MXPA05004058A - Proceso para la preparacion de (s,s)-cis-2benzhidril-3-bencilaminoquinuclidina. - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar (S,S)-cis-2-benzilhidril-3-bencilaminoquinuclidina; el proceso incluye los pasos de contactar un compuesto que contiene una mezcla de R- y S-isomeros y que tiene la formula (ver formula) con una cantidad efectiva de un acido organico quiral en presencia de un solvente organico y una cantidad efectiva de un acido carboxilico para convertir el R-isomero en una sal acida del S-isomero, en donde el solvente organico es capaz de solubilizar el compuesto que contiene la mezcla de R- y S-isomeros, mientras precipita la sal acida y el acido carboxilico organico es diferente del acido organico quiral; neutralizando la sal acida con una base para proveer un S-isomero de una cetona quiral de la formula (ver formula) y haciendo reaccionar la cetona quiral con una amina organica en presencia de un acido Lewis para proveer la correspondiente imina y reducir la imina.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE (S,S)-CIS-2-BENZHIDRIL-3- BENCILAMINOQUINUCLIDINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al método de la preparación del compuesto del título, (S,S)-cis-2-benzh¡dr¡l-3-bencilaminoquinuclidina (4) que es intermediario útil en la preparación de análogos de quinuclidina ópticamente activa que tienen utilidad como antagonistas no peptídicos de la sustancia P. 4 ANTECEDENTES DE LA INVENCION La sustancia P es un undecapéptido natural que pertenece a la familia peptídica de taquiquinina, cuyos miembros pueden ejercer una pronta acción estimulatoria sobre el tejido del músculo liso. La sustancia P es un neuropéptido farmacéutico activo que se produce en los mamíferos y posee una secuencia de aminoácidos característica que se ilustra en la patente de E.U.A. No. 4,680,283. Una variedad de los antagonistas de la sustancia P podría prepararse a partir del compuesto del título; por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,162,339 describe los antagonistas de la sustancia P de fórmula 2 donde R es metoxi y R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por isopropilo, tere-butilo, metilo, etilo, y sec-butilo.

Estos antagonistas de la sustancia P pueden prepararse por la aminación reductiva de cis-2-benzhidril-3-amino-quinuclidina 1 1 usando el aldehido apropiado de la fórmula R3CHO donde R3 se define como un derivado de benzaldehido con el anillo de fenilo sustituido con R1 y R2 como se describió con anterioridad. Esta aminación reductiva puede lograrse con una variedad de reactivos como hidrógeno en presencia de un catalizador de metal apropiado, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, zinc y ácido clorhídrico, dimetilsulfuro de borano o ácido fórmico como se describió, por ejemplo, en W092/21677, WO94/10170, W094/11368, WO94/25740, WO94/08997, WO97/03984, y las patentes de E.U.A. Nos. 5,162,339, 5,721 ,255, 5,939,433, y 5,939,434. Una estrategia alternativa es la conversión de 1 a 2 por alquilación con un electrófilo apropiado como se indicó, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,807,867 y 5,939,433 y W092/21677. Una estrategia alternativa adicional para las conversiones de 1 a 2 es la acilación de 1 con un derivado de ácido carboxílico activado seguido de reducción de la amida resultante con un reactivo como hidruro doble de litio y aluminio como se describió en W092/21677 y the Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2591 (1992) La cis-2-benzhidril-3-amino-quinuclidina 1 , que es un intermediario en la formación de 2, proviene de la 3-bencilamina-2-benzhidril-quinuclidina 4 por desbencilación con hidrógeno gaseoso y un catalizador. Un proceso para preparar bencilamina 4 fue el descrito por Warawa en The Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975) y se ilustra en el esquema 1. El proceso comienza con la 3-quinuclidinona 5, disponible a través del método de Cierno et al en The Journal of the Chemical Society (Londres) p1241 (1939), que se condensa con benzaldehído para generar la enona 6. Por su parte, ésta se hace reaccionar con cloruro de fenilmagnesio para formar la 2-benzhidril-3-quinuclidinona 3. La alquilación reductiva de la cetona 3 con bencilamina provee 4.

