JP2007509058A - Rafキナーゼインヒビターとしての置換ベンゾアゾールおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換ベンゾアゾール(benzazole)化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、該新規化合物と薬学的に受容可能な担体との組成物、ならびに癌の予防または治療における該新規化合物の単独での使用または少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わせた使用に関する。
Rafセリン/トレオニンキナーゼは、外部細胞刺激に反応して複雑な転写プログラムを制御するRas/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Raf遺伝子は、ras癌遺伝子に結合することが知られている高度に保存されたセリン−トレオニン特異的プロテインキナーゼをコードする。これらは、レセプターチロシンキナーゼ、p21 ras、Rafプロテインキナーゼ、Mek1(ERK活性化因子またはMAPKK)キナーゼおよびERK(MAPK)キナーゼからなると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、究極的には転写因子をリン酸化する。この経路において、Rafキナーゼは、Rasによって活性化され、二重特異性トレオニン/チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼの2つイソ型(Mek1およびMek2と呼ばれる)をリン酸化し、活性化する。Mekの二つのイソ型は、マイトジェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、細胞外リガンド調節キナーゼ1および2またはErk1およびErk2とも呼ばれる)を活性化する。これらのMAPKは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際にこれらの転写プログラムを開始する。Ras/MAPK経路におけるRafキナーゼの関与は、多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響を及ぼし、これらを調節する。
次式(I):
X2は−NH−または−(CH2)m−であり、式中のmは0、1、2、3または4であり;
A1は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は水素、置換または非置換低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;
それぞれのR3およびR3’は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され;かつ
pおよびqは、独立して0、1、2または3である〕
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物およびその薬学的に受容可能な塩または溶解性増強部分を有するエステルあるいはプロドラッグが提供される。
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される)
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
nは0、1、2、3または4であり;
R10およびR12は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;かつ
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
本発明の一つの局面によれば、次式(I):
X2は−NH−または−(CH2)m−であり、式中のmは0、1、2、3または4であり;
A1は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は水素、置換または非置換低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;
それぞれのR3およびR3’は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され;かつ
pおよびqは、独立して0、1、2または3である〕
で示される新規な置換ベンゾアゾール化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
を有する。従って、本発明の幾つかの局面において、次式(V):
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される)
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。代表的であるが非限定的な実施形態において、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して、例えば、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択し得る。
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;かつ
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する。この幾つかの現在好ましい実施形態において、rは1でありかつX4はNである。従って、本発明の幾つかの局面において、本発明は、次式(VI):
nは0、1、2、3または4であり;
R10およびR12は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;かつ
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)
で示される新規な置換ベンゾイミダゾール化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
ベンゾイミダゾール核を含有する本発明の化合物は、当業者に周知の方法、例えば国際公開第WO03082272号パンフレットおよび米国特許出願公開第20040122237A1号公報に記載の方法を使用して多数の合成経路によって製造し得る。一つのこのような経路は、以下のスキームIに示す通りである。ピリジルエーテルIgは、4−ハロピリジンIcをフェノールIfと塩基性条件下で連結することによって形成される。得られるアミドIgは、KOHおよび臭素で処理してピリジルアミンIhを生成させ、次いでこれを種々の酸と連結してアミドアミドIiを形成する。Iiの還元によりジアミンIjを得、これは種々のチオイソシアネートと連結してベンゾイミダゾールIkを形成し得る。
実施例1
N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−3−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−(4−{[1−メチル−2−({4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[4−フルオロ−3−(3−フリル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−テトラヒドロ−フラン−2−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−クロロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イルl−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
臭素(1.3当量)を水酸化カリウム(10当量)の溶液に−10℃で滴加した。4−(4−メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−カルボキサミド(1当量)を加え、次いでジオキサンを加え、得られた混合物を60℃に1時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸(5当量)をゆっくり加えた。得られた溶液を60℃に1時間加熱した。この溶液を酢酸でpH=8にした。冷却すると[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミンが橙色固体として沈殿し、これを濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥した。MS:MH+=261
2. 1−メチル−N−(4−{[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェニル]オキシ}ピリジン−2−イル)−ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解した1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、この混合物を周囲温度で均質になるまで攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られる1−メチル−N−(4−{[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェニル]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=386.2
3. N−(4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}ピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した1−メチル−N−(4−{[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェニル]オキシ}−ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−(4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}ピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドを得た。MS:MH+=356.2
4. N−[4−({2−[(4−クロロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した4−クロロ−3−(メチルエチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)にN−(4−{[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェニル]オキシ}ピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、N,N−[4−({2−[(4−クロロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドを得た。MS:MH+=534.1。
1−エチル−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
エタノールに溶解したエチルピペリジン−4−カルボキシレート(1当量)に、ヨードエタン(1.1当量)と炭酸カリウム(2当量)を加え、得られた混合物を16時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過した。エタノールを濃縮し、塩化メチレンと水の間で分配した。次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。次いで、これに濃塩酸と水(2:1)を加え、混合物を5時間還流した。次いで、得られた1−(エチル)ピペリジン−4−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。MS:MH+=158
