CN1675169A - 具有甘氨酸能作用的r(+)－2－氨基－3－羟基丙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及R(+)－2－氨基－3－羟基丙酸衍生物及其药物学可接受的盐在制备用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病的认知障碍和记忆障碍，特别是治疗孤独症、精神分裂症和阿尔茨海默氏病的药物中的应用，其中该R(+)－2－氨基－3－羟基丙酸衍生物在氮上被以下基团取代：(C1－C6)烷基、(C3－C6)链烯基、3－氧代(C5－C6)烷基、3－氧代(C4－C6)链烯－2－基、苯基(C1－C6)烷基、苯基(C2－C6)链烯基、偕－二苯基(C1－C6)烷基、偕－二苯基(C1－C6)链烯基、(C1－C6)烷酰基、任选地N－取代的2－氨基丙酰基、任选地N，N′－双取代的2，6－二氨基－n－己酰基、苯基(C1－C6)亚烷基或偕－二苯基(C1－C6)亚烷基。

Description

具有甘氨酸能作用的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物
发明目的
本发明涉及R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物在制备用于治疗由于甘氨酸能传递减少而引起的中枢神经系统(CNS)疾病的药物中的应用、包含新R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物作为活性成分的药物组合物以及新的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生化合物。
发明背景
在CNS水平发现结合至NMDA受体的甘氨酸结合部位之后，据认为甘氨酸能和/或谷氨酸能在NMDA受体水平的传递不足是包括认知和记忆障碍疾病如孤独症、儿童学习障碍、精神分裂症、阿耳茨海默氏病的原因之一。
能够加强甘氨酸能传递的物质因此能改善伴随这些疾病的认知障碍和记忆障碍。
现有技术
已知甘氨酸是NMDA甘氨酸部位受体最强的激动剂之一，其它D-氨基酸，包括D-丝氨酸，都是非常有效的激动剂，但是其亲和力相对甘氨酸较弱。关于此主题的文摘刊载于CNS Drug Reviews，1995，1(2)，227-260。
同样已知精神分裂症的负性和认知症状可用甘氨酸或用其前体或甚至用甘氨酸再摄取激动剂治疗。具体而言，文献US 5,837,730和US5,854,286教导，非常高口服剂量(＞30g/day)的甘氨酸或通过作为甘氨酸前体或可在NMDA复合物的甘氨酸部位替代甘氨酸的物质诱导CNS甘氨酸水平升高的化合物，可改善精神分裂症患者的负性症状。在这些化合物中，该文献提及甘氨酰胺、苏氨酸及D-丝氨酸。
US 6,228,875表明特征为NMDA受体神经传递不足的神经精神疾病，可通过NMDA受体甘氨酸部位的激动剂组合物缓解。在这些激动剂中，所述文献特别地提及D-丝氨酸、D-丝氨酸酯、烷基化D-丝氨酸或D-丝氨酸前体。同一文献记载了双盲临床试验，其中，甚至在对传统抗精神病药物治疗反应很小的患者中，以2g/天剂量D-丝氨酸给药治疗精神分裂症也是有效的。由在该文献中记载的研究结果可得出结论，即D-丝氨酸尽管较甘氨酸亲和力低，却在比甘氨酸预期剂量弱15倍的剂量中为临床有效，无疑不仅仅是甘氨酸替代物。
发明内容
如今已发现，在甘氨酸能传递活性改善的预测性试验中进行评估的丝氨酸衍生物，即R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物，经证实优于D-丝氨酸。
更具体而言，已发现氮上被下列基团所取代的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸：(C3-C6)链烯基、3-氧代(C5-C6)烷基、3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷酰基、任选地N-取代的2-氨基丙酰基、任选地N，N’-双取代的2，6-二氨基-n-己酰基、苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基，尽管其在丝氨酸中的含量较低，但在使用剂量比甘氨酸所使用的更低且最多和D-丝氨酸所用一样高时，能够改善由于甘氨酸能传递减少而患CNS疾病的患者、特别是患孤独症、精神分裂症或阿耳茨海默氏病的患者的甘氨酸能传递。
还发现，在所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物中，其中N-被含有至少一个任选地被取代的苯基的烷基所取代的任选地被酯化的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸具有比D-丝氨酸和其烷基化衍生物更高的体内活性。
具体实施方式
因此，根据其一个方面，本发明涉及如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少的CNS疾病的认知障碍和记忆障碍，特别是治疗孤独症、精神分裂症和阿尔茨海默氏病，
其中，Ra为氢，Ra’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra与Ra’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Ra”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Ra、Ra’与Ra”取代基上的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Ra与Ra’都为H时，Ra”不是氢、甲基或乙基。
在其中Ra’为偕-二苯基(C1-C6)烷基的式I化合物中，特别有利的是那些其中Ra’为ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
这些产物的活性已经在该类型活性的预测性试验中得以评估，该评估由评价动物运动行为组成。对多组在注射苯环利定(4mg/kg)15分钟前口服接受受试化合物(8mg/kg)的10只小鼠进行评估。将动物放置在分割成9个相等正方形的“敞开区域”(open field)。用摄像机记录它们25分钟内的活动，运动行为用每分钟经过的正方形数表示。
在上述衍生物中，下列已知化合物特别利于预期的应用，其化学文摘服务社登记号在括弧内给出，
-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯(CAS No.117426-05-8)及其药物学可接受的盐，特别是盐酸盐(CAS No.104055-30-3)，
