MXPA05001761A - Derivado de acido r(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico con accion glicinergica. - Google Patents
Derivado de acido r(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico con accion glicinergica.Info
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Abstract
El uso de acido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado, nitrogeno sustituido por un (C1-C6)alquil, (C3-C6)alcanoil, 3-oxo(C5-C6)alquil, 3-oxo(C4-C6)alquen-2-il, fenhl(C1-C6)aIquil, fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(C1-C6)alquil, gemdifenhl(C2-C6)alquenhl, (C1-C6)alcanoil, optionalmente N-substituido alanil, optionalmente N ,N'-destituido lisinoil, fenil(C1-C6)alquilideno o grupo gem-difenil(C1-C6)alquilideno, y de otras sales farmaceuticamente aceptables, para preparacion de medicamentos previsto para el tratamiento enfermedades de CNS debido a la reduccion de transmision glicinergica, particularmente para el tratamiento de autismo, esquizofrenia, y enfermedad de Alzheimer, es descrito.
Description
DERIVADO DE ÁCIDO R(+)-2-AMINO-3-HIDROXIPROPANOICO CON ACCIÓN GLICINERGICA
OBJETIVO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado para la preparación de medicamentos para el tratamiento del Sistema Central Nervioso (CNS) enfermedades debido a la reducción de transmisión glicinérgica, composiciones farmacéuticas que comprenden un nuevo derivado de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico como activo pnncipal, así como compuestos derivados de ácido ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico.
FONDO DE LA INVENCIÓN
Siguiendo el descubrimiento de la glicina ligada al sitio acoplado al receptor NMDA en el nivel de CNS, se ha sugerido que una deficiencia en la transmisión de glicinergica y/o glutaminergica en el nivel del receptor NMDA es una de las causas de enfermedades que envuelven desordenes cognitivos y de memoria tal como el autismo, desordenes de aprendizaje en niños, esquizofrenia y enfermedad de Alzheímer. Las substancias que son capaces de realzar la transmisión glicinergica son así capaces de mejorar los desordenes cognitivos y desordenes amnésicos acompañando estas enfermedades.
ARTE ANTERIOR
Es sabido que la glicina es una de las más poderosas agonistas del sitio receptor de glicina NMDA y de otros D-aminoácidos, incluyendo D-serina, son muy buenos agonistas, pero con una afinidad más débil que la de glicina. Un resumen de periódico en la materia fue publicado en CNS Revisión de Medicinas, 1995, 1 (2), 227-260.
También es sabido que los síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia pueden ser tratados con glicina o con sus precursores o aún con glicina antagonista retomada. En particular, los documentos US 5,837,730 y US 5,854,286 muestran que muy altas dosis orales (>30 g/día) de glicina o de compuestos que inducen elevaciones en el nivel de glicina en CNS mediante la administración de glicina como precursor o el que substituiría por glicina en el sitio de la glicina del complejo NMDA, permite una mejora en ios síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia. Entre estos compuestos, los documentos que mencionan gicinamida, treonina y D-serina.
US 6,228,875 muestra que las enfermedades neuropsiquiatricas caracterizadas por una deficiencia en la neurotransmisión por el receptor NMDA pueden ser aliviados por medios de una acción de composición como un agonista del sitio de la glicina en el receptor NMDA. Entre estos agonistas, dicho documentos notablemente menciona D-serina, D-serina éster, D-serina alquilatada o precursores de D-serina. El mismo documento describe un tratamiento clínico doblemente oculto en el cual la D-serina, administrada en una dosis de 2 g/día, es efectivo en el tratamiento de esquizofrenia, aún en pacientes que tienen pequeña respuesta a tratamientos convencionales de medicina antisicótica. Los resultados del estudio descrito en este documento permiten la conclusión de que la D-serina, que desafía tener una afinidad más baja que la glicina está clínicamente activa en una dosis 15 veces más débil que lo esperado por la glicina, es indudablemente no solo un mero substituto de glicina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora que se ha descubierto que los derivados de D-serina, principalmente derivados de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, evaluado en pruebas predicativas para una mejora en la actividad de la transmisión de glicinergica, han probado ser superiores a D-serina.
