en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians' Desk reference (PDR) 47a Edición (1993) , que se incorpora en la presente por referencia, o tales cantidades terapéuticamente útiles como serían conocidas por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de la invención y los otros agentes anticáncer se pueden administrar en la dosificación clínica máxima recomendada o a dosis inferiores . Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar con el fin de obtener una respuesta terapéutica desead, dependiendo de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente . La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una forma de dosificación simple que contiene ambos agentes . Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas, las cuales se dan al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos, se pueden administrar como una composición única . Los antiestrógenos, tales como el tamoxifeno, inhiben el desarrollo de cáncer de mama a través de la inducción de la detención del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor del ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha mostrado que la activación de la ruta Ras-Raf-MAP-cinasa altera el estado de fosforilación de p27Kip de modo tal que su actividad inhibitoria en la detención de ciclo celular se atenúa, con lo cual contribuye a la resistencia antiestrogénica (Donovan, et al., J". Biol. Chem. 276:40888, 2001) . Como se informa por Donovan et al., la inhibición de la señalización de MAPK a través del tratamiento con inhibidor de MEK cambió el estado de fosforilación de p27 en líneas celulares de cáncer de mama resistente al tratamiento hormonal y de esta manera hace que la sensibilidad hormonal se restaure. En consecuencia, en un aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) , (IV) , y (V) se pueden utilizar en el tratamiento de cánceres dependientes de hormonas, tales como cánceres de mama y de próstata, para invertir la resistencia hormonal comúnmente observada en estos cánceres con agentes anticáncer convencionales . En cánceres hematológicos, tales como leucemia mielogenética crónica (CML) la translocación cromosómica es responsable de la BCR-AB1 tirosina-cinasa constitutivamente activada. Los pacientes que sufren este cáncer responden a Gleevec, un inhibidor de pequeña molécula de tirosina-cinasa, como resultado de la inhibición de la actividad de la Abl cinasa. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad en estado avanzado responden al Geevec inicialmente, pero luego recaen debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de Abl-cinasa. Estudios In vitro han demostrado que BCR-Avl emplea la ruta Raf-cinasa para promover sus efectos. Además, inhibir más de una cinasa en la misma ruta proporciona protección adicional contra mutaciones que confieren resistencia. En consecuencia, en otro aspecto de la invención, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) , (III) y (V) se utilizan en combinación con al menos un agente adicional, tal como Geevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos , tales como leucemia mielogenética crónica (CML) , para invertir o prevenir la resistencia al menos a un agente adicional . La presente invención se comprenderá más fácilmente al hacer referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no se pretende que limiten la presente invención. Las cadenas laterales representativas para usarse en los compuestos de los siguientes ejemplos, se pueden preparar generalmente de acuerdo con los siguientes procedimientos : Ejemplo 1 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] 1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] acetamida Paso 1 2. NaN3l agua, 0 o, C 1a 3. í-BuOH, tolueno,! 00 °C Se agrega trietilamina (5 mi, 35.6 mmol) a una suspensión agitada de ácido la (3.34 mg, 11.6 mmol) en THF anhidro (44 mi) a 0°C. La reacción se mantiene a 0°C por una hora, después de lo cual se agrega por goteo una solución de cloroformiato de isobutilo (1.8 mi, 13.9 mmol) en THF anhidro (14 mi) . Después de 1 hora a 0°C, se agrega una solución de azida de sodio (2.28 g, 35.1 mmol) en 8 mi de agua y la reacción resultante se mantiene a 0°C por 45 minutos. La solución de reacción se concentró en una suspensión acuosa y se dividió entre solución de NaHCC>3 acuoso saturado y CH2C12.
Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con tres porciones de CH3C12. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera y las porciones acuosas combinadas se extrajeron posteriormente con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 2.71 g (8.6 mmol, 75%) de un sólido color naranja como azida de acilo cruda. Una suspensión de azida de acilo (232 mg, 1.02 mmol) y t-butanol (0.2 mi, 2.09 mg) en 12 mi de tolueno anhidro se calentó a 100°C y se mantuvo a esa temperatura por 1.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se dividió entre solución de Na2C03 acuoso saturado y CH2C12. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con 3 porciones de CH3C12. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de Na2C03 acuoso saturado (2 porciones) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se adsorbió sobre Si02. La purificación por cromatografía instantánea (9:1, 4:1,2:1 hexanos EtOAc) proporcionó 131 mg (0.36 mmol, 36%) de un sólido naranja como Ib: RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.18 (s amplio, H) , 8.12 (d, H) , 8.04 (dd amplio, 1 H) , 7.95 (d, 8 Hz, H) , 7.53 (d, 2, 1 H) , 7.29 (dd, 8,9. 6.91 (d, 6.47 (dd, 5,5. H) , 3.07 (d, 1.49 (s, 9 H) .
Paso 2: 1b 1c agregó ácido trifluoroacético (4 mi) a una suspensión agitada de carbamato de BOC Ib (181 mg, 0.5 mmol) en CH2C12 (4 mi) . La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 3.5 horas y luego se concentró. El residuo crudo se suspendió en Na2C03 saturado y se extrajo con 3 porciones de CH2C12- Las porciones orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se adsorbió sobre Si02. La purificación por cromatografía instantánea (0.5:99.5, 0.75:99.25, 1:88, 2:98, 5:95 metanol-CH2Cl2) proporcionó 94 mg (0.36 mmpl, 72%) de un sólido naranja brillante como le: RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 8. 03 (d amplio, J = 3.3 Hz, 1 H) , 7.93 (d, 7.92 (d, 7.27 (dd, J = 2. 8, 9.4 Hz, H) , 6. 89 (d, J = 9.3 Hz, H) , 6.24 (dd, J = 2.2, 6.0 Hz, H) , 5.92 (d, J = 2.2 Hz, H) , 4.44 (s amplio, 2 H) , 3.05 (d, J = 5.0 Hz, 3 H) .
Paso 3: 1c 1d Se agregó piridina (0.08 mi, 0.99 mmol) y anhídrido acético (0.04 mi, 0.42 mmol) a una suspensión de 2-áminopiridina le (94 mg, 0.36 mmol) en dioxano anhidro (1.7 mi) . La mezcla de reacción resultante se calentó y se mantuvo a 85°C por 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se dividió entre EtOAc y Na2C03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se adsorbieron sobre SÍO2. La purificación por cromatografía instantánea (2:1, 1:1, 1:2, 1:3 hexanos-EtOAc) , proporcionó 75 mg (0.25 mmol, 68%) de un sólido naranja como Id: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.35 (s amplio, 1 H) , 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) , 8.05 (d amplio, J - 4.4 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 2.8 Hz, H) , 7.76 (d amplio, J = 1.7 Hz 1 H) , 7.30 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, H) , 6.91 (d, J = 9.3 Hz, H) , 6.60 (dd, J = 2.5, 5.8 Hz, 1 H) , 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 3 H) , 2.16 (s, 3H) .
Una suspensión de acetamida Id: (75 mg, 0.25 mmol) y Pd/C al 10% (30 mg, 0.03 mmol) en 5 mi de metanol se cargó H2 y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo una atmósfera de ¾ por una hora a temperatura ambiente . La mezcla se filtró y los sólidos remanentes se lavaron perfectamente con EtOAc y metanol . Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron para obtener 60 mg (0.22 mmol, 88%) de un residuo café como la fenilendiamina, la cual se utilizó más adelante sin purificación adicional. La diamina anterior (60 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 3 mi de metanol y se agregó una solución defeniltioisocianato de 3-ter-butilo (62 mg, 0.32 mmol) en metanol . La reacción se mantuvo por 16 horas . Se agregó piridina (0.06 mi, 0.74 mmol) a la reacción, seguida con cloruro férrico (45 mg, 0.28 mmol) . La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 16 horas, luego se suspendió en solución de Na2C03 acuoso saturado, y se filtro con Celite. Los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se dividió y se separó. La porción acuosa se extrajo con 3 porciones de EtOAc y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. La purificación por HPLC semipreparativa dio le como la sal de TFA, la cual se neutralizó con solución de Na2C03 acuoso saturado y se- extrajo con 3 porciones de EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo resultante se reconstituyó como la sal de mono citrato: LCMS m/z 430.3 (MH+) , tr = 2.24 min.
Ejemplo 2 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3- ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) iridin-2- il] acetamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el ejemplo 1, utilizando 3- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) -tetrahidrofurano. LCMS m/z 462.2 (MH+) , Rt 2.51 min.
Ejemplo 3 Síntesis de N- (4-{ [l-metil-2- ( {4- [ (trifluorometil) tio] fenil}amino) -lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il] acetamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el ejemplo 1, utilizando isocianato de 4-trifluorometiltiofenilo . LCMS m/z 474.2 (MH+) , Rt 3.41 min.
Ejemplo 4 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ { -fluoro-3-isopropilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il} oxi) piridin-2-il] acetamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el ejemplo 1, utilizando isotiocianato de 4-fluoro-3-isopropilfenilo. LCMS m/z 434.2 (MH+) , Rt 3.28 min.
Ej emplo 5 Síntesis de N-{4~ [ (2-fluoro-3- (3-furil) fenil] amino}-lH- bencimidazol-5-il } oxi] piridin-2-il } acetamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el ejemplo 1, utilizando 3- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) -furano. LCMS m/z 458.2 (MH+) , Rt 2.02 min.
Ejemplo 6 Síntesis de N- [A- ( {2- [ (4- luoro-3-tetrahidrofuran-2- ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) piridin-2- ill acetamida Se sintetizó como se describe anteriormente en e ejemplo 1, utilizando 2- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) tetrahidrofurano. LCMS m/z 462.3 (MH+) , Rt 1.87 min.
Ej emplo 7 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ (4-fluoro-3-isopropilfenil) amino-1- metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) piridin-2-il] -1- metilpiperidin-4-carboxamida 1. Síntesis de [ (A- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil] -metilamina Se agregó por goteo bromina (1.3 equivalentes) a una solución de hidróxido de potasio (10 equivalentes) a -10 °C. Se agregó 4- ( 4-metilamino-3-nitrofenoxi) -piridin-2-carboxamida (1 equivalente) seguido por dioxano y la mezcla se calentó a 60 °C por una hora. La mezcla posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, seguido por adición lenta de ácido acético (5 equivalentes) . La solución se calentó a 60 °C por una hora. La solución se llevó a pH = 8 con ácido acético. La [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil]metilamina precipitó como un sólido naranja con el enfriamiento, el cual se recolectó por filtración y se lavó con agua se secó. MS : MH+ = 261. 2. Síntesis de 1-metil-N- (4-{ [4-metilamino) -3-nitrofenil] oxi }piridin-2-il) piperidin-4-carboxamida. A una mezcla de ácido l-metilpiperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y N,N- disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2 -nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la 1-metil-N- (4- { [4- (metilamino) -3-nitrofenil] oxi}piridin-2-il) iridin-4-carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS : MH+ = 386.2. 3. Síntesis de N- (4- { [3 -amino-4- (metilamino) fenil] -oxi }piridin-2-il) -1-metilpiperidin-4-carboxamida La mezcla que contenía 1-metil-N- (4- { [4-metilamino) -3 -nitrofenil] oxi } -piridin-2-il) piperidin-4-carboxamida en metanol con cantidad catalítica del catalizador de Lindlar se hidrogenó para producir N- (4-{ [3-amino-4- (metilamino) fenil] oxi}piridin-2-il) -1-metilpiperidin-4-carboxamida. MS MH+ = 356.2. 4. Síntesis de N- [4- ( {2- [ (4-cloro-3-isopropilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] -1-metilpiperidin-4-carboxamida A 4-cloro-3- (metiletil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- (4-{ [3-amino-4~ (metilamino) fenil] oxi }piridin-2-il) l-metilpiperidin-4-carboxamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol luego se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución de carbonato de sodio saturado. La solución acuosa se filtró a través de Celite y luego se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir N-[4-({2-[ ( 4-cloro-3-isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il] -l-metilpiperidin-4-carboxamida . MS: MH+ = 534.1. E emplo 8 Síntesis de l-etil-N-{4- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida 1. Síntesis del ácido 1- (etil) piperidin-4-carboxílico A etilpiperidin-4-carboxilato (1 equivalente) en etanol se agregó yodoetano (1.1 equivalente) y carbonato de potasio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El etanol se concentró y se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. A éste se agregó ácido clorhídrico concentrado y agua (2:1) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. El ácido 1- (etil) iperidin-4-carboxílico resultante se convirtió en azeótropo con tolueno. MS: MH+ = 158. 2. Síntesis de ( (1-etil) (4-piperidil) ) -N- {4- {4- (metilamino) 3-nitrofenoxi } (2-piridil}carboxamida A una mezcla ácido 1- (etil) iperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y diisopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la ( (1-etil) (4-piperidil) ) -N-{4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] } (2-piridil) ) carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS : MH+ = 400.2. 3. Síntesis de IST- [4- {3-amino-4- (metilamino) Jfenoxi] (2-piridil) - (1-etil (4-piperidil) carboxamida La mezcla que contenía ( (1-etil) (4-piperidil) ) -N-{4- [4- (metilamino) -3 -nitrofenoxi] } (2-piridil) ) carboxamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir N- [4- {3-amino-4- (metilamino) }fenoxi] (2-piridil) (1-etil (4-piperidil) ) carboxamida. MS : MH+ = 370.2. 4. Síntesis de 1-etil-N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5-trifluorometil) -fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il Jpiperidin-4-carboxamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- [4- {3-amino-4- (metilamino) Jfenoxi] (2-piridil) (1-etil (4-piperidil) ) -carboxamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol posteriormente se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución de carbonato de sodio saturado. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir l-etil-N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5 (trifluoroietil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] iridin-2-il}piperidin-4-carboxamida MS: MH+ = 557.6.
Ejemplo 9 Síntesis de N- { 4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorornetil) fenil] amino-} l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } -l-isopropilpiperidin-4-carboxamida 1. Síntesis del ácido 1- (metiletil) piperidin-4-carboxílico A etilpiperidin-4-carboxilato (1 equivalente) en metanol se agregó a acetona (1 equivalente) y ácido acético (5%) y la mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. ? ésta se agregó cianoborohidruro de sodio (1 equivalente) y se continuó la agitación por 16 horas La mezcla se concentró y se agregó bicarbonato de sodio y se dividió entre acetato de etilo y agua . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir etil-1- (metiletil) piperidin-4-carboxilato . A éste se agregó ácido clorhídrico concentrado y agua(2:l) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas. El ácido 1- (metiletil) iperidin-4-carboxílico resultante se convirtió en azeótropo con tolueno. MS: MH+ = 172. 2. Síntesis de N- {4- [4- (metilamino) 3-nitrofenoxi] (2-piridil) }- [1- (metiletil) (4-piperidil] carboxamida A una mezcla de ácido 1- (metiletil)piperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y N,N-diisopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la N- {4- [4- (metilamino) 3 -nitrofenoxi] (2-piridil) } - [1- (metiletil) (4-piperidil] carboxamida resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS : MH+ = 414.2. 3. Síntesis de N- {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }- [1-metiletil) (4-piperidil) ] carboxamida La mezcla que contenía N- {4- [4- (metilamino) 3-nitrofenoxi] (2-piridil) }- [1- (metiletil) (4-piperidil] carboxamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir N-{4-[3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }- [1- (metiletil) (4-piperidil) ] carboxamida . MS : MH+ = 384.2. 4. Síntesis de N- {4- [ (2- { [fluoro-5- (trífluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin~2-il} -l-isopropilpiperidin-4 -carboxamida ? 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }- [1- (metiletil) (4-piperidil) ] carboxamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A éste en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución de carbonato de sodio saturada. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir N-{4-[(2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] iridin-2-il}-l-isopropilpiperidin-4- carboxamida. MS : MH+ = 571.6.
Ejemplo 10 Síntesis de N-{ 4- [ (2-{ [fluoro-5- (trifluorometll) enil] amino} - l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi]plridln-2-il}-l- (2- metoxietil) piperidin-4-carboxamida 1. Síntesis del ácido 1- (2-metoxietil} piperidin-4-carboxílico A etilpiperidin-carboxilato (1 equivalente) en etanol se agregó 2-bromo-l-metoxietano (1 equivalente) y carbonato de potasio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró. A ésta se le agregó etanol y agua (3:1) e hidróxido de sodio (1 equivalente) y se calentó a reflujo por 16 horas. El ácido 1- (2-metiletil) piperidin-4-carboxílico resultante luego se convirtió en azeótropo con tolueno. MS : MH+ = 188. 2. Síntesis de [1- (2-metoxietil) ( 4-piperidin) }-N-{ - [4-(metilamino) -3-nitrofenoxi] (2- [piridil) }carboxamida A una mezcla del ácido 1- (2-metoxietil) piperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y N,N-disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la [1- (2-metoxietil) (4-piperidil) }-N-{4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2- [piridil) } -carboxamida se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS: H+ = 430.2. 3. Síntesis de N- {4 [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } [1- (2-metoxietil) (4-piperidil) ] carboxamida La mezcla que contenía [1- (2-metoxietil) (4-piperidil) }-N-{4- [4- (metil-amino) -3-nitrofenoxi] (2- [piridil) } carboxamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir N-{4[3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } [1- (2-metoxietil) (4-piperidil) ] carboxamida. MS: MH+ = 400.2. 4. Síntesis de N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5-(trifluorometil) feníl] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} -1- (2-metoxietil) píperidin-4-carboxamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4 [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } [1- (2-metoxietil) (4-piperidil) carboxamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol posteriormente se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir N- {4- [ (2-fluoro~5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} -1- (2-metoxietil) piperidin-4-carboxamida. MS : MH+ = 587.6.
Ejemplo 11 Síntesis de N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] ipiridin-2-il}-l- (2-hidroxietil) iperidin-4- carboxamida A N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] iridin-2-il }-1- (2-metoxietil) piperidin-4-carboxamida (1 equivalente) en cloruro de metileno a -78 °C se agregó tribromuro de boro 1M en cloruro de metileno (10 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C por 1 hora. Se llevó a la temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La LC/MS mostró la formación del producto. La reacción se apagó con solución saturada de carbonato de sodio a 0°C. La mezcla se concentró y luego se llevó a pH = 9. Ésta se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se purificó por cromatografía preparativa para producir N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] iridin-2-il } -1- (2-hidroxietil) -piperidin-4-carboxamida. MS: MH+ = 573.6.
