PL220039B1 - Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu - Google Patents

Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu

Info

Publication number
PL220039B1
PL220039B1 PL398659A PL39865912A PL220039B1 PL 220039 B1 PL220039 B1 PL 220039B1 PL 398659 A PL398659 A PL 398659A PL 39865912 A PL39865912 A PL 39865912A PL 220039 B1 PL220039 B1 PL 220039B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
och
new
derivatives
diphenyl
new derivatives
Prior art date
Application number
PL398659A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398659A1 (pl
Inventor
Tomasz Stefański
Jakub Różański
Original Assignee
Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu filed Critical Univ Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority to PL398659A priority Critical patent/PL220039B1/pl
Priority to US14/389,281 priority patent/US10065935B2/en
Priority to EP13723574.3A priority patent/EP2885280A1/en
Priority to PCT/PL2013/000042 priority patent/WO2013147629A1/en
Publication of PL398659A1 publication Critical patent/PL398659A1/pl
Publication of PL220039B1 publication Critical patent/PL220039B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne zawierające w swojej strukturze układ (Z)-1,2-difenyloetenu, w szczególności nowe pochodne cis-stilbenu, nowe pochodne 4,5-difenylo-1,3-oksazolu, nowe pochodne 1-metylo-4,5-difenylo-1H-imidazolu, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych substancji.
Podstawy wynalazku
Roślinne polifenole, do których należą także pochodne c/s-stilbenu, stanowią obiecującą grupę czynników antykancerogennych. Substancją wiodącą dla związków o takiej budowie chemicznej jest kombretastatyna A-4 (CA-4,3'-hydroksy-3,4,4',5-tetrametoksy-c/s-stilben) (ryc. 1) będąca zarazem najbardziej znanym inhibitorem polimeryzacji tubuliny. Jedna z form pro leku tej substancji - fosforan disodowy (Zybrestat™)- znajduje się aktualnie w III fazie badań klinicznych w leczeniu anaplastycznego raka tarczycy - odmiany bardzo agresywnej i opornej na leczenie (Siemann D.W., Chaplin D.J., Walicke P.A.; Exp. Op/n. Invest. Drugs 18 (2009) 189-197).
Aktywność antymitotyczna CA-4 jest wynikiem oddziaływania z mikrotubulami obecnymi w jądrze komórkowym, które uważane są za najlepszy cel molekularny dla przeciwnowotworowych chemoterapeutyków. Na uwagę zasługuje fakt, że izomery trans pochodnych stilbenu interferują z tubuliną, wpływając na proces jej polimeryzacji, podczas gdy izomery c/s przyspieszają depolimeryzację hamując tworzenie mikrotubul. Związki obu grup charakteryzują się powinowactwem do odmiennych miejsc wiążących na białku-tubulinie - wpływając na równowagę między dwoma procesami depolimeryzacji i polimeryzacji mikrotubul wewnątrz komórek nowotworowych (Singh P., Rathinasamy K., Mohan R., Panda D.; lUBMB L/fe 60 (2008) 368-375), prowadząc w następstwie do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M, czemu towarzyszy aktywacja ścieżek sygnałowych prowadzących do apoptozy (Li H., Wu W.K.K., Zheng A., Che C.T., Yu L. et al; B/ochem. Pharmacol. 78 (2009) 1224-1232).
Kombretastatyna wykazuje, ponadto, silną aktywność antyangiogenną poprzez selektywne hamowanie tworzenia się nowych naczyń krwionośnych w tkance nowotworowej (Thorpe E.P.; Cl/n/calCancerResearch 10 (2004) 415-4270. Tozer G.M., Kanthou C., Parkins C.S. Hill S.A.; Inf. J. Exp. Pathol. 83 (2001) 21-38).