Más particularmente, se ha encontrado que el ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, substituido en nitrógeno con un grupo (C3-C6)alquen¡l, 3-oxo(Cs-C6)alquil, 3-oxo-(C -C6)alquen-2-il, fenil(C1-C6)alquil, fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(CrC6)alquil, gem-difenil(C2-C6)alquenil, (CrC6)alcanoil, opcionalmente N-substituido 2-aminopropionil, opcionalmente ?,?'-disubstituido 2,6-diamino- ?-hexanoil, phenyl(Ci-C6)alquilideno o gem-difenil(Ci-C6)alquilideno, a pesar de que el contenido es más bajo en D-serina, es capaz de apoyar la transmisión de glicinergica en pacientes que sufren de enfermedades CNS debido a la reducida transmisión de glicinerica, particularmente en pacientes que sufren de enfermedades de autismo, esquizofrenia, o Alzheimer, en dosis más pequeñas que en aquellas usadas para glicina y a lo más en aquilas altas usadas para D-serina. También se ha encontrado que entre dichos derivados de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, opcionalmente esterificados ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, N-substituido por un grupo alquil teniendo al menos un fenil radical opcionalmente substituido, tiene una actividad más alta en vivo que aquella de D-serina y de sus derivados alquilatados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Además, de acuerdo a uno de estos aspectos, la presente invención es concerniente al uso de un ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de formula I donde Ra es un hidrogeno, Ra' es un hidrogeno, un grupo (C3-C6)alquenil, 3-oxo(C4-C6)alquil o 3-oxo-(C4-C6)alquen-2-il con cadena derecha o ramificada, un grupo fenil(C C6)alquil, fenil(C2-C6)alquenil, (C2-C6)alcanoil, gem-difenii(CrC6)a!quil, gem-difenil(C2-C6)alquenil, (C3-C6)alquenoil, R(+)-2-aminopropionil, S(-)-2-aminopropionil, N-(C2-C6)alcano¡i-R(+)-2-aminopropionii, N-(C2-C6)alcanoil-S(-)-2-aminopropionil, N-benziloxicarbonil-R(+)-2-aminopropionil, N-benziloxicarbonil-S(-)-2-aminopropionil, R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, S(-)-2,6-diamino-n-hexano¡l, N,N'-bis-(C2-C6)alcanoil-R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, N.N'-ÍCa^alcanoil-SÍ-^.e-diamino-n-hexanoil, ?,?'-bis-benziloxicarbonil-R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'bis-benziloxicarbonil-S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil; o Ra y Ra' son juntos un grupo fenil(Ci-C6)alquilideno o gem-difenil(CrC6)alquilideno Ra" es un hidrogeno, un grupo (CrC6)alquil o (C3-C6)cycioalquil(C1-C6)alquil con cadena derecha o ramificada fenacetil o fenil, el grupo o grupos fenil presentes en el Ra, Ra' y Ra" substitutos siendo no sustitutos o sustitutos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, alcoxi(CrC3), ciano, nitro o acetil, con a cláusula que cuando Ra y Ra' son ambos H, entonces Ra" es otro que hidrogeno, metil o etil; o de una sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de desordenes cognitivos o desordenes amnésicos que acompañan enfermedades de CNS debido a la reducida transmisión de glicenergica, particularmente para el tratamiento de enfermedades de autismo, esquizofrenia, y Alzheimer.
Entre los componentes de la formula I donde Ra' es un grupo gem-difenil(Ci-Ce)alquil aquellos en los cales Ra' es un grupo co-difenil(C2-C6)alquil son particularmente ventajosos.
La actividad de estros productos ha sido evaluada en una prueba predicativa para esta clase de actividad que consiste en evaluar la actividad de un animal locomotor. Es realizada en grupos de 10 ratones habiendo recibido los componentes a prueba por (8mg/kg) 5 minutos antes de la inyección de fenicilidina (4mg/kg). Los animales son puestos en una "campo abierto" dividido en 9 cuadrados iguales. Una cámara registra sus actividades durante 25 minutos, la actividad locomotora expresada como el numero de cuadros cruzados por minuto.
Entre los derivados arriba mencionados, los siguientes compuestos conocidos, con el número de registro de Servicio Químico de Abstractos (CAS No.) dado en soportes, isopropil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato (CAS No. 1 17426-05-8) y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente clorhidrato (CAS No. 04055-30-3), benzil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato (CAS No. 133099-79-3) y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente clorhidrato (CAS No. 1551651-44-4), Ácido N-[R(+)-2-am¡nopropioni]]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico (CAS No. 61427-68-7), y sus sales farmacéuticamente aceptables, Ácido N-[S(-)-2-aminpropionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico (CAS No.
1 115-50-0), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácido N-[2-[S(s)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3- hidroxipropanico (CAS No. 17460-58-1 ), y sus sales farmacéuticamente aceptables, Ácido N-acet¡l-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico (CAS No. 152612-69-6), y sus sales faramaceuticamente aceptables. Ácido N-benzil-R(+)-2-amino-3-hydroxipropanolco (CAS No. 106910-77-4), y sus sales farmacéuticamente aceptables, - Etil R(+)-N-[(1-metil-3-oxo)-1-buten-1-yl]-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptable, Ácido R(+)-N-(3-fenil)propil-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, Etil R(+)-N-(3-fenil)prop¡l-2-amino-3-hidrox¡propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables,
Son particularmente ventajosas para el uso previsto.
Los compuestos de la formula I, particularmente los compuestos específicos arriba mencionados, son administrados a pacientes que necesitan un incremento de transmisión glicinergica en una dosis diaria la cual no exceda de 10g al día en la cual tiene mayor ventaja entre 200 y 7500 mg y mayor ventaja entre 250-5000 mg. La dosis preferida, 500 a 3000 mg o 750 a 2000 mg, permite una buena mejora de transmisión de glicinergica y también mejora los síntomas negativos de esquizofrenia, los síntomas de la enfermedad de alzheimer y el comportamiento en casos de autismo. Para la administración a pacientes, los compuestos que son usados como principales activos destinados a mejorar la transmisión de glicenergica están incluidos en las composiciones farmacéuticas formuladas en unidades dosificadas conteniendo 10 mg a 1200 mg, mayos ventaja de 50 a 1000 mg de principio activo. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende, como activo principal, una dosis de efecto farmacológicamente de un ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de la formula II.