E emplo 12 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- [trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }-2-il }piperidin-4-carboxamida nitrofenoxi] -2-piridil } carbamoil) iperidincarboxilato A una mezcla de ácido l-(ter-butoxi) carbonilpiperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en N, N-dimetilformamida y N, N-disopropiletilamina (1 equivalente) y se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino ( 4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el ter-butil-4- (N- { 4- [ - (metilamino) -3-nitrofenoxi] -2-piridil} carbamoil) piperidincarboxilato resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS: MH+ = 472.2. 2. Síntesis de ter-butil-4- (N-{4-{ 3-amino-4- (metilamino) fenoxi] -2-piridil-carbamoil) iperidincarboxilato La mezcla que contenía ter-butil-4- (N-{4- [4-(metilamino) -3-nitrofenoxi] -2-piridil } carbamoil) - piperidincarboxilato en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir ter-butil- 4- (N- {4- {3-amino-4- (metilamino) fenoxi] -2 -piridil-carbamoil) -piperidincarboxilato. MS : MH+ = 442.2. 3. Síntesis de N~ {4- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida A 2 -fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó ter-butil-4- (N- {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] -2-piridilcarbamoil) iperidincarboxilato (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente . A ésta en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. La solución acuosa se agitó a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliénte con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir el producto. A ésta, en cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético para producir N-{4-{ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il }piperidin-4- carboxamida . MS: MH+ = 529.5.
Ejemplo 13 Síntesis de l-acetil-N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }piperidin-4-carboxamida A N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il }piperidin-4-carboxamida (1 equivalente) en dioxano y ?,?-disopropiletilantina (2 equivalentes) se agregó anhídrido acético (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. La 1-acetil-N- { 4- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -1-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-l-il }piperidin-4-carboxamida formada de esta manera se purificó por cromatografía preparativa. MS : MH+ = 571.5.
E emplo 14 Síntesis de N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2-il } -3-piperidin-4-ilpropanamida 1. Síntesis de ter-butil-4- [2- (N-{ 4- { 4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] -2-piridilcarbamoil) etil] -piperidincarboxilato ? una mezcla de ácido 3-{l-[(ter-butil) oxicarbonil] -4-piperidil }propanoico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y N, N-disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil]metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la piperidincarboxilato de ter-butil-4- [2- (N- { 4- { 4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] -2-piridilcarbamoil) -etilo] se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. MS : MH+ = 500.2. 2. Síntesis de ter-butil-4- [2- (N-{4- [3-amino-4-(metilamino) fenoxi] -2-piridil}carbamoil) etil] -piperidin-carboxilato La mezcla que contenía ter-butil-4- [2- (N- {4- {4-metilamino) -3 -nitrofenoxi] -2-piridilcarbamoil) etil] piperidin- carboxilato en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir carboxilato de ter-butil-4- [2- (N- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] -2-piridil}carbamoil) etil] iperidina . MS : MH+ = 470.2. 3. Síntesis N~ [4- (2- { [2~fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (piridil] -3- (4-piperidil) propanamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó ter-butil-4- [2- (N~ {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] -2-piridil }carbamoil) etil] -piperidincarboxilato (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a' temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas . La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir el producto. A éste se agregó ácido trifluoroacético para producir N-{4-[(2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il }-3-piperidin-4-ilpropanamida . MS: H+ = 557.6.
Ejemplo 15 Síntesis de N- { 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil~lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il} -3- (l-metilpiperidin-4-il) propanamida A N- { 4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -amino}~l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il}-3-piperidin-4-ilpropanamida (1 equivalente) en metanol se agregó formalina (2 equivalentes) y ácido acético (5%) seguido por cianoborohidruro de sodio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas LC/MS mostró la formación del producto. La mezcla cruda se concentró y se agregó bicarbonato de sodio, y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía preparativa para producir N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2-il} -3- (l-metilpiperidin-4-il) propanamida. MS: MH+ = 571.6.
Ejemplo 16 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2~fluoro-5- (trifluoroinetil) enil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- 11) oxi] piridin-2-il}-3- (l-lsopropilpiperidin-4-ll) propanamida 1. Síntesis de N- [4- (2-{ [2-fluoro-5-trifluorometil) fenil] amino) -l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil) ] -3- [1- (metiletil) (4-piperidil) ] ropanamida A N- [4- (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino-l-metilbencimidazol-5-iloxi) (2-piridil] 3- (4-piperidil) -propanamida (1 equivalente) en metanol se agregó acetona (2 equivalentes) y ácido acético (5%) seguido por cianoborohidruro de sodio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La LC/MS mostró la formación del producto. La mezcla cruda se concentró a ésta y se agregó bicarbonato de sodio, y la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía preparativa para producir N- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} -3- (l-isopropilpiperidin-4-il) ropanamida . MS: H+ = 599.6.
Ejemplo 17 Síntesis de N-l- { 4- [ (2- { [2-fluoro-5-" (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2-il} -?-2-metilglicinamida 1. Síntesis de 2- [ (ter-butoxi) -N-metilcarbonilamino] -N-{4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) acetamida A una mezcla de ácido 2- [ (ter-butoxi) -N-metilcarbonilamino] acético (1 equivalente) en N,N-dimetilformamida y N, N-disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino (4-piridiloxi) ) -2-nitrofenil]metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la 2- [ (ter-butoxi) -N-metilcarbonilamino] - N-{4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) acetamida resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS: H+ = 432.2 2. Síntesis de N- {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [ (ter-butoxi) -N-metilcarbonilamino] acetamida La mezcla que contenía 2- [ (ter-butoxi) ~N-metilcarbonilamino] -N-{4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) acetamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno a N- {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [ (ter-butoxi) -N-metilcarbonilamino] acetamida. MS : MH+ = 402.2. 3. Síntesis de N-l- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] iridin-2-il} -N-2-metilglicinamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4- [3-amino-4-(metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [ (ter-butoxi) -N-metil-carbonilamino] acetamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir el producto. A éste el cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético para obtener N-l-{ 4- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi]piridin-2-il}-N-2-metilglicinamida. MS: MH+ = 489.4.
Ejemplo 18 Síntesis de N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } -4-morfolin-4-ilbutanamida 1. Síntesis de N- { 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) } -4-morfolino-4-ilbutanamida A una mezcla ácido 4-morfolino-4-ilbutanoico (1 equivalente) en ?,?-dimetilformamida y N,N-disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó BOP (2 equivalentes) y la mezcla se agregó a temperatura ambiente hasta que estuvo homogénea. A ésta se agregó [4- (2-amino ( 4- piridiloxi) -2 -nitrofenil] metilamina (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la N~ {4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2 -piridil) } -4-morfolino-4-ilbutanamida resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : MH+ = 416.2. 2. Síntesis de N- {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) ) -4-morfolin-4-ilbutanamida La mezcla que contenía N- {4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) } -4-morfolin-4-ilbutanamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para obtener N- {4- [3 -amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) -4-morfolin-4-ilbutanamida. MS : MH+ = 386.2. 3. Síntesis de N- {4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} -4-morfolin-4-ilbutanamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4- [3 -amino-4-(metilamino) fenoxi] (2-piridil) ) -4-morfolin-4-ilbutanamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. la solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] -piridin-2-il } -4-morfolin-4-ilbutanamida . 573.6.
E emplo 19 Síntesis de N- { 4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il}-2- [4- (2-metoxietil) piperazin-1- il] acetamida 1. Síntesis de 2- [4- (2-metoxietil) piperazinil] -N-{4- [4-(metilamino-3-nitrofenoxi] (2-piridil) } acetamida A 2-cloro-N-{4- [4- (metilamino) -3-nítrofenoxi] (2- piridil}acetamida (1 equivalente) en acetonitrilo se agrego 1-metoxi-2-piperiziniletano (1 equivalente) y carbonato de potasio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a 60°C por 16 horas. Ésta se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar 2- [4- (2-metoxietil)piperizinil] -N-{4~ [4- (metil-amino-3-nitrofenoxi] (2-piridil) }acetamida . MS : MH+ = 445.2. 2. Síntesis de N- {4- [3-amino~4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [4- (2-metoxietil) iperizinil] acetamida La mezcla que contenía 2- [4- (2-metoxietil) piperizinil] -N- {4- [4- (metil-amino-3-nitrofenoxi] (2-piridil) }acetamida en metanol con cantidad catalítica de catalizador de Lindlar se hidrógeno para producir N~{4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [4- (2-metoxietil) iperizinil] acetamida. MS : MH÷ = 415.2. 3. Síntesis de N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) -fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} - 2- [4- (2-metoxietil) iperazin-l-il] acetamida A 2-fluoro-5- (trifluorometil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4- [3 -amino-4-(metilamino) fenoxi] (2-piridil) }-2- [4- (2-metoxietil) -piperizinil] acetamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A éste en metanol se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH básico con solución saturada de carbonato de sodio. La solución acuosa se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El producto crudo se trituró con éter caliente con unas pocas gotas de acetato de etilo para producir N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il } -2- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-il] acetamida. MS: MH+ = 602.6.
Ejemplo 20 Síntesis de N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }-2- [4- (2-hidroxietil) iperazin-l- il] acetamida A N-{4-[ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]- amino}-1-me il-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} -2- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-il] acetamida (1 equivalente) en cloruro de metileno a -78 °C se agregó tribromuro de boro 1M en cloruro de metileno (10 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C por 1 hora. Ésta se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La LC/MS mostró la formación del producto. La reacción se apagó con solución saturada de carbonato de sodio a 0°C. La mezcla se concentró y luego se llevó a pH = 9. Ésta se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio se concentró y se purificó por cromatografia preparativa para producir N-{4-[ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi]piridin-2-il}-2- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] -acetamida . MS : MH+ = 588.6.
Ejemplo 21 Síntesis de N- (4-{ [2- (4-clorobencil) -1-metil-lH-bencimidazol- A N-{ 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] }-2-piridilacetamida (1 equivalente) en tetrahidrofurano se agregó EDC (2. equivalentes) y HOAT (1 equivalente) y N,N- disopropiletilamina (4 equivalentes) y ácido 2-(4- clorofenil) acético (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir N-{ - [2- (acetilamino) (4-piridiloxi) ] -2-aminofenil}-2- (4-clorofenil) -N-metil-acetamida. A ésta se agregó ácido acético y la mezcla resultante se calentó a 60 °C por 4 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía preparativa para proporcionar N- (4-{ [2- (4-clorobencil) -1-metil-lH-bencimidazol-5-il] oxi }piridin-2-ilacetamida . MS: MH+ - 407.9.
Ejemplo 22 Síntesis de N- [4- ({2- [ (4-clorofenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il } oxi ) piridin-2-il] benzamida A [5- (2-amino (4-piridiloxi) ) -l-metilbencimidazol-2-il] (4-clorofenil) -amina (1 equivalente) en tetrahidrofurano se agregó EDC (2 equivalentes) y HOAT (1 equivalente) y N,N-disopropiletilamína (4 equivalentes) y ácido benzoico (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se purificó por cromatografía preparativa para proporcionar N- [4- [ { 2- [ (4-cloro-fenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il]benzamida. MS: MH+ = 470.9 Ejemplo 23 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] -N' - (2-morfolin-4- iletil) urea 3. FeCI3 Paso 1: Síntesis de N-{ 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) } [ (2-morfolin-4-iletil) amino] -carboxamida Un matraz seco a la flama se cargó con ácido 4- [4-(metilamino) -3-nitrofenoxi] -piridin-2-carboxílico (1 equivalente), azida de difenilfosforilo (1.1 equivalente), trietilamina (2.1 equivalente) y 20 mi de tolueno y se calentó por una hora y media 75°C. A éste se agregó 2- morfolin-4-iletilamina (1.2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a 75°C toda la noche. La reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua destilada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se trituró con éter luego con hexanos para proporcionar el producto purificado. MS : MH+ = 417. Paso 2: Síntesis de N- {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carboxamida A un matraz que contenía N- {4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2-piridil) }[ (2-morfolin-4-iletil) amino] carboxamida en metanol se agregó una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se hidrógeno para producir una cantidad cuantitativa de N- {4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carboxamida. MS: MH+ = 387.
Paso 3: Síntesis de 3- (ter-butil) bencenisotiocianato A 3- (ter-butil) fenilamina en acetona a 0°C se agregó bicarbonato de sodio (2 equivalentes) y tiofosgeno (2 equivalentes) . La mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con bicarbonato de sodio y sulfato de sodio y se concentró para obtener 3 - (ter-butil) bencenisotiocianato . MS : MH+ = 192.
Paso 4: Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3 -ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -N - (2-morfolin- -iletil) urea A 3- (ter-butil) bencenisotiocianato (1 equivalente) en metanol se agregó N- {4- [3-amino-4- (metilaraino) fenoxi] (2-piridil) } [ (2-morfolin-4-iletil) amino] carboxamida (1 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La LC/MS mostró la formación de la tiourea correspondiente. A ésta se agregó cloruro férrico anhidro (1.5 equivalentes) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se llevó a pH neutro con hidróxido de sodio 1N. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El material crudo se purificó sobre cromatografía preparativa para producir N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) mino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) piridin-2-il] -N' - (2-morfolin-4-iletil) urea . MS : MH+ = 544.
Ejemplo 24 Síntesis de 2- (4-etilpiperazin-l-il) -N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2 -il } acetamida 1. Síntesis de N- (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) iridin-2-il) -2-cloroacetamida üna solución de 4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) iridin-2-amina (1 equivalente) y trietilamina (2 equivalentes) en tetrahidrofurano se trató con cloruro de 2-cloroacetilo y se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el producto crudo. La purificación sobre gel de sílice con metano al 2% en cloruro de metileno proporcionó la N- (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2-il) -2-cloroacetamida como un sólido naranja brillante. HPLC = 3.82 minutos; MS: MH+ = 337. 2. Síntesis de N- (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2-il) -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida La mezcla que contenía N- (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) iridin-2-il) -2-cloroacetamida (1 equivalente), 1-etilpiperazina (3 equivalentes) y carbonato de potasio (4 equivalentes) se agitó en dimetilformamida a 60°C por 1 hora.
La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el sólido color naranja. La purificación sobre gel de sílice y con metanol al 20% en cloruro de metileno produjo la N- (4- ( -metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2-il) -2 (4-etilpiperazin-l-il) acetamida como un sólido rojo. HPLC = 3.26 minutos; MS : MH+ = 415. 3. Síntesis de N- (4- (3-amino-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida La mezcla que contenía N- (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2-il) -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida en metanol con una cantidad catalítica de Pd/c al 10% contaminada con plomo se hidrógeno hasta la desaparición del color amarillo. La reacción se filtró para eliminar el catalizador ? se concentró para producir N- (4- (3 -amino-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) -2- (4-etilpiperazin-l-il) acetamida como un aceite café. HPLC = 2.00 minutos; MS : MH+ = 385. 4. Síntesis de 2- (4-etilpiperazin-l-il) -N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi]piridin-2-il}acetamida Una solución de N- (4- (3-amino-4- (metilamino) fenoxi) iridin-2-il) -2- (4-etil-piperazin-l-il) acetamida (1 equivalente) en metanol se trató con 1-fluoro-4- (trifluorometil) -2-isotiocianatobenceno (1 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas para formar la tiourea correspondiente. ? ésta se agregó cloruro de hierro (III) (1.2 equivalentes) y se agitó por otras 4 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre solución saturada de carbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido crudo café. La purificación por trituración con acetato de etilo al 5% en éter dietilico produjo la 2- (4-etilpiperazin-1-il) -N-{ 4- [ (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il } acetamida como sólido color castaño. HPLC = 3.40 minutos; MS : MH+ = 572.
E emplo 25 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [4-cloro-3- (3-fluoropiridin-4- il) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2- il }acetamida 1. Síntesis de 4- (2-cloro-5~nitrofenil) -3 -fl oropiridina Una mezcla de D E : H20 (3:1) se desgasificó con N2 por una hora y media. Se agregó 2-brorao-l-cloro-4-nitrobenceno (1 equivalente) y se desgasificó por otros 10 minutos. Se agregaron 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-cloruro de paladio (II) (0.05 equivalentes), ácido 3-fluoropiridin-4-il- -borónico (1 equivalente) y carbonato de sodio (3 equivalentes) y se agitó a 100°C por 16 horas. La reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexanos para producir 4- (2-cloro-5-nitrofenil) -3-fluoropiridina . HPLC = 4.57 minutos; MS : MH+ = = 253. 2. Síntesis de 4-cloro-3- (3-fluoropiridin-4-il) bencenamina La 4- (2-cloro-5-nitrofenil) -3-fluoropiridina (1 equivalente) se agitó con hierro (0) , (3 equivalentes) en ácido acético por 10 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con carbonato de sodio y se filtró para eliminar el hierro. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 4-cloro-3- (3-fluoropiridin- -il)bencenamida. HPLC = 1.72 minutos; MS : MH+ = 223. 3. Síntesis de 4- (2-cloro-5-isotiocianatofenil) -3-fluoropiridina La mezcla que contenía 4-cloro-3- (3-fluoropiridin-4-il) bencenamida (1 equivalente) y bicarbonato de sodio (2 equivalentes) en acetona se trató con tiofosgeno (2 equivalentes) y se agitó por 5 minutos a 0°C. La reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y bicarbonato de sodio y se concentró para proporcionar 4- (2-cloro-5-isotiocianatofenil) -3-fluoropiridina. HPLC = 5.54 minutos; MS: MH+ = 2G5. 4. Síntesis de N- (4- [ (2-{ [4-cloro-3- (3-fluoropiridin-4-il) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il}acetamida La mezcla que contenía 4- (2-cloro-5-isotiocianatofenil) -3-fluoropiridina (1 equivalente) y N- (4-(3-amino-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) acetamida (1 equivalente) y N- (4- (3-amino-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) acetamida (1 equivalente) en metanol se agitó a temperatura ambiente por 16 horas para dar la tiourea correspondiente. A ésta se agregó cloruro de hierro (III) (1.2 equivalentes) y se agitó por otras 4 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido crudo color café. La purificación por HPLC produjo N- { 4- [ (2- { [4-cloro-3- (3-fluoropiridin-4-il) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi]piridin-2-il} acetamida. HPLC = 3.37 minutos; MS: MH+ = 503 Ejemplo 26 Síntesis de N- [4- ({ 2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1, 3- benzotiazol-5-il}oxi) iridin-2-il] acetamida 1. Síntesis de N- (3-isopropilfenil) -5-metoxibenzo [d] tiazol-2-amina La mezcla que contenía 2-bromo-5-metoxibenzo [d] tiazol (1 equivalente), 3-isopropilbencilamina (1.5 equivalentes) y diisopropiletilamina (4 equivalentes) se sometió a microondas en NMP a 235 °C por 15 minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano produjo N-(3-isopropilfenil) -5-metoxibenzo [d] tiazol-2-amina . HPLC = 5.50 minutos; MS: MH+ = 299. 2. Síntesis de 2- (3-isopropilfenilamino) enzo [d] tiazol-5-ol La ?G- (3-isopropilfenil) -5-raetoxibenzo [d] tiazol-2-amina se cargó con ácido bromhídrico (45%) y se sometió a microondas a 170°C por 10 minutos. La reacción se neutralizó con carbonato de sodio (solución saturada) y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 2- (3-isopropilfenilamino) benzo [d] tiazol-5-ol. HPLC = 4.63 minutos; MS : MH+ = 285. 3. Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1, 3-benzotiazol-5-il}oxi) piridin-2-il] acetamida La mezcla que contenía 2- (3-isopropilfenilamino) benzo [d] tiazol-5-ol (1 equivalente), N- (4-cloropiridin-2-il) acetamida (1-4 equivalentes), bis (trimetilsilil) amida de potasio (4 equivalentes) y carbonato de potasio (1.2 equivalentes) en dimetilformamida se sometió a las microondas a 200°C por 15 minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación por HPLC produjo N- [4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1 , 3-benzotiazol-5-il}oxi) piridin-2- IJacetamida. HPLC = 4.87 minutos; S: MH4 = 419.