2. ((1−エチル)(4−ピペリジル))−N−{4−{4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ}(2−ピリジル)}カルボキサミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した1−(エチル)ピペリジン−4−カルボン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物に、BOP(2当量)を加え、混合物を周囲温度で均質になるまで攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた((1−エチル)(4−ピペリジル))−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]}(2−ピリジル))カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=400.2
3. N−[4−{3−アミノ−4−(メチルアミノ)}フェノキシ](2−ピリジル)−(1−エチル(4−ピペリジル))カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した((1−エチル)(4−ピペリジル))−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]}(2−ピリジル))カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−[4−{3−アミノ−4−(メチルアミノ)}フェノキシ](2−ピリジル)−(l−エチル(4−ピペリジル))カルボキサミドを得た。MS:MH+=370.2
4. 1−エチル−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)にN−[4−{3−アミノ−4−(メチルアミノ)}フェノキシ](2−ピリジル)−(1−エチル(4−ピペリジル))−カルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して1−エチル−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。MS:MH+=557.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解したエチルピペリジン−4−カルボキシレート(1当量)にアセトン(1当量)と酢酸(5%)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次いで、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を加え、攪拌を16時間続けた。次いで、混合物を濃縮し、これに炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮してエチル−1−(メチルエチル)ピペリジン−4−カルボキシレートを得た。次いで、これに濃塩酸と水(2:1)を加え、混合物を5時間還流した。次いで、得られた1−(メチルエチル)ピペリジン−4−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。MS:MH+=172
2. N−{4−[4−(メチルアミノ)3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−[1−(メチルエチル)(4−ピペリジル]カルボキサミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した1−(メチルエチル)ピペリジン−4−カルボン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたN−{4−[4−(メチルアミノ)3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−[1−(メチルエチル)(4−ピペリジル]カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=414.2
3. N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−[1−メチルエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミドの合成
メタノールに溶解したN−{4−[4−(メチルアミノ)3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−[1−(メチルエチル)(4−ピペリジル]カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−[1−(メチルエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミドを得た。MS:MH+=384.2
4. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)にN−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−[1−(メチルエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕してN−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミドを得た。MS:MH+=571.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
エタノールに溶解したエチルピペリジン−4−カルボキシレート(1当量)に2−ブロモ−1−メトキシエタン(1当量)と炭酸カリウム(2当量)とを加え、得られた混合物を16時間還流した。次いで、得られた混合物を濾過し、濃縮した。次いで、これにエタノールと水(3:1)および水酸化ナトリウム(1当量)を加え、これを16時間還流した。次いで、得られた1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−カルボン酸をトルエンと共に共沸した。MS:MH+=188
2. [1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)}−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−[ピリジル)}カルボキサミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−カルボン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)}−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−カルボキサミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=430.2
3. N−{4[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)]−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}カルボキサミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−{4[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミドを得た。MS:MH+=400.2
4. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)にN−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[1−(2−メトキシエチル)(4−ピペリジル)]カルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは、対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分に濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。この水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。
MS:MH+=587.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した1−(tert−ブトキシ)カルボニルピペリジン−4−カルボン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られるtert−ブチル−4−(N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]−2−ピリジル}カルバモイル)ピペリジンカルボキシレートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=472.2
2. tert−ブチル−4−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジル−カルバモイル)ピペリジンカルボキシレートの合成
メタノールに溶解したtert−ブチル−4−(N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]−2−ピリジル}カルバモイル)ピペリジンカルボキシレートと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、tert−ブチル−4−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジルカルバモイル)ピペリジンカルボキシレートを得た。MS:MH+=442.2
3. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、tert−ブチル−4−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジルカルバモイル)ピペリジンカルボキシレート(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した生成物にトリフルオロ酢酸を加えて、N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。MS:MH+=529.5。
1−アセチル−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキサミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−3−ピペリジン−4−イルプロパンアミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した3−{1−[(tert−ブチル)オキシカルボニル]−4−ピペリジル}プロパン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたtert−ブチル−4−[2−(N−{4−{4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]−2−ピリジルカルバモイル)エチル]ピペリジンカルボキシレートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=500.2
2. tert−ブチル−4−[2−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジル}カルバモイル)エチル]ピペリジンカルボキシレートの合成