Donde Rb es n hidrogeno, Rb' es un hidrogeno, un grupo (C3-C6)alquenil, 3-oxo(C4-C6)alquil, 3-oxo-(C4-C6)alquen-2-il con cadena derecha o ramificada, o un grupo fenil(C C6)alquil fenil(C2-C6)alquenil, (C2-C6)alcanoil, gem-difenil(C1-C6)alquil, gem-difenil(C2-C6)alquenil, (C3-C6)alquenoil, N-(C2-C6)alcanoil-R(+)-2-aminopropionil, N-(C2-C6)aicanoil-S(-)-2 aminopropionil, N-benziloxicarbonil-R(+)-2-aminopropionil, N-benziloxicarbonil-S(-)-2-aminoprionil, R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'-bis-(C2-C6)aicanoil-R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'-(C2-C6)alcanoil~S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'-bis-benziloxicarbonil-R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, ?,?'-bis-benziloxicarbonil-S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil, o Rb y Rb son juntos un grupo fenil(Ci-C6)alquilideno o gem-difen¡l(C Cs)alqu¡l¡deno; Rb" es hidrogeno, un grupo (C C6)alquil o (C3-C6)c¡cloalqu¡l(Ci-C6)alqu¡l con cadena derecha o ramificada un grupo fenil(CrC2)alqu¡l, fenacetil o fenil, el grupo o grupos fenil presentados en el Rb, Rb' y Rb" siendo no sustituidos o sustituidos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, (Ci-C3)alcoxi, ciano, nitro o acetil, con la cláusula que, cuando Rb y Rb' ambos son H, entonce Rb" es otro que el hidrogeno, metil, etilo o benzil no sustituido y que cuando Rb es hidrogeno y Rb' es un benzil no sustituido, N-benziloxicarbonil-S(-)-2-aminopropionil, R(+)-2-aminopropionil o S(-)-2-aminopropionil, entonces Rb" es diferente a el hidrogeno; o de una sal farmacéuticamente aceptable, en adición con un portador farmacéuticamente aceptable.
Entre los componentes de la formula II donde Rb' es un grupo gem-difenil(Cr C6)alquil, esos en los cuales Rb' es un grupo co-d¡fen¡l(C2-C6)alquil son particularmente ventajosos.
Entre los activos principales arriba mencionados de la formula II, 2-oxo-2-fenilet.il R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, - ciclopropilmetil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4-acetiIfenil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[R(+)-2-,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[S(-)-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-am¡no-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-[S(-)-2-aminopropionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[S(-)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-[2-[S(-)-benziloxicarboniiamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[R(+)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables métil N-[2-[R(+)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[S(-)-N,N'-bis-benziloxicarbon¡l-2,6-diaminohexano¡l]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[R(+)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[S(-)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-[2-[R(+)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino- 3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-benzil-R(+)-2-amino-3-hidroxipronoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil R(+)-N-[(1-metil-3-oxo)-1-buten-1-il]-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido R(+)-N-(3-fenii)propil-2-amino-3-h¡drox¡propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil R(+)-N-(3-fenil)prop¡l-2-am¡no-3-hidroxipropanoato farmacéuticamente aceptables,
son particularmente interesantes principios activos. En la mencionada composición farmacéutica para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, transdermal o rectal, el principio activo puede ser administrado, en la dosis más apropiada en adición con portadores de farmacéutica tradicional en animales y humanos. Las formas de administración convenientes comprenden formas orales como tabletas, cápsulas, polvos, granulados y soluciones orales o suspensiones, administración sublingual y bucal o administración en forma parental o rectal. De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención provede un nuevo ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de la formula III
donde R es un hidrogeno; R' es un hidrogeno, fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(Ci-C6)alquil otro como el benzidril, gem-difenii(C2-C6)alquenil; o R y R' son juntos un grupo fenil(C-]-C6)alqulideno o gem-difenil(Ci-C6)alqulideno; R" es un hidrogeno o un grupo (C-|-C6)alquil, (C3-C6)cycloalquil(Ci-C6)alquil, fenil(Ci-C2)alquiI fenacetil o fenil; el grupo o grupos fenil siendo no substituidos o subtituidos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, (Ci-C3)alcoxi, ciano, nitro o acetil con la cláusula que, cuando R y R' ambos son hidrógenos, entonces R" es otro hidrogeno; y sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los componentes de la formula III en la cual ' es grupo gem-difenil(C1-C6)alquil otro como benzidril, aquellos en los que R' es un grupo o-difenil(C2-C6)alqu¡I son particularmente ventajosos. Entre los componentes de la formula III, - ácido R(+)-N-(4,4-difenil)butil-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido R(+)-N-[(4,4-difenil)-3-butenil]-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido R(+)-N-[(a-fenil-(2-hidroxi)benzilideno]-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, son particularmente ventajosos.
Los componentes de la invención, en la cual son derivados N-substitución de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico o de los ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables, son sintetizadas de acuerdo a los métodos de preparación tradicional de ésteres de aminoácidos derivado y de sus ésteres.
Ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico esters pueden ser obtenidos mediante la reacción de un derivado funcional de D-serina con una esterificación de alcohol o fenol o por saponificación en posición 4 del metil o etil (R)-3-terf-butoxicarbonil-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxilato, esterificación del ácido (R)-3-ferf-butoxicarbonil-2,2-dimetiloxazolidina-4-carboxilico mediante la reacción de un derivado functional con la esterificación de alcohol o fenol en la presencia de un protón aceptador, por ejemplo de una base teriaria tal como 4-dimetilaminopiridina, metilmorfolina, etilmorfolina o diisopropilamina, and saponificación de ferc/aro-butil ester con ácido trifluoroacetico el cual concurrentemente produce la descomposición del ciclo oxazolidino y la formación del deseado ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico éster en forma de su sal de ácido trifluoroacetico el cual en su vuelta, puede ser neutralizado o convertido en otra sal. Los esteres así obtenidos pueden ser transformados en derivados N-substitución y en sales farmacéuticamente aceptables, N-monosubstitución puede ser llevada a cabo mediante la reacción de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico éster con un haluro de formula: Ra'-Hal (IVa), Rb'-Hal (IVb) ó R'-Hal (IV) donde Ra', Rb' and R' tienen el significado arriba mencionado, en la presencia de una base orgánica terciaria tal como 4-dimetilaminopiridina, 4-metil- o 4-etilmorpolina, o de una base inorgánica tal como un bicarbonato alcalino tal como sodio de hidrogeno carbonatado. Donde Ra', Rb' y R' son opcionalmente substituidos grupos alcanoil, el correspondiente acilo halogenuro, puede ser reemplazado por otro derivado funcional tal como una mezcla de anhídrido, un éter activo o el ácido de libre forma, apropiadamente activado por ejemplo por diciclohexilcarbodiimida. Si el grupo alcanoil es substituido en el alquil con un grupo amino, el último será convenientemente protegido por uno de los grupos convencionales de protección de la química péptido, por ejemplo por una grupo benziloxicarbonil.