Ejemplo 27 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenll) aminoj -1, 3- benzotiazol-5-il }oxi) piridin-2-il] -l-metilpiperidin-4- carboxamida 1. Síntesis de cloruro de l-metilpiperidin-4-carbonilo ün matraz se secó a la flama y se colocó bajo una atmósfera 'de nitrógeno. Se agregó ácido l-metilpiperidin-4-carboxílico (1 equivalente) en cloruro de metileno anhidro al matraz y se enfrió a 20 °C en un baño de agua. Se agregó dimetilformamida, después cloruro de oxalilo (1.4 equivalentes) en cloruro de metileno. La reacción se calentó a reflujo por 2 horas, se llevó a la temperatura ambiente, se concentró y se convirtió en azeótropo con tolueno para producir cloruro de l-metilpiperidin-4-carbonilo como un sólido esponjoso amarillo claro. MS: MH+ = 162. 2. Síntesis N- (4-cloropirídin-2-il) -l-metilpiperidin-4-carboxamida ün matraz se secó a la flama y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de 1-metilpiperidin-4-carbonilo (1 equivalente) en cloruro de metileno anhidro al matraz y se llevó a 0°C. A éste se agregó la solución que contenía 4-cloropiridin-2-amina (1 equivalente) , y diisopropiletilamina (5 equivalentes) en cloruro de metileno anhidro, el cual se agitó por 1 hora a 0°C. La reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación sobre gel de sílice, metanol al 10% en cloruro de metileno produjo la ?G- (4-cloropiridin-2-il) -l-metilpiperidin-4-carboxamida como un sólido cristalino amarillo claro. HPLG = 2.39 minutos; MS : MH+ = 254. 3. Síntesis de N- [4- ({2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1, 3-benzotiazol-5-il}oxi) piridin-2 -il] -l-metilpiperidin-4-carboxamida La mezcla que contenía 2- (3-ter-butilfenilamino) benzo [d] tiazol-5-ol (1 equivalente) bis (trimetilsilil) amida de potasio (4 equivalentes), y carbonato de potasio (1.2 equivalentes) en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó N-(4-cloropiridin-2-il) -l-metilpiperidin-4-carboxamida (1.4 equivalentes) y la mezcla se sometió a microondas a 220°C por minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por HPLC produjo N-[4-({2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1, 3-benzotiazol-5-il}oxi) iridin-2-il] -l-metilpiperidin-4-carboxamida . HPLC = 4.74 minutos; MS : MH+ = 516.
Ejemplo 28 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }-6-metoxi-1-metil-lH- bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il}acetamida 1. Síntesis de ácido 4- (2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) piridin-2-carboxílico Se agregó ácido trifluoroacético puro a 4- (2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) iridin-2-carboxilato de ter-butilo y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El TFA se evaporó, el producto sólido se convirtió en azeótropo con tolueno luego se colocó al vacío por 24 horas para producir el ácido 4- (2-metoxi-4- (metilamino) -5- nitrofenoxi) iridin-2 -carboxílico . HPLC = 3.07 minutos; MS : MH+ = 321 2. Síntesis de 4- (2-metoxi-4~ (metilamino) -5-nitrofenoxi) iridin-2-carboxamida La mezcla que contenia ácido 4- (2~metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) iridin-2-carboxilico (1 equivalente), 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (2 equivalentes) 3h-l , 2 , 3-triazol [4 , 5-b] piridin-3-ol (1.5 equivalentes) , y diisopropiletilamina (5 equivalentes) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A ésta se agregó cloruro de amonio (2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó conjuntamente por 48 horas. La reacción se concentró. La purificación sobre gel de sílice, acetona al 50% en hexanos produjo la 4- (2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) iridin-2-carboxamida como un sólido amarillo brillante. HPLC = 3.70 minutos; MS: H+ = 319. 3. Síntesis de 4- (2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) piridin-2 -amina La bromina líquida (2 equivalentes) se agregó gota a gota a una solución de hidróxido de potasio (10 equivalentes) en agua a 0°C. Se agregó 4- (2-metoxi-4-(metilamino) -5-nitrofenoxi) piridin-2-carboxamida (T equivalente) en una pequeña cantidad de dioxano. La reacción se llevó a la temperatura ambiente por media hora, luego se calentó a 55°C por 1 hora, mostrando una solución homogénea color rojo. La reacción nuevamente se llevó a 0°c y se agregó ácido acético (en exceso) .. La mezcla se calentó a 55°C por media hora, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó carbonato de sodio para neutralizar. La reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 4- (2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) piridin-2 -amina como un sólido naranja. HPLC = 3.10 minutos; MS : MH+ = 292. 4. Síntesis de N- (4- (2-metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) piridin-2-il) acetamida Bajo una atmósfera de nitrógeno, se llevó a 0°C 4- (2-metoxi-4-' (metilamino) -5-nitrofenoxi) -piridin-2-amina (1 equivalente) y diisopropiletilamina (4 equivalentes) en cloruro de metileno. Se agregó por goteo cloruro de acetilo (1.1 equivalente) y la mezcla se agitó por 5 minutos. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agregó agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir N- (4- (2-metoxi-4-(metilamino) -5-nitrofenoxi) iridin-2-il) acetamida. HPLC = 3.21; MS : MH+ = 333.
. Síntesis de N- (4- (5-amino-2 -metoxi-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) acetamida La mezcla que contenía N- (4- (2 -metoxi-4- (metilamino) -5-nitrofenoxi) -piridin-2-il) acetamida en metanol con una cantidad catalítica de Pd/C al 10% contaminada con plomo se hidrógeno hasta la desaparición del color amarillo. La reacción se filtró para eliminar el catalizador y se concentró para producir N- (4- (5-amino-2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) acetamida . HPLC = 2.25 minutos; MS: H+ = 303. 6. Síntesis de N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -amino} -6-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2 -il}acetamida Una solución de N- (4- (5-amino-2 -metoxi-4- (metilamino) fenoxi) piridin-2-il) acetamida (1 equivalente) en metanol se trató con 1-fluoro-4- (trifluorometil) -2-isotiocianatobenceno (1 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A ésta se agregó cloruro de hierro (III) (1.2 equivalentes) y se agitó por otras 4 horas . La mezcla se concentró y se dividió entre carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido crudo café. La purificación por HPLC produjo N-{ 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-6-metoxi-l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il}acetamida HPLC = 3.02 minutos; MS : MH+ = 490.
Ejemplo 29 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) piridin-2-il] -2-piperidin-4-ilacetamida 1. Síntesis de 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3-isopropilfenil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-amina La mezcla que contenía 4- (4- (metílamino) -3-nitrofenoxi) iridin-2-amina (1 equivalente) y l-isopropil-3-isotiocianatobenceno (1 equivalente) en metanol se agitó a temperatura ambiente por 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A ésta se agregó cloruro de hierro (III) (1.2 equivalentes) y se agitó por otras 4 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido crudo café. La purificación por trituración con tolueno produjo 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3-isopropilfenil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-amina como sólido café. HPLC = 3.63 minutos; MS : MH+ = 374. 2. Síntesis 4- ( (4- (2- (3-isopropilfenilamirio) -1-metil-lH- benzo [d] imidazol-5-iloxi) piridin-2-ilcarbamoil) metil) - piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una mezcla de ácido 2-(l-(ter~ butoxicarbonil) iperidin-4-il) acético (1 equivalente) en N,N- dimetilformamida y N,N-disopropiletilamina (4 equivalentes) se agregó HATU (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. A ésta se ' agregó 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3 -isopropilfenil) -1- metil-lH-benzo- [d] imidazol-2-amina (1 equivalente) y 4- (dimetilamino) iridina (0.05 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el 4- ( (4- (4- (metilamino) ~3-nitrofenoxi) piridin-2- ilcarbamoil) metil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo resultante se purificó por HPLC = 4.63 minutos; MS : MH+ = 599. 3. Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2-piperidin-4-ilacetamida A 4- ( (4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2- ilcarbamoil) -metil) piperidin-l-carboxilato (1 equivalente) en agua y acetonitrilo se agregó ácido trifluoroacético (2 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución resultante se congeló con nitrógeno liquido y la muestra liofilizada produjo N- [4- ( { 2- [ (3-isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-iljoxi) piridin-2-il] -2-piperidin-4-ilacetamida. HPLC = 3.49 minutos; MS : MH+ = 499.
Ejemplo 30 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-ilj -2- (l-metilpiperidin-4- il) acetamida 1. Síntesis de 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3-isopropilfenil) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-amina La mezcla que contenía 4- (4- (metilamino) -3-nitrofenoxi) iridin-2-amina (1 equivalente) y l-isopropil-3-isotiocianatobenceno (1 equivalente) en metanol se agitó a temperatura ambiente por 16 horas para formar la tiourea correspondiente. A ésta se agregó cloruro de hierro (III) (1.2 equivalentes) y se agitó por otras 4 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el sólido crudo café. La purificación por trituración con tolueno produjo 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3 -isopropilfenil) - 1-metil -1H-benzo [d] imidazol-2-amina como sólido café. HPLC = 3.63 minutos; MS : MH+ = 374. 2. Síntesis de 4- ( (4- (2- (3-isopropilfenilamino) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol~5-iloxi)piridin-2-ilcarbamoil) metil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una mezcla de ácido 2-(l-(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il) acético (1 equivalente) en N,N-dimetilformamida y ?,?-disopropiletilamina (4 equivalentes) y se agregó HA.TU (2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. A ésta se agregó 5- (2-aminopiridin-4-iloxi) -N- (3-isopropilfenil) -1-metil-lH-benzo [d] -imidazol-2 -amina (1 equivalente) y 4-(dimetilamino) piridina (0.05 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el 4- ( (4- (4-metilamino) -3-nitrofenoxi) piridin-2-ilcarbamoil) metil) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo resultante se purificó por HPLC. HPLC = 4.63 minutos; MS : MH+ = 599. 3. Síntesis N- (4- (2- (3-isopropilfenilamino) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-iloxi) piridin-2-il) -2- (piperidin-4-il) acetamida Al 4- ( (4- (2- (3-isopropilfenilamino) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-iloxi)piridin-2-ilcarbamoil)metil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1 equivalente) en agua y acetonitrilo se agregó ácido trifluoroacético (2 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución resultante se congeló con nitrógeno líquido y la muestra liofilizada produjo N- (4 - (2- (3-isopropilfenilamino) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-iloxi) piridín-2-il) -2- (piperidin-4-il) acetamida. HPLC = 3.49 minutos; MS : MH+ = 499. 4. Síntesis de N- [4- ({2- [ (3-isopropil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi) piridin-2-il] -2- (l-metilpiperidin-4-il) acetamida A la mezcla que contenía N- (4- (2- (3-isopropilfenilamino) -1-metil-lH-benzo [d] imidazol-5-iloxi)piridin-2-il) -2- (piperidin-4-il) cetamida (1 equivalente) , ácido acético glacial (2 equivalentes) , y formalina (7.5 equivalentes) en tetrahidrofurano rmetanol (1:1) se agregó cianoborohidruro de sodio (2 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente por una hora. La reacción se neutralizó con solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un producto crudo. La purificación por HPLC produjo N-[4- ( {2- [ (3-isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il) oxi }piridin-2-il] -2- (l-metilpiperidin-4-il) acetamida. HPLC = 3.5 minutos; MS : MH+ = 513.
Ejemplo 31 Síntesis de N-{ - [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il}-2- [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1- il] acetamida L-prolinol (3.0 equivalentes) se agregó a una mezcla de 2-cloro-N- { 4- [4- (metilamino) -2-nitrofenoxi] (2-piridil) } acetamida (1 equivalente) en acetonitrilo . La mezcla resultante se llevó a 60 °C. La LC/MS mostró conversión cuantitativa después de agitar por 1 hora. La, reacción se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen del solvente y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, seguido por cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir un producto crudo. MS: MH+ = 402.2.
Paso 2: La 2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -N- [4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-il] -acetamida se hidrogenó en metanol en presencia de Pd/C por 4 horas. El catalizador se eliminó por medio de filtración a través de Celite y el filtrado se concentró para proporcionar N-[4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-il] -2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -acetamida. MS : MH+ = 372.4.
Paso 3: El isotiocianato de 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo se agregó a una solución de N-[4-(3-amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-il] -2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -acetamida en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas . La formación de tiourea se confirmó por LC/MS. Se agregó cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que la ciclización estuvo completa por LC/MS, la mezcla de reacción se concentró y se agregó carbonato de sodio acuoso hasta pH básico. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa. MS: MH+ = 559.3 Ejemplo 32 Síntesis de (2S) -N- { 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il}piperidin-2-carboxamida N-Boc-homoprolina (1.0 equivalentes) se agregó a una solución de amino-piridina (1.0 equivalentes), BOP (2.0 equivalentes) y diisopropiletilamina (3.0 equivalentes) en DMF. La solución se calentó toda la noche a 60 °C. La solución se concentró sobre un vaporizador giratorio hasta aproximadamente un cuarto de su volumen original, luego se vació en agua y EtOAc. Las capas se separaron y la orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se agregó silice, y la solución se concentró. El producto entonces se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 2% de MeOH:DCM ? 10% DE eOHrDCM) para producir el producto deseado. MH+ = 472.5.
Paso 2 La nitroanilina se hidrogenó en metanol en presencia de Pd/C por 4 horas. El catalizador se eliminó por medio de filtración a través de Celite y el filtrado se concentró para producir fenilendiamina . MS : MH+ 442.4.
Paso 3 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil-isotiocianato se agregó a una solución de fenilendiamina en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La formación' de tiourea se confirmó mediante LC/MS. Se agregó cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que la ciclización se completó por LC/MS, la mezcla de reacción se concentró y se agregó carbonato de sodio acuoso hasta obtener un pH básico. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El grupo protector se elimina mediante tratamiento del producto crudo con HC1 en dioxano por 30 minutos a temperatura ambiente después de lo cual, el solvente se elimina. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa. MS: MH+ = 529.5.
Ejemplo 33 Síntesis de N- { - [ (2-{ [2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil] amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il] acetamida -Bromo-2-fluoronitrobenceno (1.0 equivalentes), ácido 4-piridilborónico (2.0 equivalentes), y complejo de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -di cloro-paladio (II) con DCM se mezclan en éter di metílico de etilenglicol y carbonato de sodio acuoso 2 M (4.0 equivalentes). La solución se purga con argón por 20 minutos y luego se calienta toda la noche a 100 °C. En este momento, la mezcla se enfria y luego se vacia en agua y EtOAc. Las capas se separan y la orgánica se lava con agua y luego con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, se agrega sílice, y la solución se concentra. El producto entonces se purifica por cromatografía en columna (gradiente de 1% MeOH : DCM -> 10% MeOH: DCM) para producir el producto deseado. MS: MH+ = 219.2.
Paso 2: El compuesto de nitrofenilo se hidrogenó en metanol en presencia de Pd/C por 4 horas. El catalizador -se eliminó por medio de filtración a través de Celite y el filtrado se concentró para producir la anilina deseada. MS : MH+ = 189.2.
Paso 3: La anilina (1.0 equivalentes) se enfrió en una mezcla bifásica de diclorometano y carbonato de sodio (4.0 equivalentes) a 0°C. En este momento, se agregó tiofosgeno (1.0 equivalentes) . La solución se agitó por 30 minutos, tiempo en el que las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio.
Paso 4: Isotiocianato de 2-fluoro-5- ( -piridil) fenilo se agregó como una solución en DCM a una solución de fenilendiamina en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La formación de tiourea se confirmó mediante LC/MS . Se agregó cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que se completó la ciclizacion mediante LC/MS, la mezcla de reacción se concentró y se agregó carbonato de sodio acuoso hasta que se obtuvo un pH básico. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa. MS: MH+ = 469.5.
Ejemplo 34 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2- (4-metilpiperidin-l- il) acetamida Se agregó por goteo cloruro de cloroacetilo (1.4 equivalentes) durante 15 minutos a una solución en agitación de amino-piridina (1.0 equivalente) y trietilamina (2.7 equivalentes) en THF (1.2 L) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la LC mostró 80% de conversión al producto deseado con una pequeña cantidad de material inicial y algo del producto bis-acilado. La solución se concentró en un evaporador giratorio hasta aproximadamente un cuarto de su volumen original, luego se vació en agua y EtOAc. Las capas se separaron y la orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se agregó sílice, y la solución se concentró. El producto entonces se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 3% EtOAc: hexanos -> 60% EtOAc hexanos) para producir el producto deseado (39% de rendimiento) .
Paso 2: 4-Metilpiperidina (2.8 equivalentes) se agregó a una mezcla de 2-cloro-N- { 4- [4- (metilamino) -2-nitrofenoxi] (2-piridil) } -acetamida y carbonato de potasio (3.3 equivalentes) en dimetilformamida. La mezcla resultante se calentó a 60°C. La LC/MS mostró conversión cuantitativa después de agitar por 1 hora. La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo La capa acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y después con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se pasó a través de un tapón de sílice y se eluyó con 10% irtetanol/cloruro de metileno. MS: MH+ = 400.2.
Paso 3: Se hidrogenó N- { 4- [4- (metilamino) -3-nitrofenoxi] (2- piridil) } -2- (4-metilpiperidil) acetamida en presencia de Pd/C por 4 horas. El catalizador se eliminó por medio de filtración y el filtrado se concentró para producir N-{4-[3- amino-4- (metil-amino) fenoxi] (2-piridil) }-2-(4- metilpiperidil) acetamida. MS: MH+ = 370. 2.
Paso 4: Se agregó 3- (ter-butil) bencenisotiocianato a una solución de N- { 4- [3-amino-4- (metilamino) fenoxi] (2-piridil) } - 2- (4-metilpiperidil) acetamida en metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas . La formación de tiourea se confirmó mediante LC/ S. Se agregó cloruro férrico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de que se completó la ciclización por LC/MS, la mezcla de reacción se concentró y se agregó carbonato de sodio acuoso hasta que se obtuvo un pH básico. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa. MS: MH+ = 527.2.
