MXPA06000625A - Derivados de combretastatina con accion citotoxica. - Google Patents

Derivados de combretastatina con accion citotoxica.

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Abstract

La invencion descrita aqui se relaciona con derivados de combretastatina novedosos obtenidos por sintesis total y que tienen la siguiente formula general (I), en la cual los grupos son como se definen en la descripcion mas adelante. Esos compuestos, aunque relacionados quimicamente con la estructura de la cis/trans-combretastatina, no siempre se unen a la tubulina, no obstante exhiben actividad citotoxica de interes en el campo oncologico como agentes anticancer y/o antiangiogenicos.

Description

DERIVADOS DE COMBRETASTATINA CON ACCION CITOTOXICA CAMPO DE LA INVENCION La invención descrita aquí se relaciona con derivados de combretastatina novedosos obtenidos por síntesis total, con procesos para su preparación, con su uso como medicamentos y con composiciones que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La estrategia de desarrollo para cada producto ha sido seleccionada del grupo que consiste de: (i) sustitución del enlace olefínico con un heterociclo del tipo del isoxazol o 4,5-dihidro-3-R-isoxazol, o ii) sustitución de uno o ambos H presentes sobre el enlace olefínico con un flúor/o iii) sustitución de un residuo aromático con un residuo heterocíclico aromático del tipo del benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol, furano o tiofeno, o con grupos naftilo, con grupos sustituyentes opcionalmente funcionalizados, y/o iv) sustituciones de uno o más residuos metoxi o el trimetoxifenilo con otros sustituyentes. Los compuestos, aunque relacionados químicamente con la estructura de la cis/trans-combretastatina, no siempre se unen a la tubulina, no obstante exhiben una actividad citotóxica de interés en el campo oncológico como agentes anticáncer o antíangiogénicos . La actividad antitubulina no es considerada como un requisito esencial para la actividad anticáncer; en realidad, REFU69076 2 la actividad anticáncer de la combretastatina es el resultado de una serie de componentes del tipo farmacodinámicos y farmacocinéticos . ANTECEDENTES DE LA INVENCION La angiogénesis en el adulto es normalmente estática, aunque constituye una función normal, por ejemplo en la cicatrización de heridas o en . la reconstrucción del endometrio durante el ciclo reproductor femenino . La respuesta angiogénica es estimulada fisiológicamente cuando las funciones vasculares son reducidas y existe una perfusión tisular inadecuada. De manera más general, puede decirse que la angiogénesis, en condiciones fisiológicas, constituye una forma de retroalimentación positiva en respuesta a una perfusión inadecuada, o a un suministro reducido de oxígeno y nutrientes, como, por ejemplo, en el caso de la oclusión de una arteria, en situaciones de crecimiento de la masa tisular (por ejemplo la neovascularización que acompaña a la formación de tejido muscular) ,- y en caso de una carga de trabajo incrementada asociada con un requerimiento de oxígeno y nutrientes incrementado. En el curso de la isquemia local, debido a una oclusión parcial o completa de una arteria, es necesario el desarrollo de vasos colaterales para mantener la perfusión. Se sabe que el crecimiento de un tumor primario es favorecido por una buena vascularización del tejido tumoral. Un 3 suministro adecuado de oxígeno y nutrientes favorece el rápido crecimiento del tumor en sí . Se ha demostrado que el grado de neoangiogénesis es un factor altamente adverso en el pronóstico de neoplasmas (van Hinsbergh, V.W., Collen, A., Koolwijk, P. : Ann. On-col., 10 Suppl., 4:60-3, 1999/ B olamwini, J.K: Curr. , Opin., Chem. , Biol., 3 (4) :500-9, 1999). Investigación dirigida hacia el descubrimiento de agentes quimioterapéuticos de la nueva generación ha identificado a la tubulina como un posible blanco celular. Las sustancias capaces de alterar la agregación de los microtúbulos-también son capaces de inhibir la proliferación celular. Los microtúbulos juegan un papel muy importante en la regulación de la arquitectura celular, en la división celular y en el metabolismo celular. Los sistemas de los microtúbulos de células eucarióticas incluyen la organización dinámica de la agregación o desagregación de la matriz en la cual los heterodímeros de tubulina polimerizan* para formar microtúbulos tanto en células cancerosas como en células normales . Los agentes citotóxicos capaces de alterar la polimerización o despolimerización de los microtúbulos prueban ser agentes quimioterapéuticos efectivos . La combretastatina A-4 (CA-4) , aislada del arbusto Africano sauce, Comhretum caffrum (Combretaceae) (Pettit, G.R. , et al./ Experientia, 1989, 45, 209) muestra un potencial excitante como un agente anticáncer con un mecanismo 4 antitubulina que se une fuertemente a la tubulina en un sitio compartido con, o cercano a, el sitio de unión de la colchicina {Lin, C.N., et al; Biochemistry, 1989, 28, 6984). La unión a la tubulina evita su polimerización en microtúbulos con efecto antimitótico . La CA-4 inhibe el crecimiento celular a concentraciones tan bajas como del orden nanomolar. La sal de fosfato de CA-4 "CA- P" , (Pettit, G.R. , et al.; Anticancer Drug Des., 1995, 10, 299), es hidrosoluble y está actualmente en ensayos clínicos en la fase II. La capacidad de la combretastatina para seleccionar la neovascularización tumoral impar hace este compuesto interesante distintivamente y hace la búsqueda para compuestos nuevos y potentes . Recientemente muchos estudios han mostrado que un número sustancial de compuestos con actividad angiogénica, como la CA-4P, son capaces de inhibir la neovascularización retinal en un modelo murino bien caracterizado de formas de retinopatía. Esos estudios sugieren que la CA-4P o derivados novedosos como otros agentes antiangiogénicos, podrían, ser útiles en los campos de oncología y oftalmología (Griggs, J., et al., Am. J. Pathol., 2002, 160(3), 1097-103). Sin embargo, la potencia citotóxica muy sustancial de combretastatina no puede bajar únicamente con su efecto antitubulina. Existen compuestos de estructura análoga los cuales, aunque exhiban citotoxicidad sustancial, no ejercen un 5 alto grado de actividad anti ubulina . Además de los aspectos farmacocinéticos, existen muchos aspectos farmacodinámicos que aún son el objeto de una ardua investigación, y cosas que faltan actualmente, no existe suficiente literatura disponible para proporcionar una respuesta definitiva (Le Wang et al.: J. Med. Chem, 2002, 45, 1697-1711) . De la relación espacial química es sabido que la distancia entre los dos anillos aromáticos de la combretastatina, colchicina o sus derivados constituye un requerimiento inmutable de esta clase de compuestos de sus propiedades antitubulina (McGown, A.T., et al., a) Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1988, 8(9), 1051-6; b) Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 1181), 51-4). La sustitución del enlace doble con un residuo de indoliloxazolina (Qun Li, Q. et al. :Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12 (3), 465-9) ha conducido a un derivado de combretastatina, A-289099, (donde un anillo aromático también está sustituido con un residuo de N-Me-indol) , con actividad anticáncer comparable a la del producto de referencia comparador . Los derivados de estilbeno y dihidroestilbeno que inhiben la polimerización de tubulina son descritos en trabajos de Cushing et al. works (J. Med. Chem., 1991, 34, 2579-2588; 1992, 35, 2293-2306, US 5, 430,062), Woods et al. 6 (British Journal of Cáncer, 1995, 71, 705-711), US 5,512,678, y US 5,525, 632 y Ohsumi et al. (J. Med.Chem. , 1998, 41, 3022-3032), Hatanaka et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3371-3374) , Maya et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 2549- 2551), Li et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 465-469) , Hori et al. (British Journal of Cáncer, 2002, 86, 1604-1614) , WO 02/50007, Pettit et al. (J. Med.Chem., 2003, 46(4), 525-531), Wang et al . (J. Med. Chem. , 2002, 45, 1697-1711) , Kim et al. (Chem. Pharm. Bull . , 2003, 51(5), 516-521). Igualmente es bien sabido en el campo del cáncer que una etapa fundamental en la biología de las células tumorales consiste en que adquiere la capacidad de producir metástasis. Las células tumorales que metastatizan tienen la capacidad de perder la adhesión ' a las estructuras circundantes, invaden los vasos sanguíneos y linfáticos y colonizan otros tejidos a una distancia donde continúan reproduci ndose . La propagación metastásica es también un evento crítico en la historia clínica de una enfermedad, siendo la causa · principal de muerte por cáncer. Está estrechamente asociada, favorecida por la presencia de tejido vascular en el sitio del tumor o en las áreas adyacentes. En efecto, la migración de células cancerosas a través de las células circundantes permite a las células 7 •alcanzar los vasos sanguíneos en el tumor, ya sea preexistentes o formados por neoangiogénesis , y desde donde ellas proceden hacia el flujo sanguíneo (Ray, J. M. , Stetler-Stevenson, W. G. :Eur. Respir. J., 1994, 7 (11) :2062-72; Stetler-Stevenson, W. G. , Liotta, L.A. , Kleiner ?.?. Jr. : FASEB J. , 1993, 7 (15) : 1434-41). La presencia de trayectorias de comunicación entre los vasos linfáticos y sanguíneos permite a las células cancerosas moverse en ambos sistemas vasculares . Estudios recientes han revelado la relación directa entre la angiogénesis y la enfermedad artrítica (Koch, A. E. : Arthrítis and Rheumatism, 1998, 41:951-962). En particular, se ha demostrado que la neovascularización de los cartílagos articulares juega un papel crucial en la formación del pannus o paño y en el progreso de la artritis . Un cartílago normal no tiene vasos sanguíneos, mientras que el fluido sinovial de los pacientes artríticos contiene un factor estimulante de la angiogénesis producido por las células endoteliales (factor de la angiogénesis estimulante de las células endoteliales= ESAF) . La presencia de este factor está asociada con la vascularización y degradación del cartílago. Otras enfermedades también están relacionadas con la angiogénesis anormal . Se ha encontrado que la neovascularización de los 8 tejidos afectados es un factor causante que favorece la retinopatía diabética (Histol. Histopathol . , 1999; 14(4): 1287-94), psoriasis (Br. J. Dermatol., 1999 141 (6).-1054-60) , inflamación crónica y ateroesclerosis (Planta Med. , 1998; 64 (8) : 686-95) . El control de la neovascularización es por lo tanto uno de los elementos fundamentales para el control y tratamiento de esas enfermedades . A pesar del progreso logrado en los últimos pocos años en el campo de nuevos fármacos dotados con actividad angiogénica, este campo de investigación es considerado por muchos expertos en el campo de los medicamentos aún como uno de los más prometedores para el descubrimiento de algunos fármacos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal, particularmente tumores. En efecto, para esas enfermedades existe una necesidad aún más fuertemente percibida de nuevos compuestos que presenten menos efectos laterales y que sean capaces de bloquear o interferir con el mecanismo anormal subyacente a las enfermedades mencionadas anteriormente y que por lo tanto permitan que esas enfermedades sean tratadas. Ahora se ha encontrado, de manera sorprendente, que modificando tanto el enlace olef nico doble como los anillos aromáticos de la combretastatina, el resultado es los compuestos de fórmula general (I) descritos aquí más adelante, 9 con propiedades antitubulina y/o citotóxicas, los cuales son agentes útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por angiogénesis anormal y de tumores. En una forma totalmente inesperada, los derivados de acuerdo a la presente invención muestran que la actividad citotóxica pueden ser aún sustancial aún en presencia de una actividad antitubulina baja o no existente. SUMARIO DE LA INVENCION . El objetivo de la presente invención son compuestos de fórmula (I) en la cual los diferentes Ri, R2, R3 y R«, , los cuales pueden ser el mismo o diferente, son H, OH, OP03H2 o OCH20PO3H2 y su sal disódica, OMe, OCH20, N02, F, Cl, Br; -R1-R2- también pueden ser juntos: -CR8=CRg-X. Y es un grupo seleccionado de cis o trans R5 y. ¾? los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H o halógeno; 10 R7 es H, OMe, S02Ph; Ar es un grupo seleccionado de: Re, Rg y Rio, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H, OH, OP03H2 ' o OCH2OP03H2 y su sal disódica, ORn, OCH20, NH2, NHRn, N02, alquilo (de C1-C4) , CGH5, C5H4N o halógeno; Ru es alquilo o acilo de C1-C4, aminoácido residual; X es 0, S, N, NR12; R12 es H, C¾, CH2Ph; Z es CH, N; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es la combretastatina A-l, combretastatina A-2, combretastatina A-4 y sus derivados de fosfato