W ostatnich latach przeprowadzono wiele modyfikacji strukturalnych CA-4 pozwalających na identyfikację grup funkcyjnych i ich pozycji wpływających na aktywność analogów tej substancji. Stwierdzono, że obecność podstawników metoksylowych w pozycjach 3,4,5 w jednej z grup fenylowych jest kluczowa w kontekście działania biologicznego (Tron G.C., Pirali T., Sorba G., Pagliai F. Busacca S., Genazzani A.; J. Med. Chem. 49 (2006) 3033-3044). Z kolei modyfikacja polegająca na usztywnieniu mostka etylenowego przy pomocy pierścienia oksazolowego względnie N-metyloimidazolowego okazała się skutecznie zapobiegać przekształcaniu formy c/s związku w izomer trans, co zwiększyło działanie cytotoksyczne związków względem komórek nowotworowych. Jednocześnie prace nad poprawą biodostępności pochodnych CA-4 pozwoliły na otrzymanie odpowiednich proleków: wspominanego fosforanu disodowego CA-4 (Zybrestal™) (Tron G.C., Pirali T., Sorba G., Paglial F., Busacca S., Genazzani A.; J. Med. Chem.49 (2006) 3033-3044) oraz pochodnej serynowej (Omrabulin™ - AVE8062) (Delmonte A., Sessa C.; Expert Opin. Investig. Drugs 18 (2009) 1541-1548). Związki te (ryc. 2) ulegają biotransformacji - odpowiednio defosforylacji oraz deacetylacji - do aktywnych biologicznie cząsteczek.
PL 220 039 B1
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne c/s-stilbenu o wzorze ogólnym 1,
R6 = OCH
R 8 =
H, R9 = COOH; R1 = SCH3 w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = OCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = OCH3, R 7 =
OCH3
R6 = OCH3, R7 = OCH3
Nowe pochodne 4,5-difenylo-1,3-oksazolu o wzorze ogólnym 2,
R8 = H, R9 = H;
w którym poszczególne podstawniki oznaczają; R1 = OCH3, R2 = OCH3, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = H, R6 = SCH3.
Nowe pochodne 1-metylo-4,5-difenylo-1H-midazolu o wzorze ogólnym 3,
w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = OCH3, R2 = OCH3, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = H, R6 = SCH3.
1
Nowe pochodne związków o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym poszczególne podstawniki R1,
R2, R3, R4, R5, R6 mają wyżej podane znaczenie, będące farmaceutycznie dopuszczalnymi solami,
PL 220 039 B1 w szczególności chlorkami, bromkami, fosforanami, siarczanami, octanami, cytrynianami, winianami i mleczanami.
Nowe pochodne cis-stilbenów, będące przedmiotem wynalazku, otrzymano wykorzystując stereoselektywną metodę kondensacji Perkina (schemat 1) pomiędzy odpowiednimi kwasami fenylooctowymi a odpowiednimi aldehydami benzoesowymi (Gaukroger K., Hadfield J.A., Hepworth L.A.,
Lawrence N. J., McGown A.T.; J. Org. Chem. 66 (2001) 8135-8138). Reakcje prowadzono w środowisku bezwodnika kwasu octowego, z dodatkiem trietyloaminy jako katalizatora, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Tak powstałe kwasy α-fenylocynamonowe poddawano dekarboksylacji w chinolinie, z dodatkiem miedzi jako katalizatora, w temperaturze ok. 220°C. Produkt końcowy izolowano znanymi technikami chromatograficznymi z wykorzystaniem odpowiednio dobranego eluenta.
Syntezę nowych pochodnych 4,5-difenylo-1,3-oksazolu oraz nowych pochodnych 1-metylo-4,5-difenylo-1H-imidazolu, będących przedmiotem wynalazku, prowadzono (schemat 2) wg znanej procedury (Wang L., Woods K.W., Li Q., Barr K.J., McCroskey R.W., Hannick SM., Gherke L., Bruce Credo R., Hui Y., Marsh K., Warner R., Lee Y., Zielinski-Mozng N., Frost D., Rosenberg S.H., Sham H.L.; J. Med. Chem. 45 (2002) 1697-1711. Schobert R., Biersack B., Dietrich A., Effenberger-Neidnicht K., Knauer S., Mueller T.; J. Med. Chem. 53 (2010) 6595-6602) wykorzystującej otrzymane uprzednio odpowiednie p-tosylometylowe izocyjanki (TosMICs).Te ostatnie otrzymywano w dwuetapowej procedurze obejmującej reakcję pomiędzy odpowiednimi aldehydami benzoesowymi a kwasem p-toluenosulfinowym, w obecności kwasu (+)-kamoforosulfonowego (CSA) jako katalizatora, a następnie hydrolizę zsyntezowanych formamidów przy użyciu tlenochlorku fosforu w środowisku dimetoksyetanu.