Ejemplos 35-68 Las glicinamidas en los Ejemplos 35-68 se sintetizaron de una manera similar a la descrita anteriormente utilizando los materiales iniciales y los reactivos indicados.
Ejemplo 35 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ (2-fluoro-5-isopropilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2- (4- metilpiperidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 531.1.
Ejemplo 36 Síntesis de 2- (4-metilpiperidin-l-il) -N-{ 4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino} -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }acetamida MS: MH+ = 539.1 Ejemplo 37 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ (4-fluoro-3-isopropilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2- (4- MS: MH+ = 53 Ejemplo 38 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorontetil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } -2- (4-metilpiperidin-l-il) acetamida Ej emplo 39 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2, 4-difluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2-il }-2- (4-metilpiperidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 575.0.
Ejemplo 40 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (2, 4-difluoro-5-isopropilfer.il) amino] - l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2- (4- metilpiperidin-l-il) acetamida MS: H+ = 549.1 Ejemplo 41 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (5-ter-butil-2-fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il] -2- (4- metilpiperidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 545.1.
Ejemplo 42 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -N-2-N-2-dietilglicinamida MS: MH÷= 601.1 Ejemplo 43 Síntesis de N~2-N-2-dietil-N-l- [4- ( { 2- [ (2-fluoro-5- isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2-il] glicinamida MS: MH+ = 505.1.
Ejemplo 44 Síntesis de N-2-N-2-dietil-N-l- { - [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino}-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il} glicinamida Ejemplo 45 Síntesis de N-2-N-2-dietll-N-l- [4- ( {2- [ (4-fluoro-3- isopropllfenil) amlno] -l-metil-lH-benciniidazol-5- MS: MH+ = 505.1 Ejemplo 46 Síntesis de N-2-N-2-dietil-N-l-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }glicinamida MS: MH+ =531.1.
Ejemplo 47 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il] -N-2-etil-N-2- propilglicinainida MS: H+ = 358.2.
MS: MH+ = 515.1.
Ejemplo 48 Síntesis de ?-2-etil-N-l- [4- ( { 2- [ (2-fluoro-5- isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il } oxi) piridin-2-il] -?-2-propilglicinamida Ejemplo 49 Síntesis de ?-2-etll-N-l- { 4- [ ( l-metil-2- { [4- (trlfluorometll) fenil] amino}-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } -?-2-propilglicinamida Ejemplo 50 Síntesis de ?-2-etil-N-l- [4- ( { 2- [ ( 4-fluoro-3- isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2-il] -?-2-propilglicinamida MS: 519.1.
Ejemplo 51 Síntesis de ?-2-etil-N-l- { 4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} ~l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } -?-2-propilglicinamida T ° ^ MS: MH+ = 545.1.
Ejemplo 52 Síntesis de N-l- { 4- [ (2- { [2 , 4-difluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] plridin-2-il }-N-2-etil-N-2-propilglicinamida MS: MH+ = 563.0.
Ejemplo 53 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (2 , 4-difluoro-5- isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) iridin-2-il] -N-2-etil~N-2-propilglicinamida MS: MH+ = 537.1.
Ejemplo 54 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (5-ter-butil-2-fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -N-2-etil-N-2- propilglicinamida Ejemplo 55 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (5-ter-butil-2-fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2-piperidin-l- ilacetamida MS: MH = 531.2.
Ejemplo 56 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ (2-fluoro-5-piridin-4-ilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il }oxi) piridin-2-il] -2-piperidin-l- MS: MH+ = 552.1.
Ejemplo -57 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ (5-ter-butil-2-fluorofenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-il] -2- (3,5- dimetilpiperidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 384.2 MS: 559.2.
Ejemplo 58 Síntesis de 2- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il) -N-{4- [ (2-{ [2- fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -1-metil-lH- MS: MH+ = 571.1 Ejemplo 59 Síntesis de 2- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il) -N- [4- ( { 2- [ (4- fluoro-3-isopropilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- MS: MH+ = 545.2.
Ejemplo 60 Síntesis de 2-azetidin-l-il-N- [4- ( { 2- [ (5-ter-butil-2- fluorofenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin- MS: MH+ = 358.1.
MS: MH+ = 328.1.
MS: MH+ =503.1.
Ejemplo 61 Síntesis de 2-azetidin-l-il-N- { 4- [ (2-{ [3-fluoro-4- (trlfluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] iridin-2-il}acetamida MS: MH+ =515.0.
Ej emplo 62 Síntesis de 2-azetidin-l-il-N- [4- ( { 2- [ (2-fluoro-5-piridin-4- ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2- MS: MH+ = 524.1.
Ejemplo 63 Síntesis de 2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -N-{ 4- [ (2-{ [2- fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino }-l-metil-lH- benciirtidazol-5-il) oxi] piridin-2-il} acetamida MS: MH+ = 586.1.
Ejemplo 64 Síntesis de 2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -N- [4- ( {2- [ (2- fluoro-5-piridin-4-ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il } oxi) piridin-2-il] acetamida MS: MH+ = 595.2.
Ejemplo 65 Síntesis de N- { 4- [ (2- { [2-fluoro-5- (trlfluorometll) fenil] amlno} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il}-2- (4-metoxipiperidin-l-il) acetamida -Boc-4-hidroxipiperidina (1.0 equivalente Takuna, H. Yoshitaka, Y. Kaoru, O. Yoshitaka, M. Hideaki. WO2003018019. Preparación de 2- (1, 1-dioxaperhidrol, 4- tiazepin-7-il) acetamidas para Tratamiento de Enfermedad Respiratoria Inflamatoria) en THF (10 mi) se agregó a MaH (2.7 equivalentes) en THF (20 mi) a 0°C. Después de 20 minutos, se agregó Mel (1.1 equivalente) por goteo. Esta mezcla se agitó por 2 horas y entonces se apagó con ¾0 y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. MS: MH+ = 216.1 (MH+ -t-Bu) . El material se disolvió en CH2C12 y 'TFA (3:1) y se agitó toda la noche. El solvente se eliminó por evaporación rotatoria para producir un aceite claro. MS: MH+ = 116.0.
MS MH+ = 416.1.
Ejemplo 66 Síntesis de N-{4-[ (2-{ [2- (cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino}-l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il}-2- (4-metoxipiperidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 589.1.
Ej emplo 67 Síntesis de N-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi]piridin-2-il}-2- (3-metoxiazetidin-l-il) acetamida l-N-Boc-3-hidroxiazetidina (1.0 equivalentes) en THF (10 mi) se agregó a NaH (2.6 equivalentes) en THF (20 mi) a 0°C. Después de 20 minutos, se agregó por goteo Mel (1.1 equivalente) . Esta mezcla se agitó por 2 horas y entonces se apagó con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. MS: MH+ = 132.1 (MH+ -t-Bu) . El material se disolvió en CH2C12 y TFA (3:1) y se agitó toda la noche. El solvente se eliminó por evaporación rotatoria para producir un aceite claro. MS: MH+ = 87.9.
MS: MH+ = 388.1.
MS: H+ = 358 Ejemplo 68 Síntesis de N-{ 4- [ (2-{ [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il }-2-.(3-metoxiazetidin-l-il) acetamida MS: MH+ = 561.1.
E emplo 69 Síntesis de N-{ 4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amlno} -lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il}propanamida 1. Síntesis de N- [4- ( 4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-il] -propionamida- /Pr2NEt, dioxano 2. hidrazina 71a 71b A una suspensión agitada de 71a (1 equivalente) y iPr2NEt (1.5 equivalentes) en dioxano (4 mi) se agregó cloruro de propionilo (2 equivalentes) y se mantuvo toda la noche a . temperatura ambiente. Se agregó hidrazina (1 equivalente) y se agitó por 2 horas. El producto crudo se concentró, y después se dividió entre EtOAc y a2C03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron, y el residuo resultante se adsorbió sobre SÍO2. La purificación por cromatografía instantánea (0.5:99.5, 0.75:99.25, 1:99, 2:98, produjo 310 mg de un sólido naranja brillante como 71b: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.35 (s amplio, H) , 8.13 (d, J = 5.77 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J = 2.74 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J = 2.2 Hz, H) , 7.38 (dd, J = 2.74, 2.75 Hz 1 H) , 7.11 (d, J = 9.61 Hz, H) , 6.68 (dd, J = 2.47, 2.47 Hz, 1 H) , 3.065 (d, J = 3.85 Hz, 3 H) , 2.40 (m, 2 H) , 1.141 (m, 3 H) . 2. Síntesis de N-{4- [ (l-metil-2- { [4- (trifluorometil) -fenil] amino } -lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il Jpropanamida MeOH 71b 71c 3. FeCl3l piridina Una suspensión de propionamida 71b (1 equivalente) y 10% de Pd/C (10 mol %) en metanol (4 mi) se cargó con ¾ y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo una atmósfera de H2 por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los sólidos remanentes se lavaron perfectamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron para proporcionar 272 mg de un residuo café como fenilendiamina, que se utilizó más adelante sin purificación adicional . La diamina anterior (1 equivalente) se disolvió en metanol (2 mi) y se agregó feniltioisocianato de 4-trifluorometilo (1 equivalente) . La reacción se mantuvo por 16 horas. Se agregó piridina (3 equivalentes) a la reacción, seguida por cloruro férrico (1.1 equivalente). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 16 horas, luego se suspendió en solución acuosa saturada de Na2C03, y se filtró con Celite. Los sólidos remanentes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se dividió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La purificación por HPLC semi-preparativa produjo 71c como la sal de TFA. LCMS m/z 456.2 (MH+) , tR = 3.21 minutos.
Ej emplo 70 Síntesis de N- ( 4- { [l-metil-2- ( { 4- [ (trifluorometil) tio] fenil}amino) -lH-bencimidazol-5- il] oxi }piridin-2-il) propanamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 69 utilizando isotiocianato de 4-trifluorometilfenilo. LCMS m/z 488.2 (MH+) , Rt 3.72 minutos.
Ejemplo 71 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (3-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il } oxi ) piridin-2-il] propanamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 69 utilizando isotiocianato de 3-ter-butilfenilo . LCMS m/z 444.3 (MH+) , Rt 3.47 minutos.
Ejemplo 72 Síntesis de N- [4- ( {2- [ (4-ter-butilfenil) amino] -1-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi) piridin-2-il] propanamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 69 utilizando isotiocianato de 4-ter-butilfenilo . LCMS m/z 444.3 (MH+) , Rt 3.52 minutos.
Ejemplo 73 Síntesis de N- [4- ( { 2- [ ( 4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3- Ilfenil) amlno] -l-metil-lH-benciitiidazol-5-il}oxi) piridin-2- il] propanamida Se sintetizó como se describe anteriormente en e Ejemplo 69 utilizando 3- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) tetrahidrofurano. LCMS m/z 476.3 (MH+) , Rt 2.73 minutos.
Ejemplo 74 Síntesis de 2-metoxi-N-{ 4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino } -lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-il } acetamida 1. Síntesis de 2-metoxi-N- [4- ( 4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-il] acetamida 50 °C, o/n 76a 76b A una solución de iPr2NEt (6 equivalentes) y DMF anhidra (8 mi) se agregó ácido metoxiacético (2 equivalentes) . La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos, en ese momento se agregó HATU (2.2 equivalentes), y se continuó la agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 76a (1 equivalente) , el matraz se selló y la solución resultante se calentó toda la noche. El producto crudo se dividió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se concentraron, y el residuo resultante se adsorbió sobre Si02. La purificación por cromatografía instantánea (0.5:99.5, 0.75:99.25, 1:99, 2:98, metanol-CH2Cl2 produjo 640 mg de un sólido naranja brillante como 76b : RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.67 (s amplio, H) , 8.15 (d, J = 5.76 Hz, H) , 8.04 (s amplio, 1 H) , 7.965 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) , 7.807 (d, J = 2.2 Hz 1 H) , 7.30 (dd, J = 2.75, 2.75 Hz, 1 H) , 6.916 (d, J = 9.34 Hz, 1 H) , 6.63 (dd, J = 2.47, 2.48 Hz, 1 H) , 3.98 (s, 2 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.06 (d, J = 5.22 Hz, 3 H) . 2. Síntesis de 2-metoxi-N-{ 4- [ (l-metil-2-{ [4-(trifluorometil) fenil] amino}-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il } acetamida MeOH 76b 76c 3. FeCI3l piridina Una suspensión de metoxiacetamida 76b (1 equivalente) y 10% de Pd/C (10 mol %) en metanol (4 mi) se cargó con ¾ y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo una atmósfera de H2 por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los sólidos remanentes se lavaron perfectamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron para proporcionar 272 mg de un residuo café como la fenilendiamina, que se utilizó más adelante sin purificación adicional. L'a diamina anterior (1 equivalente) se disolvió en metanol (2 mi) y se agregó feniltioisocianato de 4-trifluorometilo (1 equivalente) . La reacción se mantuvo por 16 horas. Se agregó a la reacción piridina (3 equivalentes), seguida por cloruro férrico (1.1 equivalente). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 16 horas, luego se suspendió en solución acuosa saturada de Na2CC>3, y se filtró con Celite. Los sólidos remanentes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se dividió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La purificación por HPLC semi-preparativa produjo 76c como la sal de TFA. LCMS m/z (MH+) , 474.2 tR = 2.24 minutos.
Ejemplo 75 Síntesis de ?-2-isopropil-N-l- { 4- [ (l-metil-2- { [4- (trifluorometil) fenil] amino}-lH-bencimidazol~5- il) oxi] piridin-2-il } glicinamida 1. Síntesis de éster ter-butílico del ácido {[4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) piridin-2-ilcarbamoil]metil }-carbámico 50 "C, o/n 77a 77b ? una solución de iPr2NEt (4.5 equivalentes) y DMF anhidra (75 mi) se agregó ácido ter-butoxicarbonilamino-acético (1.5 equivalentes). La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos, en ese momento se agregó HATU (2 equivalentes) , y se continuó la agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 77a, el matraz se selló y la solución resultante se calentó toda la noche. El producto crudo se dividió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se concentraron, y el residuo resultante se adsorbió sobre S1O2. La purificación por cromatografía instantánea (0.5:99.5, 0.75:99.25, 1:99, 2:98, metanol-CH2Cl2) produjo 4.11 g de un sólido naranja brillante como 77b . 2. Síntesis de 2-amino-N- { 4- [l-metil-2- ( 4-trifluorometil-fenilamino) -lH-bencimidazol-5-iloxi] -piridin-2-il}-acetamida 3. FeCl3, piridina 77b 4. TFA, CH2CI2 77c Una suspensión de 77b (1 equivalente) y 10% de Pd/C (10 mol %) en metanol (4 mi) se cargó con ¾ y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo una atmósfera de ¾ por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los sólidos remanentes se lavaron perfectamente con EtOAc y metanol. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron para proporcionar 380 mg de un residuo café como la fenilendiamina, que se utilizó más adelante sin purificación adicional . La diamina anterior (1 equivalente) se disolvió en metanol (2 mi) y se agregó feniltioisocianato de 4-trifluorometilo . La reacción se mantuvo por 16 horas. Se agregó a la reacción piridina (3 equivalentes) , y después cloruro férrico (1.1 equivalente). La mezcla de reacción oscura resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 16 horas, luego se suspendió en solución acuosa saturada de Na2C03, y se filtró con Celite. Los sólidos remanentes se lavaron con EtOAc y el filtrado combinado se dividió y se separó. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaro . La glicinamida anterior (1 equivalente) se disolvió en CH2C12 y se agregó ácido trifluoroacético . La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 16 horas . El producto crudo se concentró, y luego se neutralizó con solución acuosa saturada de a2CÜ3. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 20 mg de 77c como un semisólido pardo. 3. Síntesis de ?-2-isopropil-N-l- { 4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] -amino} -lH-bencimidazol-5-il) oxi]piridin-2-il}glicinamida üna solución de 77c (1 equivalente) y acetona (2 equivalentes) en MeOH (100 µ?) se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó NaBH(OAc)3 (3 equivalentes) y la suspensión resultante se continuó agitando por 30 minutos. El producto crudo se concentró, luego se dividió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se concentraron. El residuo resultante se disolvió en DSMO y se purificó por HPLC semipreparativa para producir 77d como la sal de TFA. LCMS /z 499.1 (MH+) , tR = 2.00 minutos.
Ejemplo 76 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3- ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il] -?-2-isopropilglicinamida Se sintetizó como se describe anteriormente en e Ejemplo 75 utilizando 3- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) tetrahidrofurano. LCMS m/z 519.2 (MH+) , Rt 1.80 minutos.
Ejemplo 77 Síntesis de N-l-{4- [ (2-{ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] amino } -l-metil-lH-bencimidazol-5- il) oxi] piridin-2-il}-N-2-isopropilglicinamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 75 utilizando isotiocianato de 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo. LCMS m/z 517.3 (MH+) r Rt 2.02 minutos.
Ejemplo 78 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (4-fluoro-3-isopropilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il] -N-2- isopropilglicinamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 75 utilizando isotiocianato de 4-fluoro-3-isopropilfenilo. LCMS m/z 491.2 (MH+) , Rt 2.05 minutos.
Ejemplo 79 Síntesis de N-l- [4- ( {2- [ (2-fluoro-5-isopropilfenil) amino] -1- metil-lH-bencimidazol-5-il } oxi) piridin-2-il] -N-2- isopropilglicinamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 75 utilizando isotiocianato de 2-fluoro-5-isopxopilfenilo. LCMS m/z 491.2 (MH+) , Rt 2.09 E emplo 80 Síntesis de ?-2-ciclopentil-N-l- [4- ( {2- [ (4-fluoro-3- tetrahidrofuran-3-ilfenil) amino] -l-metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi) piridin-2-il] glicinamida Se sintetizó como se describe anteriormente en el Ejemplo 75 utilizando ciclopropanona y 3- (2-fluoro-5-isotiocianato-fenil) tetrahidrofurano . LCMS m/z 545.1 (MH+) , Rt 2.86 minutos.