メタノールに溶解したtert−ブチル−4−[2−(N−{4−{4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]−2−ピリジルカルバモイル)エチル]ピペリジンカルボキシレートと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、tert−ブチル−4−[2−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジル}カルバモイル)エチル]ピペリジンカルボキシレートを得た。MS:MH+=470.2
3. N−[4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−3−(4−ピペリジル)プロパンアミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)にtert−ブチル−4−[2−(N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]−2−ピリジル}カルバモイル)エチル]ピペリジンカルボキシレート(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、生成物にトリフルオロ酢酸を加えてN−{4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−3−ピペリン−4−イルプロパンアミドを得た。MS:MH+=557.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロパンアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロパンアミドの合成
メタノールに溶解したN−[4−(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ−1−メチルベンゾイミダゾール−5−イルオキシ)(2−ピリジル)]−3−(4−ピペリジル)プロパンアミド(1当量)にアセトン(2当量)と酢酸(5%)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した。LC/MSは生成物の生成を示した。次いで、得られた粗製混合物を濃縮し、これに炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、分取クロマトグラフィーで生成してN−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロパンアミドを得た。MS:MH+=599.6。
N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−メチルグリシンアミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]酢酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)アセトアミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=432.2
2. N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]アセトアミドの合成
メタノールに溶解した2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)アセトアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]アセトアミドを得た。MS:MH+=402.2
3. N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−メチルグリシンアミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]アセトアミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して生成物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した生成物にトリフルオロ酢酸を加えて、N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−メチルグリシンアミドを得た。MS:MH+=489.4。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−4−モルホリン−4−イルブタンアミドの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した4−モルホリノ−4−イルブタン酸(1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にBOP(2当量)を加え、混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに[4−(2−アミノ(4−ピリジルオキシ))−2−ニトロフェニル]メチルアミン(1当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたN−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−4−モルホリノ−4−イルブタンアミドをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS:MH+=416.2
2. N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−4−モルホリン−4−イルブタンアミドの合成
メタノールに溶解したN−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}−4−モルホリノ−4−イルブタンアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−4−モルホリン−4−イルブタンアミドを得た。MS:MH+=386.2
3. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−4−モルホリン−4−イルブタンアミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−4−モルホリン−4−イルブタンアミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−4−モルホリン−4−イルブタンアミドを得た。MS:MH+=573.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドの合成
アセトニトリルに溶解した2−クロロ−N−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}アセトアミド(1当量)に、1−メトキシ−2−ピペリジニルエタン(1当量)と炭酸カリウム(2当量)を加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジニル]−N−{4−[4−(メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}アセトアミドを得た。MS:MH+=445.2
2. N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジニル]アセトアミドの合成
メタノールに溶解した2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジニル]−N−{4−[4−(メチルアミノ−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}アセトアミドと触媒量のリンドラー触媒とを含有する混合物を水素添加して、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジニル]アセトアミドを得た。MS:MH+=415.2
3. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドの合成
メタノールに溶解した2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジニル]アセトアミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。次いで、メタノールに溶解した対応するチオ尿素に、無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性pHにした。得られた水溶液を、セライトを用いて濾過し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、数滴の酢酸エチルを用いて熱エーテルと共に磨砕して、N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドを得た。MS:MH+=602.6。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドの合成
N−(4−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]ベンズアミドの合成
N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N’−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素の合成
火炎乾燥フラスコに、4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(1.1当量)、トリエチルアミン(2.1当量)およびトルエン20mLを加え、75℃で1.5時間加熱した。これに、2−モルホリン−4−イルエチルアミン(1.2当量)加え、得られた混合物を75℃で一夜攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと蒸留水の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、エーテルと共に磨砕し、次いでヘキサンと共に磨砕して、精製生成物を得た。MS:MH+=417
工程2: N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボキサミドの合成
メタノールに溶解したN−{4−[4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ](2−ピリジル)}[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボキサミドを入れたフラスコに、触媒量の10%Pd/Cを加え、水素添加してN−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボキサミドを定量的な量で得た。MS:MH+=387
工程3: 3−(tert−ブチル)ベンゼンイソチオシアネートの合成
0℃でアセトンに溶解した3−(tert−ブチル)フェニルアミンに、炭酸水素ナトリウム(2当量)とチオホスゲン(2当量)を加えた。この混合物を周囲温度にし、濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウムと硫酸ナトリウムとを用いて乾燥し、濃縮して3−(tert−ブチル)ベンゼンイソチオシアネートを得た。MS:MH+=192
工程4: N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N’−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素の合成