PL 220 039 B1
Pochodne TosMIC przekształcono dalej do nowych pochodnych 4,5-difenylooksazolu w reakcji z odpowiednimi aldehydami benzoesowymi w mieszaninie etanolu i dimetoksyetanu w obecności bezw, K2CO3. Te same TosMIC służyły do otrzymywania nowych pochodnych 1-metylo-4,5-difenyloimidazolu w reakcji z N-metyloiminami generowanymi in situ w reakcji pomiędzy odpowiednimi aldehydami benzoesowymi a metyloaminą w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Odpowiednie kwasy fenylooctowe, a także odpowiednie aldehydy benzoesowe zostały komercyjnie nabyte lub otrzymane znanymi metodami.
Nowe związki chemiczne, według wynalazku, zawierające w swojej strukturze układ (Z)-1,2-difenyloetenu, z uwagi na potencjalną aktywność antymitotyczną, związaną z hamowaniem polimeryzacji tubuliny oraz aktywność antyangiogenną, mogą znaleźć zastosowanie jako składniki preparatów wykorzystywanych w leczeniu nowotworów.
Opis rysunków
Fig. 1 - przedstawia wzory ogólne nowych pochodnych c/s-stilbenu (wzór 1), nowych pochodnych 4,5-difenylo-1,3-oksazolu (wzór 2) oraz nowych pochodnych 1-metylo-4,5-difenylo-1H-imidazolu (wzór 3).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie ograniczające jednak jego zakresu.
13
Widma 1H i 13C NMR rejestrowano w CDCl3 jako rozpuszczalniku na urządzeniu Broker Avance II 400 oraz Bruker Avance III 500. Dane przedstawiono jako przesunięcia chemiczne δ (ppm) względem wzorca wewnętrznego tetrametylosilanu.
P r z y k ł a d 1
Kwas (E)-3-(2-metylot/ofenylo)-2-(3,4,5-tr/metoksyfenylo)prop-2-enowy (1)
Do 5 ml bezwodnika octowego dodano kwasu 3,4,5-trimetoksyfenylooctowego (0,450 g; 2 mmol) i 2-metylotiobenzaldehydu (0,300 g; 2 mmol) oraz trietyloaminy (0,5 ml; 3,59 mmol), po czym całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po tym czasie do ochłodzonej do temperatury pokojowej mieszaniny reakcyjnej dodano 6 ml stężonego HCI, wydzielony osad odsączono
PL 220 039 B1 i przemyto kilkakrotnie wodą. Osad przekrystalizowano z 92% alkoholu etylowego otrzymując 0,28 g (38,8%) produktu w postaci żółtych igieł o temp, topn. 192-194°C.
1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ 8.23 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 2.52 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.59, 153.01, 140.05, 139.46, 137.81, 133.68, 132.86, 129.89, 129.76, 129.26, 125.97, 124.75, 107.42, 104.86, 60.86, 56.03, 16.30.
P r z y k ł a d 2 (Z)-1-(2-metylotiofenylo)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)eten (2)
Do 5 ml chinoliny dodano kwasu (E)-3-(2-metylotiofenylo)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)prop-2-enowego (1) (0,2 g; 0,55 mmol) i miedzi (0,18 g: 2,86 mmol), po czym całość ogrzewano w temperaturze 200°C przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto 10 ml eteru dietylowego, a następnie dodano 5 ml stężonego HCI. Warstwę eterową oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano 3x10 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy eterowe przemyto 30 ml nasyconego r-ru węglanu sodu, 30 ml wody oraz 30 ml solanki, wysuszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,464 g brunatnego oleju. Prowadzono rozdział na kolumnie chromatograficznej w układzie heksan:octan etylu (10:4). Uzyskano 0,157 g (90,2%) produktu w postaci kremowych kryształów.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 152.70, 137.72, 137.30, 136.57, 131.96, 131.33, 129.51, 127.89, 127.69, 125.28, 124.72, 106.18, 60.86, 55.72, 15.62.