disódico y con la exclusión de los siguientes compuestos : 2-fenil-6-trans-estiril-benzo [b] furano; 2 , 3-difenil-6-trai7s-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-6- (4-metoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-6- (3, -dimetoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-6- (3,4, 5-trimetoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 11 2-fenil-6- (3 , 4-raetilendioxi) - trans-estiril-benzo [b] furano; 2 , 3-difenil-6- (4-metoxi) - trans-estiril-benzo [b] furano; 2 -fenil-5- trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-5- (4-metoxi) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-5- (3 , 4-metilendioxi) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-6- trans-estiril-benzo [b] tiófeno; 2-fenil-6- (4-metoxi) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-6- (4-cloro) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; Piceatanol ; 1- (3-furanil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (3-tiofenil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (2-furanil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) eteno; y con la condición de que - cuando ¾ es hidrógeno y R2-R son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 no es metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Ra es hidrógeno, R9 es 2-cloro, Ri0 no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R son trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de 8-Rio no es hidrógeno; 12 - cuando ¾ es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, R10 es ninguno de 4-cloro, 4-bromo, 4-nitro, 4-hidroxi, 4-acetilo, 4-etoxi, 4-alquilo de Ci-C4; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R son 3 , , 5-trimetoxi, ? es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Ra es hidrógeno, R9 es 4-nitro o 4-amino, Rxo es ninguno de 3 -cloro, 3-metoxi, 3 -metilo; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-nitro o 3-amino, Ri0 es ninguno, de 3 -cloro, 3-metoxi, 3 -metilo; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 2 , 3 , 4-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, R10 no es 4-metoxi; - cuando R1 es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8 es hidrógeno, R9 es 3-metoxi, Rio no es 5-metoxi; - cuando i es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8-Ri0 no son metoxi ; cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y Rg son hidrógeno, Ri0 no es 4-metoxi; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4- 13 dimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9-R10 no son 3 , 5-dimetoxi ; - cuando Ri y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, ? es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de Rs-R10 no son hidrógeno; cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Rio no es 4-metoxi; - cuando R y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, R10 no es 4-acetilo; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son ?, Ar no es piridilo; - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Rx0 es 4- HRn, Ru no es el residuo de serina; - cuando Ra es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Ri0 no es 4-metoxi; - cuando i es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Rio no es un grupo 4-alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo 4-alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbonoso un átomo de halógeno 14 cuando ¾ es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 5-metoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Rxo no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2- son 2 , 3 , 4-trimetóxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, io no es 4-metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es H n, Rai es el residuo de serina, R10 no es 4-metoxi; cuando x es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son. H, Ar es fenilo, Ra es hidrógeno, Rg es NHRu, R1X es el residuo del aminoácido cisteína, glicina, fenilalanina, serina, triptófano, tirosina, valina, Rxo no es 4-metoxi; cuando R es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es O2 o NH2 / Rio no es 4-metoxi;, - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8-Ri0 no es hidrógeno; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Ra es 15 hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Ri0 no es 3-fluoro; - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es -metilo, Rio no es 3-fluoro o 3-hidroxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rao no es 3-metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y 2- son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es 3-fluoro, R9 es 4-metoxi, Rio no es 2- o 5-fluoro; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rio no es 3-hidroxi o 3-amino; - cuando R]. es hidrógeno y R2- son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R5 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Ri0 no es 3-fluoro o 3-bromo; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R3 y R9 es son hidrógeno, Ri0 no es 4-hidroxi; - cuando 2 es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-metilo, Rio no es 4-metilo; - cuando Rx es hidrógeno y 2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rio no es 3-hidroxi; 16 cuando R1-R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-dihidroxi, Y es un enlace doble trans, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-hidroxi, Ri0 no es 5-hidroxi; - cuando R1-R3 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Ra es hidrógeno, R9 y R10 son 3,4-dimetilo, y R4 no es 4-metoxi; - cuando Ri~R2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 y R10 son 3,4-dimetilo, y R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3 -nitro o 3-hidroxi; - cuando Ri-R2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H,- Ar es fenilo, R8-Rio son 3 , 4 , 5-trietoxi , R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3-cloro o 3 -bromo o 3-hidroxi; - cuando Ri-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8-R9 son 4,5-dimetoxi, R10 es 3-hidroxi, R3 no es 3-fluoro o 3-hidroxi; - cuando Ri-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8-R9 son 4,5-dimetoxi, Ri0 es 3-metoxi, R3 no es 3-fluoro; - cuando Rx es hidrógeno, R2-R son 3 , , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs es H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de R8- i0 no es hidrógeno; - cuando Ri y R2 son hidrógeno, R3 es 3-hidroxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 ' y R6 son H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de R8-Rio no es hidrógeno; 17 - cuando Ri es hidrógeno, 3¾-¾ son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es Ar es indolilo, donde al menos uno de Rs-Rio es diferente de hidrógeno; sus enantiómeros, diastereoisómeros, las mezclas respectivas y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se relaciona con el uso en el campo médico como medicamentos de compuestos de fórmula (I) novedosos . Un objetivo más de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen como su ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) y al menos un excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable. Un objetivo más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento que posee actividad anticáncer tipo citotóxica. ün objetivo más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento con actividad anticáncer tipo anti-angiogénica . Un objetivo más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de medicamento útil para la ¦ prevención y reducción de la metástasis cancerosa. 18 Un objetivo más de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamento con actividad anticáncer, en el cual el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de: sarcoma, carcinoma, carcinoide, cáncer óseo, cáncer endocrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocitica o enfermedad de Hodgkin. Un objetivo más de la presente invención, es el uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis anormal en el cual la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de enfermedades ' artríticas, tumores, metastásica propagada,. retinopatía diabética, psoriasis, inflamación crónica y aterosclerosis . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo a la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables son todas aquéllas sales que el experto en el campo es capaz de preparar, sin el ácido o base utilizado dando lugar a efectos laterales indeseables, cuando las sales son usadas como medicamentos. Los compuestos particularmente preferidos son: 2 -metoxi-5- [3-metoxi-5- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4,5- dihidro-4-isoxazolil] -fenol-ST1996; 2 -metoxi-5- [3~metoxi-4- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4,5- dihidro-5-isoxazolil] -fenol ST1998; 19 5-3-bericensulfonil-4- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4,5-dihidro-4-isoxazolil] -2-metoxi-fenol-ST1995 ; 5- [3-bencensulfonil-5- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -4,5-dihidro-5-isoxazolil] -2-metoxi-fenol-ST1997 ; 2-metoxi-5- [3- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) - , 5-dihidro- 5-isoxazolil] fenol-ST1999; 2-metoxi-5- [5- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -4, 5-dihidro-3-isoxazolil] -fenol-ST2001; 2-metoxi-5- [5- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -3-isoxazol] -fenol ST2002; cis-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil]benzo [b] tio fen-4-ol ST2151; trans-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tio-fen-4-ol ST2152; cis-4-metoxi-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofeno-ST2049; trans-4-raetoxi-6- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofeno-ST2050 ; cis-6- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-4-ol-ST2179; trans-6- [2 (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzofuran -4-ol-ST2180; cis-4-metoxi-6- [2- (3 , 4, 5-trimetoxl-fenil) -vinil] -benzofurano ST2051; trans-4.-metoxi-6- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofurano ST2052; cis-5- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tio fen-7-ol ST2487; . trans-5- [2- (3 , , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofen-7-ol ST2488; cis-5- [2- (3,4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzofuran-7 -ol-ST2491; trans-5- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofu-ran-7-ol-ST2492 ; cis-l-metoxi-3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftaleno ST2053; metoxi-3- [2- (3,4, 5-triraetoxi-fenil) -vinil] -nafta-leno-ST2054; cis-7-metoxi-l-metil-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -lH-indazol-ST2055; trans-7-metoxi-l-metil-5 [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -lH-indazol-ST2056; 2 -nitro-5- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -tiofeno - ST2057; 2 -nitro-5- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -furan- ST2058; eis-3- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftalen-1 -ol-ST2181; trans-3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftalen l-ol-ST2182; 21 6 [ (Z) -2- (3,4 , 5-trimetoxi-fenil) etenil] -1-benzo-tio fen-4-ol '4-0-fosfato disódico - ST2495; 6 [ (Z) -2 (3 , , 5-trimetoxifenil) etenil] -1-benzofuran-4-ol 4-0-fosfato disódico - ST249S; 6- [ (Z) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) inil] -1-benzotiofen-4~ol - ST2892; 6- [ (E) -2- (7-metoxi-l,3-benzodioxol-5-il)vinil] -1-benzotiofen-4-ol - ST2891. 