メタノールに溶解した3−(tert−ブチル)ベンゼンイソチオシアネート(1当量)に、N−{4−[3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ](2−ピリジル)}[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボキサミド(1当量)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC/MSは対応するチオ尿素の生成を示した。これに無水塩化第二鉄(1.5当量)を加え、3時間攪拌した。次いで、反応混合物をその容量の半分の容量まで濃縮し、1N水酸化ナトリウムを用いて塩基性pHにした。次いで、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。次いで、得られた粗製物を、分取クロマトグラフィーで精製してN−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N’−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素を得た。MS:MH+=544。
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(1当量)とトリエチルアミン(2当量)をテトラヒドロフランに溶解した溶液を、2−クロロアセチルクロリドで処理し、室温で15分間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレンに溶解した2%メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、N−(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミドを明るい橙色の固体として得た。HPLC=3.82分;MS:MH+=337
2. N−(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(1当量)、1−エチルピペラジン(3当量)および炭酸カリウム(4当量)を含有する混合物を、ジメチルホルムアミド中で、60℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。塩化メチレンに溶解した20%メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、N−(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを赤色固体として得た。HPLC=3.26分; MS:MH+=415
3. N−(4−(3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドの合成
メタノールに溶解したN−(4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドと、鉛で被毒した触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、その黄色い色が消失するまで水素添加した。次いで、反応物を濾過して触媒を除去し、濃縮して、N−(4−(3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを褐色油状物として得た。HPLC=2.00分;MS:MH+=385
4. 2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
メタノールに溶解したN−(4−(3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(1当量)を1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−2−イソチオシアナトベンゼン(1当量)で処理し、周囲温度で16時間攪拌して対応するチオ尿素を生成させた。これに塩化鉄(III)(1.2当量)を加え、4時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色粗製固体を得た。5%酢酸エチルを溶解したジエチルエーテルを用いて磨砕することにより精製して、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドを黄褐色固体として得た。HPLC=3.40分;MS:MH+=572。
N−{4−[(2−{[4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
DME:H2O(3:1)の混合物を、N2で0.5時間脱気した。2−ブロモ−1−クロロ−4−ニトロベンゼン(1当量)を加え、さらに10分間脱気した。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.05当量)、3−フルオロピリジン−4−イル−4−ボロン酸(1当量)、および炭酸ナトリウム(3当量)を加え、100℃で16時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンに溶解した10%酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−3−フルオロピリジンを得た。HPLC=4.57分;MS:MH+=253
2. 4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)ベンゼンアミン
4−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−3−フルオロピリジン(1当量)を、酢酸中で鉄(0)(3当量)と共に室温で10時間攪拌した。反応物を炭酸ナトリウムで中和し、濾過して鉄を除去した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)ベンゼンアミンを得た。HPLC=1.72分;MS:MH+=223
3. 4−(2−クロロ−5−イソチオシアナトフェニル)−3−フルオロピリジン
4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)ベンゼンアミン(1当量)と炭酸水素ナトリウム(2当量)とをアセトン中に含有する混合物を、チオホスゲン(2当量)で処理し、0℃で5分攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで乾燥し、濃縮して4−(2−クロロ−5−イソチオシアナトフェニル)−3−フルオロピリジン。HPLC=5.54分;MS:MH+=265
4. N−{4−[(2−{[4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
4−(2−クロロ−5−イソチオシアナトフェニル)−3−フルオロピリジン(1当量)とN−(4−(3−アミノ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(1当量)とをメタノール中に含有する混合物を室温で16時間攪拌した、対応するチオ尿素を得た。次いで、これに塩化鉄(III)(1.2当量)を加え、さらに4時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製褐色固体を得た。HPLCで精製して、N−{4−[(2−{[4−クロロ−3−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドを得た。HPLC=3.37分;MS:MH+=503。
N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
2−ブロモ−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール(1当量)、3−イソプロピルベンジルアミン(1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(4当量)を含有する混合物を、NMP中で、235℃で15分間マイクロ波に暴露した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンに溶解した10%酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して、N−(3−イソプロピルフェニル)−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを得た。HPLC=5.50分;MS:MH+=299
2. 2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−5−オールの合成
N−(3−イソプロピルフェニル)−5−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンに臭化水素酸(45%)を加え、170℃で10分間マイクロ波に暴露した。次いで、反応物を炭酸ナトリウム(飽和溶液)で中和し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−5−オールを得た。HPLC=4.63分;MS:MH+=285
3. N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−5−オール(1当量)、N−(4−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド(1.4当量)、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(4当量)および炭酸カリウム(1.2当量)をジメチルホルムアミド中に含有する混合物を、200℃で15分間マイクロ波に暴露した。次いで、反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。HPLCで精製して、N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドを得た。HPLC=4.87分;MS:MH+=419。
N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル}−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
フラスコを火炎で乾燥し、窒素雰囲気下に置いた。無水塩化メチレンに溶解した1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1当量)をフラスコに加え、水浴中で20℃に冷却した。ジメチルホルムアミドを加え、次いで塩化メチレンに溶解した塩化オキサリル(1.4当量)を加えた。反応物を2時間還流し、室温にし、濃縮し、トルエンと共に共沸して、1−メチルピペリジン−4−カルボニルクロリドを淡黄色綿毛状固体として得た。MS:MH+=162
2. N−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
フラスコを火炎で乾燥し、窒素雰囲気下に置いた。無水塩化メチレンに溶解した1−メチルピペリジン−4−カルボニルクロリド(1当量)をフラスコに加え、0℃にした。これに、4−クロロピリジン−2−アミン(1当量)とジイソプロピルエチルアミン(5当量)とを無水塩化メチレン中に含有する溶液を加え、これを0℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレンに溶解した10%メタノールを用いてシリカゲル上で精製して、N−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドを綿毛状黄色結晶質固体として得た。HPLC=2.39分;MS:MH+=254
3. N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドの合成