P r z y k ł a d 3
N-[(tolueno-4-sulfonylo)(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]formamid
Do 10 ml formamidu dodano 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (4,6 g; 23,44 mmol), kwas p-toluenosulfinowy (3,01 g; 19,29 mmol) oraz kwas (+)-kamforo sulfonowy (0,110 g; 0,47 mmol), po czym całość ogrzewano w temp. 60°C przez 16 godz., intensywnie mieszając. Po ochłodzeniu, wytrącony osad odsączono, przemyto kilkoma porcjami metanolu i wysuszono. Uzyskano 4,37 g (59%) produktu w postaci białych kryształów o temp. topn. 155-157°C.
Izocyjanek 3,4,5-trimetoksyfenylo(tosylo)metylowy
N-[(tolueno-4-sulfonylo)(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]formamid (4,17 g; 11 mmol) zawieszono w 100 ml dimetoksyetanu (DME), po czym mieszaninę schłodzono do temperatury -10°C. Następnie dodano tlenochlorek fosforu (3,07 ml; 33 mmol) oraz powoli wkroplono trietyloaminę (7,67 ml; 55 mmol) rozpuszczoną w 10 ml DME. Zawartość kolby mieszano następnie w temperaturze -5°C przez 2 godziny, po czym wylano na wodę z lodem (250 ml) i dalej ekstrahowano 3 x 60 ml octanu etylu. Połączone wyciągi octanowe przemyto 10% r-rem NaHCO3, solanką, a następnie osuszono bezw. MgSO4, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 3,0 g (75,5%) produktu w postaci jasnożółtych kryształów o temp. topn. 104-105°C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.47(s, 3H).
4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-5-(2-metylotiofenylo)oksazol
Do mieszaniny 10 ml etanolu i 3 mi DME dodano izocyjanek 3,4,5-trimetoksyfenylo(tosylo)metylu (0,433 g; 1,2 mmol), 2-metylotiobenzaldehyd (0,152 g; 1,0 mmol) oraz bezw. K2CO3 (0,33 g; 2,4 mmol), po czym całość ogrzewano w temp. wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej mieszaninę zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano następnie 50 ml octanu etylu, przemyto wodą, r-rem solanki, osuszono bezw. MgSO4, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (0,645 g) oczyszczano no kolumnie chromatograficznej w układzie heksan : octan etylu (1 : 1). Uzyskano 0,222 g (60%) produktu w postaci kremowych kryształów.
1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ 8.00 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H). 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.09, 150.17, 143.75, 140.98, 137.57, 135.88, 131.54, 130.61, 127.68, 126.61, 125.57, 124.85, 103.35, 60.80, 55.69, 15.61.
P r z y k ł a d 4
1-metylo-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-5-(2-metylotiofenylo)imidazol
Do 15 ml etanolu dodano 2-metylotiobenzaldehyd (0,152 g; 1,0 mmol), 33-proc. etanolowy roztwór metyloaminy (0,62 ml; 5 mmol) oraz kwas octowy (0,3 ml; 5,25 mmol) po czym całość ogrzewano
PL 220 039 B1 przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano izocyjanek 3,4,5-trimetoksyfenylo-(tosylo)metylowy (0,49 g; 1,5 mmol) (przykład 3) rozpuszczony w 10 ml DME oraz bezw. K2CO3 (0,552 g; 4 mmol), po czym całość ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano następnie 50 ml octanu etylu, przemyto wodą, r-rem solanki, osuszono bezw. MgSO4, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (0,578 g) oczyszczano na kolumnie chromatograficznej w układzie octan etylu:metanol (19:1). Uzyskano 0,158 g (44,3%) produktu w postaci żółtego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.62 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.38 (s. 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.87, 141.79, 138.21, 137.22, 136.33, 132.04, 130.01, 128.98, 126.34, 124.97, 124.47, 102.40, 60.75, 55.52, 31.67, 14.8.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne cis-stilbenu o wzorze ogólnym 1,
    R6 = OCH3 w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = SCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = OCH3,
    R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = OCH3, R 7 =
    R6 = OCH , R7 = OCH
    OCH3, R8 = H, R9 = COOH; R1 = SCH3 3, R8 = H, R9 = H.
  2. 2. Nowe pochodne 4,5-difenylo-1,3-oksazolu o wzorze ogólnym 2, w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = OCH3, R2 = OCH3, R3 = OCH3 R4 = H,
    R5 = H, R6 = SCH3.