Ejemplo 81 Síntesis de 4- [ (l-metil-2- { [4- (trifluorometil) -fenil] amino}- lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-ilcarbamato de 1- isopropilazetidin-3-ilo Paso 1: Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3- [4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-ilcarbamoiloxi] -azetidin-l-carboxílico A una suspensión del ácido 1 (1 equivalente) en THF anhidro (10 mi) a 0°C se agregó trietilamina (3.0 equivalentes) y la reacción resultante se mantuvo a 0°C por 45 minutos para proporcionar a una solución homogénea. Se agregó difenilfosforil-azida (DPPA, 1.1 equivalente) y la reacción se mantuvo toda la noche dejando que expirara el baño de enf iamiento. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2. La porción orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado (3 X) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2. Las porciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo remanente se suspendió en tolueno. A esta suspensión se agregó N-BOC-azetidin-2-ol y la mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a 100 °C por 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró.. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con Na2CC>3 saturado (3 X) . Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 y salmuera, se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo crudo se adsorbió sobre SÍO2 y se purificó mediante cromatografía instantánea (9:1, 4:1, 2:1, 1:1 hexanos-EtOAc) para proporcionar 625 mg (70%) de un sólido naranja claro como 2: RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 9.32 (s amplio, 1 H) , 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) , 8.06 (dd amplio, J = 5.0, 10.2 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 7.30 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.57 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1 H) , 5.18 (dddd, J = 4.4, 4.4, 6.9, 6.9 Hz, 1 H) , 4.25 (ddd, J = 0.8, 6.9, 10.1 Hz, 2 H) , 3.94 (ddd, 0.8, 4.4, 10.1 Hz, 2 H) , 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 3 H) , 1.43 (s amplio, 9 H) .
Paso 2: Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3- [4- (3-Amino-4-metilamino-fenoxi) -piridin-2-ilcarbamoiloxi] azetidin-1-carboxilico 83b 83c Una suspensión de nitroanilina 83b (1 equivalente) en MeOH anhidro (8 mi) se roció con argón durante 20 minutos. 10% de Pd/C (0.1 equivalente) se agregó en una porción y el recipiente de reacción se selló con llave de paso ajustada con un globo lleno con hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas . La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para producir 474 mg (94%) de un residuo café como 83c. El material se usó más adelante sin purificación adicional: LCMS m/z 430.3 (MH+) , tR - 2.07 minutos .
Paso 3: 4- [ (l-metil-2-{ [4- (trifluorometil) fenil] amino}-lH-bencimidazol-5-il) oxi] piridin-2-ilcarbamato de 1-isopropilazetidin-3-ilo M Feniltioisocianato de 4-Trifluorometilo (1.3 equivalentes) se agregó a una solución de diamina 83c (1 equivalente) en DME anhidra (10 mi) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 14 horas. Se agregó piridina (3 equivalentes) y la reacción se enfrió a 0°C. Se agregó FeCl3 (1.2 equivalentes) en una porción y la reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente por .5 minutos, luego a temperatura ambiente por 12 horas. La reacción se concentró y se dividió con EtOAc y a2C03 saturado. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y los sólidos remanentes se lavaron con EtOAc. Las fases combinadas se dividieron y se separaron. La fase orgánica se lavó con Na2CC>3 saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo crudo se adsorbió sobre Si02 y se purificó mediante cromatografía instantánea (2:1 hexanos-acetona) . El material resultante se disolvió en CH2C12 (4 mi) , se trató con TFA (1 mi) y la reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 2 horas . La reacción se concentró y se dividió con CH2C12 y Na2C03 saturado . La fase orgánica se lavó con Na2C03 saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extra eron con CH2C12 (3 X) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2 mi) y se trató con un exceso de acetona y NaB(OAc)3H. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 14 horas y después se concentró. El residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de HC1 0.5 N (3 X). Las fases acuosas acidas combinadas ¦ se hicieron básicas (pH = 8) mediante la adición de solución de NaOH 1 N. La fase acuosa turbia resultante se extrajo con EtOAc (3 X) y las porciones orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo resultante se purificó más por HPLC preparativa y se reconstituyó como la sal de mono-mesilato para proporcionar 72 mg de 2 como un sólido blanco: RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.03 (dd, J = 2.2 8.7 Hz, 1 H) , 6.65 (dd, J = 2.2, 5.9 Hz, 1 H) , 5.19. (m, 1 H) , 4.50 (app dd, J = 6.8, 11.7 Hz, 2 H) , 4.24 (app dd, J = 4.9, 11.7 Hz, 2 H) , 3.49 (dddd, J = 6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1 H) , 2.69 (s, 3 H) , 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) ; LC S m/z 541.1 (MH+) , tR = 2.03 minutos .
Ejemplo 82 En este ejemplo se describe la síntesis de varios intermediarios para usarse en la formación de anillo de bencimidazol .
Ejemplo 82a. 4-fluoro-3-ciclopentil-l-nitrobenceno En un recipiente de acero, a presión con barra de agitación, se suspendieron acetato de sodio (4 equivalentes) , bromuro de tetrabutilamonio (1 equivalente) y Pd(dppf)Cl2-CH2CI2 (.03 equivalentes) en DMA (dimetilacetamida, 0.2 M) . Se burbujeó nitrógeno durante 10 minutos, después se agregaron 2-fluoro-l-yodobenceno (1 equivalente) y ciclopenteno . El recipiente se selló y se calentó a 140°C, 14 horas. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente, el contenido se diluyó (acetato de etilo) , se lavó sucesivamente con agua (2x) , NaHC03 acuoso, se secó sobre K2C03 anhidro, se filtró y se le sacó un aceite. La cromatografía (3% acetato de etilo en hexanos sobre gel de sílice) proporcionó un aceite verde pálido como una mezcla de isómeros de olefina (83%) . La hidrogenación en paladio sobre carbono (.5 gm 10% p/p) en metanol (60 mi) a 5.6 kg/cm2 (80 psig) y a temperatura ambiente los convirtió en un alcan-21 fluorofenilciclopentano simple, volátil. Una solución de 2 ' fluorofenilciclopentano en anhídrido acético (0.2 M) se enfrió a -10 °C. Se agregó ácido sulfúrico (para producir 1% v/v) , después ácido nítrico (1.15 equivalentes), por goteo. Después de que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vació sobre hielo, se extrajo en acetato de etilo 2x. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua, NaHC03 acuoso, luego se secaron sobre K2C03 anhidro, se filtraron y se le sacó un aceite . La cromatografía instantánea (3% acetato de etilo en hexanos sobre gel de sílice) proporciona el 4-fluoro-3-ciclopentil-l-nitrobenceno (48% de rendimiento) . Ejemplo 82b. Síntesis de l-ter-butil-4-fluorobenceno En una bomba de acero se combinaron 4-ter-butil-anilina y 70% fluoruro-piridina acida (25 g/gm anilina) . Se agregó en porciones nitrito de sodio durante 5 minutos . La solución resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y luego la bomba se selló y se calentó a 85°C por 1 hora. La solución entonces se apagó con agua/hielo y se extrajo con éter etílico. El material orgánico se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró para proporcionar l-ter-butil-4-fluorobenceno . RM ? (DMSO, d ppm) : 1.22 (9H, s) , 7.07 (2H, t) , 7.38 (2H, dd) .
Ejemplo 82c. Síntesis de 4-ter-butil-l-fluoro-2 -nitrobenceno l-ter-butil-4-fluorobenceno (1 equivalente) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (1.65 M) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua. Nitrato de potasio (1 equivalente) se agregó en pequeñas porciones con el fin de que la temperatura de la reacción no excediera los 7°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó por 30 minutos más, luego se vació sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice. (85% Hex:15% EtOAc) para proporcionar 4-ter-butil-l-fluoro-2-nitrobenceno.
RM ¾ (CDC13, d pm) : 1.3 (9H, s) , 7.2 (1H, dd) , 7.62 (1H, ddd) , 8.03 (1 H, dd) Ejemplo 82d. Síntesis de 5-ter-butil-2-fluorobencenamina A 4-ter-butil-l-fluoro-2-nitrobenceno en metanol se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (10%) La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 5-ter-butil-2-fIuorobencenamina . S: MH+ = 168 Ejemplo 82e. Síntesis de 1- (2-fluoro-5-nitrofenil) etanona En un matraz de 3 bocas, equipado con un termómetro interno se agregó ácido sulfúrico y se enfrió en un baño de hielo/sal/agua. Se agregó 2 ' -fluoroacetofenona en ácido sulfúrico por goteo durante 10 minutos por medio de un embudo de adición para producir una solución de 0.2 M. Se agregó por goteo ácido nítrico (1.5 equivalentes) en ácido sulfúrico a una velocidad para no exceder 5°C. Después de que se completó la adición, la solución resultante se agitó por 30 minutos. La solución se vació sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) sobre sílice para proporcionar 1- (fluoro-5-nitrofenil) etanona. RMN ¾ (CDC13, d ppm) : 2.7 (3Hr s) , 7.28 (1 H, t) , 8.4 (1 H, m) , 8.8 (1 H, dd) Ejemplo 82f. Síntesis de 1-fluoro-4-nitro-2- (prop-l-en-2-il) benceno KHMDS (1 equivalente) en tolueno se agregó por goteo durante 5 minutos a una suspensión agitada de bromuro de trifenilfosfinmetilo (1.2 equivalentes) en THF a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de que se completó la adición la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente por 5 minutos, luego se enfrió una segunda vez a -78°C. 1- (2 -fluoro-5-nitrofenil) etanona (1 equivalente) en THF se agregó por medio de cánula en la suspensión fría durante 10 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se agregó ciclohexano y la mezcla se calentó brevemente a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purifica utilizando la cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) sobre sílice para proporcionar 1-fluoro-4-nitro-2 - (prop-l-en-2-il) benceno. RMN 2H (CDCI3, d ppm) : 2.15 (3H, s) , 5.25 (2H, d) , 7.19 (1 H, t) , 8.1 (1 H, m) , 8.2 (1 H, dd) Ejemplo 82g. Síntesis de 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metiloxirano 1-fluoro-4-nitro~2- (prop-l-en-2-il) benceno (1 equivalente) se disolvió en diclorometano y se enfrió a -10°C utilizando un baño de hielo/sal/agua bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo MCPBA (1.5 equivalentes) en diclorometano y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación 48 horas. La solución se apagó con 10% de sulfito de sodio, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó con cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) para proporcionar 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metiloxirano . RMN ¾ (CDC13, d ppm) : 1.7 (3H, s) , 2.8 (1 H, d) , 3.05 (1 H, d) , 7.2 (1 H, t) , 8.2 (1 H, m) , 8.35 (1 H, dd) Ejemplo 82h. Síntesis de 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) propanal 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metiloxirano se disolvió en éter etílico bajo atmósfera de nitrógeno. BF3-eterato (0.87 equivalentes) se agregó por goteo a temperatura ambiente y después de que se completó la adición, la solución se agitó por 1 hora. La solución entonces se apagó con agua, se extrajo con éter etílico. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) sobre sílice para proporcionar 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) propanal . RM ¾ (CDC13, d ppm) : 1.5 (3H, d) , 3.9 (1 H, c) , 7.2 (1 H, t) , 8.15 (1 H, dd) , 8.21 (1 H, m) , 9.7 (1 H, s) Ejemplo 82i. Síntesis de 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metilpent-4-enal A una solución de acetato de paladio (0.1 equivalente), trifenilfosfina (0.2equivalentes) , cloruro de litio (1.0 equivalentes) en THF se agregaron en secuencia 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) propanal (1.1 equivalente) en THF, alcohol alílico (1.0 equivalentes), trietilamina (1.2 equivalentes) y trietilborano (2.4 equivalentes) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución se agitó por 2 horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) sobre sílice para proporcionar 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metilpent-4-enal . RMN ½ (CDCI3, d ppm): 1.5 (3H, s), 2.6-2.85 (2H, m) , 5.1 (2H, m) , 5.5 (1 H, m) , 7.2 (1 H, t) , 8.2 (2H, m) , 9.7 (1 H, d) Ejemplo 82j . Síntesis 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-tnetilbutan-l , 4-diol 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2 -metilpent-4-enal (1 equivalente) se disolvió en diclorometano ¡metano1 (3:1) y se enfrió a -78°C. Se burbujeó ozono a través de la solución hasta que se observó un color azul . Se hizo pasar aire a través de la solución seguido por la adición de borohidruro de sodio (5 equivalentes) . La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera, se extrajo con dielorómetano . El material orgánico se secó con sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metilbutan-l, 4-diol. El producto se usó en el siguiente paso sin caracterización adicional.
Ejemplo 82k. Síntesis de 3- (2-fluoro-5-nitrofenil) -tetrahidro-3 -metilfurano A una solución de trifenilfosfina (2 equivalentes) en diclorometano a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó por goteo anhídrido tríflico (1 equivalente) . Después de 15 minutos se agregó 2- (2-fluoro-5-nitrofenil) -2-metilbutan-l, 4-diol (1 equivalente) en diclorometano seguido por carbonato de potasio (1 equivalente) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente por 5 horas . A la mezcla se agregó agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía instantánea (85% Hex:15% EtOAc) sobre sílice para proporcionar 3- (2~fluoro-5-nitrofenil) -tetrahidro-3-metilfurano. RMN 2H (CDCI3, d ppm) : 1.45 (3H, s), 2.2-2.4 (2H, m) , 3.85 (1H, d) , 3.9-4.05 (3H, m) , 7.2 (1H, t) , 8.15 (2H, m) Ejemplo 821. Síntesis de 4-fluoro-3- (tetrahidro-3-metilfuran-3-il) encenamina ? 3- (2-fluoro-5-nitrofenil) -tetrahidro-3-metilfurano en metanol se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (10%) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 4-fluoro-3- (tetrahidro-3-metilfuran-3-il) bencenamina. MS: MH+ = 196 Ejemplo 82m. Preparación del éster etílico del ácido [4- (4-metilamino-3-nitro-fenoxi) -piridin-2-il] -carbámico Cloroformiato de etilo (2 equivalentes) se agregó a una solución en agitación de anilina 1 (1 equivalente) y iPr2NEt (2 equivalentes) en THF anhidro (14 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 X) y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron para producir un residuo naranja como 2. El residuo se disolvió en DMF (20 mi) , se agregó hidrazina monohidratada (1 equivalente) y la reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 14 horas. El volumen de reacción se redujo y la solución remanente se dividió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir un sólido naranja como 3 que se utilizó más adelante sin purificación adicional: LCMS m/z 333.3 (MH+) r tR = 2.29 minutos. Ejemplo 82n. Síntesis de 4- (3-aminofenil) -1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) pÍDeridin-4-ol (3) 1 3 1 equivalente del compuesto 1 conocido (WO 9521452) como una solución 1 M en THF anhidro, se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de argón. 1.1 equivalente de compuesto de grignard 2 (Aldrich) como una solución 2 M en THF se agregó por goteo por medio de jeringa. La reacción se agitó a -20°C por 20 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente, después se calentó brevemente a reflujo. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó cuidadosamente un exceso de HC1 acuoso diluido. Se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio para llevar ele pH >7 y el producto se extrajo con acetato de etilo. La eliminación del solvente orgánico a vacio produjo un residuo que se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano) . El compuesto 3 se purificó también por recristalización a partir de una solución de hexano/acetato de etilo para producir un aceite claro con un rendimiento de 75%. LC S m/z 275.3 (MH+) Ejemplo 82o. Síntesis de 3- [4-metoxi-l- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperidin-4-il] fenilamina Al compuesto 3 en DMF anhidra como una solución 1 M se agregó 1.1 equivalente de hidruro de sodio a temperatura ambiente. Esta solución se dejó reaccionar por 30 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se agregó 1.1 equivalente de yoduro de metilo. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente en donde se agregó agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó para producir el Compuesto 4 con pureza suficiente. LCMS m/z 289.3 (MH+) .
Ejemplo 82p. Síntesis de 3- [1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) piperidin-4-il] -fenilamina El compuesto 3 se calentó a 150 °C en una solución 6 N por medio de un reactor de microondas por 5 minutos. La solución se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. Después de la eliminación del solvente, el intermediario se disolvió en etanol y se redujo sobre PtO en una atmósfera de gas hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el etanol se evaporó para producir el Compuesto 5.
Ejemplo 82q. Síntesis de [4- ( 4-metilamino-3-nitro-fenoxi) iridin-2-il] amida del ácido 1- (2, 2, 2-Trifluoro-etil) -piperidin-4-carboxílico A l equivalente del Compuesto 1 en acetona como una solución 1 M y 4 equivalentes de carbonato de potasio, se agregó 1 equivalente de triclorometansulfonato de 2,2,2-trifluorometilo . La solución se calentó brevemente a reflujo, se enfrió, el solvente se eliminó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. El material orgánico se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se evaporó para proporcionar 2.
Ejemplo 83 Síntesis de N- ( 4- { [2- ( { 3- [ 4-fluoro-1- (2, 2, 2- trifluoroetil) piperidin-4-il] fenil}amino) -1-metil-lH- bencimidazol-5-il] oxi }piridin-2-il) acetamida 85a 85b El compuesto 85a se disolvió en dielorómetaño a una solución 1 M bajo atmósfera de argón. Se agregó DAST (Aldrich) , 1 equivalente, y la solución se dejó reaccionar por 1 hora. Se agregó agua, las fases se separaron, y el solvente orgánico se eliminó a vacio. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (5% MeOH/DCM) para producir el Compuesto 85b con rendimiento casi cuantitativo. LCMS m/z 557.5 ( H+) , Rt 1.61 minutos.
Ejemplos 84-515 Los compuestos en la Tabla 1 siguiente (Ejemplos 84-515) se sintetizaron de manera similar de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-83.