Es posible realizar una adaptación del método para permitir acceso a análogos de arilo y quinuclidina como se describió en WO92/20676 y la patente de E.U.A. No. 5,162,339. El uso de metoxibencilamina se ha utilizado en lugar de la bencilamina ya que esto permite la eliminación hidrolítica para lograr la amina 1 así como también la hidrogenólisis, como se describió en las patentes de E.U.A. Nos. 5,807,857 y 5,939,433. Se ha considerado que el uso de 9-BBN para efectuar la reducción de ¡mina formada a partir de la reacción de la bencilamina con la cetona 3 maximiza la formación del cis-isómero deseado de 4. Este procedimiento se describe en The Journal of Medicinal Chemistry. 35, 2591 (1992).

En todos estos ejemplos, los materiales fueron recémicos. Se ha realizado la separación de enantiómeros sobre el compuesto 1, 2 ó 4 a través de técnicas clásicas de resolución. Esto se ilustra a través de la metodología descrita, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,138,060, donde el derivado de metoxifenilo 7 se separa para proveer el (-)-isómero deseado por cristalización de 7 racémico con ácido (-)-mandélico obtenido de acetato de etilo, purificación de la sal por posterior recristalización a partir de acetato de etilo, y liberación del producto de amina libre a través del tratamiento con base. En un procedimiento relacionado, la N-([2-metox¡-5-(1- metiletil)fenil]metil]-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo(2.2.2)octan-3-amina se resuelve a través del uso de ácido (1 R)-(-)- 0-alcanforsulfónico, como se describió en WO 97/03984. 7 El uso de ácido D-tartárico se ha descrito en la patente japonesa No. 07025874 de Murakami, et al, para la resolución de cis-3-amino-2- benzhidrilquinuclidina (1 ) en metanol. La separación de los diastereoisómeros de un carbamato intermedio también se ha utilizado para obtener 9 como un enantiómero simple como se describió en The Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2591 (1992).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de benzhidril-3-bencilamino quinuclidina. El proceso de la invención incluye contactar un compuesto que tienen una mezcla de R- y S-isómeros y que tiene la fórmula con una cantidad efectiva de un ácido orgánico quiral en presencia de un solvente orgánico y una cantidad efectiva de un ácido carboxílico para convertir el R-isómero en una sal acida del S-isómero. De acuerdo con el método de la invención, el solvente orgánico empleado es capaz de solubilizar el compuesto que contiene la mezcla de R- y S-isómeros, mientras precipita la sal ácida. Más aún, el ácido carboxílico orgánico empleado en el proceso de la invención es diferente del ácido orgánico quiral empleado. El paso de contactar mencionado con anterioridad se realiza de tal modo que ocurra una resolución cinética dinámica. Es decir, el paso de contactar de la invención se realiza usando reactivos y condiciones que llevan la reacción a la formación del S-isómero. De acuerdo con la presente invención, esta resolución cinética dinámica se puede obtener cuando una cantidad efectiva del ácido carboxílico orgánico se emplea para solubilizar la quinuclidinona y provee un entorno ácido para racemizar el R-isómero al S- isómero. Se prefiere que el ácido carboxilico orgánico no sea quiral. Con preferencia, por lo menos se usa un equivalente, de ácido carboxilico orgánico, y con mayor preferencia se usa más de un equivalente relativo a la quinuclidinona. Del mismo modo, la resolución cinética dinámica se puede obtener cuando una cantidad efectiva de por lo menos un equivalente, con preferencia se emplea más de 1 equivalente, del ácido orgánico quiral. Luego del paso de contactar, la sal del ácido resultante se neutraliza con una base orgánica para proveer un S-isómero de una cetona quiral de la fórmula Luego, la cetona quiral se somete a reacción con una amina orgánica en presencia de un ácido Lewis para proveer la correspondiente ¡mina y luego se reduce la ¡mina. De acuerdo con la presente invención, una cantidad efectiva de ácido Lewis, con preferencia por lo menos un equivalente y, con mayor preferencia, más de un equivalente se emplea para una conversión óptima. El esquema de reacción de la invención se desarrolla en el esquema 2 a continuación. En una realización preferida, el material de partida es 2-benzhidril-3-quinuclidinona (3) racémica. En una realización preferida, el proceso empieza con 2-benzhidril-3-quinuclidinona (3) racémica preparado como se describió a través del método de Warawa en The Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975). Cuando