-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯(CAS No.133099-79-3)及其药物学可接受的盐，特别是盐酸盐(CAS No.151651-44-4)，
-N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.61427-68-7)，及其药物学可接受的盐，
-N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.1115-50-0)，及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.17460-58-1)，及其药物学可接受的盐，
-N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.152612-69-6)，及其药物学可接受的盐，
-N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸(CAS No.106910-77-4)，及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐。
式I的化合物，特别是上述特定化合物向需要增加甘氨酸能传递的患者给药，给药的日剂量为不超过10g每日，且有利地介于200到7500mg之间，更有利地介于250到5000mg之间。优选的剂量，500到3000mg或750到2000mg，能充分改善甘氨酸能传递，并且还能改善精神分裂症的负性症状、阿耳茨海默氏病的症状及孤独症行为。
用于向患者给药时，药物组合物包含用作指定用以改善甘氨酸能传递的活性成分的化合物，该药物组合物被配制为含有活性成分10mg到1200mg、有利地为50到1000mg的单位剂量。
根据其另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的药理学有效剂量的如式II所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐与药物学可接受的载体相混合。
其中，Rb为氢，Rb’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基、(C3-C6)烯酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Rb与Rb’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Rb”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Rb、Rb’与Rb”取代基上的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Rb与Rb’都为H时，Rb”不是氢、甲基、乙基或未取代的苯甲基，并且当Rb为氢且Rb’为未取代的苯甲基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2-氨基丙酰基或S(-)-2-氨基丙酰基时，Rb”不为氢。
在其中Rb’为偕-二苯基(C1-C6)烷基的式II化合物中，特别有利的是那些Rb’为ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
在上述式II的活性成分中，特别令人感兴趣的活性成分是
-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸2-氧代-2-苯乙酯及其药物学可接受的盐，
-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸环丙基甲酯及其药物学可接受的盐，
-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸4-乙酰基苯酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[R(+)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[R(+)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[R(+)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[R(+)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[S(-)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐，
-N-[2-[R(+)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐。
所述用于口服、舌下、皮下、肌肉内、透皮或直肠给药的药物组合物中，活性成分可以最适当的剂量单位与传统药物载体相混合向动物和人类给药。适合的给药单位形式包含口服形式如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液或混悬液、舌下和口腔给药形式或非胃肠道或直肠给药形式。
根据其另一个方面，本发明提供如式III所示的新R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物及其药物学可接受的盐，
Figure A0381884800131
其中，R为氢；R’为氢、苯基(C2-C6)链烯基、不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基；或R与R’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；R”为氢或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基；该苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当R与R’都为H时，R”不是氢。
在其中R’为不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基的式III化合物中，特别有利的是那些R’为ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
在上述式III化合物中，特别有利的是