En una forma similar, los mencionados haluros, donde Ra', Rb' o R' son otros que un grupo alcanoil, puede ser reemplazado por un componente de la formula Ra'-X (IVa'), Rb'-X (IVb') ó R'-X (IV) donde X representa un grupo que abandona tal como un radical alcanesulfoniloxi, tal como un metanesulfoniloxi, o un radical benzenesulfoniloxi, que siendo el últino no sustituido o sustituido en el ciclo benzano preferiblemente con un grupo metil, tal como p-toluenesulfoniloxi.
Los componentes de la formula I, II o III donde Ra ó Rb ó R es hidrogeno Ra' ó Rb' ó R' es otro que un grupo alcanoil, también puede ser preparado por la afinación reductiva mediante la reacción de aldehido o quetona correspondiente a el compuesto Ra'-H ó Rb'-H ó R'-H con D-serina es preferentemente en la forma de uno de sus ésteres, en la presencia de un agente reducido tal como cianoborohidrido de sodio. Si el éster tiene un grupo que es sensitivo a la reducción de agentes, por ejemplo una ketona, este grupo es convenientemente protegido como un ketal o enol éter.
La preparación de los componentes de la formula I, II ó III, donde Ra and Ra', or Rb y Rb', o respectivamente, R y R' juntos, forman un grupo fenil(C C6)alquilideno, que es llevado a cabo mediante la reacción de D-serina o un éster relacionado con un fenil(C -C6)carboxaldehido bajo la preparación de condiciones de bases Schiff. De manera similar, los componentes de la formula I, II or III donde Ra y Ra', o Rb y Rb', o R y R', juntos forman un grupo gem-difenil(CrC6)alquilideno, son preparados por la reacción de D-serina o uno de los ésters relacionados con una benzofenona, si el producto deseado tiene la formula I, II ó III donde Ra y Ra', ó Rb y Rb', ó R y R' juntos forman un grupo gema-difenil(Ci)alquil (difenilmetil); o con una gem-difenil(C2-C6)carboxaldehido, si el producto deseado tiene la formula I, II ó III donde Ra y Ra', o Rb y Rb', o R y R' juntos forman un grupo gem-difenil(C2-C6)alquil, de acuerdo a las condiciones de la preparación base Schiff.
La palabra "fenil" usada en la descripción general, comprende cualquier grupo fenil que pueda ser no sustituido o sustituido por un átomo de halógeno o mediante un grupo hidroxi, (Ci-C3)alcoxi, ciano, nitro o acetil. Cuando la D-serina metil o etil ásteres es usada como un componente inicial, la N-substituida derivada así obtenida es un intermediario cuando es saponificada para preparar un componente de la formula I, II o III donde Ra", Rb" o R" es hidrogeno, donde el derivado N-substituido así obtenido es el producto final donde un éster es otro que el éster metil o etil es usado como componente inicial.
El ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado puede ser aislado en una forma libre o sales química o farmacéuticamente aceptables. Considerando el carácter anfótero de los componentesde la presente invención, las sales pueden ser aquellas con bases minerales u orgánicas, por ejemplo con hidróxido de sodio o trometamol, o con ácidos minerales ú orgánicos tales como el hidroclórico o el trifluoroacetato. En el caso de los componentes de la formula I , las sales química o farmacéuticamente aceptables son incluidas en la invención. La expresión "químicamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos de la formula I que son usados para el aislamiento o purificación de los nuevos productos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención.
EJEMPLO 1 Ciclopropilmetil 2-(R)-am¡no-3-hidroxipropanoato clorhidrato Ciclopropilcarbinol (15 mi) es enfriado a 0°C y acetil cloruro (1 .37 mi) se agrega. Después se sujeta a agitación for 10 minutes en 0°C, se agrega D-serina (750 mg) y la solución es llevada a reflujo por 2 horas. La reación de la mezcla es concentrada, recubierta con una solución saturada de carbonato de potasio y extraída con etil acetato. La fase orgánica es secada en gS04, filtrada y concentrada. El producto es recubierto en un mínimo de metanol y una solución de ácido hidroclórico 1 N se agrega en el éter. El solvente es evaporado al vacío para obtener el producto deseado como un color café sólido (250 mg). Punto de fusión: 12-1 18°C. RMN 1 H (CD3OD) d 4.07 (m, 5H); 1.18 (m, 1 H); 0.64 (m, 2H); 0.37 (m, 2H).