se trató con ácido L-tartárico, un ácido orgánico quiral preferido, el (S)-isómero de 3 cristalizó como su sal de tartrato en un rendimiento del 85-90%. Dado que una resolución sólo puede suministrar un rendimiento del 50% de un isómero, siendo el restante el antípodo no deseado, ocurre una resolución cinética dinámica. De este modo, el (R)-isómero no deseado se convierte al (S)-isómero bajo las condiciones de reacción. El solvente para la cristalización es un alcohol en el cual la cetona 3 es soluble, de la cual se prefiere el etanol, en presencia de un ácido carboxílico orgánico, del cual se prefiere el ácido acético. La resolución cinética dinámica permite que se minimicen las pérdidas en comparación con los métodos de resolución clásica enunciados en la literatura ya que el antípodo no deseado no debe ser descartado. La cetona ópticamente activa puede recuperarse de esta sal y utilizarse en una alquilación reductiva con bencilamina en un proceso donde la S-estereoquímica se mantiene en C-2 y la S-cis-estereoquímica se controla ampliamente en el nuevo enlace de nitrógeno carbono en C-3. El proceso para la alquilación reductiva asimétrica con bencilamina abarca 1 ) formación de la ¡mina intermedia mediante tratamiento de S-3 con bencilamina en un solvente orgánico en presencia de un exceso de un ácido Lewis suave tal como tri-isopropóxido de aluminio o tetra-isopropóxido de titanio seguido de reducción de la ¡mina in-situ con gas de hidrógeno en un catalizador de metal noble. Sin limitación, un solvente apropiado para la reacción es el tetrahidrofurano y el catalizador preferido para la hidrogenación es Pt sobre carbono.

ESQUEMA 2 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Para los expertos en la técnica, el uso de los reactivos y métodos utilizados en la serie racémica para preparar la amina 1 , y los análogos de la misma, es una extensión obvia. La invención comprende una resolución dinámica de la cetona 3 por la formación de una sal con un ácido orgánico quiral. Como se utiliza en al presente, un ácido orgánico quiral es un ácido carboxílico orgánico que tiene un centro asimétrico y tiene estereoisómeros, algunos de los cuales son imágenes espectrales uno de otro (enantiómeros). El ácido orgánico quiral es además soluble en el solvente orgánico. Se utiliza una cantidad efectiva de ácido orgánico quiral. Preferentemente, se utiliza al menos una cantidad equimolar de ácido orgánico quiral en relación con la quinuclidinona, si bien se puede utilizar una cantidad en exceso de ácido orgánico quiral; sin embargo, se prefiere que se utilice una cantidad equimolar de ácido orgánico quiral. El ácido tartárico es el ejemplo preferido. Se emplea un solvente orgánico en el cual la cetona racémica es soluble pero en el cual precipita la sal resultante. Este solvente orgánico es con preferencia un alcohol, donde el alcohol preferido es el etanol, y el alcohol desnaturalizado es la forma preferida de etanol. Se agrega un ácido carboxilico orgánico débil para ayudar a la formación de sal. El ácido carboxilico orgánico puede ser un ácido mono carboxilico o un ácido poli carboxilico, sin embargo, se prefiere que sea un ácido mono carboxilico o un ácido dicarboxílico. Se prefiere especialmente que sea un ácido mono carboxilico. El ácido carboxilico incluye, pero sin limitarse a: ácido acético, ácido propiónico, y ácido butírico. El ácido preferido es el ácido acético. Como se describe de aquí en adelante, el ácido carboxilico orgánico utilizado está presente en cantidades suficientes para efectuar la formación de sal y promover la precipitación de la sal. Preferentemente, se utiliza al menos un equivalente del ácido carboxilico orgánico en relación con la quinuclidinona. Como se utiliza en la presente, el término "equivalente", en la medida que se refiere a un ácido, se refiere a esa cantidad, especialmente en peso o moles que contiene un peso atómico o mol, respectivamente, de hidrógeno ácido, es decir hidrógeno que reacciona con la base durante la neutralización. Por ejemplo, si el ácido es un ácido monocarboxilico, tal como ácido acético, un mol de ácido acético produce un mol (equivalente) de ácido. Sin embargo, si el ácido carboxílico es un ácido dicarboxilico, tal como ácido oxálico, ácido succínico, y similar, un mol del ácido dicarboxilico produce dos equivalentes de ácido. De este modo, si el ácido orgánico es un ácido monocarboxílico, se prefiere que se utilice al menos aproximadamente una cantidad equimolar de ácido monocarboxílico en relación a la