-R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，
-R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐，以及
-R(+)-N-[(α-苯基-(2-羟基)亚苄基]-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐。
本发明化合物是R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸的N取代衍生物或其酯及其药物学可接受的盐，其可按照氨基酸酯或N取代氨基酸衍生物及其酯的传统制备方法合成。
R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸酯能够通过将D-丝氨酸官能衍生物与酯化醇或苯酚反应获得，或通过以下方法获得：(R)-3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-羧酸甲酯或乙酯4位进行皂化反应，在质子接受体例如叔碱如4-二甲基氨基吡啶、甲基吗啉、乙基吗啉或二异丙胺存在下，由(R)-3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-羧酸的官能衍生物与酯化醇或苯酚发生反应进行酯化，以及叔丁基酯与三氟乙酸发生皂化反应，该反应可同时分解噁唑烷环并以R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸酯三氟乙酸盐的形式生成所需的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸酯，且该盐本身也可被中和或转变成另一种盐。如此获得的酯可转化成其N-取代衍生物及其药物学可接受的盐。
N-单基取代可通过将R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸酯在如4-二甲基氨基吡啶、4-甲基或4-乙基吗啉的有机叔碱或如碱性碳酸氢盐例如碳酸氢钠的无机碱的存在下与如下式的卤化物反应实现：
       Ra’-Hal(IVa)、Rb’-Hal(IVb)或R’-Hal(IV)
其中Ra’、Rb’及R’具有上述含义。
当Ra’、Rb’及R’是任选地被取代的烷酰基时，相应的酰卤可被另一种例如由二环己基碳二亚胺适当地激活的官能衍生物替代，如混合酐、活泼酯或游离酸的形式。如果烷酰基基团在具有氨基的烷基上被取代，则氨基应适当地用肽化学的传统保护基之一，如苄氧基羰基加以保护。
类似地，当Ra’、Rb’及R’不是烷酰基时，上述卤化物可由如下式所示的化合物代替
       Ra’-X(IVa’)、Rb’-X(IVb’)或R’-X(IV’)
其中X代表如链烷磺酰氧基的离去基团，如甲磺酰氧或苯磺酰氧基，后者为未取代或在苯环上优选被甲基取代，如p-甲苯磺酰氧基。
其中Ra或Rb或R是氢且Ra’或Rb’或R’不是烷酰基的式I、II或III的化合物，也可将与化合物Ra’-H或Rb’-H或R’-H对应的醛或酮与优选为其酯形式的D-丝氨酸在还原剂如氰基硼氢化钠存在下反应，通过还原性胺化制得。若该酯具有对还原剂敏感的基团，例如酮基，则将该基团作为其缩酮或烯醇酯而适当地保护起来。
其中Ra与Ra’或Rb与Rb’或相应地R与R’共同构成苯基(C1-C6)亚烷基的式I、II或III的化合物的制备，可通过将D-丝氨酸或其酯与苯基(C1-C6)甲醛在席夫碱的制备条件下反应而实施。类似地，按照席夫碱制备条件，如果所希望的产物具有其中Ra与Ra’或Rb与Rb’或R与R’共同构成偕-二苯基(C1)烷基(二苯基甲基)基团的式I、II或III的结构，则其中Ra与Ra’或Rb与Rb’或R与R’共同构成偕-二苯基(C1-C6)亚烷基的式I、II或III的化合物可通过将D-丝氨酸或其一种酯与二苯酮反应制备；或如果所希望的产物具有其中Ra与Ra’或Rb与Rb’或R与R’共同构成偕-二苯基(C2-C6)烷基的式I、II或III的结构，则通过与偕-二苯基(C2-C6)甲醛反应制备。
用于上文概述的“苯基”一词包括可以为未取代的或被卤原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代的所有苯基。
当D-丝氨酸甲酯或乙酯用作起始化合物时，该由此得到的N-取代的衍生物是中间体，其被皂化以制备其中Ra”、Rb”或R”是氢的式I、II或III的化合物，而当除甲酯或乙酯外的酯用作起始化合物时，由此得到的N-取代的衍生物是最终产物。
该R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物可被分离为游离形式或其化学或药物学可接受的盐。考虑到本发明化合物的两性特征，该盐可为与无机或有机碱如氢氧化钠或氨丁三醇所成的盐，或与无机或有机酸如盐酸或三氟乙酸所成的盐。就式I的化合物而言，化学或药物学可接受的盐包括在本发明之内。“化学可接受的”这一表述是指式I化合物的可用于分离或纯化该新产物的盐。
下述非限制性实施例解释了本发明。
实施例
实施例1
2-(R)-氨基-3-羟基丙酸环丙基甲酯盐酸盐
将环丙基甲醇(15ml)冷却至0℃并加入乙酰氯(1.37ml)。在0℃搅拌10分钟后，加入D-丝氨酸(750mg)并将溶液回流2小时。浓缩、用碳酸钾饱和溶液回收并用乙酸乙酯萃取该溶液。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。在乙醚中用最少量的甲醇回收产物，并加入1N的盐酸。真空蒸发溶液得到所需的褐色固体产物(250mg)。熔点：112-118℃。
RMN 1H(CD3OD)d 4.07(m，5H)；1.18(m，1H)；0.64(m，2H)；0.37(m，2H)。
实施例2
2-(R)-氨基-3-羟基丙酸4-乙酰基苯酯三氟乙酸盐
(a)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸甲酯
按照参考文献P.Garner，J.M.Park，J.Org.Chem.1987，52，2361-2364中所述的方法制备该产物。
(b)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸
将3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸甲酯(3.0g)溶于四氢呋喃(THF)/H2O(3/1；30ml)混合物中，并加入LiOH.H2O(684mg)。室温下搅拌3小时后，用1N的柠檬酸(11ml)酸化反应混合物。浓缩THF并用乙酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相得到粘稠橙色油状所希望的产物(1.36g)。
