MXPA05000904A

MXPA05000904A - Evaluacion de la tasa de hemooxigensa con derivados de la reina.

Info

Publication number: MXPA05000904A
Application number: MXPA05000904A
Authority: MX
Inventors: Herve Ficheux
Original assignee: Negma Lerads
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2005-03-23
Also published as: US20060058392A1; AU2003269037A1; EP1523312A1; WO2004010990A1; JP2005538098A; FR2842738A1; CA2493074A1; FR2842738B1; IL166434A0

Abstract

La invencion se refiere a una aplicacion terapeutica novedosa de reina y diacereina; la reina y la diacereina, asi como sus sales y esteres, se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que requieren un incremento en la tasa de la enzima hemooxigenasa, previniendo e inhibiendo asi la tension en celulas y tejidos, y tambien sirven en el tratamiento y prevencion de rechazos de transplantes de organos y tejidos.

Description

EVALUACION DE LA TASA DE HEMOOXIGENASA CON DERIVADOS DE LA REINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al tratamiento terapéutico en humanos o animales de las afecciones que necesitan una elevación en la taza de la enzima hemooxígenasa, mediante la administración de una dosis eficaz de reina o de diacereina o de sus sales o ésteres, asi como a la utilización de la reina o de la diacereina o de sus sales o ésteres para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que necesitan una elevación de la tasa de la enzima hemooxígenasa, cuando se trata de las causas de ciertas condiciones agudas y crónicas, asegurando la prevención y la inhibición de los efectos ele la tensión sobre las células y los tejidos, y asegurando la prevención y el tratamiento al rechazo de los transplantes de órganos y de tej idos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La reacción del sistema inmunológico es un mecanismo fi siopatológico de respuesta a varios tipos y formas de agresión que tienen por objetivo el organismo ("tensión") . Esta reacción puede ser la responsable de varias formas patológicas importantes, a las que se hace referencia por ejemplo en Principies of Internal Medicine de Harrison, 14ava edición (1998), 749-754. Se ha consagrado un gran número de estudios a los mediadores responsables del disparador de la reacción de los elementos del sistema inmunológico, y al control farmacológico y terapéutico de esta reacción en sus fases iniciales. Estos estudios han permitido producir y poner en mercado los medicamentos eficaces, por ejemplo, en el tratamiento de la inflamación aguda. En condiciones normales, los mecanismos de protección y de respuesta del organismo a la tensión (química, térmica, mecánica, infecciosa, etc.) pueden manejar las causas que son la base de la reacción, y detener el proceso. En efecto, los investigadores con frecuencia han comprobado que la reacción de los elementos del sistema inmunológico, después de una primera fase aguda, se pueden atenuar enseguida, en una segunda fase. Sin embargo, pocos estudios han abordado la cuestión de la evolución benigna espontánea de esta reacción, y su control farmacológico y terapéutico. En función de la persistencia de las causas, y/o de la ineficacia del tratamiento, la reacción de los elementos del sistema inmunológico a la tensión se puede volver crónica. El paso a una etapa crónica es frecuente, se puede presentar bajo varios aspectos patológicos importantes, a los que se hacen referencia principalmente en Tarkowski ?. et al. Mol. Med. Today (1988) 4:15-18 ; y Levy B.D. et al., Nature Immunol. (2001) 2:612-619. La problemática vinculada con ese paso a la cronicidad ha suscitado numerosos trabajos de investigación. Sin embargo, hoy en dia no existen más que unos cuantos tratamientos satisfactorios. Además, incluso a dosis pequeñas, estos tratamientos con frecuencia son mal tolerados por los pacientes y pueden provocar efectos graves indeseables. Los trabajos han demostrado la influencia de ciertos factores endógenos en la evolución benigna espontánea de la reacción de los elementos del sistema inmunológico. Por lo tanto, D. Willis et al. (Nature Medicine (1996) 2: p . 