6 [ (Z) -2- (3 -metoxi-4,5-metilendioxi-fenil-l-il) i-nil] -l-benzofurano-4-ol - ST2933; 6 [ (E) -2- (3-metoxi-4 , 5-metilendioxi-fenil-l-il) vinil] -l-benzofurano-4-ol - ST2934; 6 [ (Z) -2- (3, , 5-trimetoxi-fenil) etenil] -1-benzo-tio fen-4-ol 4-0-metiloxifosfato disódico; 6 [ (Z) -2- (3 , , 5-trimetoxifenil) etenil] -1-benzofuran- 4-ol-4-0-metiloxifosfato disódico; 6- [ (Z) -2- ( 7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol ST2892; cis-2-Metoxi-5- [2- ( -metoxi-benzofuran-6-il) inil] -fenol ST2897; cis-2 -Metoxi-5- [2- ( 7-metoxi-benzofuran-5-il) inil] -fenol. ST2898; cis-2 -Metoxi-5- [2- (4-metoxi -benzo [b] tiofen-6-il) -vinil] -fenol ST2899; cis-6- [2- (3 , 5-ditnetóxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tio- 22 fen-4-ol-ST2900; cis-5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-7- O1-ST2901; cis-6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-4-ol-ST2902. Los compuestos descritos en esta invención fueron preparados de acuerdo a los esquemas de síntesis 1-15. En particular, los compuestos de fórmula (I) en la cual ? es el anillo de isoxazolina y R7 es un residuo fenilsulf nico, como, por ejemplo, el compuesto llamado ST1995 y ST1997 fueron preparados de acuerdo al esquema de síntesis 1 a través de la reacción cicloadición polar [3+2] - del nitrilóxido generado por el nitroderivado 2 o combretastatina protegida de manera adecuada. La remoción del grupo protector, como el terbutildimetilsililo, conduce a los compuestos deseados ST1995 y ST1997. Por otro lado, en aquellos casos en los cuales el grupo R7 es metoxi, como, por ejemplo, en los compuestos llamados ST1996 y ST1998, los compuestos se obtienen a través de la sustitución de grupo fenilsulfónico, como en los compuestos anteriores ST1995 y ST1997, por medio de la reacción con metoxilato de sodio. Los derivados de isoxazolina, regioisoméricos , como, por ejemplo, ST1999 y ST2001, fueron preparados de acuerdo a los esquemas de síntesis 2 y 3 a través de las reacciones dé 23 cicloadición dipolar [3+2] - entre los nitrilóxidos generados por la oximas 5 y 10 y los componentes de alqueno 6 y 9, respectivamente. La remoción del grupo protector terbutil-dimetilsililo conduce a los productos deseados. Los derivados de isoxázol regioisoméricos , como, por ejemplo, el ST2000 y ST2002, fueron a su vez preparados a través de la oxidación mediada por dióxido de manganeso de las isoxazolinas descritas anteriormente, protegidas de manera adecuada de acuerdo a los Esquemas de síntesis 2 y 3. La remoción del grupo protector, como el terbutil-dimetilsililo, conduce a los productos deseados . Los compuestos de fórmula (I) en la cual Ar es un residuo de benzotiofeno o benzofurano, como, por ejemplo, los compuestos ST2151, ST2152, ST2049, ST2050, ST2179, ST2180, ST2051, ST2052, ST2487, ST2488, ST2491 y ST2492, se obtuvieron de acuerdo a los procesos de síntesis descritos en los Esquemas de' síntesis '4 y 5. En particular, la reacción de Wittig entre los aldehidos 17a-d y la sal de fosfonio 18, seguida por la remoción del grupo protector ter-butil-dimetilsililo hizo posible obtener los derivados deseados (Esquema 4) . De la misma manera en la reacción de Wittig entre los aldehidos 26a-b y la sal de fosfonio 18, seguida por la remoción del grupo protector adecuado, como el terbutil-dimetilsililo, hizo posible obtener los derivados deseados, como, por ejemplo 24 ST2487, ST2488, ST2491 y ST2492 (Esquema de síntesis 5) . Se usó un proceso similar para los derivados en los cuales Ar es un residuo de naftaleno, indazol, nitrotiofeno o nitrofurano, como, por ejemplo, ST2053, ST2054, ST2055, ST2056, ST2181, ST2057, ST2058, y ST2182 (Esquema de síntesis 6) a través de la reacción de Wittig entre los aldehidos apropiados 29a-d y la sal de fosfonio 18. Finalmente, los compuestos de fórmula (I) en la cual R8 o R9 son un grupo fosfato, como, por ejemplo, ST2495 y ST2496, se obtuvieron de acuerdo al proceso de síntesis descrito en el Esquema de síntesis 7 partiendo de los derivados de fenol correspondientes, como, por ejemplo, ST2151 y ST2179. Otras formas de profármacos y/o derivados más hidrosolubles se obtuvieron de acuerdo al proceso de síntesis descrito en los Esquemas de síntesis 12-13 partiendo de los derivados de fenol o amina correspondientes . En el campo médico se conoce el uso de protocolos terapéuticos que implican la administración de más de un fármaco anticáncer . simultáneamente o en secuencia, por ejemplo, como función de la sincronización de los ciclos celulares, con los cuales los expertos en oncología están perfectamente familiarizados. La necesidad ' de administrar más de un fármaco anticáncer en los protocolos terapéuticos se debe al hecho de 25 que los fármacos, al actuar a diferentes niveles metábolicos, favorecen, en algunos casos, la remoción completa del cáncer y en otros casos alargan la vida y/o mejoran la calidad de vida del paciente tratado. La combinación de acuerdo a la presente invención, se proporciona en si para el uso concomitante con uno o más fármacos anticáncer conocidos para el tratamiento de tumores . Un objetivo más de la presente invención es por lo tanto el uso de compuestos de fórmula (I) , ya sea solos o en combinación con otros fármacos antiblásticos conocidos, y seleccionados del grupo que consiste de: agentes alquilantes; inhibidores de topoisomerasa, agentes antitubulina; agentes intercalantes; antimetabolitos ; productos que ocurren naturalmente como alcaloides de Vinca, epipodofilotoxinas , antibióticos, enzimas, taxanos y vacunas anticáncer. Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención. Abreviaciones usadas en parte experimental:. TBDMSiCl (ter-butildimetilciorosilano) ; TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamomio) ; NCS (N-clorosuccinimida) ; Hex (Hexano) ; DAST (Trifluoruro de dietilaminosulfuro) ; - DIPEA (diisopropil etilamina) ; PyBroP (Hexafluoro-fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) ; TAEA (tris (2-amino-etil) amina) ; BTMS (bromotrimetilsilano) . 26 EJEMPLO I Preparación de ST1995, ST1996, ST1997 y ST1998 Esos compuestos son preparados de acuerdo al Esquema de síntesis 1 aqui a continuación: ESQUEMA DE SINTESIS 1 Preparación de las isoxazolinas 3 y 4 El matraz que contiene el éster nitrónico 2 es preparado de acuerdo al proceso descrito por Wade et al.. (J. Org. Chem. 1981, 46, 765-770) se agrega algueno 1 (600 mg, 1.4 mmol) disuelto en CH2CI2 (5 mi) y monohidrato de ácido 27 p-toluensulfónico (270 mg, 1.4mmol). La reacción es sometida a reflujo durante 30 minutos en una atmósfera de argón. Después de llevar la solución nuevamente a temperatura ambiente se agrega CH2C12 (15 mi) y se efectúo lavados de NaOH al 5% (10 mi) , H20 (10 mi) y salmuera (10 ral) . La fase orgánica, anhidrada sobre Na2S04, es evaporada a presión reducida. La purificación cromatográfica del producto crudo hizo posible obtener los productos 3 y 4 con un rendimiento total del 20%. Preparación de ST1996 y ST1998 Se disolvió Na metálico (130 mg, 0.S mmol) en MeOH (10 mi), la solución así obtenida es agregada al derivado de fenil-sulfonil apropiado 3,4 (0.15 mmol) y la reacción se deja a temperatura ambiente durante 6h. Después de concentrar el etanol y diluir con C¾C12 (15 mi) , se efectuaron extracciones con H20 (8 mi) y salmuera (8 mi) . La solución orgánica, anhidrada por Na2S04( es evaporada a presión reducida. El producto crudo obtenido es purificado por cromatografía. 2 -Metoxi-5- [3 -metoxi-5- (3,4, 5 -trimetoxi-fenil) -4, 5-dihidro-4-isoxazolil] -fenol-ST1996 rendimiento: 70%, p.f.= 160-162°C ^ÍRMN (CDC13) d 3.84 (s, 9H) , 3.91 (s, 6H) , 4.19 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 5.38 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 5.69 (s, 1H) , 28 6.54 (s, 2H) , 6.59-6.74 (m, 1H) , 6.84-6.88 (m, 2H) . 2- etoxi-5- [3-metoxi-4- (3 , 4, 5 - trimetoxi- fenil) -4, 5-dihidro-5 -isoxazolil] -fenol-ST1998 rendimiento: 65%. Aceite. XHRMM (CDC13) d 3.86 (s, 9H) , 3.91 (s, 6H) , 4.14 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 5.40 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 5.68 (amplio, 1H) , 6.43 (s, 2H) , 6.84 (s, 2H) , 6.95 (s, 1H) . Preparación de ST1995, ST1997 El derivado de sililo apropiado (0.1 mmol) 3,4 es disuelto en MeOH (10 mi) y se le agregan H20 (1/2 mi) y HC1 5% (10 gotas) a la solución. Después de dejarse durante la noche a temperatura ambiente, el metanol es evaporado, el producto es extraído con CH2C12 · (15 mi), y lavado con ¾0 (10 mi) y salmuera (10 mi) . La solución orgánica, anhidrada y evaporada hasta sequedad, produce un producto' crudo que es purificado por cromatografía sobre gel de sílice. 5- [3 -Bencensulfonil -4- (3 , 4 , 5-trimetoxi- fenil) -4,5-dihidro-4-isoxazolil] -2-metoxi-fenol- ST1995. Rendimiento: 95%. Aceite. XHRMN (CDCI3) d 3.67 (s, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.58 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 5.56 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 5.62 (amplio, 1H) , 6.15 (s, 2H) , 6.79-6.84 (m, 3H) , 7.37-7.43 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.61-7.65 (m. 2H) . 5- [3-Bencensulfonil-5- (3 , 4 , 5-trimetoxi- fenil) -4,5-dihidro-5 -isoxazolil] -2-metoxi-fenol- ST1997. 29 Rendimiento: 85%. Aceite. 1HRM (CDC13) d 3.82 (s, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.56 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 5.55 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 5.57 (amplio, 1H) , 6.39 (s, 2H) , 6.56-6.58 (m, 1H) , 6.62 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7.37-7.44 (m. 2H) , 7.55-7.59 (m. 1H) , 7.66-7.72 (m, 2H) . Ejemplo 2 Preparación de ST1999, ST2000, ST2001 Y ST2002 Sus compuestos se prepararon de acuerdo a los Esquemas de síntesis 2 y 3 siguientes: ESQUEMA DE SINTESIS 2 ESQUEMA DE SINTESIS 3 Proceso General para la preparación de 7 y 11. A un matraz que contiene CHC13 anhidro (7 mi) se agregan NCS (1 mmol, 133 mg) , piridina (0.1 mmol, 7.9 mg, 8 µ?) y la oxima apropiada 5, 10 (1 mmol) . La reacción es agitada a 50 °C durante 1 h. Entonces se agrega el alqueno correspondiente 6,9 (1.1 mmol) a temperatura ambiente y se agrega por goteo, lentamente TEA (1.5 mmol, 152 mg, 0.2 mi). La mezcla de reacción se deja agitar durante 2 h. Entonces se agrega CH2CI2 (20 mi) , y se efectúan lavados con H20 (15 mi) , HC1 al 2.5% (10ml) H20 (10 mi) ¦ y salmuera (10 mi). La fase orgánica es anhidrada sobre Na2S04 y concentrada a presión reducida. El producto de' reacción crudo es purificado por cromatografía para dar la isoxazolina deseada. El rendimiento 31 de la cicloadición: 70-75% Procesó general para la preparación de isoxazolss 8 y 12 Isoxazolina 7,11 (50 mg, 0.1 mmol) es disuelta en benceno (15 mi), Mn02 (450 mg, 5.17 mmol) a la solución, y la mezcla es sometida a reflujo con un aparato de Dean-Stark durante 6 h bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción, es llevada nuevamente a temperatura ambiente, es filtrada sobre celite y el filtrado es concentrado a presión reducida. El producto crudo así obtenido es purificado por cromatografía para dar el derivado de isoxazol . Rendimiento de la oxidación: 80-85%. Los compuestos finales ST1999, ST2000, ST2001 y ST2002 son obtenidos de los precursores correspondientes 7, 8, 11 y 12 a través de la desililación efectuada anteriormente para ST1997 y ST1995. 2-Metoxi-5- [3- (3, 4,5-trimetoxi-fenil) -4,5-dihidro-5-isoxazolil- fenol - ST1999 rendimiento: 85%, Aceite. 1H-R N (CDC13) d: 3.30 (dd, 1H,' J = 8.2 Hz, 16.2 Hz) , 3.74 (dd, 1H, J = 10-.9 Hz, 16.3 Hz) , 3.89 (s, 12H) , 5.65 (dd, 1H, J = 8. 2 Hz, 10.8 Hz), 5.63 (amplio, 1H) , 6.85-6.95 (m, 5H) . 2-Metoxi-5- [3- (3 ,4, 5- rimetoxi-fenil) 5-isoxazolil] -fenol-ST 2000 Rendimiento: 95%, p.f.: 183-185°C, 32 ¦""H-RM (CDCI3) d: 3.91 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) 3.96 (s, 9H) , 5.80 (amplio, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 6.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 7.08 (s, 2H) , 7.37-7.41 (ra, 2H) . 2-Metoxi-5- [5- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -4, 5-dihidro-3 -isoxazolil] -fenol-ST 2001 Rendimiento: 90%, p.f.: 128-130°C, 1H-RMN (CDCI3) d: 3.30 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 16.2 Hz) , 3.75 (dd, 1H, J = 10.4 Hz, 16.4 Hz) 3.86 (s,3H) 3.90 (s, 6H) , 3.96 (S, 3H) , 5.65 (dd, 1H J = 8.2 Hz, 10.2 Hz) 5.68 (amplio, 1H) , 6.62 (s, 2H) , 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.2 Hz) , '7.28 (d, 1H, J = 2.1 Hz) . 2- etoxi-5- [5- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -3-isoxazol] -fenol-ST 2002 Rendimiento: 80%, p.f.: 205-206°C, XH-RMN (CDCI3) d: 3.90 (s, 3H) , 3.95 (s, 9H) , 5.80 (amplio, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.04 (s, 2H) , 7.36 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7.43 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 8.2 Hz) . Ej emplo 3 Preparación de ST2151, ST2152, ST2179, ST2180, ST2049, ST2050, ST2051, ST2052, ST2487, ST2488, ST2491, ST2492 [y ST2900, ST2901, ST2902] Esos compuestos son preparados de acuerdo a los Esquemas de síntesis 4 y 5 siguientes : 33 ESQUEMA DE SINTESIS 4 b:X=0 44% 15a,b 34 ESQUEMA DE SINTESIS 5 a: X = S b: X = 0 26b: X = O, R = CHO 27a (ST2487):X = S 28a (ST2488): X = S 27b (ST24S1):X =0 28b (ST2492): X =0 Proceso general para obtener 15a,b y 23a,b A una suspensión de t-BuOK .(17g; 150 mmol, 3 equiv) en t-BuOH (50 mL) se agrega una mezcla de aldehido 13a-b, 21a-b (50 mmol) en succinato de dietilo (32 mL, 225 mmol, 4.5 mmol). La reacción es sometida a reflujo durante 45 minutos. Después de este periodo de tiempo se agregan las mismas cantidades de t-BuOK, t-BuOH y succinato de dietilo y la mezcla se deja a reflujo durante otros 45 minutos. Entonces se lleva, a temperatura ambiente, y se acidifica (pH 2) con una solución acuosa de HC1 (20% v/v) . La mezcla es' diluida con HC1 35 al 5% (100 mL) y extraída con EtOAc (3x100 mL) . La fase orgánica es entontes extraída con solución acuosa al 10% en Na2C03 (4 x 50 mL) ; las fases acuosas reunidas son lavadas con Et20 (50 mL) y entonces acidificadas a pH = 2 con HC1 (20% v/v) . La fase acuosa es finalmente extraída con EtOAc (4 x 50 mL) y los extractos orgánicos reunidos anhidrados son concentrados a presión reducida, dando el éster de ácido 14a-b, 22a-b con un rendimiento cuantitativo. El producto crudo (14a-b, 22a-b) obtenido con la reacción anterior (50 mmol) es solubilizado en una mezcla consistente de anhídrido acético (100 mL) y CH3C02 Na anhidro (200 mmol, 4 equiv) . La solución así obtenida es llevada a ebullición durante 5 horas, después de lo cual es evaporada hasta sequedad. El residuo es extraído con una solución acuosa (75 mL) de Na2C03 (15%) y extraído con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos reunidos son lavados con salmuera (50 mL) , anhidrados (Na2S04) y purificados por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Una suspensión de derivado de acetilo (10 mmol) y K2C03 anhidro (1.4 g, 10 mmol) en EtOH (20 mL) es sometido a reflujo durante 18 horas; después de lo cual es filtrado y el filtrado evaporado hasta sequedad. El residuo es solubilizado en agua (20 mL) , la fase acuosa es acidificada (pH = 2) con HC1 (10% v/v) y entonces extraída con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos reunidos son anhidrados (Na2S04) , concentrados a presión reducida y purificados por 36 cromatografía instantánea sobre gel de sílice. 