EJEMPLO 2 4-aceti¡fen¡I 2-(R)-amino-3-hidroxipropanoato trifluoroacetato (a) metil 3-tert-butoxicarbonil-2, 2-dimetiloxazolidina-4-(R)-carboxilato. El producto es preparado de acuerdo al método descrito en el artículo de P. Garner, J.M. Park, J. Org. Quím. 1987, 52, 2361 -2364. (b) ácido 3-tert-butoxicarbonil-2, 2-dimetHoxazolidina-4-(R)-carboxilico. Metil 3-tert-butoxicarbonil-2,2-dimetiloxazolidina-4-(R)-carboxilato (3.0 g) es disuelto en una mezcla de tetraidrofurano (THF)/H20 (3/1 ; 30 mi), y LiOH.H20 (684 mg) se agrega. Después de sujeta a agitación por 3 horas a temperatura ambiente, la reacción de la mezcla es acidificada con un ácido cítrico 1 N (1 1 mi). THF está concentrado y la fase acuosa es extraída con acetato etil. La fase orgánica es secada en MgS04l filtrada y concentrada para obtener el producto esperado como un aceite viscoso anaranjado (1.36 g). (c) 4-acetilfeni¡ 3-tert-butox ¡carbón i 1-2, 2-dimetiloxazolidina-4-(R)-carboxilato. En 0°C, ácido 3-tert-butoxicarbonil-2,2-dimetiloxazolidina-4-(R)-carboxilico (1.0 g) se disuelve en el acetato etílico (25 mi), diciclohexilcarbodiimida (DCC; 1 .26 g) es entonces agregado y la reacción de la mezcla es sujeta a agitación por 45 minutos a 0°C. La dimetilaminopiridina (DMAP; 100 mg) y 4 -hidroxiacetofenona (565 mg) son sucesivamente agregadas, la reacción de la mezcla es entonces regresada a temperatura ambiente. Después de 5 horas de agitación, la mezcla es filtrada y el líquido filtrado se lava con una solución de hidrogeno de sodio carbonatado saturado, entonces con una solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se seca con MgS0 , filtrada y concentrada. El aceite anaranjado obtenido es purificado mediante una cromatografía en sílice para obtener el producto deseado como un aceite . transparente (940 mg). (d) 4-acetilfenil 2-(R)-amino-3-hidroxipropanoato trifluoroacetato Bajo nitrógeno, 4-acetilfenil 3-tert-butox¡carbonil-2,2-dimetiloxazolidina-4-(R)-carboxilato (440 mg) se disuelve en diclorometano (15 mi), y ácido trifluoroacetico (TFA; 8 mi) se agrega. Después de ser sujeto a agitación por 1 hora, la reacción de la mezcla es concentrada y se le agrega el éter. La formada precipitación es filtrada, entonces secada al vacio para obtener el producto deseado como un polvo blanco (280 mg). Punto de ebullición: 1 5-118°C. RMN 1H (CD3OD) d 8.12 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 4.49 (m, 1 H); 4.25 (dd, 1 H); 4.08 (dd, 1 H); 2.56 (s, 3H).
EJEMPLO 3 Etil N-[2-[S(-)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-am En 0°C, N-benziloxicarboni)-S(-)-alanina (3.0 g), R(+)-serina etil éster hidrocloruro (2.28 g), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt.H20; 1 .82 g) y N-etilmorfolina (1.69 mi) son disueltos en tetrahidrofurano (THF; 30 mi). Entonces diciclohexilcarbodiimide (DCC) (2.91 g) se agrega y la mezcla se regresa a temperatura ambiente. Después se sujeta a agitación por 5 horas, la solución es filtrada, aclarada con THF y el líquido filtrado es concentrado. El residuo se recubre en diclorometano y la fase orgánica es sucesivamente lavada con una solución de sodio carbonatado saturado, solución de agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica es secada en gS04, secada en el filtro y concentrada. El sólido obtenido es purificado por cromatografía en sílice para obtener el producto deseado como un polvo blanco (2.5 g).
EJEMPLO 4 Etil N-[S(-)-2-am¡nopropionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato clorhidrato El Etil N-[2-[S(-)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato (1.0 g) obtenido como se ha descrito en el ejemplo 3, es disuelto en etanol (25 mi), y una solución concentrada de ácido hidroclórico (0.25 mi) y paladio en carbón (150 mg) son agregados. La mezcla de la reacción es puesta bajo atmósfera hidrogenada (P = 1.3 bar) por 30 minutos, después es filtrada en quelite. El líquido filtrado se seca evaporando para obtener el producto deseado como un polvo beige (635 mg). Punto de ebullición: 163- 68°C. RMN H (CD3OD) d 4.55 (m, 1 H); 4.21 (q, 2H),; 4.05 (m, 1 H); 3.9 (m, 2H); 1.54 (d, 3H)¡ 1.28 (t, 3H).
EJEMPLO 5 Etil N-[2-[R(+)-N, N'-bis-benzilox¡carbonil-2, 6-diaminohexanoH]-R(+)-2-amino-3- hidroxipropanoato En 0°C, N,N'-bis-benziloxicarbonil-R(+)-lisina (2.51 g), R(+)-serina etil éster clorhidrato (1.03 g), HOBt.H20 (0.82 g) y N-etilmorfolina (0.76 mi) son disueltas en THF (30 mi). Entonces DCC (1 .31 g) se agrega y la media se regresa a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción es filtrada en material sinterado, lavado con THF, y entonces el líquido filtrado es puesto a secado concentrado. El residuo es recubierto en acetato de etíl y la fase orgánica es lavada con una solución de sodio carbonatado saturado, después con un solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada en MgSC , filtrada y concentrada. El sólido obtenido es purificado por cromatografía en sílice para obtener el producto deseado como un blanco sólido (1.14 g). Punto de ebullición: 133-136°C. RMN 1H (CDCI3) d 7.28 (brs, 10H); 6.94 (brs, NH); 5.55 (brs, NH); 5.1 1 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 4.99 (brs, NH); 4.62 (m, 1 H); 4.22 (q, 3H); 3.96 (brs, 2H); 3.21 (m, 2H); 1.72 (m, 6H); 1.27 (t, 3H).