87-90) demostró que una enzima, la hemooxigenas a- 1 (HO-1), se manifiesta progresivamente en las fases más avanzadas de la reacción inflamatoria aguda, y precede a la fase de resolución de esta reacción. Por lo tanto, un modelo coherente de los principales acontecimientos que surgen durante el curso de esta reacción se ilustra en la figura 1 (modelo de la pleuresía inducida después de la inyección de carrogenina en la rata) , en la que "HO-1", representa la tasa de la hemooxigenasa-l , "iNOS", la óxido nítrico sintetasa inducible, y "PGE2", la prostaglandina E2. Se observa que la tasa de la hemooxigenasa crec-e progresivamente con el tiempo, y precede la disminución de la reacción de los elementos del sistema inmunológico . La enzima hemooxigenasa pertenece a las "proteínas de choque térmico" (HSP) : también se conoce bajo el nombre de "proteína de choque térmico 32K" (HSP32) (ver Keyse S.M. et al-, Proc . Nati. ¾cad. Sci. EUA (1991) 86:99-103) . Las HSP forman una familia de proteínas cuya manifestación es estimulada por la tensión (calor, hipoxia, oxidación, intoxicación por metales, etc.), tal como se comprueba en los experimentos realizados en vitro sobre cultivos de macrófagos de ratón, condrocitos humanos, y cartílago aislado de la cabeza femoral de rata. La figura 2 muestra los resultados de una "transferencia de Western" (un método sensible de medición de las tasas de proteínas de interés) que analiza la expresión de HSP32 (HO-1) y HSP70 después del choque térmico (1 hora a 43°C) en el modelo de cartílago de cabeza femoral de rata (Cont. = control) . Las HSP juegan un papel muy importante en los mecanismos de defensa y reaparición celular frente a la tensión. En particular, la HO-1 ejerce un efecto modulador muy importante en el curso de la respuesta inflamatoria: - una elevación de la tasa de la enzima se acompaña de una supresión de la inflamación, mientras que una . inhibición acarrea un aumento de la respuesta inflamatoria ( ature Medicine (1996) 2:87-90) . El descubrimiento de la HO-1 y la apreciación de sus efectos han sugerido la posibilidad de un control farmacológico y terapéutico de la respuesta celular a la tensión; en efecto, sería conveniente poder disponer de medicamentos susceptibles a favorecer y/o mantener la elevación de la tasa de la enzima HO-1, para que se utilicen en el transcurso de un tratamiento de varias condiciones que inducen una tensión celular y tisular, tales como aquellas observadas principalmente en los pacientes inmunosuprimidos . Además, los mecanismos celulares responsables de la respuesta a la tensión también intervienen en función de los fenómenos que se observan en respuesta al transplante de un tejido u órgano (Harrison's Principies of Internal Medicine, 14ava edición, (1998), 1760-68). Por lo tanto, también seria conveniente disponer de medicamentos susceptibles a favorecer la elevación de la tasa de la enzima HO-1 para proteger al organismo contra la degradación del injerto que se observa después del transplante de tejidos y órganos, y útiles para la prevención y tratamiento de rechazos de transplantes . Las reinas y ciertos de sus derivados, incluida la diacereina, se han utilizado en la medicina humana y veterinaria como principios activos de medicamentos. Se han elaborado procedimientos de preparación para obtener, con un buen rendimiento, diacereina de pureza compatible con la utilización en el dominio farmacéutico, presentando un contenido bajo en aloemodina y otras impurezas indeseables. En la medicina humana, la diacereina se ha administrado a pacientes que sufren de artrosis, quienes presentan dolores y dificultades para desplazarse. Por otra parte, el tratamiento con diacereina permite desacelerar el avance de la enfermedad artrósica, con una buena seguridad de empleo. Por lo tanto, la diacereina asi como la reina tienen una actividad sintomática anti-inflamatoria y antálgica moderada en la fase aguda de la artrosis (Nguyen et al., Artritis and Rheumatism (1994) 37: 529-536). Ahora bien, los trabajos y experimentaciones realizadas, que intentan aclarar el mecanismo de acción de la diacereina y de la reina, han demostrado, de manera inesperada, que la reina, la diacereina, y sus sales o ésteres tienen por efecto promover significativamente la formación de la HO-1, y favorecer los mecanismos de control de la respuesta celular y tisular frente a la tensión. También se ha podido demostrar que la administración de reina, o de diacereina, o de sus sales o ésteres, tienen por efecto proteger al organismo contra los eventos deletéreos vinculados con la tensión.