15a: sólido marrón, p.f. = 134-136°C; 15b: sólido blanco, p.f. = 105-107°C; 23a: sólido marrón, p.f. = 145-147°C; 23b: sólido blanco, p.f. = 165-167°C. Preparación de 16b/ 16d A una suspensión consistente del compuesto 15a, b (5 mmol) y K2C03 anhidro (5 mmol, 690 mg, 1 equiv) en THF (20 mL) se agrega Me2S04 (5 mmol, 630 mg, 0.48 mL) y la solución resultante es llevada a ebullición durante 8 h. Después de este periodo la mezcla es filtrada, evaporada hasta sequedad y un residuo extraído con una mezcla de EtOAc (20 mL) y agua (5 mL) . La fase orgánica es lavada con salmuera (5 mL) , anhidrada y concentrada al vacío. El residuo resultante es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Los derivados 16b, d son obtenidos como aceites incoloros. Preparación de 16a, c y 24a, b A una solución de fenol 15a-b, 23a-b (3 mmol) en DCM (10 mL) se agregan TBDMSCl (3.6 mmol, 1.2 e uiv, 550 mg) e imidazol (7.5 mmol, 2.5 equiv, 510 mg) . La mezcla se deja a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se diluye con DCM (10 mL) , se lava con agua (5mL) y salmuera (5 mL) y la fase orgánica es anhidrada. Después de la concentración, el residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Los derivados 16a, 16c, 24a y 24b son obtenidos como aceites incoloros. 37 Preparación de 17a-d y 26a,b El éster apropiado 16a-d, 24a, b (2 mmol) disuelto en THF (5 mL) es agregado por goteo a 0°C a una suspensión de LiAlH4 (3 mmol, 114 mg, 1.5 equiv) en 10 mL de THF. Tras completar la adición, la reacción se deja durante 30 minutos más a 0°C y entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción es entonces enfriada con baño de agua en hielo, el exceso de LiAlH4 es " descompuesto con una solución de sosa acuosa (5%) ; la mezcla de reacción es filtrada sobre celite, y el filtrado extraído con EtOAc (15 mL) y agua (5 mL) . La fase orgánica es entonces lavada con salmuera (5 mL) , anhidrada (Na2S04) y evaporada hasta sequedad. El producto obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. A una solución del derivado de alcohol obtenido por cromatografía (1 mmol) en CC14 (25 mL) se agrega Mn02 (1.1 mmol, 1.1 equiv). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla es filtrada y el filtrado evaporado hasta sequedad y usado para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Preparación de ST2151, ST2152, ST2179, ST2180, ST2049, ST2050, ST2051 y ST2052 A una solución de aldehido 17a-d, 26 a, b (2 mmol) en 10 mL de THF anhidro se agrega sal de fosfonio 18 (2 mmol, 1.05 g, 2 equiv). La suspensión así obtenida es enfriada con agua y baño de hielo, y entonces se le agrega NaH (50% en suspensión mineral, 2.2 mmol, 1.1 equiv, 110 mg) . Se deja 38 agitar a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtra sobre un lecho de celite, lavando con THF. Se efectúa la evaporación y el residuo es extraído con DCM (15 mL) , y la fase orgánica es lavada .con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , anhidrada y evaporada nuevamente. Para los derivados en los cuales el fenol oxihidrilo está protegido como éter TBDMS, el residuo- es disuelto en DCM (10 mL) , y se le agrega TBAF (6 mrnol, 3 equiv) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla es diluida con DCM (5 mL) , lavada con agua (3 5 mL) y salmuera (5 mL) y anhidrado (Na2S04) . Después de la concentración, el residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice-. Para la purificación de esos productos se usó cromatografía sobre gel de sílice como un gradiente de elución del siguiente tipo: EtOAc: éter de petróleo 1:9, 2:8, 3:7. Cis-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -virtil] -benzo [b) tio fen-4-ol- ST2151: Sólido blanco, p. f . = 145-147oC; ^-RMN (CDCL3) d: 3.64 (s, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 5.34 (s, 1H) , 6.50 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 6.54 (s,2H), 6.60 (d, J=12.6 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) . Trans-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzo [b] tiofen-4-ol-ST2152 : Sólido amarillo: p.f. = 67-69°C; 39 ^-H-RM (CDCL3) d: 3.88 (s, Sh) , 3.92 (s, 3H) , 5.50 (s, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.03 (s, 2H) , 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) . Cis-4-Metoxi-6- [2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofeno-ST2049 ; Aceite amarillo. 1H-RM (CDCI3) d: 3.65 (s, 6H) , 3.76 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) , 6.55 (s, 2H) , 6.58 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 6.64 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H)-, 7.44 (s, 1H) . BAR-E (MALDI-TOF) : 356.4[M+1]. tran.s-4-Metoxi-6- [2- (3,4/5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] iofeno-ST2050 ; Sólido amarillo; p.f. = 171-173°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.89 (s, 6H) , 3.94 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 6.78 (s, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 7.10 (s, 2H) , 7.33 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) . BAR-EM (MALDI-TOF) : 356.3 [M+l] . Cis-6- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran,- Sólido blanco; p. f . = 134-136°C. """H-RMM (CDCI3) d: 3.57 (s, 6H) , 3.77 (s, 3H) , 5.12 (s, 1H) , 6.42 (d, · J=12 Hz, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.53 (d, J=12 Hz, 1H) , 6.56 (s, .lH), 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7.45 (d, J=2.2 Hz, 1H) . 40 BAR-EM (MALDI-TOF) : 327.2 [M+l] . Trans-6- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil-vin.il] -benzofuran -4-O1-ST2180 : Sólido amarillo pálido, p. f . = 142 -143 °C. """H-RMN (CDC13) d: 3.89 (s, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 5.50 (S, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.03 (s, 2H) , 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) . Cis-4-Metoxi-6- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo-furano-ST2051 : Aceite amarillo. XH-RMN (CDCI3) d: 3.65 (s, 6H) , 3.74 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.52 (s, 2H) , 6.55 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 6.62 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6. 80 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) . BAR-EM (MALDI-TOF) : 356.4 [M+l] . trans-4-Metoxi-6- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofurano-ST2052 ; Sólido amarillo, p. f. = 152-153°C. """H-RMN (CDCI3) d: 3.88 (s, 6H) , 3.94 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 6.76 (s, 2H) , 6.84 (s, 2H) , 7.08 (s, 2H) , 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H) . BAR-EM (MALDI-TOF) : 340.6 [M+l] . Cis-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] - benzo [b] tio£en-7-ol-ST2487 ; Sólido marrón, p. f. = 152-154°C. 41 ^H-RMN (CDCI3) d: 3.63 (s, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 5.51 (s, 1H) , 6.48 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.52 (s, 2H) , 6.64 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 7.29 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) . trans-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofen-7-ol-ST2488: Sólido amarillo pálido, p. f . = 172-174°C; !H-R N (CDCI3) d: 3.89 (s, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 5.63 (s, 1H) , 6.74 (s, 2H) , 6.94 (s,lH), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) . cis-5- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-7-ol-ST2491 (27b) : Sólido blanco, p. f . = 140-141°C; """H-RMN (CDCI3) d: 3.63 (s, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 5.20 (s, 1H) , 6.46 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 6.52 (s, 2H) , 6.57 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6. 82 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H). trans-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil-benzofuran Sólido blanco, p. f . = 173-175°C; ¾-RMN (CDCI3) d: 3.89 (s, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 6.01 (s, 1H), 6.74 (s, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.06 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) . Por medio de un proceso análogo donde fue obtenido: cis-6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofen 42 -4-O1-ST2900. ¾ R N d (CDC13) : 3.63 (s, 6H) , 5.06 (s, 1H),' 6.32- 6.34 (m, 1H) , 6.45 (d, J=2.2 Hz, 2H) , 6.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 6.60-6.66 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.38-7.40 (m, 2H) . cis-5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-7-ol-ST2901. ¾ RMM 6 (CDC13) : 3.62 (s, 6H) , 5.07 (s, 1H) , 6.30-,6.32 (m, 1H) , 6.43 (d, J=2.2 Hz, 2H) , 6.48 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.64 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.67. 6.69 (m, 1H) , 6.78 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H) cis-6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-4- O1-ST2902. ¾ RM d (CDC13) : 3.64 (s, 6H) , 4.93 (s, 1H) , 6.31- 6.34 (m, 1H) , 6.43 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 6.53 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.63 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J= 2.2 Hz, J=l Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H) . Ejemplo 4 Preparación de ST2053, ST2054, ST2055, ST2056, ST2057, ST2058, ST2181 y ST2182 Esos compuestos son preparados de acuerdo al Esquema de Síntesis 6 siguiente: Los aldehidos 29a, b fueron preparados con un proceso de síntesis en todos los aspectos similar al que se usó para preparar los aldehidos 17a, d (Esquema de síntesis 4) . 43 ESQUEMA DE SINTESIS 6 30a (ST2053): R 31a (ST2054): R = a 30b (ST2055): R 31b (ST2056): R = b 30c (ST2181): R 32 (ST2057): R = o 33 (ST2058): R = d 34 (ST2182): R = e cis-l- etoxi-3- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftaleno-ST2053: Aceite incoloro. ""¦H-RMN (CDCI3) d: 3.63 (s, 6H) , 3.75 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) r 6.57 (s, 1H) , 6.66 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 6.71 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.44 (m, 4H) , 7.69 (m, 1H) , 8.12 (m, 1H) . BAR-EM ( ALDI-TOF) : 350.3 [ +l] . •brans-l-Metoxi-3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-£enil) -vinil] -naftaleno-ST2054: Sólido amarillo: p. f. = 166-168 °C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.89 (s, 3H) , 3.95 (s, 6H) , 4.09 44 (s, 3H) , 6.80 (s, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7. 76 (dd, J= 9.2 e 1.8 Hz, 1H) , 8.20 (dd, J=9.2 e 1.8 Hz, 1H) . BAR-EM (M7ALDI-TOF) : 350.3 [M+l] . cis-7-Metoxi-l-metil-5- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -1H-indazol-ST2055 : Sólido blanco, p. f . 182-183°C; 1H-RM (CDC13) d: 3.64 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.23 (s, 3H) , 6.51 (d, J= 12.5 Hz, 1H) , 6.53 (s, 2H) , 6.59 (d, J= 12.5 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.80 (s, 2H) . trans-7-Metoxi-l-metil-5- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -1H-indazol-ST2056: Aceite; ¦""H-RMN (GDCl3) d: 3.86 (s, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 4.01 (s, 3H) , 4.28 (s, 3H) , 6.73 (s, 2H) , 6.94 (d, J=15.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=15.8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.86 (s, 2H) . 2-Nitro-5- [2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -vinil] -tiofeno -ST2057 ; Aceite amarillento, ¾ Rffl (CDCI3) d: 3.89 (s, 3H) , 3.93 (s, 6H) , 6.73 (s, 2H) , 6.99 (d, 1H, J. = 4.4 Hz) , 7.06 (s, 2H) , 7. 85 (d, 1H, J = 4.4 Hz) . . 2-Nitro-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] furano-ST2058 ; Aceite amarillento. ¾ R N (CDCI3) d 3.90 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 6.53 (d,lH, J = 3.7 Hz), 6.76 (s, 2H) 7. 28 (s,2H), 7.38 (d, 1H, J= 3.6Hz) . 45 cis-3- [2- (3 f 4 , 5-trime-boxi-fenil) -vinil] -naftalen-1- ST2181: do amarillo Hl-R N (CDCI3) d: 3.62 (s, 6H) , 3. 