EJEMPLO 6 Metil R(+)-N-(4, 4-difenil)buti¡-2-amino-3-hidroxipropanoato (a) 1 , 1-D¡fenil-4-bromobuteno. En 0°C, ciclopropil-difenil-carbinol (10.0 g) se disuelve en una solución de bramido hidrogeno 48% (40 mi). Después se sujeta a agitación por 5 horas a 0°C, la media es diluida con agua y diclorometano, entonces la fase orgánica es lavada tres veces con agua. La fase orgánica se seca en MgS04, filtrada y concentrada para obtener el producto esperado como un aceite anaranjado (1 1.89 g). (b) 1, 1-Difenil-4-bromobutano. 1 ,1-difenil-4-bromobuteno (10.0 g) se disuelve en etanol absoluto (100 mi) y paladio en carbón (400 mg) se agrega. La reacción de la mezcla se pone bajo hidrogeno ambiental (P = 3.3 bar) por 6 horas. La mezcla es filtrada en quelito, el líquido filtrado es concentrado para obtener el producto deseado como un aceite anaranjado (9.24 g).
(c) metil R(+)-N-(4,4-difenil)butil-2-amino-3-hidroxipropanoato. D-serina etil éster clorhidrato (1.5 g) se disuelve en dimetilformamida (DMF; 20 mi), carbonado de sodio hidrogenado (1.78 g) se agrega y 1 ,1-difenil-4-bromobutano (3.35 g) se disuelve en DMF (5 mi). La reacción de la mezcla se eleva a 85°C por 1 hora, después concentrada al vacío. El residuo es recubierto con acetato etil y agua, entonces la fase orgánica se lava tres veces con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica es secada en gS04, filtrada y concentrada al vacío. La purificación por cromatografía en sílice para obtener el producto deseado como un aceite amarillo más flojo (1.38 g).
EJEMPLO 7 Ácido R(+)-N-(4,4-d¡fenil)butil-2-amino-3-hidrox¡propano¡co clorhidrato At 0°C, metil R(+)-N-(4,4-difenil)butiI-2-amino-3-hidroxipropanoato (600 mg) se disuelve en una mezcla de THF/H20 (3/1 ; 20 mi) y una solución de hidroxido de sodio 5N (0.7 mi) se agrega. Después de 15 minutos a 0°C, la mezcla de la reacción se regresa a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla es nuevamente enfriada a 0°C, una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mi) se agrega, la mezcla es entonces concentrada al vacío. El sólido obtenido es triturado en isopropanol hirviendo y la mezcla se calienta en el liquido filtrado. Después de la evaporación del líquido filtrado, el producto deseado es obtenido como un polvo amarillo limpio (303 mg). Punto de ebullición: 70-75X. RMN H (CD3OD) d 7.18 (brs, 7H); 7.05 (m, 3H); 3.88 (m, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.00 (m, 1 H); 2.08 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 8 Metil R(+)^~[(4,4-diTenil)-3-butenil]-2-amino^ R(+)-serína metil éster clorhidrato (1 ,0 g) se disuelve en dimetilformamida (DMF), sodio hidrogeno carbonatado (1.08 g) y 1-(4-bromo-1-fenilbut-1-enil)benzeno (2.03 g) se agregan. Después de ser sujeto a agitación toda la noche a temperatura ambiente la media es concentrada al vacío. El residuo es recubierto en acetato etil entonces la fase orgánica se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca con MgS04, filtrado y concentrado. El producto deseado se obtiene como un polvo blanco (600 mg).
EJEMPLO 9 Ácido R(÷)-N-[(4, 4-difenil)-3-butenil]-2-amino-3-hidroxipropanoico clorhidrato En 0°C, metil R(+)-N-[(4,4-difenil)-3-butenil]-2-amino-3-hidroxipropanoato (600 mg) se disuelve en una mezcla de THF/H20 (3/1 ; 20 mi), entonces una solución de hidroxido de sodio 5N (700 pL) se agrega. Después de ser sujeta a agitación por 15 minutos a 0°C, la mezcla de la reacción se deja a temperatura ambiente por 45 minutos y entonces la solución se vuelve a enfriar a 0°C. Una solución de ácido de clorhidrato 1 N (4 mi) se agrega y la media es concentrada al vacío. El sólido obtenido es triturado en isopropano! hirviendo, después es filtrado. Después de la evaporación del líquido filtrado, el producto deseado se obtiene como un forma amarilla limpia (303 mg). Punto de ebullición: 130-135°C. RMN H (CD3OD) d 7.31 (m, 3H); 7.15 (m, 6H); 6.00 (t, 1 H); 3.79 (m, 3H); 3.08 (m, 2H); 2.44 (m, 2H).