quinuclidinona, mientras que si el ácido carboxílico es un ácido dicarboxilico, se prefiere que sobre una base molar, se utilice al menos aproximadamente dos veces la quinuclidinona en relación al ácido dicarboxilico. Sin embargo, se prefiere que se utilicen las cantidades en exceso de ácido carboxílico orgánico. Se prefiere que la quinuclidinona, el ácido orgánico quiral y el ácido carboxílico orgánico se mezclen a aproximadamente temperatura ambiente, aunque pueden mezclarse a temperatura tan baja como 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción se deja proceder hasta que cesa la precipitación de la sal de S-isómero, es decir no se observa más precipitación. Sin la intención de quedar limitados, se cree que la combinación del ácido orgánico quiral con la quinuclidinona y el ácido carboxílico orgánico promueve la resolución cinética dinámica. Más específicamente, bajo las condiciones de reacción, no sólo la sal de S-isómero precipita sino que el R-isómero no deseado se convierte a la sal de S-isómero. De este modo, dado que se convierte al S-isómero, se descarta poco, si hay, del R-isómero bajo las condiciones de reacción de la presente invención. En el segundo paso de la invención, la cetona quiral S-3 se obtiene a partir de la sal de tartrato mediante neutralización del S-isómero, por ejemplo la sal de ácido S-tartárico. Se prefiere que este segundo paso se lleve a cabo en una mezcla bifásica de un solvente orgánico y agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a: tolueno, acetato de etilo, y metil t-butil éter. El solvente orgánico preferido es el tolueno. Las bases apropiadas para la reacción de neutralización incluyen, pero sin limitarse a: bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En una realización preferida, la sal se suspende en la mezcla de solvente bifásica y una solución acuosa de la base se agrega con enfriamiento para mantener una temperatura por debajo de 25°C hasta alcanzar un pH de aproximadamente 9. La base libre de S-3 ópticamente activa se recupera de la capa orgánica en forma de un sólido. Sin limitación, en la presente se describe una aplicación para ilustrar que la cetona S-3 quiral puede utilizarse para preparar los antagonistas de la sustancia P y que no ocurre la racemización. Para los expertos en la técnica, otros aldehidos, agentes de reducción para la ¡mina y métodos de desprotección se pueden extraer de la literatura sobre los compuestos racémicos. El paso tres de este esquema abarca la formación de la ¡mina con un ¡mina orgánica nitrógena, tal como la alquil amina, aril amina o arilalquil amina. Se prefiere que el alquilo contenga de 1 a 6 átomos de carbono, que pueda ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo y hexilo. El término "arilo" cuando se utiliza solo o en combinación, es un compuesto aromático que contiene 6, 10, 14 o 18 átomos de carbono de anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo y similares. La amina preferida es bencilamina. La amina orgánica se hace reaccionar en presencia de un ácido Lewis suave in situ para formar la imina, la cual luego se hace reaccionar con la correspondiente amina mediante técnicas conocidas por un experto en la técnica, tal como por reducción en un catalizador de metal noble e hidrógeno. Este método evita la posible racemización durante la conversión de S-3 en S-4. La formación de imina en presencia de un ácido Bronsted da por resultado algo de racemización en C-2. No se observa epimerización si se utiliza un ácido Lewis para catalizar la formación de la imina y luego la reducción se realiza directamente sobre la mezcla resultante. Los solventes adecuados para la reacción de formación de imina son cualquier hidrocarburo homogenado tales como cloruro de metileno, diclorobenceno, clorobenceno, dicloroetano, u otros solventes inertes tales como solventes etereales incluyendo, pero sin limitarse a: THF e hidrocarburos que incluyen, pero sin limitarse: tolueno. Los ácidos Lewis apropiados incluyen tri-isopropóxido de aluminio y tetra-isopropóxido de titanio. El ácido Lewis preferido es tri-isopróxido de aluminio. El ácido Lewis está presente en cantidades efectivas para formar la ¡mina. Se prefiere que la amina orgánica nitrógena esté presente en al menos aproximadamente cantidades equimolares en relación a la de la cetona S-3, pero puede estar presente un exceso de amina. Además, se prefiere que el ácido Lewis esté presente en al menos cantidades efectivas catalíticas para colaborar a convertir la acetona S-3 en la ¡mina. Preferentemente, el ácido Lewis está