84 (s, 3H) , 5.56 (s, 1H) , 6.53 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 6.56 (s, 2H) , 6.68 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.72 (dd, J=9.8 e 3.6 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J=9.8 e 3.6 Hz, 1H) . trans-3- [2- (3 , 4 , 5-trimet.oxi-fenil) -vinil] -naftalen- Sólido amarillo, p. f. =176-178°C. """H-RMN (CDC13) d: 3.90 (s, 3H) , 3.93 (s, 6H) , 5.73 (s, 1H) , 6.77 (s, 2H) , 7.07 (m, 3H) , 7.46 (m, 3H) , 7.80 (dd, J=9.6 e 2.8 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J=9.6 e 2.8 Hz, 1H) . Ejemplo 5 ESQUEMA DE SINTESIS 7 t.a. 46 Proceso general para obtener 34 y 35 A una solución de 1.2 mmol de ST2151 (o ST2179) en 5 mL de C¾CN anhidro, enfriada a -25°C, se agregaron 581 µ?. (6 mmol ; 5 eq) de CC14. Después de aproximadamente 10 minutos se agregaron los siguientes en el orden indicado: 429 µ?. (2.59 mmol; 2.1 eq) de diisopropiletilamina, 15 mg (0.12 mmol; 0.1 eq) de dimetilaminopiridina y 383 µ?. (1.74 mmol; 1.45 eq) de dibencil-fosfito-. Después de 2 h a -10°C la reacción fue completa y fue adicionada con 20 mL de K¾P04 0.5 M, y la fase acuosa fue agitada con AcOEt (3 x 10 mL) . Las fases- orgánicas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, y el producto crudo fue purificado por cromatografía sobre Si02 con hexano: AcOEt 75:25 para dar 1.05 mmol: rendimiento: 88% del producto esperado como un aceite amarillo . 4-0-dibencil- fosfato de 6 [ (Z) -2- (3 , 4, 5-trimetoxife-nil) etenil] ^1-benzotiofen-4-ol (34) . Fr = 0.11 en hexano/AcOEt 8:2, EM-IS: [M+H] + = 603.2 ^¦H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 3.6 (s, 6H, 2xOCH3) , 3.8 (s, 3H, OCH3) , 5.05 (s, 2H, CH2) , 5.1 (s, 2H, CH2) , 6.5 (s, 2H, 2xCHar) , 6.6 (s amplio, 2H, 2xCHar) , 7.2-7.4 (m, 11H, 11 X CHar) 7.6 (s, 1H, CHar) ¦ 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) d: 56.1; 61.1; 70.3; 106.4; 115.9; · 119.7; 120.4; 127.1; 128.2; 128.8; 128.9; 129.0; 131.1; 131.6; 132.2; 134.9; 135.6; 153.2. 47 4-0-dibencil-fosfato de 6 [ (Z) -2- (3 , 4, 5-trimetoxife-nil)etenil] -l-benzo£uran-4-ol (35) . Fr = 0.20 en hexano/AcOEt 7:3, EM-IS: [M+H] + = 587.2 aH-RM (300MHz, CDC13) d: 3.6 (s, 6H, 2xOCH3) , 3.8 (S, 3H, OCH3) , 5.05 (s, 2H, C¾) , 5.1 (s, 2H, C¾) , 6.45 (s, 2H, 2xCHar) , 6.55 (s amplio, 2H, 2 CHar) , 5.75 (amplio, 1H, CHar) , 7.05 (s, 1H, CHar) , 7.2-7.4 (m, 11H, llxCHar) , 7.5 (s amplio, 1H, CHar) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d: 56.1; 61.1; 70.3; 98.8; 104.3; 106.4; 109.1; 115.1; 119.9; 128.2; 128.8; 128.9; 129.2; 130.9; 132.3; 134.7; 135.5; 145.5; 153.2; 156.5. Proceso general para obtener ST2495 y ST2496 A la solución de 1.2 mmol de dibencil-éster 34 (o 35) en 7 mL de C¾CN anhidro se agregaron, a temperatura ambiente, 36 mg (2.4 mmol; 2 eq) de Nal y entonces la solución de 303 µ?. (2.4 mmol; 2 eq) de Me3SiCl en 1 mL de C¾CN anhidro. Después de 2 h la reacción fue completa y^ se agregó la cantidad mínima de agua para solubilizar las sales, así como una solución de Na2S203 al 10% hasta que ' se logró la decoloración de la mezcla de reacción. La solución así obtenida fue agitada con AcOEt hasta completar la extracción del producto en la fase orgánica; las fases orgánicas fueron secadas sobre Na2S0 y el solvente removido al vacío . El bencil éster puede ser removido por BTMS [S. Lazar, et al., Synthetic . Co m. 1992, 22 (6), 923-31] pero la 48 reacción es mas rápida que con Nal . El aceite crudo así obtenido fue disuelto en 4 mL de MeOH anhidro, y se le agregaron 130 mg (2.4 mmol ; 2 eq.) de NaOMe a la solución. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 20 h, hasta que se logró una salificación completa. El solvente fue entonces removido al vacio y el residuo lavado con Et20 para dar 1.1 mmol (rendimiento: 92%) del producto como un sólido blanco. De manera alternativa, la sal de sodio puede ser preparada en solución de NaOH IN. 6 [ (Z) -2- (3,4, 5- trimetoxifen.il) etenil] -1-benzo-tiofen-4-ol-4-0-fosfato disódico - ST2495. T desc = 226°, EM-IS: [M-l] -= 419. ^-RM (300 MHz, D20) d: 3.4 (s, 3H, OC¾) , 3.1 (s, 3H, 0CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3) , 6.4-6.45 (d, 1H, CHolef) , 6.5 (s, 2H, 2xCHar) , 6.1-6.15 (d, 1H, CHolef), 7. 25-7.5 (m, 4H, 4xCHar) . 13C-RMN (75 MHz, D20) d: 30.4; 55.7; 56.0; 56.2; 61.1; 104.1; 106.9; 115.5; 116.6; 121.5; 121.6; 126.1; 126.3; 127.6; 128.3; 128.6; 128.9; 129.9; 130.7; 132.6; 132.7; 133.6; 134.3; 134.7; 136.1; 140.9; 141.6; 149.2; 152.3; 152.8. 6 [ (Z) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) etenil] -1-benzo-furan -4-ol-4-0-£osfato disódico - ST2496. T desc = 212°, EM-IS : [M-l] -= 403. """H-RMN (300MHz , D20) d: 3.5 (s, 6H, 2xOCH3), 3.6 (s, 49 3H, OCH3) , 6.4-6.45 (d, 1H, CHolef) , 6.5' (s, 2H, 2xCHar) , 6.6-6.65 (d, 1H, CHolef), 6.85-7.1 (m, 3H, 3xCHar) , 7.5 (s, 1H, CHar) . 13C-RMN (75MHz, D20) d: 30.4; 55.8; 56.0; 56.2; 61.1; 98.8; 104.1; 104.2; 104.8; 105.9; 106.8; 114.9; 120.3; 127.6; 128.0; 128.6; 129.7; 130.9; 133.7; 134.2; 136.1; 145.2; 147.4; 152.1; 152.3; 152.8; 156.0. También los objetivos de la presente invención son los productos de síntesis intermedia 15a, b, 16a-d, 17a-d, 23a, b, 24a, b, y 26a,b descritos en los Esquemas de Síntesis 4 y 5. Preparación de 43 (ST2898) , 44, 45a,b (ST2899, ST2897) ., y 46a,b Los compuestos son preparados de acuerdo a la sintesis de los Esquemas de Sintesis 8 y 9 siguientes Esquema de Síntesis 8 39 a,b 40 a,b 41 a,b a=X=S a:x=s a:x=s b:X=0 b:X=0 b:X=0 50 Esquema de Síntesis 9 a: X=S b: X=0 Proceso general para obtener 37 y 40 Al alcohol apropiado 36 ó 39 afb (1.8 mmol) disuelto en THF (15mL) se agrega CBr4 (2.87 mmol, 953 mg, 1.6 equiv. ) y P(Ph)3 (2.87 mmol, 754 mg, 1.6 equivi ) a 0°C. La reacción se deja a temperatura ambiente durante 1.5 horas; después de lo cual la mezcla es diluida con EtOAc (10 mi), lavada con agua (5 mi) y salmuera (5 mL) y la fase orgánica es secada. Después de la concentración, el residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Los derivados 37 y 40 a,b son obtenidos como aceites incoloros. 5-Bromometil-7-metoxi-benzo£urano Rendimiento: 54%. Aceite. ½RM (CDC13)6 4.03 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.23 (d,lH, J = 1.4) , 7.64 (d,l H, J = 1.8) . 51 6, -Bromómeti1-4-metoxi-benzofurano Rendimiento: 80%. Aceite. ¦""HRMN (CDC13) d 3.96 (s, 3H) , 4.62 (s, 2H) , 6.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz) , 6.83-6.84 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7. .5 (d, 1H, J =2.2 Hz) . 6-Bromometil-4-metoxi-benzotiofeno Rendimiento: 60%. Aceite. 1HRM (CDC13) 3.97 (s, 3H) , 4.53 (s, 2H) , 6.69 (d, 1H, J = 1.3 Hz) , 6.89 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.59 (s, 1 H) . Proceso general para obtener 38 y 41 A una solución de 37 o 40 a,b (0.97 mmol) en xileno (10 mi) se agrega P(Ph)3 (1.65 mmol, 433 mg, 1.7 equiv.), y la suspensión, resultante es llevada a ebullición durante 12 horas. La suspensión es filtrada, el residuo- es lavado con dietil éter y cristalizado de metanol-dietil éter.. Las sales 38 y 41 a,b son obtenidas como materiales sólidos incoloros con p.f . superior a 180 °C con descomposición. 7-Metoxi-benzofuran-5-ilmetil) -trifenil-fosfonio Rendimiento: 85%, """H-RMN (CDC13)8: 3.66 (s,3H), 5.50 (d, 2H, J= 13.6 Hz) , 6.55 (d, 1H,J= 2 Hz) , 6.78 (s, 1H) , 6.93 (s,lH), 7.54-7.81 (m, 16H) . 4-Metoxi-benzofuran-6-ilmetil) -trifenil-fosfonio Rendimiento: 83%. ^-H-RM ÍCDCls) d : 3.63 (s, 3H) , 5.49 (d, 2H, J= 14.2 Hz) , 6.74-6.78 (m, 3H) , 7.57-7.67 (m, 16H) . 52 4 -Metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilmetil-trifenil-fosfonio Rendimiento: 80%, aH-RMN (CDC13) d : 3.65 (s, 3H) , 5.48 (d, 2H, J= 14.1 Hz) , 6.75-6.79 (m, 3H) , 7.58-7.68 (m, 16H) . Proceso general para obtener 43 (ST2898) , 44, 45 a,b (ST2899, ST2897) y 46 a,b A una solución de aldehido 42, (359.6 mg, 1.35 mmol) en 10 mL de THF anhidro se agregó la sal fosfónica 38, ó 41 a,b (1.35 mmol, 1 equiv.) . La suspensión así obtenida es enfriada en un baño de hielo, después de lo cual se agrega NaH (50% en suspensión mineral, 1.62 mmol, 1.2 equiv., 77 mg) . La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se filtra sobre el lecho de celita y se lava con THF. Se efectúa la evaporación y el residuo es extraído con DCM (15 mL) y es lavado con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , y entonces secado y evaporado nuevamente. El residuo es disuelto en DCM (10 mL) y se le agrega TBAF (6 mmol, 3 equiv.) . Después de 1 hora a temperatura ambiente la solución es diluida con DCM (5 mL) , lavada con agua (3x5" mL) y salmuera (5 mL) y entonces secada (Na2S04) . Después de la concentración, el residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc éter de petróleo 2-8. Cis-2- etoxi-5- [2- (7-metoxi-benzofuran-5-il) -vinil] -fenol ST2898 Aceite. 53 """H-RMN (CDCI3) d: 3.81 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H) , 6.48 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.60 (df J = 12.2 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.75-6.76 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H) . Trans-2-Metoxi-5- [2- (7-metoxi-benzofuran-5-il) -vi-nil] -fenol. Aceite. """H-RM (CDCI3) d: 3.92 (s, 3H) , 4.1 (s, 3H) , 5.62- (s, 1H) , 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.83- 6.86 (m, 2H) , 6.95- 7.02 (m, 4H) , 7. 2 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H) . Cis-2- etoxi-5- [2- (4-metoxi-benzofuran-6-il) -vinil] -fenol ST2897 Aceite. ^¦H- MN (CDC13)5 : 3.76 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 5.52 (amplio, 1H) , 6.50 (d,J = 12 Hz, 1H) , 6.56-6.64 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.78-6.80 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 2 Hz, 1H) . Trans-2-Metoxi-5 [2 (4-metoxi-benzofuran-6-il) -vinil] -fenol Aceite. ^-R (CDCI3) d: 3.85 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 5.53 (s, 1H) , 6.75-6.77 (m, 3H) , 6.92 (d, J=2 , 1H) , 6.96 ('s, 3H) , 7.1 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.45 (d,J = 2.2 Hz, 1H) . Cis-2-Metoxi-5- [2- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-6-il) -vinil] -fenol ST2899 Aceite. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.74 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 5.50 54 (s, 1H) , 6.52 (d,J .= 12 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 12. Hz, 1H) , 6.68- 6.72 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.4Hz, ' 1H) , 7.37-7.44 (m, 2H) . Trans-2-Metoxi-5- [2- (4-metoxi-benzo [b] iofen-6-ii) - vinil] -fenol Aceite. ½-RMN (CDC13) d: 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s,. 3H) , 5.54 (s, 1H) , 6.76- 6.85 (m, 3H) , 6.98 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H) , 7.36-7.39 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H) . Preparación de 19a (ST2151) y 19c(ST2179) por isomerización fotoquímica . Los compuestos son preparados de acuerdo a la síntesis del Esquema de Síntesis 10 siguiente. Esquema de Síntesis 10 19a(ST2151): x=s 19c(ST2179): X=0 Proceso General para obtener 47a, c A una solución de 20a (ST2152) o 20c (ST2180) (1,2 55 mmol) en diclorometano (4,8 mi), se agregaron piridina (2,1 eq.) y 4-dimetilaminoplridina (cantidad catalítica) y se agitó en un matraz seco . Se agregó por goteo cloruro de acetilo (2 eq.) solubilizado en diclorometano (1.9 mi) a 0°C y la mezcla fue agitada durante la noche a ta. La reacción fue diluida con diclorometano, lavada dos veces con HC1 (solución acuosa al 10%) , dos veces con agua, dos veces con solución saturada de bicarbonato y una vez con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada al vacío. El material crudo fue usado sin mayor purificación. Proceso general para obtener 48a7c El producto crudo 47 fue dividido en porciones de 300 mg y solubilizado en metanol (300 mi)", todas las porciones fueron tratadas como sigue: la lámpara UV-VIS fue sumergida en la solución y encendida. Después de aproximadamente 45 minutos la luz fue apagada, la lámpara fue retirada y el solvente fue evacuado. Los materiales crudos resultantes fueron combinados y usados sin mayor purificación. Proceso general para 19a (ST2151) A una solución, con agitación, de 48 (1 mmol) en THF (3 mi) , metanol (1 mi) y agua (1 mi) se agregó hidróxido de litio (3 eq.) a 0°C. Después de 1 hora a ta la mezcla fue concentrada al vacío, diluida con agua y lavada con dietil 56 éter (dos veces) . La capa acuosa fue acidificada, extraída con dietiléter (tres veces) y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El producto fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice. El rendimiento total partiendo de 20a, c es de aproximadamente el 50%. Isomerización fotoquímica: Ambas formas del fármaco y profármaco de los derivados de estilbeno, el objetivo de esta patente, pudieron ser fotoisomerizados por exposición a radiación electromagnética, especialmente luz ultravioleta-visible. En solución orgánica (MeOH, AcOEt, etc.), bajo argón, independientemente de E/Z partiendo del isómero, hubo una isomerización fotoquímica con, usualmente, una relación de E/Z de 70:30. Proceso general para obtener los compuestos 54 y 55 compuestos pueden ser obtenidos de la misma manera que se describió para ST2151 y ST2179 (Esquema de Síntesis 11) . Esquema de Síntesis 11 a: X = S , Ri= CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C6H6 OC¾, OCH2CH3, C5H5N, Br; R2=H b: X=S, Ri=H; R2=CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C5H5, OCH3, OCH2CH3, C5H5N¡ 57 Br; R2=H c: X=0, i=CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C6H6, OCH3, OCH2CH3, C5¾N, Br; R2= H d: X=0, Ri=H; R2=CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C6HS, OCH3, OCH2CH3, C5H5N, Br; 53 52 a: X = S, ¾= C¾, CH3C¾, (CH3)2CH, C6H6, OCH3, OCH2CH3, C5H5N, Br; R2=H; R3= TBDMSi b: X=S, Ri=H; R2=CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CSH6, OCH3, OCH2C¾, C5H5N,-Br; R3= TBDMSi c: X=0, Ri=CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C6H6, 0CH3, 0CH2CH3í C5H5N, Br; R2= H; R3= TBDMSi d: X=0, Ri=H; R2=CH3, CH3C¾, (CH3)2CH, C6HS, OC¾, OCH2CH3/ C5H5N, Br; R3= TBDMSi 58 a: X = S, Ri= CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, C5H6-, OCH3, OCH2CH3, C5H5N, Br; R2=H; R3= TBDMSi b: X=S, Ri=H; R2=CH3 CH3CH2, (CH3)2CH, C6H6, OCH3, OCH2CH3, C5H5N, Br; R2=H; R3= TBDMSi c: X=0, Ri=CH3, CH3CH2, (C¾)2CH, C6H6, 0CH3, 0CH2CH3, C5H5N, Br; R2= H; R3= TBDMSi d: X=0, Ri=H; R2=CH3, CH3CH2, (CH3)2CHÍ C6H6, OCH3, OCH2CH3, C5H5N, Br; R3= TBDMSi Proceso general para obtener los compuestos 56 El profármaco 56 fue preparado por la ruta descrita por el Esquema de Sintesis 12. Típicamente en el proceso de fosforilación con metiloxi fue tratado primero el residuo fenólico con hidruro de sodio seguido por fosfato de clorometilo protegido preparado como el método descrito [Mantyla A. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3793-4). El grupo protector fue removido por una solución de EtOAc/HCl saturada, seguido por una preparación de sal disódica en solución de NaOH/¾0. Esquema de Síntesis 12 59 Proceso general para obtener los compuestos 57. Partiendo de los derivados de aminoestilbeno, ha sido producido el acoplamiento con aminoácidos por la ruta del Fmoc, seguido por la escisión del grupo protector a-amino [G. R. Pettit et al., J. Med. Chem 2002, 46, 525-31]. Esquema de Síntesis 13 3) TAEA, CH2CI2o TFA/CH2CI2 57 Esquema de Síntesis 14 Proceso general para obtener ST2891, ST2892, compuestos ST2933 y ST2934 A una suspensión de NaH (80% en suspensión mineral, 7.4 mmol, 3.7 equiv. , 220 mg) se agregó sal de fosfonio (62) •(8 mmol, 4.06 g., 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante 30 min. a ta. Entonces se agregó una solución de aldehido 17a-c (2 mmol) en 10 mL de THF anhidro a la mezcla de reacción, previamente enfriada a 4°C. Se dejó enfriar a temperatura 60 ambiente durante 1.5 horas y se filtró sobre un lecho de celite, lavando con THF. Se efectuó la evaporación y el residuo se extrajo con DCM (15 mL) , y la fase orgánica se lavó con agua (5mL) y salmuera (5 mL) , se anhidro y se evaporó nuevamente. Para los derivados en los cuales el oxihidrilo está protegido como éter TBDMS, el residuo se disolvió en DCM (10 mL) , y se le agregó TBAF (6 mmol, 3 equiv.) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM (5 mL) , se lavó con agua (3 5 mL) y salmuera (5 mL) y se anhidro (Na2S0) . Para la purificación de esos productos se usó cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de elución del siguiente tipo: Hexano/EtOAc 99:1, 9:1, 85:15. 6- [(Z) -2- (7-metoxi-l,3-bei.zodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol-ST2892; Sólido blanco, p.f. = 121-123°C. XH-RMN (CDC13) d: 3.68 (s, 3H) , 5.93 (s, 2H) , 6.49 (d, J=12.3 Hz, 1H) , 6.51 (s, 2H) , 6.56 (d, J=12.3 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.40 (d, J=5.5 Hz, 1H) . 6- [ (E) -2- (7-metoxi-l,3-benzodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol-ST2891. Sólido blanco, p.f. = 148-150°C. XH-RMN (CDCI3) d: 3.95 (s, 3H) , 5.99 (s, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.98 (s, 2H) , 7.34 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) . 61 6- [ (Z) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol-ST2933 ; Aceite amarillo pálido. ^Í-RM (CDC13) d: 3.72 (s, 3H) , 5.95 (s, 2H)', 6.48 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H) , 6.53 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.81 (df J=2.2 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1?),'-7.54 (d,J=2.2 Hz, 1H) . EM=309 [M-l] 6- [ (E) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol ST2934. Sólido blanco. ¦""H-RMN (CDCI3) d: 3.96 (s, 3H) , 6.01 (s, 2H) , 6.66 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.97 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H)', 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H) . EM=30 [M-1] ESQUEMA DE SINTESIS 15 Proceso general para obtener 61 Se agregó NaBH4 (65.4 mmól, 1.2 eq., 2.47 g) , a 4°C a una solución de compuesto 60 (54.5 mmol, 9. 82 g) . La reacción es completa en 1 hora, el solvente ha sido removido bajo presión reducida el residuo ha sido lavado entre EtOAc y agua y el producto crudo purificado por cromatografía en gel de sílice 62 usando el siguiente gradiente: Hexano/EtOAc 9:1,7:3,65:35. Sólido blanco, p.f .= 64-66°C. ¦"¦H-R N (CDCI3) d: 2.24 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.58 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.56 (s, 2H) . Proceso general para obtener 62 A una solución de 61 (53.8 mmol, 9.8 g) y piridina (0.260 mL) en THF (100 mL) , PBr3 (134.5 mmol, 12 mL, 2.5 eq.) se ha agregado a 4°C. Después de de tres horas a esa temperatura la reacción es completa y la mezcla de reacción ha sido lavada en agua y dietil éter, las capas orgánicas han sido neutralizadas con NaHC03 y anhidradas sobre Na2S04. El solvente ha sido removido bajo presión reducida. Una solución de PPh3 (64.5 mmol, 16.93 g, 1.2 eq.) en xileno (100 mL) ha sido goteada en una solución de bromuro crudo en xileno (120 mL) ; la mezcla de reacción ha sido sometida a reflujo durante 1.5 horas hasta su conclusión. La suspensión ha sido enfriada a temperatura ambiente y filtrada para obtener el producto deseado, como un sólido blanco. Sólido blanco, p.f .= 159-162°C. 1H-RMN(CD30D) d: 3.56 (s, 3H) , 5.93 (s, 2H) , 6.17-6. 22 (m 2H) , 7.64- 7.98 (ra, 17H) . Cultivos celulares y pruebas de citotoxicidad El efecto citotóxico de nuestros derivados fue evaluado en series de líneas celulares humanas y murinas . Las células endoteliales de vena umbilical humana 63 (HUVEC) , de BioWhittaker corapany, fueron mantenidas en medio de cultivo EGM-2 (BioWhittaker) . Las células endoteliales microcirculatorias bovinas (BMEC) , aisladas de glándulas adrenales bovinas, fueron mantenidas en cultivo en DMEM que contenía 20% FBS, 50 /¿g/ml de extracto de cerebro bovino (BBE) , 50 unidades/ml de heparina (SIGMA) , 100 unidades/ml de gentamicina (SIGMA) y 10 mg/ml de L-glutamina (Hyclone) . EA-hy926, un hibridoma inmortalizado de HUVEC y células de adenocarcinoma obtenidas de la Universidad del Departamento de Bari de Ciencias Biomédicas y Oncología Humana, cultivado en DMEM adicionado con 10% de FBS y gentamicina. La siguientes lineas celulares, compradas de la ATCC, fueron cultivadas.de acuerdo a las instrucciones del fabricante: melanoma humano MeWo, cáncer de pulmón humano NCIH460, adenocarcinoma de colon humano LoVo, carcinoma de próstata humano PC3, sarcoma uterino humano MES-SA, carcinoma colorrectal humano HCT 116, carcinoma de mama humano MCF-7. La línea de cáncer de pulmón bovino M109, la línea de adenocarcinoma de colon humano HT29, la linea de carcinoma ovárico A2780 obtenidas del Instituto de Tumores de Milán fueron cultivadas en RPMI que contenía 10% de FBS y antibióticos . La línea de melanoma murino B16/BL6 obtenida del Instituto M. Negri de Milán, fue cultivada en DMEM que contenía 10% de FBS y antibióticos . 64 Para la prueba de citotoxicidad las células fueron sembradas a densidades variables de acuerdo al tipo de célula en placas de 96 pozos en un medio de cultivo normal (200 µ?/????) e incubados durante 24 horas a 37°C. Al siguiente día, las sustancias estudiadas fueron agregadas a concentraciones escalares y las células fueron incubadas durante 24 horas adicionales a 37°C en una atmósfera humidificada - que contenía 5% de C02. Al final el período de incubación el medio que contenía las sustancias fue removido y se efectuaron tres lavados con PBS . Al final de los lavados se agregaron 200 µ?/???? de medio fresco y las placas fueron incubadas a 37°C durante 48 horas adicionales. Al final de este período de incubación el medio de cultivo fue removido volteando las placas y se agregaron 200 µ?/???? de PBS y 50 µ? de ácido tricloroacético frío (TCA) al 80%. Las placas fueron entonces incubadas en hielo. Después de 1 h el TCA fue removido, las placas fueron lavadas tres veces por inmersión en agua destilada y secadas primero sobre papel absorbente y entonces en el horno. Entonces se agregaron a todos los pozos 200 µ? de sulforodamina B al 0.4% en ácido acético al 1%. Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La sulforodamina B fue removida volteando, las placas fueron lavadas tres veces por inmersión en ácido acético al 1%, y entones secadas primero sobre papel absorbente y entonces en el horno. Entonces se agregaron a todos los pozos 200 µ? de base Tris mM y las placas fueron colocadas 65 bajo agitación durante- al menos 20 min. Se midió la densidad óptica por lectura espectrofotometrica a 540 nm. La Tabla 1 muestra los valores de CI50 de ST2151 y ST2179, es decir la concentración capaz de inhibir la sobrevivencia celular en un 50%, procesado usando los programas y sistemas de programación o software ALLFIT. En las misma tabla se reportaron las CIS0 de ST2897, ST2898 y ST2899 sobre BMEC. Tabla 1 CI50 ± ES (nM) Línea celular ST2151 ST2179 ST2495 ST2496 BMEC 87±1 49+1 640+40 340±16 HUVEC 49+0.64 n.d. 83+2.06 85+1.2 EAHY.926 52+4.9 40+3.9 - - NCI-H460 74+2.9 53±1.3 620±65 780±3.4 M109 490+30 93±6 - - HT29 900+65 990+40 >10000 3900±70 LoVo 360±0.01 490±0.04 - - PC3 120±0.01 100±0.01 - - B16/BL6 85+0.5 44+3.8 >10000 4140±490· A2780 70±2 50±2 500+20 260+6 CI50 ± ES (nM) Línea celular ST2151 ST2179 ST2495 ST2496 MeWo 68±5 71±17 830+0.13 820+7.7 MESSA 86±10 40±4 1420+49 500±50 66 Tabla 1 (continuación) HCT-116 84±3.8 54+9 3000±102 1680±70 MCF-7 66±2.7 38±3 693±21 649±29 BMEC 35±1.8 35+0.3 <<40 Prueba de inhibición de polimerización de la tubulina La prueba de polimerización de la tubulina en presencia de ST2151 se efectúo de acuerdo a lo descrito por Shiff et al. (Biochemistry, 1981, 20: 3247-3252) con un número de modificaciones. De manera breve, la tubulina rica en proteínas asociadas con los microtúbulos (MAP) fue diluida a la concentración de 3 mg/ml en amortiguador PEM [PIPES 100 Mm (pH 6.9), EGTA 1 mM y Mgcl2 lmM] que contenía GTP 1 Mm (GPEM) y se mantuvo en hielo. La solución fue colocada a 37°C y la polimerización fue verificada midiendo la absorbancia a 340 nm cada 25 segundos con un espectrofotómetro equipado con un dispositivo de control de temperatura electrónico (Analizador Cobas Mira) . Después de 5 minutos, cuando la tubulina polimerizada habla alcanzado un estado estacionario, se agregaron Taxol 5 µ?, Colcemida 1.35 µ?, o ST2151 que se tomaron las mediciones de absorbancia durante 15 minutos más. Los valores de CI50 fueron determinados por análisis de regresión lineal usando los programas y sistemas de programación o software "Prism GraphPad" . Los resultados fueron expresados como el % de inhibición de la polimerización de la tubulina contra control no tratado. 