(c)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸4-乙酰基苯酯0℃下，将3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸(1.0g)溶于乙酸乙酯(25ml)，然后加入二环丙基碳二亚胺(DCC；1.26g)并将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。依次加入二甲基氨基吡啶(DMAP；100mg)和4’-羟基苯乙酮(565mg)，放置反应混合物使其恢复到室温。搅拌5小时后，过滤混合物并用碳酸氢钠饱和溶液、然后用氯化钠饱和溶液洗涤滤液。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。将所得到橙色油状物用二氧化硅色谱法纯化得到透明油状所需产物(940mg)。
(d)2-(R)-氨基-3-羟基丙酸4-乙酰基苯酯三氟乙酸盐
氮气下，将3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸4-乙酰基苯酯(440mg)溶于二氯甲烷(15ml)，并加入三氟乙酸(TFA；8ml)。搅拌1小时后将反应混合物浓缩并加入乙醚。过滤所生成的沉淀，然后真空干燥得到所需产物，为白色粉末(280mg)。熔点：115-118℃。
RMN 1H(CD3OC)d 8.12(d，2H)；7.39(d，2H)；4.49(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.08(dd，1H)；2.56(s，3H)。
实施例3
N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯
在0℃下，将N-苄氧基羰基-S(-)-丙氨酸(3.0g)、R(+)-丝氨酸乙酯盐酸盐(2.28g)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt.H2O；1.82g)以及N-乙基吗啉(1.69ml)溶于四氢呋喃(THF；30ml)。然后加入二环己基碳二亚胺(DCC)(2.91g)并放置混合物以恢复到室温。搅拌5小时后，过滤该溶液、用THF冲洗，并将滤液浓缩。用二氯甲烷回收残渣，并用碳酸钠饱和溶液、水以及氯化钠饱和溶液依次洗涤有机相。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。将所得到的固体用二氧化硅色谱法纯化得到白色粉末状所需产物(2.5g)。
实施例4
N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯盐酸盐
将如实施例3中所述得到的N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯(1.0)溶于乙醇(25ml)，并加入浓盐酸溶液(0.25ml)以及碳载钯(150mg)。将反应混合物置于氢气氛(P＝1.3bar)下30分钟，然后用kelite过滤。将滤液蒸发干燥得到所需的米黄色粉末状产物(635mg)。熔点163-168℃。
RMN 1H(CD3OD)d 4.55(m，1H)；4.21(q，2H)；4.05(m，1H)；3.9(m，2H)；1.54(d，3H)；1.28(t，3H)。
实施例5
N-[2-R(+)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯
在0℃下，将N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-赖氨酸(2.51g)、R(+)-丝氨酸乙酯盐酸盐(1.03g)、HOBt.H2O(0.82g)以及N-乙基吗啉(0.76ml)溶于THF(30ml)中。然后加入DCC(1.31g)并放置介质4小时以恢复到室温。用烧结物料过滤反应混合物，并用THF洗涤，然后将滤液浓缩干燥。在乙酸乙酯中回收残渣，并用碳酸钠饱和溶液、然后用氯化钠饱和溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。将所得到的固体用二氧化硅色谱法纯化得到白色固体所需产物(1.14g)。熔点：133-136℃。
RMN 1H(CDCl3)d 7.28(brs，10H)；6.94(brs，NH)；5.55(brs，NH)；5.11(s，2H)；5.08(s，2H)；4.99(brs，NH)；4.62(m，1H)；4.22(q，3H)；3.96(brs，2H)；3.21(m，2H)；1.72(m，6H)；1.27(t，3H)。
实施例6
R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯
(a)1，1-二苯基-4-溴丁烯
在0℃下，将环丙基-二苯基-甲醇(10.0g)溶于48％的溴化氢溶液(40ml)。在0℃下搅拌5小时后，将该介质用水和二氯甲烷稀释，然后用水洗涤有机相3次。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相得到橙色油状所需产物(11.89g)。
(b)1，1-二苯基-4-溴丁烷
将1，1-二苯基-4-溴丁烯(10.0g)溶于无水乙醇(100ml)，并加入碳载钯(400mg)。将反应混合物置于氢气氛(P＝3.3bar)下6小时。然后用kelite过滤混合物，浓缩滤液得到橙色油状所需产物(9.24g)。
(c)R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯
将D-丝氨酸乙酯盐酸盐(1.5g)溶于二甲基甲酰胺(DMF；20ml)，加入碳酸氢钠(1.78g)，并将1，1-二苯基-4-溴丁烷(3.35g)溶于DMF(5ml)。将反应混合物升温至85℃保持1小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯和水回收残余物，然后用氯化钠饱和溶液洗涤有机相3次。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。用二氧化硅色谱法纯化得到稀薄黄色油状所需产物(1.38g)。
实施例7
R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐
在0℃下将R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)，并加入5N的氢氧化钠溶液(0.7ml)。0℃下15分钟后，放置反应混合物以恢复到室温。45分钟后，再将混合物冷却到0℃，加入1N的盐酸溶液(4ml)，然后将混合物真空浓缩。将所得到的固体在沸腾的异丙醇中研磨并趁热过滤混合物。蒸发滤液后，得到澄清黄色粉末状所需产物(303mg)。熔点：70-75℃。
RMN 1H(CD3OD)d 7.18(brs，7H)；7.05(m，3H)；3.88(m，2H)；3.83(m，2H)；3.00(m，1H)；2.08(m，2H)；1.61(m，2H)；1.24(m，2H)。
实施例8
R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯
将R(+)-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(DMF)，加入碳酸氢钠(1.08g)以及1-(4-溴-1-苯基丁-1-烯基)苯(2.03g)。室温下搅拌过夜后，将该介质真空浓缩。用乙酸乙酯回收残余物，然后用水洗涤有机相3次。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。得到白色粉末状所需产物(600mg)。
实施例9
R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁基]-2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐
0℃下，将R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁基]-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)，然后加入5N的氢氧化钠溶液(700μL)。在0℃下搅拌15分钟后，放置该反应混合物45分钟以恢复到室温，然后再次将溶液冷却至0℃。加入1N的盐酸溶液(4ml)并将该介质真空浓缩。将所得的白色固体在沸腾的异丙醇中研磨，然后过滤。蒸发滤液后得到澄清黄色泡沫状所需产物(303mg)。熔点：130-135℃。
RMN 1H(CD3OD)d 7.31(m，3H)；7.15(m，6H)；6.00(t，1H)；3.79(m，3H)；3.08(m，2H)；2.44(m，2H)。
实施例10
R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯
将R(+)-丝氨酸乙酯盐酸盐(1.0g)混悬于无水甲醇中，加入4分子筛和氰基硼氢化钠(NaBH3CN；267mg)。搅拌15分钟后，一次性加入3-苯基丙醛(705μL)。室温下搅拌3h30后，将反应混合物在烧结物料上过滤并浓缩滤液。将所回收粘稠透明油状产物(1.95g)用二氧化硅色谱法纯化得到稀薄澄清黄色油状产物(900mg)。用最少量乙醚回收残余物并向乙醚中加入1N的盐酸溶液(6ml)。过滤所生成的沉淀，然后干燥，得到白色固体所需产物(990mg)。熔点：102-107℃。
RMN 1H(CD3OD)d 7.25(m，5H)；4.30(q，2H)；4.11(m，1H)；3.9(m，2H)；3.29(m，1H)；3.08(m，2H)；2.71(t，2H)；2.05(m，2H)；1.38(t，3H)。
实施例11
R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐
将实施例10的R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)并加入LiOH.H2O(175mg)。室温下搅拌过夜后，浓缩THF并加入1N的盐酸溶液(2ml)。过滤所生成的沉淀，用水洗涤，然后在真空烘箱干燥过夜，得到白色固体所需产物(290mg)。熔点：190-196℃。
RMN 1H(DMSO)d 7.25(m，5H)；3.73(m，1H)；3.62(m，1H)；3.20(m，1H)；2.85(m，2H)；2.58(t，2H)；1.90(t，2H)。
实施例12
R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯
将R(+)-丝氨酸乙酯盐酸盐(3.0g)溶于甲醇(150ml)，加入5刮勺4分子筛，然后加入乙酰丙酮(2.55ml)并将混合物回流过夜。用kelite过滤溶液，用甲醇冲洗，并将滤液蒸发干燥。用乙酸乙酯回收残余物，加入乙醚，研磨、过滤并浓缩滤液。用二氧化硅色谱法纯化得到白色固体所需产物(1.21g)。熔点：78℃。
RMN 1H(CDCl3)d 11.00(d，1H)；5.00(s，1H)；4.23(m，4H)；3，94(m，2H)；1.95(m，6H)；1.27(t，3H)。
实施例13
R(+)-N-[α-苯基-(2-羟基)亚苯基]-2-氨基-3-羟基丙酸
在氮气氛下，将R(+)-丝氨酸(1.0g)、o-羟基二苯酮(940mg)、甲酸钠(512mg)溶于乙醇(50ml)并将反应混合物回流3小时。真空浓缩该介质并在乙醚中回收。加入浓柠檬酸并用乙醚萃取水相。用MgSO4干燥、过滤并浓缩有机相。用最少量的乙醚回收残余物，研磨并过滤得到黄色粉末状所需产物(610mg)。熔点：170℃。
RMN 1H(CD3OD)d 7.58(m，3H)；7.34(m，3H)；6.95(m，1H)；6.82(m，1H)；6.67(m，1H)；4.17(m，1H)；3.95(m，2H)。

Claims (13)

1.如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗伴发于由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病的认知障碍和记忆障碍，
Figure A038188480002C1
其中，Ra为氢；Ra’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra和Ra’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Ra”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Ra、Ra’和Ra”取代基中的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Ra和Ra’都为H时，Ra”不是氢、甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是精神分裂症。
3.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是孤独症。