EJEMPLO 10 Etil R(+)-N-(3~fenil)propil-2-amino-3-hidroxipropanoato R(+)-serina etil éster clorhidrato (1.0 g) se deja en suspensión en metanol anhídrido, el tamiz molecular 4 A y sodio cianoborohidrido (NaBH3CN, 267 mg) son agregados. Después de ser sujeto a agitación por 15 minutos, 3-fenilpropionaldehido (705 µ?_) se agrega en una porción. Después se sujeta a agitación por 3h30 a temperatura ambiente, la reacción de la mezcla se filtra en material sinterizado y el líquido filtrado es concentrado. El aceite viscoso transparente (1 .95 g) se purifica por cromatografía en sílice para obtener un aceite mas flojo amarillo más claro (900 mg). El residuo es recubierto con un mínimo de éter y una solución de ácido de clorhidrato 1 N se agrega éter (6 mi). La forma precipitada es filtrada, y secada para obtener el producto deseado como un blanco sólido (990 mg). Punto de ebullición: 02- 07°C. RMN H (CD3OD) d 7.25 (m, 5H); 4.30 (q, 2H); 4.11 (m, 1 H); 3,.9 (m, 2H); 3.29 (m, 1 H); 3.08 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.38 (t, 3H).
EJEMPLO 11 Ácido R( +)-N-(3-fenil)propil-2-am¡no-3-hidroxipropanoico clorhidrato El etil R(+)-N-(3-fenil)propil-2-amino-3-hidroxipropanoato del ejemplo 10 (600 mg) se disuelve en una mezcla de THF/ H20 (3/1 ; 20 mi) y LiOH.H20 (175 mg) se agrega. Después se sujeta a agitación durante la noche a temperatura ambiente, el THF se concentra y un y una solución de ácido clorhídrico 1 N (2 mi) se agrega. La precipitación formada se filtra, lavada en agua, después secada en un horno de vacío durante la noche para obtener el producto deseado como un blanco sólido (290 mg). Punto de ebullición: 190-196°C. RMN 1H (DMSO) d 7.25 (m, 5H); 3.73 (m, 1 H); 3.62 (m, 1 H); 3.20 (m, 1 H); 2.85 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 1.90 (t, 2H).
EJEMPL0 12 Etil R(+)-N-[(1-metil-3-oxo)-1-buten-1-il]-2-amino-3-hidroxipropanoato R(+)-serina etil ester clohidrato (3.0 g) se disuelve en metano! ( 50 mi), 5 espátulas de tamiz molecular 4 Á y la acetilacetona (2.55 mi) se agregan y la mezcla es llevada a reflujo durante la noche. La solución es filtrada en quelite, elevada con metanol y el líquido filtrado es secado evaporado. El resido se recubre con acetato etil, se agrega éter, el líquido filtrado es triturado, filtrado y concentrado. La purificación por cromatografía en sílice para obtener el producto deseado como un sólido blanco (1.21 g). Punto de ebullición: 78°C. RMN 1H (CDCI3) d 11 .00 (d, 1 H); 5.00 (s, 1 H); 4.23 (m, 4H); 3.94 (m, 2H); 1.95 (m, 6H); 1.27 (t, 3H).
EJEMPLO 13 Ácido R(+)-N-[a-fenil-(2-hidroxi)benzilideno]-2-amino^ Bajo el nitrógeno, R(+)-serina (1.0 g), o-hidroxibenzofenono (940 mg), metanolato de sodio (512 mg) se disuelven en etanol (50 mi) y la mezcla de la reacción se lleva a reflujo por 3 horas. La media es concentrada al vacío y recubierta en éter. Una solución concentrada de ácido cítrico se agrega y la fase acuosa es extraída con éter. La fase orgánica se seca en MgS04, filtrada y concentrada. El residuo se recubre en un mínimo de éter, triturado y filtrado para obtener el producto deseado como un polvo amarillo (610 mg). Punto de ebullición: 170°C. RMN H (CD3OD) d 7.58 (m, 3H); 7.34 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.67 (m, 1H);4.17(m, 1H); 3.95 (m, 2H).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES de ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de la formula I donde Ra es un hidrogeno, Ra' es un hidrogeno, un grupo (C3-C6)alquenil, 3-oxo(C4-C6)alquil o 3-oxo(C4-C6)alquenil con cadena derecha o ramificada o un grupo fenil(C1-C6)alquil, fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(C -C6)alquil, gem-difenil(C2-C6)alquenil, R(+)-2-aminopropionil, S(-)-2-aminopropionil, N-(C2-C6)alcanoil-R(+)-2-aminopropionil, N-(C2-C6)alcanoil-S(-)-2-aminopropionil, N-benziloxicarbonil-R(+)-2-aminopropionil, N-benziloxicarbonil-S(-)-2-aminopropionil, R(+)-2,6-diamino-/7-hexanoiI, S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'-bis-(C2-C6)alcanoil-R(+)-2,6-diamino-A?-hexanoil, N,N'-(C2-C6)alcanoil-S(-)-2,6-diamino-n-hexanoil, N,N'-bis~benziloxicarbonil-R(+)-2,6-diamino-/i-hexanoil, N,N'-bis-benziloxicarbonil-S(-)-2,6-diamino- ?-hexanoil; ó Ra y Ra' juntos son un grupo fenil(Ci-C6)alquiiideno o gem-difenil(Ci-C6)alquilideno; Ra" es un hidrogeno, un grupo (Ci-C6)alquil o (C3-CB)cicloalquil(Ci-C6)alquil con cadena derecha o ramificada, fenil(Ci-C2)alquil o fenacetil, el grupo o grupos fenil presentes en los sustitutos Ra, Ra' y Ra" siendo no-sustituidos o sustituidos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, (C C3)alcoxi, ciano, nitro o acetil, con el proviso que, cuando Ra y Ra' ambos son H, entonces Ra" es otro que hidrogeno, (d-C6)alquil o no-substituido benzil; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicinas para el tratamiento de desordenes cognitivos o amnésicos los cuales acompañados por enfermedades CNS debido a la reducida transmisión de glicinergica. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 , donde la mencionada enfermedad CNS debido a la reducida transmisión de glicinergica es esquizofrenia. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 , donde la mencionada enfermedad CNS debido a la reducida transmisión de glicinergica es autismo. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 , donde la mencionada enfermedad CNS debido a la reducida transmisión de glicinergica es la enfermedad de Alzheimer. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 a 4, donde el mencionado ácido R(+)-2- amino-3-hidroxipropanoico derivado es seleccionado de el grupo que comprende ácido N-[R(+)-2-aminopropionil]- (+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[S(-)-2-aminopropionyl]-R(+)-2-amino-3- hidroxipropanoico, sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[S(-)- benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico, sus sales farmacéuticamente aceptables, N-benzil-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. Una composición farmacéutica que comprende, como activo principal, una dosis farmacéuticamente efectiva de un ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de la formula II donde Rb es un hidrogeno, Rb' es un hidrogeno, un grupo (C3-C6)alquenil, 3- oxo(C4-C6)alquil o 3-oxo(C4-C6)alquenil con cadena derecha o ramificada, un grupo fenil(C C6)alquil, fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(CrC-6)alquil, gem- difenil(C2-C6)alquenil, N-(C2-C5)alcanoil-R(+)-2-aminopropionil, N-(C2-C6)alcanoil- S(-)-2-aminopropionil, N-benzilox¡carbonil-R(+)-2-aminopropionil, N- benziloxicarbonil-S(-)-2-aminoprop¡onil, R(+)-2,6-diamino-r?-hexanoil, S(-)-2,6- diamino-A?-hexano¡l, N,N'-bis-(C2-C6)alcanoil-R(+)-2,6-diamino-n-hexanoil, ?,?'- (C2-C6)alcanoil-S(-)-2,6-d¡am¡no-/?-hexano¡!, N,N'-bis-benziloxicarbonil-R(+)-2,6-d¡amino-/7-hexanoil, grupo N,N'-bis-benzilox¡carbonil-S(-)-2,6-diam¡no-n-hexanoil¡ ó Rb y Rb', juntos son un fen¡l(C C6)alqu¡lideno ó grupo gem-difenil(C C6)alqu¡lideno; Rb" es un hidrogeno, un grupo (C1-C6)aiquii o (C3-C6)cicloalquil(CrC6)alqu¡l con cadena derecha o ramificada, fenil(Ci-C2)alqu¡l ó fenacetil, el grupo o grupos fenil presentes en el Rb, Rb' y Rb" substituidos siendo no-substituidos o substituidos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, (Ci-C3)alcoxi, ciano, nitro o acetil, con el proviso que cuando Rb y Rb' ambos son H, entonces Rb" es otro que hidrogeno, (C -C6)alquil or no-substituido benzil y otro que, cuando Rb es un hidrogeno y Rb' es un benzil no-sustituido, un N-benziloxicarbonil-S(-)-2-aminopropionil, un R(+)-2-aminopropionil o S(-)-2-aminopropionil, entonces Rb" es otro que hidrogeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en adición con un portador farmacéuticamente aceptable. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 6, donde el mencionado principio activo es seleccionado desde el grupo que comprende 2-oxo-2-feniletil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ciclopropilmetil R(+)-2-amino-3-hidrox¡propanate y sus sales farmacéuticamente aceptables, 4-acetilienil R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[R(+)-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[S(-)-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables; etil N-[S(-)-2-aminopropionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, metí! N-[2-[S(-)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-[2-[S(-)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[R(+)-benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[R(+)- benziloxicarbonilamino]propionil]-R(+)-2-amino-3-hidrox¡propanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, ácido N-[2-[S(-)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[R(+)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diamino exanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, metil N-[2-[S(~)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-[2-[R(+)-N,N'-bis-benziloxicarbonil-2,6-diaminohexanoil]-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables, etil N-benzil-R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoato y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de formula III donde R es un hidrogeno; R' es un hidrogeno, un grupo fenil(C2-C6)alquenil, gem-difenil(C C6)alquil otro que benzhidril, gem-difenil(C2-C6)alquenil; R y R' juntos forman un grupo fenil(Ci-C6)alquilideno o gem-difenil(C1-C6)alquilideno; R" es un hidrogeno o un grupo (Ci-C6)alqu¡l, (C3-C6)cicloalquil(CrC6)alquil, fenil(Cr C2)alquil o fenacetil; el grupo o grupos fenil que son no-substituidos o substituidos por un átomo de halógeno o por un grupo hidroxi, (CrC3)alcoxi, ciano, nitro o acetil, con el proviso que, cuando R y R' ambos son hidrogeno, entonces R" es otro que hidrogeno, (C1-C6)alquil o no-substituido benzil o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácido R(+)-2-amino-3-hidroxipropanoico derivado de acuerdo a la reivindicación 8 de la formula III, donde R' es un grupo uo-difen¡l(C2-C6)alquil. 10. Ácido R(+)-N-(4,4-difenil)butii-2-amino-3-hidroxipropanoico o unas sales farmacéuticamente aceptables. 11. Ácido R(+)-N-[(4,4-difenil)-3-butenil]-2-amino-3-hidroxipropanoico o sales farmacéuticamente aceptables. 12. Ácido R(+)-N-[a-fenil-(2-hidroxido)benziIidano]-2-amino-3-hidroxipropanoico o unas sales farmacéuticamente aceptables.
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