67 El valor indicado en la Tabla 2 es la media de 3 determinaciones independientes . Tabla 2 Compuesto % inhibición de polimerización de la tubulina ST2151 37.1 ST2179 44.0 Evaluación de la actividad anticancer La actividad anticáncer de ST2495 y ST2496 se ensayó en un modelo animal de carcinoma de pulmón humano. En este modelo, células de cáncer de pulmón NCI-H460 humanas a una densidad de 3 x 10s células/ratón fueron inyectadas subcut neamente en el flanco derecho del ratón desnudo CD1. Partiendo del día 4 después de la inoculación de las células tumorales, los animales fueron tratados con las moléculas de estudio a varias dosis y de acuerdo a varios " programas de tratamiento (véase en las tablas). Todos los animales fueron pesados durante el curso del tratamiento para ajustar el volumen de administración de ' fármaco y para registrar el porcentaje de pérdida de peso corporal (%BWL) . El crecimiento del tumor fue evaluado midiendo el diámetro más corto (ancho) y el diámetro más largo (longitud) de cada tumor dos veces a la semana con un calibrador de Vernier, y la actividad anticáncer fue evaluada en términos del 68 porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor. El volumen del tumor fue calculado usando la siguiente fórmula: volumen del tumor (TV) en irai3 =[longitud (mm) x ancho (mm3)]/2. El porcentaje de inhibición (%TVI) fue calculado de acuerdo a la siguiente ecuación 100- [ (volumen medio del tumor del grupo tratado / volumen medio del tumor del grupo control) x 100] . Un valor de P>0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Los resultados de la experimentación con ST2495 y con ST2496 se presentan en las tablas 3 y 4, respectivamente. Tabla 3 % TVI Días después de la inoculación del tumor Tratamiento n % Mortalidad 15 22 BWL Vehículo 8 0 0/8 / / % TVI Días después de la inoculación del tumor Tratamiento n % Mortalidad 15 22 BWL (solución de glucosa al 5%) ST2495 i.p. 8 4 0/8 32** 38* 30 mg/kg ST2495 i.p. 8 0 0/8 75** 72** 30 mg/kg dos veces/ día Vehículo 8 1 0/8 / / (solución de glucosa al 5%) ST2495 p.o. 8 0 0/8 42* 30* 30 mg/kg dos veces/ día ST2495 p.o 8 1 0/8 79** 67** 60 mg/kg dos veces/día Vehículo 8 2 0/8 / / (solución de glucosa al 5%) ST2495 i.v. 8 1 0/8 84** 73** 60 mg/kg ST2495 i.v. 8 0 0/8 81** 62** 90 mg/kg 69 El ST2495 se dio intraperitonealmente u oralmente a partir del dia 4 hasta el dia 22 de acuerdo al programa qd5x/w una vez o dos veces al dia, e intravenosamente a partir del dia 4 hasta el dia 16 de acuerdo al programa q2dx6. *P<0.05, **P<0.01 (Prueba de Mann Whithney's) Tabla 4 % TVI Días después de la inoculación del tumor Tratamiento N % Mortalidad 14 21 BWL Vehículo 8 1 0/8 / / Solución salina ST2496 p.o. 8 1 0/8 48* 46* 30 mg/kg Vehículo 8 0/8 / / (solución de glucosa al 5%) ST2496 i.v. 8 1 0/8 48** 53** 60 mg/kg ST2496 i.v. 8 1 0/8 57*** 56** 90 mg/kg El compuesto fue administrado oralmente (p.o.) a la dosis indicada a partir del dia 4 hasta el dia 14 después de la inoculación del tumor de acuerdo al programa qdx5/w, o intravenosamente a la dosis indicada a partir del dia 5 hasta el dia 17 de acuerdo al programa q2dx6. *P<0.05;**P<0.01,***P<0.001 Como puede observarse en las tablas, el ST2495 probó ser activo ' con todas las rutas de administración. Es digno de ser notar que el % de inhibición del volumen en los tratamientos i.p. y p.o. se incrementó significativamente cuando el compuesto fue administrado dos veces al dia. 70 El ST2496, también, administrado oral o intravenosamente, llevó a cabo, una inhibición significativa de los tumores en comparación con los controles. Evaluación de los parámetros cardiovasculares Datos recientes de un estudio de la Fase 1 han demostrado que la combretastatina A4-P no evita los efectos laterales, mostrando episodios de toxicidad limitante de la dosis, incluyendo casos de síndrome coronario agudo (Cáncer Res., 62:3408-3416, 2002). Sobre la base de esos resultados y puesto que los efectos cardiovasculares representan un problema mayor para un agente antivascular., decidimos estudiar el efecto ' de los tres compuestos seleccionados sobre parámetros cadiovasculares . La combretastatina A4, su profármaco ST2494 y nuestros compuestos ST2495 y ST2496, seleccionados solubles en agua, diluidos a las dosis de 20 o 40 mg/kg en solución salina o para combrestastatina ?4 en DMSO al 5%, fueron inyectados en la vena yugular de ratas Wistar anestesiadas con 55 mg/kg de Nembutal . Los parámetros considerados fueron la presión sanguínea y el ritmo cardiaco. La combretastatina A4 y su profármaco ST2494 indujeron inmediatamente después de la administración del fármaco un incremento significativo en la presión sanguínea y una disminución progresiva del ritmo cardiaco. En contraste, el ST2495 y ST2496 no mostraron efectos significativos sobre el parámetro considerado (figura 1) . 71 Manteniendo el otro objetivo de la presente invención, las composiciones farmacéuticas contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como el ingrediente activo, en una cantidad tal para producir un efecto terapéutico significativo, sin causar efectos laterales cardiovasculares. Las composiciones cubiertas por la presente invención son totalmente convencionales y son obtenidas usando métodos que son de práctica común en la industria farmacéutica, como los ilustrados, por ejemplo, -en Remington's Pharmaceutical Science Handbook,. Mack Pub. N. Y.- última edición. De acuerdo a la ruta de administración elegida, las composiciones estarán en forma sólida o liquida, adecuada para la administración oral, parenteral o intravenosa. Las composiciones de acuerdo a la presente invención contienen al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable junto con el ingrediente activo. Ellos pueden ser agentes coadyuvantes particularmente útiles en la formulación, por ejemplo, agentes solubilizantes , agentes dispersantes, agentes suspensores y agentes emulsificantes . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

    72 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque los diferentes Rl r R2, R3 y R4,, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son H, OH,' OP03H2 o OCH20PO3H2 y su sal disódica, OMe, OCH20, N02, F, Cl, Br; -R1-R2- también pueden ser juntos: -CR8=CR¾-X . Y es un grupo seleccionado de . «vwvw : cis o trans R5 y Re, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H o halógeno; R7 es H, OMe, S02Ph; Ar es un grupo seleccionado 73 R8 / R9 y Rio , los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H, OH , OP03H2 o OCH2OP03H2 y su sal disódica, 0R1X, OC¾0, NH2 / NHR1X / N02/ alquilo (de d-C4) , CSH5, C5¾N o halógeno; aí es alquilo o acilo de Ci- C4 , aminoácido residual; R12 es H , C¾ , CH2Ph; · Z es CH, N; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es la combretastatina A-l, combretastatina A-2, combretastatina A-4 y sus derivados de fosfato disódico y con la exclusión de los siguientes compuestos: 2-fenil-6- rans-estiril-benzo [b] furano; 2 , 3-difenil-6- rans-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-6- (4-metoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-6- (3 , 4-dimetoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 2 -fenil-6- (3,4, 5-trimetoxi) - trans-estiril-benzo [b] furano; 2 -fenil-6- (3 , 4-metilendioxi) - trans-estiril-benzo [b] furano; 2, 3-difenil-6- (4-metoxi) -trans-estiril-benzo [b] furano; 2-fenil-5- rans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-5- (4-metoxi) - rans-estiril-benzo [b] tiofeno; · 74 _2-fenil-5- (3 , -metilendioxi) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-6- trans-estiril-benzo [b] tiofeno; 2-fenil-6- (4-metoxi) - t_rans-estiril-benzo [b] tiofeno; 5 2-fenil-6- (4-cloro) - trans-estiril-benzo [b] tiofeno; Piceatanol ; , 1- (3-f ranil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (3-tiofenil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (2-furanil) -2 - (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; y 0 con la condición de que - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 no es metoxi; - cuando ¾ es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , 5 Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R5 es 2-cloro, Rio no es 4 -metoxi; - cuando R es hidrógeno y R2-R4 son trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8-Rio no es hidrógeno; 0 - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 es ninguno de 4-cloro, -bromo, 4-nitro, 4- hidroxi, 4-acetilo, 4-etoxi, 4-alquilo de Ca-C4; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, 5 Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es 75 hidrógeno, R9 es 4-nitro o 4-amino, R10 es ninguno de 3-cloro, 3-metoxi, 3-metilo,· - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, · Y es un enlace doble cis, Rs y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-nitro o 3-amino, Ri0 es ninguno de 3-cloro, 3-metoxi, 3-metilo; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 2 , 3 , -trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8 es hidrógeno, R9 es 3-metoxi, R10 no es 5-metoxi; - cuando Ra es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8-R10 no son metoxi; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, Ra y R9 son hidrógeno, R10 no es 4-metoxi; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble, Rs y R6 son H, Ar es" fenilo, R8 es hidrógeno, R9-R10 no son 3 , 5-dimetoxi; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8-R10 no son hidrógeno; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5- 76 metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, R10 no es 4-metoxi; cuando R2 y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Rio no es 4-acetilo; - cuando x es hidrógeno y R2- son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar no es piridilo; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 es 4- HRn, R1X no es el residuo de serina; - cuando Ra. es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Rio no es 4 -metoxi ,- - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Ri0 no es un grupo 4-alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo 4-alquilo que tiene de 1 a -4 átomos de carbono o un átomo de halógeno - cuando Ri es hidrógeno- y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 5-metoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 no es. 4-metoxi ; - cuando Rx es hidrógeno y R2- son 2 , 3 , 4-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es 77 hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2- son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es NHRn, Rai es el residuo de serina, R10 no es 4-metoxi; cuando R-. es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es NHRu, Rn es el residuo del aminoácido cisterna, glicina, fenilalanina, serina, triptófano, tirosina, valina, R10 no es 4-metoxi; cuando Rx es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi , R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Rs es hidrógeno, R9 es N02 o NH2, Rio no es 4-metoxi ; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8-R10 no es hidrógeno; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, i0 no es 3-fluoro; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es -metilo, R10 no es 3-fluoro o 3-hidroxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es 78 hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rio no es 3-metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es 3-fluoro, R9 es 4-metoxi, Rio no es 2- o 5-fluoro - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, io no es 3-hidroxi o 3-amino; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rio no es 3-fluoro o 3 -bromo; - cuando R es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R5 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, R10 no es 4-hidroxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, Rs es 3 -metilo, R10 no es 4-metilo; - cuando Ri es hidrógeno y R2- son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y 6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Rio no es 3-hidroxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-dihidroxi, Y es un enlace doble trans, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-hidroxi, Rio no es 5-hidroxi; - cuando R1-R3 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 y R10 son 3,4-dimetilo, y R4 no es 4-metoxi; 79 - cuando R1-R2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 y R10 son 3,4-dimetilo, y R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3-bromo o 3-nitro o 3-hidroxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8-R10 son 3, 4, 5-trietoxi, R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3-cloro o 3-bromo o 3-hidroxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Rs-Rg son 4,5-dimetoxi, R10 es 3-hidroxi, R3 no es 3-fluoro o 3-hidroxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8-R9 son 4,5-dimetoxi, Rio es 3-metox-i, R3 no es 3-fluoro; - cuando Ri es hidrógeno, R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 es H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de Rs-Rio no es hidrógeno; - cuando Ri y R2 son hidrógeno, R3 es 3-hidroxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de R8-Rio no es hidrógeno; - cuando Ri es hidrógeno, R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es Ar es indolilo, donde al menos uno de R3-R10 es diferente de hidrógeno; sus enantiómeros, diastereoisómeros, 80 las mezclas respectivas y sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-metoxi-5- [3-metoxi-5- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4,5-dihidro-4-isoxazolil] -fenol; 2-metoxi-5- [3-metoxi-4- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4,5-dihidro-5-isoxazolil] -fenol; 5- [3-bencensulfonil-4- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) - , 5-dihidro-4-isoxazolil] -2-metoxi-fenol ; 5- [3-bencensulfonil-5- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -4, 5-dihidro-5-isoxazolil] -2-metoxi-fenol ; 2-metoxi-5- [3- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-5 -isoxazolil] fenol ; 2-metoxi-5- [5- (3,4 , 5-trimetoxi-fenil) -4, 5-dihidro-3 -isoxazolil] -fenol; 2-metoxi-5- [5- (3,4 , 5-trimetoxi-fenil) -3-isoxazol] -fenol; cis-6- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzo [b] tio-fen-4-ol; trans-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] - benzo [b] tiofen-4-ol ,- cis-4-metoxi-6 [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] en-zo [b] tiofeno; 81 trans-4-metoxi-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofeno; cis-6- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran- 4-ol; trans-6- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzofuran -4-ol; cis-4-metoxi-6 [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -ben zofurano; trans-4-metoxi-6- [2- (3 , , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzofurano; cis-5- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tio fen-7-ol; trans-5- [2 - (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofen-7-ol ; cis-5- [2- (3 , , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] enzofuran-7 -ol; trans-5- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] benzofuran -7-ol; cis-l-metoxi-3- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftaleno; metoxi-3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] naftaleno cis-7-metoxi-l-metil-5- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -lH-indazol; trans-7-metoxi-