2−(3−tert−ブチルフェニルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−5−オール(1当量)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4当量)、および炭酸カリウム(1.2当量)をジメチルホルムアミド中に含有する混合物を、室温で10分間攪拌した。次いで、N−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(1.4当量)を加え、混合物を220℃で20分間マイクロ波に暴露した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。HPLCで精製して、N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミドを得た。HPLC=4.74分;MS:MH+=516。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
トリフルオロ酢酸をそのままでtert−ブチル4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキシレートに加え、室温で5時間攪拌した。TFAを蒸発させ、固形生成物をトルエンと共に共沸し、次いで減圧下に24時間置いて、4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸を得た。HPLC=3.07分;MS:MH+=321
2. 4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(2当量)、3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.5当量)、およびジイソプロピルアミン(5当量)をテトラヒドロフラン中に含有する混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、これに塩化アンモニウム(2当量)を加え、得られた混合物を一緒に48時間攪拌した。反応物を濃縮した。ヘキサンに溶解した50%アセトンを用いてシリカゲル上で精製して、4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドを明黄色固体として得た。HPLC=3.70分;MS:MH+=319
3. 4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミンの合成
液体臭素(2当量)を水酸化カリウム(10当量)の水溶液に0℃で滴加した。少量のジオキサンに溶解した4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド(1当量)を加えた。反応物を0.5時間で室温にし、次いで赤色均質溶液を示すまで55℃に1時間加熱した。反応物を0℃に戻し、酢酸(過剰量)を加えた。この混合物を55℃で0.5時間加熱し、室温まで冷却し、炭酸ナトリウムを加えて中和した。反応物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミンを橙色固体として得た。HPLC=3.10分;MS:MH+=292
4. N−(4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成
窒素雰囲気下で、4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−アミン(1当量)とジイソプロピルエチルアミン(4当量)とを塩化メチレン中で0℃にした。塩化アセチル(1.1当量)を滴加し、混合物を5分間攪拌した。反応物を室温にし、水を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してN−(4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC=3.21分;MS:MH+=333
5. N−(4−(5−アミノ−2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成
メタノールに溶解したN−(4−(2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロフェノキシ)−ピリジン−2−イル)アセトアミドと、鉛で被毒した触媒量の10%Pd/Cとを含有する混合物を、その黄色い色が消失するまで水素添加した。次いで、反応物を濾過して触媒を除去し、濃縮してN−(4−(5−アミノ−2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC=2.25分;MS:MH+=303
6. N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
N−(4−(5−アミノ−2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(1当量)をメタノールに溶解した溶液を、1−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−2−イソチオシアナトベンゼン(1当量)で処理し、室温で16時間攪拌して対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄(III)(1.2当量)を加え、さらに4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。HPLCで精製して、N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドを得た。HPLC=3.02分;MS:MH+=490。
N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−4−イルアセトアミドの合成
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(1当量)と1−イソプロピル−3−イソチオシアナトベンゼン(1当量)とをメタノール中に含有する混合物を室温で16時間攪拌して、対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄(III)(1.2当量)を加え、さらに4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。トルエンを用いて磨砕することにより精製して、5−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−イソプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを褐色固体として得た。HPLC=3.63分;MS:MH+=374
2. tert−ブチル4−((4−(2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸(1当量)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にHATU(2当量)を加え、得られた混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに、5−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−イソプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ−[d]イミダゾール−2−アミン(1当量)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.05当量)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたtert−ブチル4−((4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートをHPLCで精製した。HPLC=4.63分;MS:MH+=599
3. N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−4−イルアセトアミドの合成
水およびアセトニトリルに溶解したtert−ブチル4−((4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)にトリフルオロ酢酸(2当量)を加え、室温で16時間攪拌した。得られた溶液を液体窒素で凍結させ、凍結乾燥試料からN−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−4−イルアセトアミドを得た。HPLC=3.49分;MS:MH+=499。
N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成
4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(1当量)と1−イソプロピル−3−イソチオシアナトベンゼン(1当量)とをメタノール中に含有する混合物を室温で16時間攪拌して、対応するチオ尿素を生成させた。次いで、これに塩化鉄(III)(1.2当量)を加え、さらに4時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製褐色固体を得た。トルエンを用いて磨砕することにより精製して5−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−イソプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを褐色固体として得た。HPLC=3.63分;MS:MH+=374
2. tert−ブチル4−((4−(2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸(1当量)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)との混合物にHATU(2当量)を加え、得られた混合物を均質になるまで周囲温度で攪拌した。これに、5−(2−アミノピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−イソプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ベンゾ−[d]イミダゾール−2−アミン(1当量)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.05当量)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られたtert−ブチル4−((4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートをHPLCで精製した。HPLC=4.63分;MS:MH+=599
3. N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成
水およびアセトニトリルに溶解したtert−ブチル4−((4−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1当量)にトリフルオロ酢酸(2当量)を加え、室温で16時間攪拌した。得られた溶液を液体窒素で凍結させ、凍結乾燥試料からN−(4−(2−(3−イソプロピルフェニルアミノ}−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドを得た。HPLC=3.49分;MS:MH+=499
4. N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成
N−(4−(2−(3−イソプロピルフェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(1当量)、氷酢酸(2当量)、およびホルマリン(7.5当量)をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1)中に含有する混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。HPLCで精製して、N−[4−({2−[(3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)アセトアミドを得た。HPLC=3.51分;MS:MH+=513。