presente en al menos cantidades equimolares en la relación a la de la cetona S-3, es especialmente se ésta última es el reactivo limitante. La ¡mina resultante se reduce mediante técnicas estándar, tales como mediante el uso de un catalizador de metal noble e hidrógeno. Los catalizadores de metal noble incluyen platino y metales de paladio en varios soportes. El catalizador preferido es platino sobre carbono. Por ejemplo, un paso de la realización del prOceso de la invención se lleva a cabo mezclado S-3 y bencilamina en tatrahidrofurano como un solvente y tri-isopropóxido de aluminio como el ácido Lewis. La formación de ¡mina se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente durante tres horas. Se agrega una suspensión de 5% de Pt/C en tetrahidrofurano y la reacción se agita en una atmósfera de hidrógeno a 5.27 Kg/cm2 de presión de hidrógeno durante 15 horas. S.S-4 ópticamente activo se aisló de la reacción. El proceso descrito anteriormente de la presente invención logra una significativa ventaja sobre los métodos de resolución clásicos, convencionales. El rendimiento del paso de resolución, es decir, el primer paso de contacto, es superior al 50%, que es el máximo que puede lograrse con una resolución típica. El isómero no deseado se convierte en el deseado, el cual se aisla de la mezcla, bajo las condiciones de reacción. Esto resulta en un aumento de producción y ahorro de costo. El uso de la quinuclidinona como un enantiómero simple permite la síntesis asimétrica de los antagonistas de la sustancia P en una forma ópticamente pura mediante una variedad de rutas, y alivia los problemas asociados con las resoluciones de última etapa. Los problemas asociados con la racemización durante la aminación reductiva se eliminan mediante el uso de un ácido Lewis para catalizar la formación de ¡mina y la hidrogenación catalítica in situ. El proceso descrito en la presente es útil para preparar la S,S-cis-2-benzhidril-3-quinuclidinona a partir de una mezcla de R- y S-isómeros de quinuclidinona. El R-isómero puede estar presente en mayores cantidades o viceversa. El proceso anterior también es aplicable a la formación del compuesto del título a partir de 2-benzhidril-3-qu¡nucl¡dinona racémica, la cual es típicamente el material de partida usual. El producto formado pro el proceso identificado anteriormente es sustancialmente en forma enantiomérica pura, esto es, sustancialmente libre de cualquier otro esteroisómero, es decir, los productos RR, RS o SR. Preferentemente, contiene menos de 10% de impureza de los otros estereoisómeros, y más preferentemente, menos de aproximadamente 5% de impureza de los otros estereoisómeros, y aún más preferentemente, menos de aproximadamente 1% de los otros estereoisómeros.

El producto así formado, también es preferentemente sustancialmente puro, es decir, contiene menos de 10% de impureza y más preferentemente contiene menos de 5% de impureza. Sin embargo, si se desea, la (S,S)-cis-2-benzhidril-3-bencilaminoquinuclidina así formada también puede ser purificada mediante técnicas conocidas en el arte, por ejemplo, cromatografía, incluyendo cromatografía preparativa HPLC, y otra cromatografía de columna, recristalización y similar. Los ejemplos a continuación, tienen la intención de ilustrar ciertas realizaciones preferidas de la invención, y no limitarla.

EJEMPLO 1 Sal de ácido í2S)-benzhidril-3-auinuclidinona L -tartárico La 2-benzhidril3-quínuclid¡nona (52.45 g, 180 mmoles) se disolvió en etanol desnaturalizado (525 mi) con ácido acético (10.4 mi, 180 mmoles) y se agregó ácido L-tartárico (27 g, 180 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se sostuvo durante una hora. Los sólidos se recolectaron y se secaron a vacío a 40°C durante 12 horas. El rendimiento de la sal fue 69.9 g, 88% de teoría.

EJEMPLO 2 (2S)-benzhidril-3-quinuclidinona fS-3 La sal de ácido L-tartático del ejemplo anterior (59.9 g, 158 mmoles) se suspendió en tolueno (700 mi) y se enfrió con un baño de agua helada mientras se agregaba una solución saturada de bicarbonato de sodio (500 mi) en gotas a la vez que se mantenía una temperatura máxima de 25°C. La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), las capas se separaron y los orgánicos se secaron en sulfato de sodio. Los orgánicos se filtraron y se evaporaron al vacío para dar la cetona ópticamente activa deseada en forma de un sólido incoloro, 45.66 g; rendimiento 99%. Pf. 145-146°C. 1R N (300 MHz, CDCI3) d 1.66-2.00 (m, 4), 2.41-2.43 (m, 1 ), 2.54-2.59 (m, 2), 3.08 (t,2) 3.98 (d, 1 ), 7.17 (m, 8), 7.38-7.41 (m, 2).