Además, la administración de reina, o de diacereina, o de sus sales o esteres, también tiene por efecto proteger al organismo contra la degradación de órganos y tejidos, y principalmente el cartílago, de la parte de las células del sistema inmunológico , y controlar los fenómenos que intervienen en respuesta a los transplantes de órganos y tejidos, lo que permite vislumbrar su utilización en la prevención y en el tratamiento de los rechazos de injertos de órganos y tejidos. Por lo tanto, la presente invención tiene por objetivo el uso de la diacereina, y de manera más general, de la reina y los derivados de reina, en el campo de la terapia humana y veterinaria para el tratamiento de afecciones que necesitan una tasa elevada de la enzima hemooxigenasa , en la prevención y en la inhibición de los efectos de la tensión sobre las células y los tejidos, y para la prevención y el tratamiento de los rechazos de implantes de órganos y tejidos. La invención también tiene por objetivo el uso de la reina y de los derivados de reina, en particular la diacereina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que necesita una tasa elevada de hemooxigenasa.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La reina y la diacereina, así como sus sales y ésteres, por lo tanto, se vuelven particularmente convenientes para favorecer o mantener una tasa elevada de hemooxigenasa , en la prevención e inhibición de los efectos de la tensión sobre las células y los tejidos, y en la prevención y el tratamiento de los rechazos de injertos de órganos y de tejidos en un sujeto que necesita dicho tratamiento. La reina y sus derivados utilizables en la invención, principalmente la diacereina, se pueden representar mediante la fórmula general (I) siguiente : en la que R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, por ejemplo un grupo metilo, etilo o propilo, o un átomo de metal alcalino o alcalino-terroso, por ejemplo, un átomo de sodio, de potasio o de calcio, Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo hidroxi o un grupo aciloxi de fórmula R' -COO- en el que R' es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo o isopropilo. En la fórmula general (I) anterior, R representa de preferencia un átomo de hidrógeno, y Ri y Ra representan de preferencia un grupo hidroxi o acetoxi. La fórmula general (I) anterior en la que R es un átomo de hidrógeno y Ri y R2 son un grupo acetoxi -COOCH3 es aquel de la diacereina. La diacereina y la reina se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técnica, y por ejemplo, a partir de productos de extracción de aloes o de hojas de sen, tales como los senósidos, o por acetilación de barbaloina seguida de una oxidación por óxido de cromo. También se pueden utilizar los procedimientos de síntesis que se describen en las patentes EP 801639 y EP 909268. Esos procedimientos consisten, por ejemplo, en efectuar una reacción de Diels-Alder sobre una naft oquinona , tal como la juglona por medio de un dieno aciclico para obtener una tetrahidroantroquinona que fácilmente se puede transformar en reina y diacereina después de la desprotección oxidante.