Ej. Estructura Nombre MH+ 84 H3C N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 416.5 1 -metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 85 N-[4-({2-[(4-fluorofenil)amino]-l- 392.4 metil-lH-bencimidazol-5- H3C il} oxi)piridin-2-il]acetamida 86 -CH, N-[4-({2-[(3-etilfenil)amino]-l-metil- 402.5 1 H-bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3C iljacetamida 87 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5- 460.4 (trifluorometil)fenil]amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}acetamida 88 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 402.5 lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]acetamida 89 N-{4-[(l-metil-2-{[4- 458.4 (trifluorometoxi)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}acetamida 90 N-[4-({2-[(4-ter-butilfenil)amino]-l- 430.5 metil- 1 H-bencimidazol-5 - il} oxi)piridin-2-il]acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 91 N-[4-({2-[(4-isopropilfenil)-amino]- 416.5 l-metil-lH-bencimidazol-5- H3C il} oxi)piridin-2-il]acetamida 92 N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-l- 408.9 metil-lH-bencimidazol-5- H3C ' il} oxi)piridin-2-il]acetamida 93 N-{4-[(2-{[4-cloro-3- 476.9 (trifluorometil)fenil]amino} -1 -metil- lH-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- H3C il}acetamida 94 N-[4-({2-[(4-isopropil-3-metil- 430.5 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 95 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 465 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 96 N-[4-({2-[(4-cloro-3-tien-2- 491 ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida Ej- Estructura Nombre MH+ 97 N-[4-({2-[(4-bromo-3-metil- 467.3 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 98 N-[4-( {2-[(4-bromofenil)amino] - 1 - 453.3 metil- lH-bencimidazol-5- H3C il}oxi)piridin-2-il]acetamida 99 F N-{4-[(l-metil-2-{[4- 442.4 (trifluorometil)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}acetamida 100 N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-l- 478 metil- lH-bencimidazol-5- H3C il} oxi)piridin-2-il]piperidin-4- carboxamida 01 N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-l- 492 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]- 1 -metilpiperidin-4- carboxamida 02 N-[4-({2-[(4-clorofenil)amino]-l- 471.9 metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]isonicotinamida H3C Ej. Estructura Nombre MH+ 103 N-[4-({2-[(5-cloro-2- 426.8 fluorofenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 104 N-[4-({2-[(5-fluoro-2-metil- 406.4 fenil)amino)- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3C iljacetamida 105 N-[4-({2-[(2-cloro-5-fluoro- 426.8 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 106 N-[4-({2-[(2-clorofenil)amino]-l- 408.9 metil-lH-bencimidazol-5-il} - oxi)piridin-2-il]acetamida 107 F N-[4-({2-[(2,5-difluorofenil)-amino]- 410.4 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 108 C! N-[4-({2-[(2,5-diclorofenil)amino]- 1 - 443.3 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida H3C Ej. Estructura Nombre MH+ 109 N-{4-[(2-{[2-cloro-5-(trifluoro- 476.9 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}acetamida 110 N-[4-({2-[(2-fluorofenil)amino]-l- 392.4 metil-lH-bencimidazol-5-il}- H3C oxi)piridin-2-il]acetamida 111 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 513.7 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il] - 1 -metil-piperidin- 4-carboxamida 112 N-[4-({2-[(4-fluorofenil)amino]-l- 475.5 metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi)- piridin-2-il]-l -metilpiperidin-4- carboxamida 113 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 499.6 l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]- 1 -metilpiperidin-4- carboxamida 114 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 548.1 feniI)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - metilpiperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 125 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 527.7 oc¾"s » GGe?? metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-l-etil-piperidin-4- carboxamida 126 H3C l-etil-N-[4-({2-[(3-isopropil- 513.7 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]piperidin-4-carboxamida 127 l-etil-N-[4-({2-[(4-fluoro-3- 531.6 isopropilfenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]piperidin-4-carboxamida 28 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 548.1 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - etilpiperidin-4-carboxamida 29 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 562.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-l- etilpiperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ ¦ 130 1 -etil-N- {4-[( 1 -metil-2- { [4- 539.6 (trifluorometil)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}piperidin-4-carboxamida 131 N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluoro- 574 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - etilpiperidin-4-carboxamida 132 1 -isopropil-N-[4-({2-[(3 -isopropil- 527.7 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]piperidin-4-carboxamida 133 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 545.7 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida 134 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 562.1 cl l( 3 Jf» fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1- isopropilpiperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre H+ 135 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 576.2 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-l- isopropilpiperidin-4-carboxamida 136 N-[4-[(2-{[3-cloro-4-(trifluoro- 574 metil)f enil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-l- etilpiperidin-4-carboxamida 137 N-[4({2-[(3-isopropilfenil)-amino]-l- 513.7 metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-3-piperidin-4- ilpropanamida 138 H3C CH3 N-[4-({2-[(3-ter-bntilfenil)amino]-l- 527.7 metil- lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-3-piperidin-4- ilpropanamida 139 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 531.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5 -il} oxi)piridin-2-il]-3 - piperidin-4-ilpropanamida Ej- Estructura Nombre MH+ 140 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 548.1 f enil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]-3 - piperidin-4-ilpropanamida 141 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 562.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-3- piperidin-4-iIpropanamida 142 N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluoro- 574 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-3- piperidin-4-ilpropanamida 143 N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluoro- 560 metil)fenil]amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-l- metilpiperidin-4-carboxamida 144 N-{4-[(2-{[3-cloro-4-(trifluoro- 560 metil)fenil]amino }- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - metilpiperídin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 145 PH3 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 485.6 lH-bencimidazol-5-il} oxi)-piridin-2- il]- 1 -metilpiperidin-4-carboxamida 146 F N-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(trifluoro- 543.5 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5 -il)oxi]piridin-2-il} - 1 - H3C metilpiperidin-4-carboxamida 147 H4C CHa N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 541.7 /- CHl metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-3 -(1 -metil- piperidin-4-il)propanamida 148 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 527.7 1 -metil- lH-bencimidazol-5- 11} oxi)piridin-2-il]-3 -(1 -metil- piperidin-4-il)propanamida 149 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 545.7 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-3- (l-metilpiperidin-4-il)propanamida Ej. Estructura Nombre MH+ 150 ?? N-[4-({2-[(4-cloro-3 -isopropil- 562.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-3- HjC ( 1 -metilpiperidin-4-il)-propanamida 151 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 576.2 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]-3 - ( 1 -metilpiperidin-4-il)-propanamida 152 N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluoro- 588 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencímidazol-5-il)oxi]pirídin-2-il} -3 - ( 1 -metilpiperidin-4-il)-propanamida 153 H.O C¾ N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 557.7 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-l-(2-metoxi- etil)piperidin-4-carboxamida 154 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 543.7 l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]- 1 -(2-metoxi- etil)piperidin-4-carboxamida Ej- Estructura Nombre MH+ 155 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 561.7 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-l- H3C (2-metoxietil)piperidin-4- carboxamida 156 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 578.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - (2-metoxietil)piperidin-4- carboxamida 157 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 592.2 HApH fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - (2-metoxietil)piperidin-4- carboxamida 158 N-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluoro- 604 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - HjC (2-metoxietil)piperidin-4- carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 159 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 578.1 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - (2-hidroxietiI)piperidin-4- carboxamida 160 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 543.7 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-4-morfolin-4- HjC ilbutanamida 161 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 529.7 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-4-morfolin-4- H3C ilbutanamida 162 N-[4-( {2-[(4-fluoro-3 -isopropil- 547.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- morfolin-4-ilbutanamida 163 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 564.1 fenil)amino] - 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- morfolin-4-ilbutanamida Ej. Estructura Nombre MH+ 164 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 578.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- morfolin-4-ilbutanamida 165 N-[4-({2-[(3-ter-b tilfenil)amino]-l- 543.7 metil- 1 H-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-l-(2-hidroxi- etil)piperidin-4-carboxamida 166 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 547.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1- (2-hidroxietil)piperidin-4- carboxamida 167 HA N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 555.7 l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-3-(l -isopropil- piperidin-4-il)propanamida 168 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 604.2 fenil)amino]- 1 -metil-lH- bencimidazol-5-iI} oxi)piridin-2-il]-3 - (l-isopropilpiperidin-4-il)- propanamida Ej. Estructura Nombre MH+ 169 N~l~-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)- 459.6 amino]- 1-metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-N~2~-metil- glicinamida 170 N~l~-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 463.5 feniI)amíno]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- H3C N~2~-metilglicinamida 171 H3C N~l~-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 463.5 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- N~2~- metilglicinamida 172 N~2~-metil-N~l~- {4-[( 1 -metil-2- { [4- 471.5 (trifluorometil)fenil] amino } - 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}glicinamida 73 l-isopropil-N-{4-[(l-metil-2-{[4- 553.6 (trifluorometil)fenil]amino} - 2H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}piperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre 174 N-[4-({2-[(2,5-difluorofenil)-amino]- l-metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-isopropil- piperazin- 1 -il)acetamida 175 2-(4-isopropilpiperazin-l-il)-N-{4- [(l-metil-2-{[3-(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-iI}acetamida 176 N- {4-[(2- { [2-cloro-5-(trifluoro- metil)fenil]amino}- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)acetamida 177 N-[4-({2-[(2-fluorofeniI)amino]-l- metil-lH-bencimidazol-5-il} oxi)- piridin-2-il]-2-(4-isopropil-piperazin- l-il)acetamida 178 N~2~-metil-N~l~{4-[(l-metil-2-{[3- (trifluorometil)fenil] amino } - 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- iljglicinamida Ej. Estructura Nombre MH+ 179 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 602.6 metil)fenil]amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- HSC «?. [4-(2-metoxietil)piperazin- 1 - iljacetamida 180 N-{4-[(2-{[2-cloro-5-(trifluoro- 589 metil)fenil]amino}-l-metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- H3C (4-etilpiperazin- 1 -il)acetamida 181 N- {4-[(2-{ [2-cloro-5-(trifluoro- 619.1 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- [4-(2-metoxietil)piperazin- 1 - iljacetamida 82 N- {4-[(2- { [2-cloro-5-(trifluoro- 605 metil)fenil]amino}-l -metil-lH- bencirnidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- [4-(2-hidroxietil)piperazin-l- iljacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 183 N-{4-[(2-{ [2-cloro-5-(trifluoro- 604 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - (2-metoxietil)piperidin-4- carboxamida 184 N-[4-({2-[(3-isopropüfenil)-aminoJ- 514.6 l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-2-(4- metilpiperazin- 1 -il)acetamida 185 ¾C CH3 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 528.7 r- metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-2-(4-metil- piperazin- 1 -il)acetamida 186 HA N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 549.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-metilpiperazin-l -il)acetamida 187 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 563.1 fenil)amino]-l-metil-lH- ¾:O íYo,H bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-metilpiperazin-l -il)acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 188 N-[4-({2-[(4-fluoro-3 -isopropil- 532.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-metilpiperazin- 1 -il)acetamida 189 2-(4-metilpiperazin-l-il)-N-{4-[(l- 540.6 metil-2-{[3-(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} acetamida 190 N-[4-( {2-[(3 -isopropilfenil)-amino] - 485.6 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5 - il}oxi)piridin-2-il]-2-pirrolidin-l- ilacetamida 191 H3C, N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 503.6 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida 192 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 534.1 fenil)amino]-l -metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 193 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 529.5 metil)f enil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida 194 H3C. N-[4-({2-[(4-cloro-3 -isopropil- 520 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxí)piridín-2-il]-2- H3C pirrolidin- 1 -ilacetamida 195 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)ammo]-l- 499.6 metil- 1 H-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-2-pirrolidin- 1 - ilacetamida 196 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 529.7 HaO Quiral N-[4-({2-[(3-isopropil-fenil)amino]- l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 197 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 543.7 metil- 1 H-bencimidazol-5- ¾° ¾3 Quiral U}oxi)piridin-2-il]-2-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]acetamida H3C CH3 Ej. Estructura Nombre MH+ 198 2-[(2?,68)-2,6-(????6??1???G£?1??-4-?1]- 573.6 Quiral N-{4-[(2-{[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil] amino } - 1 -metil- lH-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}acetamida 199 2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]- 528.7 N-[4-({2-[(3-isopropil-fenil)amino]- 1 -metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 00 2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]- 546.7 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- fenil)aminoJ- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]acetamida 01 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 547.6 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- iljacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 207 HA N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 535.1 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- piperazin- 1 -ilacetamida 208 ¾c c¾ N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 514.6 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-piperazin- 1 - ilacetamida 209 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 549.1 fenil)amino]-l -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- piperazin- 1 -ilacetamida 210 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 499.6 1-metil- lH-bencimidazol-5- il } oxi)piridin-2-il]-2-piperidin- 1 - H3C ilacetamida 211 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 517.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- benciniidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- piperidin- 1-ilacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 212 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 534.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- piperidin- 1 -ilacetamida 213 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 513.7 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-piperidin- 1 - ilacetamida 214 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 542.7 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-2-(4-isopropil- piperazin- 1 -il)acetamida 215 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 560.7 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-isopropilpiperazin-l-il)-acetamida 216 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 577.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 217 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 556.7 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-(4-isopropil- piperazin- 1 -il)acetamida 218 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 591.2 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)-acetamida 219 N- {4-[(2- { [2-fluoro-5-(trifluoro- 586.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-isopropilpiperazin-l-il)acetamida 220 N-{4-[(2-{ [3-cloro-4-(trifluoro- 603.1 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-isopropilpiperazin-l-il)-acetamida 221 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N-[4-({2-[(3- 528.7 isopropilfenil)amiiio]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}-oxi)piridin-2- iljacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 222 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 563.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-etilpiperazin- 1 -il)acetamida 223 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 542.7 r-tC¾ metil- lH-bencimidazol-5-il} - oxi)piridin-2-il]-2-(4-etil-piperazin-l- il)acetamida 224 N-{4-[(2-{[3-cIoro-4-(trifluoro- 589 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-etilpiperazin- 1 -il)acetamida 225 H 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N-[4-({2-[(4- 546.7 fluoro-3 -isopropilfenil)-amino]- 1 - metíl-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]acetamida 226 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 577.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-iI}oxí)piridin-2-il]-2- (4-etilpiperazin- 1 -il)acetamida Ej- Estructura Nombre JVIM+ 227 N-[4-({2-[(3-isopropilfenil)-amino]- 501.6 1 -metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-2-morfolin-4- ilacetamida 228 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 519.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- H3C morfolin-4-ilacetamida 229 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 536 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]-2- morfolin-4-ilacetamida 230 H3C CH3 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 515.6 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-morfolin-4- H3C ilacetamida 231 H3C CH3 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 550.1 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- morfolin-4-ilacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 232 F F N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 545.5 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- morfolin-4-ilacetamida 233 p p Quiral 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 555.6 N- {4-[( 1 -metil-2- { [4-(trifluoro- metil)fenil]amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il} acetamida 234 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 571.6 N-{4-[(l-metil-2-{[4- (trifluorometoxi)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il} acetamida 235 H3C 2-azetidin-l-il-N-[4-({2-[(4-fluoro-3- 489.6 isopropilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3G il]acetamida 236 H3C ! CJ¾ 2-azetidin-l-il-N-[4-({2-[(3-ter- 485.6 butilfenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- H3C il]acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 237 F F 2-azetidin-l-il-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5- 515.5 (trifluorometil)fenil]amino} -1 -metil- lH-bencimidazol-5-il)-oxi]piridin-2- il}acetamida 238 H.C 2-azetidin-l-il-N-[4-({2-[(2-fluoro-5- 489.6 r- isopropilfenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3C iljacetamida 239 2-azetidin-l-il-N- {4-[( l-metil-2-{ [4- 513.5 (trifluorometoxi)fenil]-amino}-lH- bencimidazol-5-il)-oxi]piridin-2- il}acetamida 240 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 503.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- H3C pirrolidin- 1 -ilacetamida 241 N- {4-[(l -metil-2- {[4-(trifluoro- 511.5 metil)fenil]amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il}-2-pirrolidin- 1 - H3C ilacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 247 2-(4-metilpiperazin- 1 -il)-N- {4- [( 1 - 540.6 metil-2- { [4-(trifluorometil fenil]amino}- lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}-acetamida 248 2-(4-metilpiperazin- 1 -il)-N- {4-[(l - 556.6 metil-2- { [4-(trifluorometoxi)- fenil]amino}- lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}acetamida 249 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N- {4-[(l - 554.6 metiI-2-{[4-(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}acetamida 250 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N-{4-[(l- 570.6 0 " metil-2- { [4-(trifluorometoxi)- fenil]amino } - lH-bencimidazol-5- H3C CH3 il)oxi]piridin-2-il} acetamida 251 2-(4-etilpiperazin-l -il)-N- {4-[( 1 - 554.6 metil-2-{[3-(trifluorometil)- fenil] amino} - lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 252 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 526.5 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (lH-imidazol-l-il)acetamida 253 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 543.5 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5 -il)oxi]piridin-2-il} -2- piperidin- 1 -ilacetamida 254 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 572.6 metil)fenil]amino} - 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-metil- 1 ,4-diazepan- 1 -il)acetamida 255 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 527.5 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- ( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -il)acetamida 256 N- {4-[(2- { [2-cloro-5-(trifluoro- 543.9 metil)fenil]amino}-l -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- H3C ( 1H- 1 ,2,4-triazol- 1 -il)acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 262 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]- 433.5 1 ,3 -benzotiazol-5-il} oxi)piridin-2- il]acetamida 263 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N-[4-({2-[(2- 581.7 fluoro-5-piridin-3-il-fenil)amino]-l- H<xroV metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 264 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 434.5 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- iljacetamida 265 N-{4-[(2-{[2-fluoro-3-(trifluoro- 571.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-l- isopropilpiperidin-4- carboxamida 66 N-{4-[(2-{[2-fluoro-4-(trifluoro- 571.6 metil)fenil]amino}- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida Estructura Nombre MH+ 272 N-[4-({2-[(2,4-difluoro-5-isopropil- 521.6 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida 273 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-3- 495.5 ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3C iljciclopropancarboxamida 274 2-(4-etilpiperazin-l-il)-N-[4-({2-[(2- 581.7 O fluoro-5-piridin-3 -ilfenil)amino]- 1 - metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 275 2-(4-etilpiperazin-l -il)-N-[4-( {2-[(2- 581.7 fluoro-5-piridin-4-ilfenil)-amino]-l- metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 276 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4- 568.6 ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- [(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin- 1 - iljacetamida Ej- Estructura Nombre MH+ 277 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4- 495.5 ilfenil)amino]- 1 -metil- lH- bencimidazol-S-illox^piridia^- iljciclopropancarboxamida 278 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-3- 582.6 ilfenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-ü]-2- (4-metoxipiperídin-l -il)acetamida 279 H ??,?