  1. l-metil-5 [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -lH-indazol ; 82
  2. 2-nitro-5- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil). -vinil] tiofeno; 2-nitro-5- [2- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -furano; cis-
  3. 3- [2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftalen-1- Ol; trans-3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -naftalen-l-ol; 6 [ (Z) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) etenil] -1-benzo-tio-fen-
  4. 4-ol 4-0-fosfato disódico; 6 [ (Z) -2 (3,4,
  5. 5-trimetoxifenil) etenil] -l-benzo-furan4-ol 4-0-fosfato disódico;
  6. 6- [ (Z) -2- (
  7. 7-metoxi-1, 3 -benzodioxol-5-il) inil] -1-benzotiofen-4-ol ; 6- [ (E) -2- (7-metoxi-1,3 -benzodioxol-5-il) inil] -1-benzotiofen-4-ol , 6 [ (Z) -2 (3-metoxi-4 , 5-metilendioxi-fenil-l-il) vinil] -1-benzofuran-4-ol ; 6 [ (E) -2 (3-metoxi-4, 5-metilendioxi-fenil-l-il) vinil] -l-benzofuran-4-ol ; . 6[(Z)-2-(3,4, 5-trimetoxi-fenil) etenil] -1-benzo-tio-fen-4-ol 4-0-metiloxifos ato disódico; 6 [ (Z) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) etenil] -1-benzo-furan -4-ol 4-O-metiloxifosfato disódico; 6- [ (Z) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) vinil] -1-benzotiofen-4-ol ; 6- [ (E) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) vinil] -1- 83 benzotiofen-4 -ol , 6 [ (Z) -2 (3-metoxi-4, 5-metilendioxi-fenil-l-il) vinil] -l-benzofuran-4-ol ; 6 [ (E) -2 (3-metoxi-4, 5-metilendioxi-fenil-l-il) inil] -1-benzofuran-4-ol ; 6[(Z)-2-(3,4, 5-trimetoxi-fenil) etenil] -i-benzo-tio-fen-4-ol 4-0-metiloxifosfato disódico; 6 [ (Z) -2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) etenil] -1-benzo-furan -4-ol 4-0-metiloxifos ato disódico; 6- [ (Z) -2- (7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5-il) vinil]-l-benzotiofen-4-ol; cis-2-Metoxi-5- [2- (4-metoxi-benzofuran-6-il) vinil] -fenol ; cis-2-Metoxi-5- [2- ( 7-metoxi-benzofuran-5-il) inil] -fenol ; cis-2~Metoxi-5~ [2- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-6-il) vinil] -fenol ; cis-6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzo [b] tiofen -4-ol; cis-5- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-7-ol; cis-6- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzofuran-4-ol; sus enantiómeros, diastereoisómeros , las mezclas respectivas ' y sus sales farmacéuticamente aceptables. 84 El uso de compuestos de fórmula (I) en la cual los diferentes Rlr R2, R3 y R4,, los cuales pueden ser el mismo o diferente, son H, OH, OP03H2 o OCH20PO3H2 y su sal disódica, OMe, OCH20, N02, F, Cl, Br; -Ri-R2- también pueden ser juntos: -CR8=CR9-X. Y es un grupo seleccionado de ¦www : cis o trans R5 y R6, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H o halógeno; R7 es H, OMe, S02Ph; Ar es un grupo seleccionado de: Re, Rg y Rio, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son H, OH, OP03H2 o OCH2OP03H2 y su sal disódica, ORu, - OCH20, NH2, NHRu, N02, alquilo (de Ca-C4) , C6H5, C5H4N o halógeno; Rn es alquilo o acilo de C1-C4, aminoácido residual; 85 X es O, S, N, R12; R12 es H, CH3/ C¾Ph; Z es CH, N; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es la combretastatina A-l, combretastatina A-2, combretastatina A-4 y sus derivados de fosfato disódico y con la exclusión de los siguientes compuestos : Piceatanol; 1- (3-furanil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (3-tiofenil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; 1- (2-fu anil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) eteno; y con la condición de que - cuando Ri es hidrógeno y R2-R son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, 10 no es metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R5 es 2-cloro, R10 no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son trimetoxi, Y · es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, al menos uno de R
  8. 8-Rio no es hidrógeno; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 es ninguno de 4 -cloro, 4-bromo, 4 -nitro, 4- · hidroxi, 4-acetilo, 4-etoxi, 4-alquilo de C1-C4; 86 - cuando x es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-nitro o 4-amino, Rio es ninguno de 3-cloro, 3-metoxi, 3 -metilo; - cuando R es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-nitro o 3-amino, Ri0 es ninguno de 3-cloro, 3-metoxi, 3 -metilo; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 2 , 3 , -trimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Rio no es 4-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8 es hidrógeno, R9 es 3-metoxi, R10 no es 5-metoxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8-R10 no son metoxi ; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi , Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R5 son hidrógeno, Rio no es 4-metoxi; - cuando Rx y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble,. R5 y Rs son H, Ar es fenilo, Ra es hidrógeno, R
  9. 9-R10 no son 3, 5-dimetoxi; - cuando i y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,4-dimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, al 87 menos uno de RB-R10 no son hidrógeno; - cuando ¾ y R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y Ra son hidrógeno, R10 no es 4-metoxi; - cuando Ra y R2 son hidrógeno y R3-R son 3,5-metoxi, ? es un enlace doble, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 y R9 son hidrógeno, Ri0 no es 4-acetilo; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble, R5'y Rs son H, Ar no es piridilo; - cuando R2 es hidrógeno y R2~R son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 es 4- HRn, u no es el residuo de serina; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 no es 4-metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, Rio no es un grupo 4-alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo 4-alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno cuando Ri es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi , R4 es 5-metoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, Rg es 3-amino, Ri0 no es 4-metoxi; 88 - cuando ¾. es hidrógeno y R2-R son 2 , 3 , 4-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-amino, R10 no es 4-metoxi; - cuando i es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es - fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es NHRn, R21 es el residuo de serina, R10 no es 4-metoxi; cuando Ri es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es NHRn, R1X es el residuo del aminoácido cisteína, glicina, fenilalanina, serina, triptófano, tirosina, valina, R10 no es 4-metoxi; cuando Ra es hidrógeno y R2-R3 son 3,4-metilendioxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es N02 o H2, Rio no es 4-metoxi ; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, al menos uno de R8-Rio no es hidrógeno; - cuando x es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, Ri0 no es 3-fluoro; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R3 es hidrógeno, R9 es 4-metilo, R10 no es 3-fluoro o 3-hidroxi; 89 - cuando ¾ es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, Rg es 4-metoxi, R10 no es 3-metoxi; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y Rs son H, Ar es fenilo, R8 es 3-fluoro, R9 es 4-metoxi, R10 no es 2- o 5-fluoro; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, Rs es 4-metoxi, Rio no es 3-hidroxi o 3-amino; - cuando Rx es hidrógeno y R2- 4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es ' un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, R10 no es 3-fluoro o 3 -bromo; - cuando x es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi , Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 y R9 es son hidrógeno, Rio no es 4-hidroxi; - cuando Rx es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-metilo, Ri0 no es 4-metilo; - cuando Ri es hidrógeno y R2-R4 son 3 , 4 , 5-trimetoxi, Y es un enlace doble cis, Rs y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 4-metoxi, R10 no es 3-hidroxi; cuando R1-R2 son hidrógeno y R3-R4 son 3,5-dihidroxi, Y es un enlace doble trans, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 es 3-hidroxi, Rxo no es 5-hidroxi; - cuando R1-R3 son hidrógeno, Y es un enlace doble, 90 R.5 y R6 son H, Ar es fenilo, Re es hidrógeno, R9 y R10 son 3,4-dimetilo, y R4 no es 4-metoxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, R8 es hidrógeno, R9 y Ri0 son 3,4-dimetilo, y R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3-nitro o 3-hidroxi; - cuando . R1- 2 son hidrógeno, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, Re- io son 3, 4, 5-trietoxi, R4 es 4-metoxi, R3 no es 3-fluoro o 3-cloro o 3-bromo o 3-hidroxi; - cuando 1-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y Re son H, Ar es fenilo, R8-R9 son 4,5-dimetoxi, Rio es 3-hidroxi, R3 no es 3-fluoro o 3-hidroxi; - cuando R1-R2 son hidrógeno, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es fenilo, 8- 9 son 4,5-dimetoxi, Rio es 3-metoxi, R3 no es 3-fluoro; - cuando Ri es hidrógeno, R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 es H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de R8-Ri0 no es hidrógeno; - cuando Ri y R2 son hidrógeno, R3 es 3-hidroxi, R4 es 4-metoxi, Y es un enlace doble, R5 y R6 son H, Ar es 2-naftilo, al menos uno de R8-Rio no es hidrógeno; - cuando Ri es hidrógeno, R2-R4 son 3, 4, 5-trimetoxi, Y es 91 Ar es indolilo, donde al menos uno de R8-R10 es diferente de hidrógeno; sus enantiómeros , diastereoisómeros , las mezclas respectivas y sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos. . El uso de conformidad con la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tipo oncológico. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cánceres que responden a la actividad citotoxica. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el cual el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de sarcoma, carcinoma, carcinoide, cáncer óseo, cáncer neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica o enfermedad de Hodgkin. 7. El uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis anormal . 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de enfermedades artríticas, tumores que responden a una actividad antiangiogénica, propagación. metastásica, retinopatía diabética, psoriasis, inflamación crónica y aterosclerosis . 9. El uso de conformidad con cualquiera de las 92 reivindicaciones 4 a 8, en el cual, en el tratamiento de tumores, el medicamento es combinado con al menos otro fármaco antiblástico . 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el cual la droga antiblástica es seleccionada del grupo que consiste de agentes alquilantes; inhibidores de topoisomerasa; agentes antitubulina; agentes intercalantes; antimetabolitos; productos naturales como alcaloides de Vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos y vacunas anticáncer. 11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque ' contiene como el ingrediente activo un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2 o de conformidad con la reivindicación 3 en una mezcla con un excipiente o diluente farmacéuticamente aceptable. Í2. El uso del compuesto con la fórmula en la cual X es oxigeno o azufre, como un producto intermediario para la preparación de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-2. 13. Un compuesto con la fórmula: 93 caracterizado porque: X es oxigeno o azufre, R es metilo, o terbutil-dimetilsililo . 14. Un compuesto con la fórmula: caracterizado porque: X es oxigeno o azufre, R es metilo, o terbutil-dimetilsililo . Ri es formilo. 15. El uso del compuesto con la fórmula: en la cual X es oxigeno o azufre, como un producto intermediario para la preparación de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-2. 16. Un compuesto con la fórmula: 94 caracterizado porque X es oxígeno o azufre. 17. Un compuesto con la fórmula caracterizado porque X es oxígeno o azufre. 18. El uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 13-14 y 16-17 como productos intermediarios en la preparación de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-2.
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