EJEMPLO 3 (S,S)-2-benzilhidril-3-bencilamino-quinuclidina ÍS.S-4) Con tri-isopróxldo de aluminio En nitrógeno, (2S)-benz¡hidhl-3-quinuclid¡nona (0.50 g, 1.0 equiv., 1.72 mmoles) se disolvió en THF anhidro (2 mi). Luego se agregó bencilamina (0.21 mi, 1.1 equiv. 1.89 mmoles) seguido de una solución de ¡sopropóxido de aluminio (0.42 g, 1.2 equiv. 2.06 mmoles) en 2 mi de THF anhidro. La solución se agitó durante 3 horas. A esta solución incolora luego se agregó una suspensión de 5% de Pt/C (0.063 g, Degussa F101 RA/W, -60% húmedo) en 1 mi de THF anhidro. La reacción se colocó en un reactor Parr, se presurizó a 5.27 Kg/cm2 H2 y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en 15 mi de HCI 2 , seguido de filtración, basificación con NaOH 1 M y extracción con 50 mi de butil éter metil terciario (MTBE). La capa de MTBE se secó con MgS04, seguido de la eliminación de solvente al vacío dejando un sólido cristalino blanco. Esto se analizó como todo cis isómero (<2% trans isómero), >99% ee (ningún otro enantiómero observado).

Con tetra-isopróxido de titanio: (2S)-benzhidril-3-quinuclidinona (9.00 g, 30.9 mmoles) se disolvió en 75 mi de THF anhidro. La solución se transfirió de un puerto a un autoclave de 300 mi con el cabezal de hidrogenación asegurado mientras se mantenía un flujo positivo de nitrógeno. A través del mismo puerto en el cabezal de hidrogenador y bajo 300 rpm de agitación, se agregó bencilamina (3.7 mi, 33.9 mmoles) seguido de ¡sopropóxido de titanio (IV) (10.9 mi, 36.9 mmoles). El puerto se cerró y el autoclave se probó a presión (10.54 Kg/cm2 nitrógeno) mientras la reacción se agitaba a 300 rpm. Al cabo de 3 horas a 25°C la presión se liberó y bajo un flujo de nitrógeno positivo se agregó una suspensión de 5% de Pt/C (1.13 g; 59.4% húmedo) en 3 mi de THF mediante una jeringa (aguja de calibre 14) a través del puerto. Se utilizó THF adicional (2 mi) para suspender el catalizador restante y se agregó a la reacción. El puerto se cerró y el autoclave se presurizó a 5.27 Kg/cm2 con hidrógeno y luego se ventiló lentamente. Esto se repitió tres veces. La presión de hidrógeno final se ajustó a 5.27 Kg/cm2 y la mezcla de reacción se hidrogenó durante la noche (12 horas) manteniendo la agitación a 800 rpm. El recipiente luego se ventiló y subsiguientemente se presurizó con nitrógeno (7.03 Kg/cm2) y se ventiló. El reactor se presurizó con nitrógeno y se ventiló tres veces más. Bajo flujo de nitrógeno positivo se agregó lentamente 42 mi de ácido clorhídrico al 12.4% frío helado (28 mi de agua + 14 mi de HCI al 37%) y la mezcla de reacción se agitó un nitrógeno durante 1 hora a 25°C y 900 rpm y subsiguientemente se transfirió a presión a un matraz Erlenmeyer de 250 mi. El hidrogenador se cargó con tolueno (50 mi) y 30 mi de 10% de ácido clorhídrico. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 900 rpm y subsiguientemente se transfirió a presión a un matraz Erlenmeyer. La solución heterogénea bifásica combinada se filtró a través de una almohadilla de Celite de 1 cm al vacío para eliminar el catalizador Pt/C. la torta de filtro luego se enjuagó con 10% de HCI acuoso (100 mi). La fase de filtrado transparente se separó inmediatamente y la capa orgánica se eliminó y se descartó. Bajo agitación y enfriamiento, se agregó 50 mi de tolueno y el pH se ajustó hasta aproximadamente 13 mediante la adición lenta de 50% de NaOH (30 mi). La suspensión bifásica se filtró a través de una almohadilla de celite de 1 cm para eliminar las sales de titanio. La torta de filtro se lavó con tolueno (2 x 50 mi), las capas luego se separaron y la capa de tolueno se concentró a 80CC hasta que el volumen de tolueno se redujo a 20 mi. Luego, se agregó 40 mi de n-heptano y la mezcla se enfrió lentamente a 10°C durante 2 a 3 horas (0.5 g de semillas (-5%) se agregó a 55°C). El precipitado se filtró, se lavó con 40 mi de tolueno/n-heptano 1/6 (v/v) y se secó al vacío a 40°C. El rendimiento de los sólidos incoloros es 7.3 g, 61 % de teoría.