4.如权利要求1所述的应用，其中所述的由于甘氨酸能传递减少而引发的CNS疾病是阿尔茨海默氏病。
5.如权利要求1-4之一所述的应用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物选自以下组中：R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯及其药物学可接受的盐、R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯及其药物学可接受的盐、N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[S(-)-2-氨基丙酰]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物是R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸异丙酯盐酸盐或R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯盐酸盐。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的药理学有效剂量的如式II所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物或其药物学可接受的盐与药物学可接受的载体相混合，
Figure A038188480003C1
其中，Rb为氢；Rb’为氢、直链或支链的(C3-C6)链烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)链烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)链烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基、(C3-C6)烯酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-苄氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Rb与Rb’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；Rb”为氢、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，该存在于Rb、Rb’与Rb”取代基上的苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当Rb与Rb’都为H时，Rb”不是氢、甲基、乙基或未取代的苯甲基，并且当Rb为氢且Rb’为未取代的苯甲基、N-苄氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2-氨基丙酰基或S(-)-2-氨基丙酰基时，Rb”不为氢。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述活性成分选自以下组中：R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸2-氧代-2-苯乙酯及其药物学可接受的盐、R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸环丙基甲酯及其药物学可接受的盐、R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸4-乙酰基苯酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[R(+)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[R(+)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[2-[R(+)-苄氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸及其药物学可接受的盐、N-[2-[R(+)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[S(-)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯及其药物学可接受的盐、N-[2-[R(+)-N，N’-二-苄氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐、N-苄基-R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸乙酯及其药物学可接受的盐。
9.式III所示的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物及其药物学可接受的盐，
Figure A038188480005C1
其中，R为氢；R’为氢、苯基(C2-C6)链烯基、不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)链烯基；或R与R’共同为苯基(C1-C6)亚烷基或偕-二苯基(C1-C6)亚烷基；R”为氢或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基；该苯基或多个苯基为未被取代或被卤素原子或被羟基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，条件为当R与R’都为H时，R”不是氢。
10.如权利要求9所述的式III的R(+)-2-氨基-3-羟基丙酸衍生物，其中R’是ω-二苯基(C2-C6)烷基。
11.R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羟基丙酸或其药物学可接受的盐。
12.R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羟基丙酸或其药物学可接受的盐。
13.R(+)-N-[α-苯基-(2-羟基)亚苄基]-2-氨基-3-羟基丙酸或其药物学可接受的盐。
CNA038188481A 2002-08-14 2003-08-01 具有甘氨酸能作用的r(+)－2－氨基－3－羟基丙酸衍生物 Pending CN1675169A (zh)

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