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]アセトアミドの合成
(2S)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−2−カルボキサミドの合成
N−[4−({2−[2−フルオロ−5−ピリジン−4−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル}−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
実施例35〜68のグリシンアミドを、示した出発原料と試薬を使用して前記の方法と同様の方法で合成した。
N−[4−({2−[(2−フルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−N−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2,4−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−[4−({2−[(2,4−ジフルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−4−({2−[(5−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜、N〜2〜−ジエチルグリシンアミドの合成
N〜2〜、N〜2〜−ジエチル−N〜1〜−[4−({2−[(2−フルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]グリシンアミドの合成
N〜2〜、N〜2〜−ジエチル−N〜1〜−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}グリシンアミドの合成
N〜2〜、N〜2〜−ジエチル−N〜1〜−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]グリシンアミドの合成
N〜2〜、N〜2〜−ジエチル−N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}グリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−エチル−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜2〜−エチル−N〜1〜−[4−({2−[(2−フルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜2〜−エチル−N〜1〜−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜2〜−エチル−N〜1〜−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N−2−プロピルグリシンアミドの合成
N〜2〜−エチル−N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−{4−[(2−{[2,4−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−エチル−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(2,4−ジフルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−エチル−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(5−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−エチル−N〜2〜−プロピルグリシンアミドの合成
N−[4−({2−[(5−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−1−イルアセトアミドの合成
N−[4−({2−[(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−ピペリジン−1−イルアセトアミドの合成
N−[4−({2−[(5−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
2−アゼチジン−1−イル−N−[4−({2−[(5−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
2−アゼチジン−1−イル−N−[4−[(2−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
2−アゼチジン−1−イル−N−[4−({2−[(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−[4−({2−[(2−フルオロ−5−ピリジン−4−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−(クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−{4−[(2−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−2−(3−メオキシアゼチジン−1−イル)アセトアミドの合成
N−(4−{[1−メチル−2−({4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)プロパンアミドの合成
N−[4−({2−[(3−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパンアミドの合成
N−[4−({2−[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパンアミドの合成
N−[4−({2−[(4−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−3−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパンアミドの合成
2−メトキシ−N−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
N〜2〜−イソプロピル−N〜1〜−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}グリシンアミドの合成
2. 2−アミノ−N−{4−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミドの合成
3. N〜2〜−イソプロピル−N〜1〜−{4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}グリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(4−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−3−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}−N〜2〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
N〜1〜−[4−({2−[(2−フルオロ−5−イソプロピルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−N〜2〜−イソプロピルグリシンアミドの合成
N〜2〜−シクロペンチル−N〜1〜−[4−({2−[(4−フルオロ−3−テトラヒドロフラン−3−イルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]グリシンアミドの合成
1−イソプロピルアゼチジン−3−イル4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イルカルバメートの合成
工程3: 1−イソプロピルアゼチジン−3−イル4−[(1−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−2−イルカルバメートの合成
スチール製ボンベに、4−tert−ブチルアニリン(1当量)と70%弗化水素−ピリジン(25g/gアニリン)を入れた。次いで、亜硝酸ナトリウム(1.5当量)を分割して5分間にわたって加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、次いでボンベを密封し、85℃で1時間加熱した。次いで、溶液を水/氷で急冷し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、1−tert−ブチル−4−フルオロベンゼンを得た。
1−tert−ブチル−4−フルオロベンゼン(1当量)を濃硫酸(1.65M)に溶解し、氷/水浴中で0℃に冷却した。次いで、硝酸カリウム(1当量)を、反応温度が7℃を超えないように少しずつ加えた。添加が完了した後に、混合物をさらに30分間攪拌し、次いで氷/水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)で精製して、4−tert−ブチル−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを得た。
メタノールに溶解した4−tert−ブチル−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンに、触媒量のパラジウム担持炭素(10%)を加えた。この混合物を、水素雰囲気下で室温で1時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して5−tert−ブチル−2−フルオロベンゼンアミンを得た。
MS:MH+=168
実施例82e. 1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノンの合成
内部温度計を備えた三ツ口フラスコに、硫酸を加え、氷/塩/水浴中で−10℃に冷却した。硫酸に溶解した2’−フルオロアセトフェノン(1当量)を、滴加ロートで10分間にわたって滴加し、0.2M溶液を得た。次いで、硫酸に溶解した硝酸(1.15当量)を、5℃を越えない速度で滴加した。添加が完了した後に、得られた溶液を30分間攪拌した。溶液を氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)を使用して精製して、1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノンを得た。
トルエンに溶解したKHMDS(1当量)を、トリフェニルホスフィンメチルブロミド(1.2当量)のTHF攪拌懸濁液に、窒素下に−78℃で5分間にわたって滴加した。滴加完了後に、溶液を室温まで5分間加温し、次いで二回目に−78℃に冷却した。次いで、THFに溶解した1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン(1当量)を管により前記冷却懸濁液に10分間にわたって加えた。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、次いでシクロヘキサンを加え、混合物を手短に加熱還流し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)を使用して精製し、1−フルオロ−4−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンを得た。