Claims (34)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES proceso para preparar (S,S)-cis-2-benzhidril-3-bencilaminoquinuclidina que comprende los pasos de: poner en contacto un compuesto que contiene una mezcla de R- y S- isómeros y tiene la fórmula con una cantidad efectiva de un ácido orgánico quiral en presencia de un solvente orgánico y una cantidad efectiva de un ácido carboxílico orgánico para convertir dicho R-isómero en una sal ácido de dicho S-isómero, dicho solvente orgánico es capaz de solubilizar dicho compuesto que contiene dicha mezcla de R- y S-isómeros, a la vez que precipita dicha sal ácido y dicho ácido carboxílico orgánico es diferente de dicho ácido orgánico quiral; neutralizar dicha sal ácida con una base para suministrar un S-isómero a partir de una cetona quiral de la fórmula y hacer reaccionar dicha cetona quiral con una amina orgánica en presencia de un ácido Lewis para suministrar la correspondiente imina y reducir dicha imina.
2. 2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está presente como una mezcla racémica.
3. 3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal ácida es una sal de tartrato de (2S)-benzhidril-3-quinuclidinona.
4. 4. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido orgánico quiral es ácido L-tartárico.
5. 5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha cantidad efectiva de dicho ácido orgánico quiral empleado es al menos un equivalente o más.
6. 6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente orgánico es un alcohol.
7. 7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho alcohol es etanol.
8. 8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho alcohol es alcohol desnaturalizado.
9. 9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido carboxílico orgánico es ácido acético, ácido propiónico o ácido butírico.
10. 10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho ácido carboxílico orgánico es ácido acético.
11. 11 .- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha cantidad efectiva de dicho ácido carboxílico orgánico empleado es al menos un equivalente, en relación a dicho compuesto.
12. 12.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha base es bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
13. 13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha base se agrega con enfriamiento para mantener una temperatura por debajo de 25°C hasta alcanzar un pH de aproximadamente 9.
14. 14. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha neutralización se realiza en presencia de una mezcla de solvente bifásica.
15. 15. - El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha mezcla de solvente bifásica comprende un segundo solvente orgánico y agua.
16. 16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho segundo solvente orgánico es tolueno, acetato de etilo, o metil t-butil éter.
17. 17. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido Lewis es una sal de aluminio.
18. 18. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicha sal de aluminio es triisopropóxido de aluminio.
19. 19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido Lewis es una sal de titanio.
20. 20. - El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicha sal de titanio es tetraisopropóxido de titanio.
21. 21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos un equivalente o más de dicho ácido Lewis se emplea en relación con el S-isómero de la cetona quiral.
22. 22. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha ¡mina se reduce haciendo reaccionar la misma con un agente de reducción en presencia de un catalizador de metal noble.
23. 23. - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho catalizador de metal noble es un catalizador de soporte de paladio o de soporte de platino.
24. 24. - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho catalizador de metal noble es platino sobre carbono.
25. 25. - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho agente de reducción es hidrógeno.
26. 26. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha amina orgánica es una arilalquilamina.
27. 27. - El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicha arilalquilamina es bencilamina.
28. 28.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal ácida se produce en un rendimiento superior al 50%.
29. 29.- El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho rendimiento es de 85 a 90%.
30. 30.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha imina re reduce inmediatamente después de la formación de la misma.
31. 31.- Una sal de (2S)-benzhidril-3-quinucl¡dinona, dicha sal se encuentra sustancialmente en forma enantioméricamente pura.
32. 32.- La sal de conformidad con la reivindicación 31 , la cual es la sal de tartrato.
33. 33. - Una (2S)-benzhidril-3-quinuclidinona sustancialmente en forma enantiomérica pura.
34. 34. - Una ¡mina sustancialmente en forma enantiomérica pura de (2S)-benzhidril-3-quinuclidinona.