-? 2-[(2R,4R)-2,4-dimetilazetidin-l-il]- 552.6 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-3- ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- iljacetamida 80 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-3- 469.5 ilfenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- iljacetamida 81 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-fluoro- 517.6 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 282 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 517.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- pirrolidin- 1 -ilacetamida 283 (2S)-N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 503.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il]piperidin-2-carboxamida 284 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 517.6 fenil)amino]- 1 -metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- H3C piperidin- 1 -ilacetamida 285 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4- 582.6 ilfenil)amino]-l -metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- ¾C CH, (4-metoxipiperidin- 1 -il)-acetamida 286 2-(4-metoxipiperidin- 1 -il)-N- {4-[( 1 - 555.6 metil-2-{[3-(trifluorometil feniljamino} - lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}acetamida Ej- Estructura Nombre MH+ 287 2-(4-metoxipiperidin- 1 -il)-N- {4-[(l - 555.6 metil-2- { [4-(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} acetamida 288 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-piridin-4-il- 554.6 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- H3C CH3 (3 -metoxiazetidin- 1 -il)-acetamida 289 2-(3-metoxiazetidin-l-il)-N-{4-[(l- 527.5 metil-2- { [3 -(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}acetamida 290 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 533.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (3-metoxiazetidin-l-il)-acetamida 291 2-(3-metoxiazetidin-l-il)-N-{4-[(l- 527.5 metil-2- { [4-(trifluorometil)- fenil]amino}-lH-benciniidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 292 2-metoxi-N-(4-{[l-metil-2-({4- 504.5 [(trifluorometil)tio]fenil} amino)- 1H- bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2- il)acetamida 293 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 432.5 lH-bencimidazol-5-il} -oxi)piridin-2- il]-2-metoxi-acetamida 294 H,C PH3 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 460.5 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-metoxi-acetamida H3C 295 N- {4-[(2- { [2-fluoro-5-(trifluoro- 490.4 metil)fenil]amino } - 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- metoxiacetamida 296 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro- 492.5 fiiran-3-ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- H.C metoxiacetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 297 N- {4-[( 1 -metil-2- { [4-(trifluoro- 498.5 metil)fenil]amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]pmdin-2-il}-tetrahidrofuran- 3-carboxamida 298 H3C N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 490.5 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazoI-5-iI}oxi)piridin-2-il]- H3C tetrahidrofiiran-3 -carboxamida 299 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 458.5 lH-bencimidazol-5-il}oxi)-piridin-2- il]tetrahidrofuran-3 -carboxamida 300 N-[4-({2-[(3-ter-b tilfenil)amino]-l- 486.6 metil-lH-bcncimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]tetrahidrofuran-3 - carboxamida 301 N- {4-[(2-{ [2-fluoro-5-(trifluoro- 516.5 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - H3C tetrahidrofuran-3 -carboxamida Ej. Estructura Nombre Mil i 302 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro- 518.6 fiaran-3-ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- iI]tetrahidroiuran-3 -carboxamida 303 F N-{4-[(l-metil-2-{[4-(trifluoro- 498.5 metil)fenil] amino} - lH-bencimidazol- 5-il)oxi]pmdin-2-il}-tetrahidrofuran- 2-carboxamida 304 N-[4-( {2-[(4-fluoro-3 -isopropil- 490.5 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- telra droñiran-2-carboxaniida 305 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 458.5 lH-bencimidazol-5-il}oxi)-piridin-2- il]tetrahidrofuran-2-carboxamida 306 H3C N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 486.6 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]tetrahidroñaran-2- H3C carboxamida 307 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 516.5 metil)fenil]amino}-l'-metil-lH- bencirmdazol-5 1)oxi]piridin-2-il}- H3C tetraMdroñiran-2-carboxaniida Ej- Estructura Nombre MH+ 308 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro- 518.6 furan-3-ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- H3C il]tetrahidrofiiran-2-carboxamida 309 N-{4-[(l-metil-2-{[3-(trifluoro- 498.5 metil)fenil]amino} -lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il-tetrahidrofuran-2- carboxamida 310 N-(4-{[l -metil-2-({4-[(trifluoro- 530.5 metil)tio]fenil}amino)-lH- bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2- il)tetrahidrofuran-2-carboxamida 311 N-[4-({2-[(4-bromofenil)amino]-l- 509.4 metil- 1 H-bencimidazol-5-il} oxi)- piridin-2-il]tetrahidrofiiran-2- carboxamida 312 N-{4-[(l-metil-2-{[4-(trifluoro- 514.5 metoxi)fenil]ainino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- tetrahidrofiiran-2-carboxamida 313 N~2~,N~2~-dimetil-N~l~-{4-[(l- 501.5 metil-2- { [4-(trifluorometoxi)- . fenil]amino}-lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} glicinamida Ej. Estructura Nombre Mili 314 HA N~l~-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 477.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-iI}oxi)pmdin-2-il]- N~2~,N~2~-dimetilglicmamida 315 F F N~2~,N~2~-dimetil-N~l~-{4-[(l- 485.5 metil-2- { [3 -(trifluorometil)- fenil]amino} - 1 H-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il}glicinamida 316 F F N~l~-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 503.5 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- H3C N~2~,N~2~-dimetilglicmamida 317 N~l~-[4-({2-[(3-ter-butilfenil 473.6 amino]-l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)pmdin-2-il]-N~2~,N~2~- dimetilglicinamida 318 N~l~-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l- 445.5 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-N~2~,N~2~- H-C dimetilglicinamida 319 N-{4-[(l-metil-2-{[4-(trifluoro- 497.5 metil)fenil] ami o } - 1 H-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il} -pirrolidin-3 - carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 320 N-{4-[(2- { [2-fluoro-5-(trifluoro- 515.5 J metil)fenil]amino} -1 -metil- 1H- bencimidazol-5 -il)oxi]piridin-2-il} - H3C pirrolidin-3 -carboxamida 321 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 489.6 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5 -il} oxi)piridin-2-il]- H3C pirrolidin-3 -carboxamida 322 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran- 517.6 3-ilfenil)amino]-l -metil- 1H- bencimidazol-5 -il} -oxi)piridin-2- H3C il]pirrolidin-3 -carboxamida 323 N- {4-[( 1 -metil-2- { [3 -(trifluoro- 497.5 metil)fenil]amino} - lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il}-pirrolidin-3- carboxamida 324 N-{4-[(l -metil-2- { [4-(trifluoro- 511.5 metil)fenil]amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il}-piperidin-3 - H3C carboxamida 325 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 489.6 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H3C pirrolidin-3-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 338 F N~l~-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 475.4 metil)fenil] amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- H3C glicinamida 339 N~l~-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l- 417.5 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]glicinamida 340 N~l~-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 449.5 fenil)amino]- 1-metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H3C glicinamida 341 N~l~-{4-[(l-metil-2-{[4-(trifluoro- 471.5 metil)fenil]amino} - 1 H-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il}-L-alaninamida 342 N~l~-{4-[(l-metil-2-{[3-(trifluoro- 471.5 metil)fenil]amino}-lH-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il} -L-alaninamida 343 N~l~-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 489.4 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-L- alaninamida Ej. Estructura Nombre MH+ 344 N~l~-[4-({2-[(4-bromofenil)-amino]- 496.4 l-metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)p din-2-il]-N~2~ N~2~- dimetilglicinamida 345 N~l~-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro- 505.6 furan-3 -ilf enil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H3C N~2~,N~2~-dimetil-glicinamida 346 N~2~N~2~-dimetil-N~l~-{4-[(l- 485.5 metil-2- { [4-(trifluorometil)- feniljamino}- lH-bencimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} glicinamida 347 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 485.6 metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]-L-prolinamida 348 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro- 517.6 furan-3-ilfenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-L- prolinamida Ej. Estructura Nombre MH+ 349 HA N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 531.6 ? 0?? CH fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - isopropilpirrolidin-3 -carboxamida 350 2-(benciloxi)-N-[4-({2-[(3-ter- 536.6 butilfenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]acetamida 351 2-(benciloxi)-N-[4-({2-[(4-fluoro-3- 568.6 tetrahidrofuran-3 -ilfenil)amino]- 1 - metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 352 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 446.5 metil-lH-bencimidazol-5-il}- oxi)piridin-2-il]-2-hidroxiacetamida 353 2-hidroxi-N-{4-[(l-metil-2-{[4- 458.4 (trifluorometil)fenil]amino) - 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- H3C acetamida 354 N-[4-({2-[(3-ter-butilfenü)amino]-l- 504.6 metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-3 -hidroxi-2- (hidroximetil)-2-metil-propanamida Ej. Estructura Nombre MH+ 355 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-tetra idrofuran- 536.6 vP° 3 -ilfenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}-oxi)piridin-2-il]- 3 -hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil- propanamida 356 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-N- 516.5 {4-[(l-metil-2-{[4- (trifluorometil)fenil]amino} - 1H- H3C bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- propanamida 357 H3C N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 508.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5 -ü} oxi)piridin-2-il]-3 - H3C hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropanamida 358 H3C N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 460.5 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- H3C ciclopropancarboxamida 359 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 460.5 fenü)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H.C ciclopropancarboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 360 ?-{4-[(1 -metil-2- { [4-(trifluoro- 468.4 metil)fenil] amino } - 1 H-bencimidazol- 5-il)oxi]piridin-2-il}- ciclopropancarboxamida 361 N-t4-({2-[(3-ter-butilfenil)amino]-l- 456.6 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]ciclopropan- carboxamida 362 l-isopropil-N-{4-[(l-metil-2-{[4- 553.6 (trifluorometil)feníl]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il } piperidin-3 -carboxamida 363 1 -isopropil-N- {4-[( l-metil-2- { [4- 539.6 (trifluorometil)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il}pirrolidin-3-carboxamida 364 F oH Quiral (3S)-N-{4-[(2-{[2-fluoro-5- 559.5 (trifluorometil)fenil] amino} - 1 -metil- lH-bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- il} - 1 -(2-hidroxi-etil)pirrolidin-3 - carboxamida 365 4-({2-[(3 -ter-butilfenil)-amino]- 1 - 488.6 metil-lH-bencimidazol-5-il}oxi) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo H-C Ej- Estructura Nombre MH+ 366 4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 450.5 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il- H3C carbamato de metilo 367 4-({2-[(3-ter-butilfenil)-amino]-l- 446.5 metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-ilcarbamato de metilo 368 4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidro-íuran-3- 478.5 ilfenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- ilcarbamato de metilo 369 Br 4-( {2-[(4-bromofenil)-amino]-l - 469.3 metil-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-ilcarbamato de metilo 370 4-{ [ 1 -metil-2-( {3 -[(trifluoro- 490.5 metil)tio]fenil} aminoj- 1 H- bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2-il- carbamato de metilo 371 4-({2-[(4-etilfenil)-amino]-l-metil- 418.5 lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- H3C ilcarbamato de metilo Ej. Estructura Nombre MH+ 378 4-({2-[(3-ter-butil-fenil)amino]-l- 515.6 metil-lH-bencimidazol-5- H3C il}oxi)pmdin-2-il-carbamato de piperidin-4-ilo 379 4-({2-[(4-fluoro-3-tetrahidrofuran-3- 547.6 ilfenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}-oxi)piridin-2- ilcarbamato de piperidin-4-ilo 380 4-[(l-metil-2-{[4- 527.5 (trifluorometil)fenil]amino}-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- ilcarbamato de piperidin-4-ilo 381 4-({2-[(4-fluoro-3- 519.6 isopropi!fenil)amino]-l -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- ilcarbamato de piperidin-4-ilo 382 4-[(l-metil-2-{[3- 527.5 (trifluorometil)fenil]amino } - 1 H- rca fV bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2- ilcarbamato de piperidin-4-ilo 383 4-[(2-{[2-fluoro-5- 545.5 (trifluorometil)fenil]amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5-il)-oxi]piridin-2- ilcarbamato de piperidin-4-ilo Ej. Estructura Nombre MH+ 396 N-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(trifluoro- 529.5 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- piperidin-4-carboxamida 397 N-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(trifluoro- 460.4 metil)fenil]amino}- 1-metil- 1H- bencimidazol-5 -il)oxi]piridin-2-il} - H3C acetamida 398 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 585.6 >? ' fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- carboxamida 399 N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 448.5 fenil)amino]-l -metil- 1H- H3C bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-N- metilacetamida 400 N-[4-( {2-[(2-fluoro-5-isopropil- 503.6 fenil)amino]-l -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- piperidin-4-carboxamida 401 l-etil-N-[4-({2-[(2-fluoro-5- 531.6 isopropilfenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]piperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 408 N-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(3-metil- 587.7 tetrahidrofuran-3 -íl)fenil]amino} - 1 - metil- lH4)encimidazol-5- il)oxi]piridin-2-il} - 1 -isopropil- piperidin-4-carboxamida 409 N-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5-(trifluoro- 589.6 metil)fenil]amino}-l -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida 410 N-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 545.7 fenil)amino]- 1-metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida 11 °? N~l~-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(3-metil- 519.6 ?- ??3 tetrahidrofijran-3-il)fenil]amino}-l- metü-lH-bencimidazol-5-il)- oxi]piridin-2-il} -N~2~,N~2~- dimetilglicinamida 12 N~l~-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5- 521.5 (trifluorometil)fenil]amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5-il)-oxi]piridin-2- H3C il} -N~2~ N~2 — dimetilglicinamida Ej. Estructura Nombre ??+ 413 N~l~-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 477.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H3C N~2~,N~2~- dimetilglicinamida 414 N- {4-[(2- { [2,4-difluoro-5-(trifluoro- 478.4 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}- H3C acetamida 415 P N-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5-(trifluoro- 575.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1 - etilpiperidin-4-carboxamida 416 N~l~-{4-[(2-{[4-fluoro-3-(3-metil- 491.5 tetrahidroftiran-3-il)fenil]amino}-l- metil-lH-bencimidazol-5-il)- H3C oxi]piridin-2-il} glicinamida 417 N~l~-{4-[(2-{[2,4-difluoro-5- 493.4 (trifluorometil)fenil]amino} - 1 -metil- lH-bencimidazol-5-il)oxi]-piridin-2- il} glicinamida 18 N~l~-[4-({2-[(2-fluoro-5-isopropil- 449.5 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- glicinamida Ej. Estructura Nombre MH+ 419 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 574.7 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-isopropilpiperazin-l-il)-acetamida 420 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 448.5 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi)piridin-2-il]- acetamida 421 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-fluoro- 448.5 fenil)amino]- 1 -metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]- H3C acetamida 422 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-fluoro- 574.7 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)-acetamida 423 N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-fluoro- 559.7 fenil)amino] - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-l- isopropilpiperidin-4-carboxamida 424 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 559.7 fenil)amino]- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2-il]- 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida Ej- Estructura Nombre MH+ 425 N-{4-[(2-{[2-fluoro-4-(trifluoro- 586.6 metil)fenil]amino}- 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)-acetamida 426 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 572.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-metil- 1 ,4-diazepan- 1 -il)-acetamida 427 N-{4-[(2-{ [2-fluoro-5-(trifluoro- 588.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- [4-(2-hidroxietil)piperazin- 1 - il]acetamida 428 N-{4-[(2-{[2-fluoro-3-(trifluoro- 586.6 metil)fenil]amino } - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-isopropilpiperazin- 1 -il)-acetamida 429 N-{4-[(2-{[2-fluoro-3-(trifluoro- 571.6 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-l- isopropilpiperidin-4-carboxamida 430 N- {4-[(2- { [2-fluoro-4-(trifluoro- 571.6 metil)fenil]ammo}-l-metil-lH- bencimidazol-5 -il)oxi]piridin-2-il} - 1 - isopropilpiperidin-4-carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 431 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 561.7 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)pmdin-2-il]-l- (2-hidroxietil)piperidin-4- carboxamida 432 N-{4-[(2-{[2-cloro-4-(trifluoro- 589 metil)fenil]amino}-l-metil-lH- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il}-2- (4-etilpiperazin- 1 -il)acetamída 433 N-{4-[(2-{(2-cloro-4-(trifluoro- 588 metil)feniI]amino} - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]piridin-2-il} - 1- isopropÍlpiperidin-4-carboxamida 434 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-cloro- 577.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-2- (4-etilpiperazin-l -il)acetamida 435 N-[4-({2-[(5-ter-butil-2-fluoro- 576.7 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-ü]-2- (4-t2-hidroxietil)piperazin- 1 - il]acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 458 H5C CHj N-[4-({2-[(3-ter-butil-4-cloro- 549.1 fenil)amino]- 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- H,C metilpiperazin-1 -carboxamida 459 N-[4-({2-[(4-cloro-3-isopropil- 535.1 fenil)amino]-l-metil-lH- , bencimidazoI-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- H,C metilpiperazin- 1 -carboxamida 460 HA N-[4-({2-[(4-fluoro-3-isopropil- 518.6 fenil)amino]-l-metil-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2-il]-4- metilpiperazin- 1 -carboxamida 461 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 544.5 metil)fenil]amino} - 1 -metil- 1H- bencimidazol-5-il)oxi]-piridin-2-il}- 4-metilpiperazin-l-carboxamida 462 H3C CH3 N-[4-({2-t(3-ter-butilfenil)-amino]-l- 485.6 metil- 1 H-bencimidazol-5 - il } oxi)piridm-2-il]pirrolidin-3 - H3G carboxamida 463 CH. N-{4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 513.7 iH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]-l-isopropil-piperidin-4- H3C carboxamida Ej. Estructura Nombre MH+ 474 N-[4-({2-[(3-etilfenil)amino]-l-metil- 487.6 lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- il]-2-(3 -metoxiazetidin- 1 -il)acetamida 475 N-[4-({2-[(4-etilfenil)amino]-l-metil- 487.6 lH-bencimidazol-5-il} oxi)piridin-2- il] -2-(3 -metoxiazetidin- 1 -il)acetamida 476 N-[4-({2-[(4-ter-butilfenil)-amino]-l- 515.6 metil- 1 H-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]-2-(3- metoxiazetidin- 1 -il)-acetamida 477 l-etil-4-[2-({4-[(2-{[2-fluoro-5- 589.6 (trifluorometil)fenil]amino}-l-metil- lH-bencimidazol-5-il)-oxi]piridin-2- il}amino)-2-oxoetil]-l- hidroxipiperazin- 1 -io 478 N-{4-[(2-{[2-fluoro-5-(trifluoro- 544.5 . metil)f enil] amino} - 1 -metil- 1 H- bencimidazol-5-il)oxi]-piridin-2-il}- 2-piperazin- 1 -il-acetamida 479 N-(4- { [2-(ciclohexilamino)-l-metil- 380.5 lH-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2- il)acetamida Ej. Estructura Nombre MH+ 500 N-[4-({l-metil-2-[(2-piperidin-l- 409.5 iletil)amino]-lH-bencimidazol-5- h il} oxi)piridin-2-il]acetamida 501 N-[4-({2-[(ciclohexilmetil)-amino]-l- 394.5 metil-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 502 N-(4-{[2-(2,3-dihidro-lH- den-5- 414.5 ilamino)-l-metil-lH-bencimidazol-5- il]oxi}piridin-2-il)acetamida 503 N-[4-({l-metil-2-[(tetrahidro-furan-2- 382.4 ilmetil)amino]-lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 504 N-[4-({2-[(2,5-dimetilfenil)-amino]- 402.5 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5- CH- il} oxi)piridin-2-il]acetamida 505 N-[4-({l-metil-2-[(2,4,5- 416.5 trimetilfenil)amino]-lH- bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- iljacetamida 506 N-(4-{ [2-(ciclopentilamino)- 1 -metil- 366.4 lH-bencimidazol-5-il]oxi}piridin-2- il)acetamida Estructura Nombre MH+ N-[4-({2-[(4-ciclohexilfenil)-amino]- 456.6 1 -metil- lH-bencimidazol-5 - il} oxi)piridin-2-il]acetamida N-[4-({l-metil-2-[(4-fenoxi- 466.5 fenil)amino]-lH-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]acetamida N-[4-({2-[(2-etoxifenil)-amino]-l- 418.5 metil- lH-bencimidazol-5- il} oxi)piridin-2-il]acetamida N-[4-({l-metil-2-[(2-fenil-etil)amino]- 402.5 lH-bencimidazol-5-il}oxi)piridin-2- CH3 iljacetamida N-(4- { [ 1 -metil-2-(piridin-3 -il-amino)- 375.4 lH-bencimidazol-5-il]-oxi}piridin-2- il)acetamida N-[4-({2-[(2-isopropilfenil)-amino]- 416.5 1 -metil- 1 H-bencimidazol-5- il}oxi)piridin-2-il]acetamida 2--[ 5- { [2-(acetilamino)piridin-4- 398.4 il] oxi} - 1 -metil- 1 H-bencimidazol-2- 0 CH3 il)amino]butanoato de metilo Ejemplo 516 Ensayo de Filtración de Raf/Mek Amortiguadores Amortiguador de ensayo: Tris 50 mM, pH 7.5, MgCl2 15 mM, EDTA 0.1 mM, DTT 1 mM Amortiguador de lavado: Hepes 25 mM, pH 7.4, pirofosfato de sodio 50 mM, NaCl 500 mM Reactivo de detención: EDTA 30 mM Materiales Raf, activo: Upstate Biotech #14-352 Mek, inactivo: Upstate Biotech #14-205 33p_ATp. NEN perkin Eimer #NEG €02 h Placas de ensayo de 96 pozos: Pla-cas de polipropileno de fondo en ü, Falcon #35-1190 Aparato de filtro: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB Placas de filtración de 96 pozos: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB Fluido de cintiláción: Wallac OptiPhase "Supermix" #1200-439 Condiciones de ensayo Raf aproximadamente 120 p Mek aproximadamente 60 nM 33P-ATP 100 nM Tiempo de reacción 45-60 minutos a temperatura ambiente Protocolo de ensayo Raf y Mek se combinaron—a- concentraciones finales de 2X en amortiguador de ensayo (tris 50 mM, pH 7.5, MgCl2 15 mM, EDTA 0.1 mM y DTT 1 mM) y se colocaron 15 µ? por pozo en placas de ensayo de polipropileno (placas de ensayo de 96 pozos, de polipropileno, de fondo en U, Falcon #35-1190) . Los niveles antecedentes se determinaron en pozos que contenían Mek y DMSO sin Raf . A los pozos que contenían Raf/Mek se agregaron 3 µ? de 10X de un compuesto de prueba inhibidor de raf-cinasa diluido en DMSO al 100%. La reacción de actividad de raf-cinasa se inició mediante la adición de 12 µ? por pozo de 33-ATP 2.5 X diluido en amortiguador de ensayo. Después de 45-60 minutos, las reacciones se detuvieron con la adición de 70 µ? de reactivo de detención EDTA 30 Mm) . Las placas de filtración se préhumede ieron por 5 minutos con etanol al 70%, y luego se enjuagaron por filtración con amortiguador de lavado. Las muestras (90 µ?) provenientes de los pozos de reacción se transfirieron a las placas de filtración. Las placas de filtración se lavaron 6 veces con amortiguador de lavado utilizando un aparato de filtración illipore. Las placas se secaron y se agregaron 100 µ? por pozo de fluido de cintilación {Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439) . Se determinaron los valores de CPM utilizando un lector Wallac Microbeta 1450.