1−フルオロ−4−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1当量)をジクロロメタンに溶解し、窒素下に氷/塩/水浴中を使用して−10℃に冷却した。次いで、ジクロロメタンに溶解したMCPBA(1.5当量)を滴下し、得られた溶液を室温まで加温し、48時間攪拌した。溶液を10%亜硫酸ナトリウムで反応停止させ(quenched)し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)で精製して2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルオキシランを得た。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルオキシラン(1当量)を、窒素雰囲気下でエチルエーテル(1mL)に溶解した。BF3−エーテラート(0.87当量)を室温で滴加し、滴加が終了した後に、溶液を1時間攪拌した。次いで、溶液を水で反応停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)を使用して精製し、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)プロパナールを得た。
酢酸パラジウム(0.1当量)、トリフェニルホスフィン(0.2当量)、塩化リチウム(1.0当量)をTHFに溶解した溶液に、窒素下に室温で、THFに溶解した2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)プロパナール(1.1当量)、アリルアルコール(1.0当量)、トリエチルアミン(1.2当量)およびトリエチルボラン(2.4当量)を連続的に加えた。溶液を2時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)を使用して精製し、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルペンタ−4−エナールを得た。
2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルペンタ−4−エナール(1当量)をジクロロメタン:メタノール(3:1)に溶解し、−78℃に冷却した。次いで、この溶液に青い色が認められるまでオゾンを吹き込んだ。次いで、この溶液に空気を通送し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルブタン−1,4−ジオールを得た。生成物はさらに同定することなく次の工程で使用した。
トリフェニルホスフィン(2当量)をジクロロメタンに溶解した溶液に、窒素下に0℃で無水トリフリック酸(1当量)を滴加した。15分後に、ジクロロメタンに溶解した2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2−メチルブタン−1,4−ジオール(1当量)、次いで炭酸カリウム(1当量)を加えた。得られた混合物を室温に5時間加温した。この混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカを用いてフラッシュクロマトグラフィー(85%Hex:15%EtOAc)を使用して精製し、3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−テトラヒドロ−3−メチルフランを得た。
メタノールに溶解した3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−テトラヒドロ−3−メチルフランに、触媒量のパラジウム担持炭素(10%)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に室温で1時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−3−メチルフラン−3−イル)ベンゼンアミンを得た。
MS:MH+=196。
N−(4−{[2−({3−[4−フルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}アミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アセトアミドの合成
次の表1の化合物(実施例84〜515)を、実施例1〜83に記載の方法に従って同様に合成した。
Raf/Mekフィルトレーションアッセイ
緩衝液
アッセイ緩衝液:50mM Tris(pH7.5)、15mM MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT
洗浄緩衝液:25mM Hepes(pH7.4)、50mMピロリン酸ナトリウム、
500mM NaCl
停止試薬:30mM EDTA
材料
Raf、活性: Upstate Biotech #14−352
Mek、不活性:Upstate Biotech #14−205
33P−ATP: NEN Perkin Elmer #NEG602h
96ウェルアッセイプレート:FalconU底ポリプロピレンプレート#35−1190
フィルター装置: Millipore #MAVM 096 OR
96ウェルフィルトレーションプレート:Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
シンチレーション液:Wallac OptiPhase「SuperMix」#1200−439
アッセイ条件
Raf 約120pM
Mek 約60nM
33P−ATP 100nM
反応時間 室温で45〜60分
アッセイプロトコール
RafとMekとを、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT)に、2×最終濃度で一緒にし、ポリプロピレンアッセイプレート(FalconU底ポリプロピレン96ウェルアッセイプレート#35−1190)に1ウェル当たり15μLを分注した。バックグラウンドレベルは、Rafを含有せずにMekとDMSOとを含有するウェルで決定した。
アッセイ2:ビオチン化Rafスクリーニング
生体外Rafスクリーニング
Rafセリン/トレオニンキナーゼの種々のイソ型〔例えば、c−Raf、B−Rafおよび変異体B−Raf(V599E);例えば、「Mechanism of Activation of the RAF−ERK Signaling Pathway by Oncogenic Mutations of B−RAF」,Cell 116:855−867(March 19,2004);および「Dynamic Changes in C−Raf Phosphorylation and 14−3−3 Protein Binding in Response to Growth Factor Stimulation−Differential Roles Of 14−3−3 Protein Binding Sites」,Journal of Biological Chemisty 279(14):14074−14086(April 2,2004)参照〕の活性を、ATP、MEK基質を準備し、リン酸部分のMEK残基への移動をアッセイすることによって測定することができる。Rafの組換えイソ型を、ヒトRaf組換えバキュロウイルス発現ベクターを感染させたsf9昆虫細胞から精製することにより得た。組換えキナーゼ不活性MEKを、大腸菌で発現させ、精製後にBiotinで標識した。それぞれのアッセイについて、試験化合物をDMSOで連続的に希釈し、次いでATP(1μM)を加えた反応緩衝液中で、Raf(0.5nM)およびキナーゼ不活性ビオチン−MEK(50nM)と混合した。その後に、反応物を室温で2時間インキュベートし、0.5M EDTAを加えることにより反応を停止させた。停止した反応混合物を、ニュートラダビン(neutradavin)で被覆したプレート(Pierce)に移し、1時間インキュベートした。リン酸化された生成物を、1次抗体としてウサギ抗p−MEK(Cell Signaling)抗体を使用しかつ2次抗体としてユーロピウム標識抗ウサギ抗体を使用して、DELFIA時間分解蛍光装置(Wallac)を用いて測定した。時間分解蛍光をWallac 1232 DELFIA蛍光光度計で読み取った。それぞれの化合物の50%阻止(IC50)濃度を、XL Fitデータ分析ソフトフェアを使用して非線形回帰によって算出した。
Claims (78)
- 次式(I):
式中、X1およびX3は独立して、N、−NR4−、−O−または−S−から選択され、式中のR4は水素または低級アルキルであり(但し、X1およびX3の少なくとも一つは、Nまたは−NR4−でなければならないこと条件とする);
X2は−NH−または−(CH2)m−であり、式中のmは0、1、2、3または4であり;
A1は、置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は水素、あるいは置換もしくは非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;
それぞれのR3およびR3’は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され;そして
pおよびqは、独立して0、1、2または3である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - X1が−NR4−である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項2に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- X2が−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R1が次の構造:
式中、nは0、1、2、3または4であり;
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;かつ
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - nが1である、請求項9に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R11が低級アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- 次式(II):
式中、X2は−NH−または−(CH2)m−であり、式中のmは0、1、2、3または4であり;
A1は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は、水素、あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり;そして
R4は水素または低級アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R4が水素である、請求項13に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項13に記載の化合物。
- X2が−NH−である、請求項13に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1が次の構造:
式中、nは0、1、2、3または4であり;
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;そして
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項13に記載の化合物。 - nが1である、請求項20に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R11が低級アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- 次式(III):
式中、X1は−NR4−、−O−または−S−であり、式中のR4は水素または低級アルキルであり
X2は−NH−または−(CH2)m−であり、式中のmは0、1、2、3または4であり;
A1は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は水素、あるいは置換もしくは非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;そして