  3. 3. Nowe pochodne 1-metylo-4,5-difenylo-1H-midazolu o wzorze ogólnym 3, w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R1 = OCH3, R2 = OCH3, R3 = OCH3, R4 = H,
    R5 = H, R6 = SCH3.
    PL 220 039 B1
  4. 4. Nowe pochodne związków o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym poszczególne podstawniki
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 mają wyżej podane znaczenie, będące farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, w szczególności chlorkami, bromkami, fosforanami, siarczanami, octanami, cytrynianami, winianami i mleczanami.
PL398659A 2012-03-29 2012-03-29 Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu PL220039B1 (pl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398659A PL220039B1 (pl) 2012-03-29 2012-03-29 Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu
US14/389,281 US10065935B2 (en) 2012-03-29 2013-03-28 Derivatives of (Z)-1,2-diphenylethene
EP13723574.3A EP2885280A1 (en) 2012-03-29 2013-03-28 The new derivatives of (z)-1,2-diphenylethene
PCT/PL2013/000042 WO2013147629A1 (en) 2012-03-29 2013-03-28 The new derivatives of (z)-1,2-diphenylethene

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398659A PL220039B1 (pl) 2012-03-29 2012-03-29 Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398659A1 PL398659A1 (pl) 2013-09-30
PL220039B1 true PL220039B1 (pl) 2015-08-31

Family

ID=48464059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398659A PL220039B1 (pl) 2012-03-29 2012-03-29 Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10065935B2 (pl)
EP (1) EP2885280A1 (pl)
PL (1) PL220039B1 (pl)
WO (1) WO2013147629A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103819483B (zh) * 2014-02-18 2016-04-13 中国人民解放军第四军医大学 防治肺动脉高压的药物及其合成和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1351912A2 (en) * 2000-12-21 2003-10-15 Cancer Research Ventures Limited Substituted stilbenes, their reactions and anticancer activity
ITRM20030355A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti ad attivita' citotossica derivati della combretastatina.

Also Published As

Publication number Publication date
US20150065727A1 (en) 2015-03-05
PL398659A1 (pl) 2013-09-30
US10065935B2 (en) 2018-09-04
WO2013147629A1 (en) 2013-10-03
EP2885280A1 (en) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60194B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler
SU1436855A3 (ru) Способ борьбы с фитопатогенными грибами
JP2019513422A (ja) カンナビノイドプロドラッグの生合成法
BR112017026791B1 (pt) processos para a preparação de compostos
US8912340B2 (en) Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
CS208158B2 (en) Method of making the new stilbenes derivatives
EP3567043B1 (en) 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer
HU207841B (en) Process for producing biphenyl-carbonitrils
CS245783B2 (en) Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids
JP6427096B2 (ja) 新規なアルファ２アドレナリン受容体アゴニスト
WO2013004075A1 (zh) 肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物
Goj et al. Convenient routes to 2-aryl-2-fluoropropionic acids: Synthesis of monofluorinated analogues of (±)-ibuprofen,(±)-naproxen and related compounds
US5612371A (en) Amino acid, derivatives, processes for their preparation and their therapeutic application
JP2021509909A (ja) Ｇｐｒ４０アゴニストとしての３−フェニル−４−ヘキシン酸誘導体
PL220039B1 (pl) Nowe pochodne (Z)-1,2-difenyloetenu
Utsintong et al. Parallel synthesis of “Click” chalcones as antitubulin agents
Ruprich et al. Design, synthesis and biological testing of cyclohexenone derivatives of combretastatin-A4
JPS60218387A (ja) ケテンｓ，ｓ−アセタ−ル類
Saranya et al. In-vitro Antioxidant activity of Diethyl malonate adducts of Phenothiazine
CZ327695A3 (en) Imidazole compounds, pharmaceutical preparations based thereon and intermediates for their preparation
CA1303994C (en) Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
IL275731A (en) Methods for making jasmine compounds
CS217994B2 (en) Method of making the substituted triarylthiazole derivatives
JPH10218844A (ja) ２−フェノキシアニリン誘導体
CN109232426A (zh) 一种n－羟基－5－取代－1h－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途