Ejemplo 517 ENSAYO 2 : Selección de Raf Biotinilado Selección de Raf in vitro La activi-dad de diversas isoformas de Raf-serina/treonina-cinasas (por ejemplo, C-Raf, B-Raf y B-Raf mutante (V599E) ; ver, por ejemplo, "Mechanism of Activation of the RAF-ERK Signaling Pathway by Oncogenic Mutations of B-RAF" , Cell 116: 855-897 {Marzo 19, 2004); y "Dynamic Claanges in C-Raf Phosphorylation and 14-3-3 Protein Binding in Response to Growth Factor Stimulation - Differential Roles Of 14-3-3 Protein Binding Sites", Journal of Biológica! -Chemistry 279 (14): 14074-14086 (Abril 2, 2004)) se puede medir mediante la provisión de ATP, sustrato de MEK, y probando la transferencia de la por-ci-ón fosfato al residuo de MEK. Se obtuvieron las isoformas recombinantes ' de " Raf mediante purificación a partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante de Raf humano. El MEK inactivo de cinasa recombinante se expresó en E. coli y se marcó con postpurificación de Biotina. Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO, luego se mezclaron con Raf (0.50 nM) y biotina-MEK inactivo de cinasa (50 nM) en amortiguador de reacción más ATP (1 µ?) . Las reacciones posteriormente se incubaron por 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron mediante la adición de EDTA 0.5 M. La mezcla de reacción detenida se transfirió a una placa cubierta con neutradavina (Pierce) y se incubó por 1 hora. El producto fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia resuelta por tiempo DELFIA {Wallac) , utilizando un anticuerpo anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y el anti-conejo marcado con europio, como el anticuerpo secundario. La fuorescencia resuelta por tiempo se leyó en un fluorómetro Wallac 1232 DELFIA. Se calculó la concentración de cada compuesto para 50% de inhibición (IC50) mediante regresión no lineal utilizando software de análisis de datos XL Fit. Utilizando los procedimientos del Ejemplo 517, - los compuestos de los Ejemplos 1-466, 468-476 y 478 mostraron tener una actividad inhibitoria de raf-cinasa a una IC50 menor de 10 µ?. Mientras que las modalidades preferidas de la invención se han ilustrado y descrito, será evidente, que se pueden realizar diversos cambios a ésta sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivos, se definen como sigue: Se hace constar que con. relación a esta fecha, -el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (69)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
  3. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque ? y X3 se seleccionan independientemente de N, -NR4-, -O- o -S-, en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de Xi y X3 debe ser N o -NR4-; z es -NH- o (CH2)m-f en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ai es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policiclico, arilalquilo policiclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, al-coxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil- (alquilo inferior) , heterocicloalquil- (alquilo inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior), heteroaril- (alquilo inferior) , alquiloxi-alquilheterociclo-(alquilo inferior) , o heteroaril- (alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; cada uno de R3 y R3' se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y p y q son independientemente 0, 1, 2 ó 3 ; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xx es -NR4- · 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es metilo.
  5. 5. Un compuesto d conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es -NH- .
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ai se selecciona del ¦ grupo que consiste de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, pir'idilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclocarbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofen-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo, indenilo, 2, 3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2, 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [ .2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) -metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazoli-lo, bencimidazolil , imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-il-o, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimiiin-5-ilfenilo, quinolidinfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidroxipirroli-din-l-ilo, dialquilaminopi-rrolidin-l-ilo, 1,4' -bipiperidin-1' -ilo, y (1, 4' bipiperidin-1' -ilcarbonil) fenilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ai tiene la estructura: en donde R5, R6, R7, s y 9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, eiano, hidroxilo, halo- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiltio inferior, halo- (alquiltio inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5, R¾, R7, ¾ y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, ciano, hidroxilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, trifl-uorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo.
  9. 9. Un- compuesto de conformidad -con la caracterizado porque Ri tiene •en donde n es O, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2; Xi es -CH- o N Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- <alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo- (alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y Ru es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  10. 10. Un .compuesto de- conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es 1.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rm y R12 son hidrógeno o alquilo inferior. - 2€9
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rn es alquilo inferior. 13. Un compuesto de la fórmula (II): caracterizado porque X2 es -NH- o <CH2)ra-, en donde m es 0, 1, 2j 3 ó 4; - - - Ai -es alquilo sustituido o- - no -sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo polici-clico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, · aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo-, heteroarilalquilo, cicloalquil- (alquilo inferior), heterocicloalquil- (alquilo inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior), heteroaril- (alquilo inferior), alquiloxi-alquilheterociclo-(alquilo inferior), o heteroaril- (alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
  13. R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R4 es hidrógeno o alquilo inferior o una sal, éster o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto de -conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es metilo.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X? es - H- .
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterocicl carbonilfenilo, heterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, -bromofenilo, -clorofenilo, alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofen-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxif nilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilcloro enilo, trifluorometilbromofenilo, indenilo, 2, 3-dihidroindenilo, t-etralinilo, · trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2, 3-dihidroindolilo, ' cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) -metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinfenilo, furanilo, fu-ranilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-l-ilo, 1, 4 ' -bipiperidin-1' -ilo, y (1, 4' bipiperidin-1' -il-carbonil) fenilo.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ai tiene la estructura: en donde Rs, R6, R7, Rs y 9 se sel ccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- alquiloxi inferior), alquiltio inferior, halo- alquiltio inferior) , y -cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R5, R6, R7, Rs y 9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, ciano, hidroxilo, -meti-loxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, frifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ri tiene la estructura: en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2 ; X4 -es -CE- o N Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo-(alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo-<alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heter arilo; y Rn es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. _ -
  21. 21.- -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque n es 1.
  22. 22. Un compuesto de conformidad. con la reivindicación 20, caracterizado porque Rio Y R12 son hidrógeno o alquilo inferior.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2?, caracterizado porque Rn es alquilo inferior.
  24. 24. Un compuesto de la fórmula (III): caracterizado porque Xi es -NR4-, -O- o -S- , -en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; X2 es - H- o -(CH2)m-, en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4; ?? es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policíclico, arilalquilo policíclico, heteroarilo, biaril , heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, — eteroarilalquil©7~ cicloalquil- (alquilo - — —i-nferior) , heterocicloalquil- (alquilo inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior), heteroaril- (alquilo inferior) , alquiloxi-alquilheterociclo- (alquilo inferior) , o heteroaril- (alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable .
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque i es -NR - .
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 es metilo.
  28. 28. Un -compuesto de conformidad con la reivindicación 24, -caracterizado porque X2 es -NH- .
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque ?? se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclocarbonilfenilo, eterociclilfenilo, heterociclilalquilfenilo, -clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, —nitrofenilo, -4-bromofeni-lo;—4-clorofenilo, -alquilbenzoato, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofen-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorof nilo, trifluorometilbromofenilo, indenilo, 2 , 3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N- piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, 1-acetil- 2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo{2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilfenilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilalquilo, 4-amino (imino) - metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidaz;olilf.enilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo,. benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidroxipirrolidin-l-ilo, dialquilaminopirrolidin-l-ilo, 1, 4' -bipiperidin-1' -ilo, y (1,.4'bipiperidin-l' -ilcarbonil) fenilo.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ai ti-ene la estructura: en donde R5, R6, R7, s y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo' inferior, . ciano, hidroxilo, halo- (alquilo inferior), alquiloxi inferior," halo- <alquiloxi inferior), alquiltio inferior, halo— (alquiltio inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  31. 31. Un compuesto de. conformidad con la . reivindicación 30, caracterizado, porque R5, R¾, R7, Rs y R9 se seleccionan Independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, ciano, hidroxilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, frifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque ¾ tiene la estructura: en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2; X es -CH- o N Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo- (alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no. sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y R es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque n es 1.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Rio y R12 son hidrógeno o alquilo inferior.
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R es alquilo inferior.
  36. 36. Un compuesto de la fórmula (IV): caracterizado porque Xx es -NR4-, -O- o -S-, en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior; Ai es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo policiclico, arilalquilo policiclico, heteroarilo, biarilo, heteroarilarilo, o heteroarilheteroarilo; Ri es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil- (alquilo inferior), heterocicloalquil- (alquilo . .. inferior) , alquilheterocicloalquilo inferior, aril- (alquilo inferior) , heteroaril- (alquilo inferior) , alquiloxi-alquilheterociclo- (alquilo inferior) , o heteroaril- (alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; o una sal, éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque i es -NR-«
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R4 es metilo.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ai se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidinilo, fenilalquilo, piridilalquilo, pirimidinilalquilo, heterociclocarbonilfenilo, heteroci-clilfenilo, heterociclilalquilfenilo, -clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, dihalofenilo, nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, alquilbenzoato-, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, dialquilfenilo, trialquilfenilo, tiofeno, tiofen-2-carboxilato, alquiltiofenilo, trifluorometilfenilo, acetilfenilo, sulfamoilfenilo, bifenilo, ciclohexilfenilo, feniloxifenilo, dialquilaminofenilo, alquilbromofenilo, alquilclorofenilo, alquilfluorofenilo, trifluorometilclorofenilo, trifluorometilbromofenilo, indenilo, 2, 3-dihidroindenilo, tetralinilo, trifluorofenilo, (trifluorometil) tiofenilo, alcoxibifenilo, morfolinilo, N-piperazinilo, N-morfolinilalquilo, piperazinilalquilo, ciclohexilalquilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidroindolilo, cicloheptilo, biciclo [2.2.1] hept-2-ilo, hidroxifenilo, — hidroxialquilfen-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-.l-ilalquilo, 4-amino (imino) -metilfenilo, isoxazolilo, indazolilo, adamantilo, biciclohexilo, quinuclidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazolilfenilo, fenilimidazolilo, ftalamido, naftilo, benzofenona, anilinilo, anisolilo, quinolinilo, quinolinonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, 9H-fluoren-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilalquilo, ciclopropilo, ciclopropilalquilo, pirimidin-5-ilfenilo, quinolidinfenilo, furanilo, furanilfenilo, N-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-4-ilpiridinilo, 4-diazepan-l-ilo, hidr xipirrolidin-l-ilo> dialquilarainopirrolidin-l-ilo, 1, 4 ' -bipiperidin-1' ???, y (1, 4'bipiperidin-l' -ilcarbonil) f^nilo.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3-6, caracterizado porque Ai tiene la estructura : en donde R5, R6, R7, Rs y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo- (alquilo inferior) , alquiloxi inferior, halo- ( alquiloxi inferior) , alquiltio inferior, halo- ( alquiltio inferior), y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R5, Re, R7, Re y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, ciano, hidroxilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo, piridinilo, frifluorometilpiperidinilo , tiofenilo, piperazinilo , y morfolinilo.
  43. 43. Un compuesto de -conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri tiene la estructura: en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2; X4 es -Cfl- o N Rio y ¾2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior) , hidroxi- {alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo-(alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo-(alquilsulfonilo inferior), y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y R es hidrógeno, alquilo inferior,- halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiloxi inferior- {alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. ·
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque n es 1.
  45. 45. Un compuesto de conformidad con- la reivindicación 43, caracterizado porque R10 y R12 son hidrógeno o alquilo inferior.
  46. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque Rn es alquilo inferior.
  47. 47. Un compuesto de la fórmula (V) : caracterizado porque Ri es hidrógeno ¦ o alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxialquilo, alquiloxi inferior, amino, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxialquilheterocicloalquilo, heteroarilalquilo, ' cicloalquil- (alquilo inferior), heterocicloalquil- (alquilo inferior), (alquil inferior) -heterocicloalquilo, aril- (alquilo inferior), heteroaril- (alquilo inferior), alquiloxialquilheterociclo- (alquilo inferior), o heteroaril-(alquilo inferior) ; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o al-coxi inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; y Rs, R6, R7, Rs y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, daño, hidroxilo, halo-(alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior), alquiltio inferior, halo- (alquiltio inferior), y cicloalquilo sustitui-do o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  48. 48. Un compuesto de conformidad. con la reivindicación 47, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
  49. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R4 es metilo.
  50. 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R5, R6, R7, Rs y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, ciano, hidroxilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, a-cetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, trifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morf-olinilo.
  51. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque tiene la estructura: en donde n es ?, 1, 2, 3 ó 4; r es 1 ó 2; X4 es -CH- o N Rio y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo-(alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, · halo-(alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y Ru es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  52. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque n es 1.
  53. 53. ün compuesto de conformidad con la reivindicación .51, caracterizado porque Rio y 12 son hidrógeno o alquilo inferior.
  54. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque Ru es alquilo inferior. .
  55. 55. ün compuesto de la fórmula (VI) : •cara-eterizado porque R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; y R5, R6, R7, e Y R-9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, ciano, hidroxilo, halo-(alquilo ' inferior) , alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiltio inferior, halo- (alquiltio inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; -n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Rio y ¾2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior) , hidroxi- (alquilo inferior) , alquiloxi inferior, halo-(alquiloxi inferior) , alquilsulfonilo inferior, halo-(alquilsulfonilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroaril-o; y Rn es hidrógeno, alquilo inferior, halo- (alquilo inferior), hidroxi- (alquilo inferior), alquiloxi inferior, halo- (alquiloxi inferior) , alquiloxi inferior- (alquilo inferior) , y cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o una sal, -éster o profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
  56. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R es hidrógeno.
  57. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R4 es metilo.
  58. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R5, R6, R7, 8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butil , ciano, hidroxilo, metiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, acetilo, y fenilo sustituido o no sustituido, feniloxi, furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, trifluorometilpiperidinilo, tiofenilo, piperazinilo, y morfolinilo. . . .
  59. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque n es 1. ¦
  60. 60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque Ri0 y 12 son hidrógeno o alquilo inferior.
  61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicació 55, caracterizado porque -es 2-(4-etilpiperazin-l-il) -N- {4- [ (2- { [2-fluoro-5- <tifluorometil) -fenil] amino} -1-metil-IH-bencimidazol-5-il)oxi] -piridin-2-il}acetamida.
  62. 62. Una composición, caracterizada porque-comprende una -cantidad de un compuesto de -conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, efectiva para inhibir la actividad de Raf en un sujeto humano o animal cuando se le administra, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  63. 63. Una composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque además comprende al menos un agente adicional par el tratamiento de cáncer.
  64. 64. Una composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque al menos un agente-adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona de dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin-carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosf mida, alcaloides de vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
  65. 65. Un método para inhibir la actividad de Raf-cinasa en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o - animal, una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, efectiva para inhibir la actividad de Rafrcinasa en el sujeto humano o animal .
  66. 66. Un método para tratar un trastorno por -cáncer en un suj-eto humano o animal, -caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal, una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, efectiva para inhibir la actividad de Raf-cinasa en el sujeto humano o animal .
  67. 67. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el cáncer es melanoma, cáncer tiroideo papilar, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, o cáncer de pulmón.
  68. 68. Un método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque comprende además administrar al suj-eto humano - o animal , al menos un agent-e adicional para el tratamiento de cáncer.
  69. 69. Un método de -conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona -de dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin-carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab. 7t) . Un método para tratar un trastorno por cáncer dependiente de hormonas en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal, una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, efectiva para inhibir la actividad de Raf-cinasa en el sujeto humano o animal. 71. Un método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el cáncer dependiente de hormonas es cáncer de mama o cáncer de próstata. 72. Un método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque comprende además administrar al sujeto humano o animal, al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. 73. Un método de conformidad con la r-eivindicación 72, caracterizado porque al menos un agente- dicional para el tratamiento de cáncer se selecciona de dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin-carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab. 7 . Un método para tratar un trastorno hematológico en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal,- una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, efectiva para inhibir la actividad de Raf-cinasa en el suj eto humano o animal . 75. Un método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque comprende además administrar al sujeto humano o animal, al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. 76. Un método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento de -cáncer se selecciona de dacarbazina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin-carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab. 77. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, caracterizado porque es- para-ufeilizarse como un producto farmacéutico. 78. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 13, 24, 36, 47, 55 ó 61, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
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