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - X1が−NR4−である、請求項27に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項28に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項28に記載の化合物。
- X2が−NH−である、請求項27に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項33に記載の化合物。
- R1が次の構造:
式中、nは0、1、2、3または4であり;
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;そして
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項27に記載の化合物。 - nが1である、請求項34に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項34に記載の化合物。
- R11が低級アルキルである、請求項34に記載の化合物。
- 次式(IV):
式中、X1は−NR4−、−O−または−S−であり、式中のR4は水素または低級アルキルであり;
A1は置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、またはヘテロアリールヘテロアリールであり;
R1は水素あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、あるいはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;そして
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - X1が−NR4−である、請求項38に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項39に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項39に記載の化合物。
- A1が、置換または非置換の、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−2−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、2,3−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、(トリフルオロメチル)チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、N−ピペラジニル、N−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、1−アセチル−2,3−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルアルキル、4−アミノ(イミノ)メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、9H−フルオレン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−5−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピロリジン−4−イルピリジニル、4−ジアゼパン−1−イル、ヒドロキシピロリジン−1−イル、ジアルキルアミノピロリジン−1−イル、1,4’−ビピペリジン−1’−イルおよび(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項38に記載の化合物。
- R1が次の構造:
式中、nは0、1、2、3または4であり;
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;そして
R11は、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項38に記載の化合物。 - nが1である、請求項45に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項45に記載の化合物。
- R11が低級アルキルである、請求項45に記載の化合物。
- 次式(V):
式中、R1は、水素、あるいは置換または非置換の、低級アルキル、アルコキシアルキル、低級アルキルオキシ、アミノ、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ低級アルキル、またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R2は水素または低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり;
R4は水素または低級アルキルであり;そして
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R4が水素である、請求項49に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項49に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項49に記載の化合物。
- R1が次の構造:
式中、nは0、1、2、3または4であり;
rは1または2であり;
X4は−CH−またはNであり;
R10およびR12は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;そして
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項49に記載の化合物。 - nが1である、請求項53に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項53に記載の化合物。
- R11が低級アルキルである、請求項53に記載の化合物。
- 次式(VI):
式中、R2は水素または低級アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり;
R4は水素または低級アルキルであり;かつ
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキルチオ、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
nは0、1、2、3または4であり;
R10およびR12は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスルホニル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;そして
R11は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、および置換または非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R4が水素である、請求項57に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項57に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が、独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、ならびに置換または非置換の、フェニル、フェニルオキシ、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、トリフルオロメチルピペリジニル、チオフェニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項57に記載の化合物。
- nが1である、請求項57に記載の化合物。
- R10およびR12が水素または低級アルキルである、請求項57に記載の化合物。
- 2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−{4−[(2−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)オキシ]−ピリジン−2−イル}アセトアミドである、請求項57に記載の化合物。
- ヒトまたは動物被験体に薬学的に受容可能な担体と一緒に投与した場合に該ヒトまたは動物被験体においてRaf活性を阻害するのに有効な量の請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物を含有する組成物。
- さらに、癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤を含有する、請求項64に記載の組成物。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項65に記載の組成物。
- ヒトまたは動物被験体においてRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体においてRafキナーゼ活性を阻害する方法。
- ヒトまたは動物被験体においてRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体において癌疾患を治療する方法。
- 前記の癌がメラノーマ、甲状腺乳頭癌、胆管癌、胆嚢癌、結腸直腸癌、肺癌、膵癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、または肺癌である、請求項68に記載の方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に、癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項68に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項70に記載の方法。
- ヒトまたは動物被験体においてRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体においてホルモン依存性癌疾患を治療する方法。
- 前記ホルモン依存性癌が乳癌または前立腺癌である、請求項72に記載の方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項72に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項74に記載の方法。
- ヒトまたは動物被験体においてRafキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物を含有する組成物を、該ヒトまたは動物被験体に投与する工程を包含する、ヒトまたは動物被験体において血液癌疾患を治療する方法。
- さらに、前記ヒトまたは動物被験体に癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤を投与する工程を包含する、請求項76に記載の方法。
- 前記癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤が、ダカルバジン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項77に記載の方法。
- 医薬として使用するための請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物。
- 癌治療用の医薬の製造における、請求項1、13、27、38、49、57または63に記載の化合物の使用。
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