La diacereína obtenida mediante esos procedimientos se puede purificar en caso de ser necesario para obtener un producto que responda perfectamente a las normas farmacéuticas y que ofrezca todas las garantías requeridas. Por ejemplo, se puede utilizar el procedimiento de purificación que se describe en la patente EP 754173, conforme al cual, se prepara una sal soluble de diacereína mediante la acción de trietilamina y de acetato de potasio, después se efectúa una hidrólisis en un medio ligeramente ácido . Los estudios efectuados para poner en evidencia el efecto de la diacereína, de la reina y de sus sales o ésteres sobre la HO-1 se realizaron utilizando modelos activos, tal como se menciona a continuación. Los trabajos y experimentaciones en vitro-utilizaron los siguientes modelos: 1.- Un modelo activo de cultivo de tejido, y principalmente el cartílago de cabeza femoral de rata, tratado con eritrocitos (en % peso/volumen), lisado de eritrocitos (3xl06), o hemoglobina (en % peso/volumen), sin y después de tensión térmica (1 hora a 43°C) . La integridad del cartílago se midió mediante la incorporación de sulfato reactivo (35S04; en recorridos por minuto, CPM) . En ese modelo, los eritrocitos, el lisado de eritrocitos y la hemoglobina provocan la destrucción celular, que se manifiesta por una disminución de la viabilidad celular y de la incorporación de sulfato reactivo por las células, tal como se muestra en las figura 3 y 4. La figura 3 muestra que los eritrocitos provocan una destrucción celular en función de su dosis, evidenciado por la disminución de la incorporación celular de sulfato reactivo (modelo: cartílago de cabeza femoral de rata con eritrocitos en % de volumen/volumen; Cont. = control: solución sin eritrocitos; 35S04 = sulfato reactivo; sem = error estándar) . De la misma manera, la figura 4 muestra que la hemoglobina provoca una destrucción celular en función de su dosis, evidenciado por la disminución de la incorporación celular de sulfato reactivo (modelo: cartílago de cabeza femoral de rata con eritrocitos en % de volumen/ olumen ; Cont. = control: solución sin hemoglobina; 3oS04 = sulfato reactivo; sem = error estándar) . En ese modelo de cultivo de tejido, las HSP previamente inducidas por la tensión previenen la destrucción celular, tal como se muestra en la figura 5 por medio de un aumento en la incorporación de sulfato reactivo por las células (modelo: cartílago de cabeza femoral de rata sometido a tensión térmica (1 hora a 43°C) y después tratado con hemoglobina (1% peso/volumen); 35S04 = sulfato reactivo; sem = error estándar) . 2.- Un modelo activo de cultivo de células, y principalmente los condrocitos humanos, tratados con eritrocitos (en % peso /vo lume ) , lisado de eritrocitos (3xl06), o hemoglobina (en % pe so / olume ) , sin y después de tensión térmica (1 hora a 43°C) . La integridad celular se midió por la viabilidad celular (células vivas en relación al control), la presencia de apoptosa (fragmentación nuclear; en número y porcentaje en relación con el control), y la incorporación de sulfato radioactivo (35SO¾, en recorridos por minuto, CPM) . Como ya se observó para el cartílago de cabeza femoral, en ese modelo también los eritrocitos, el lisado de eritrocitos o la hemoglobina provocan la destrucción celular. Por el contrario, las HSP inducidas por una tensión evitan esta destrucción celular y preservan las células, como se muestra en la figura 6 que muestra las células vivas (modelo: condrocitos humanos sometidos a tensión térmica (1 hora a 43°C) y enseguida tratado con lisado de eritrocitos (3xl06); sem error estándar) . Con base en estas experiencias, los estudios efectuados han puesto en evidencia los efectos de la diacereina, de la reina y de sus sales o ésteres sobre la expresión de la HO-1, como se ilustra con detalle a continuación en referencia a las figuras 7a, 7b y 7c. La figura 7a es una w transferencia de Western" (modelo: cartílago de cabeza femoral de rata; cont . = control; Veh. = solución presente; diacereina: ??µ? y ???µ?) que muestra que la diacereina, en comparación con el control y la solución presente, conlleva un aumento de le expresión de la HO-1 en función de la dosis. Las figuras 7b y 7c igualmente son una "transferencia de Western" de células (modelo: macrófagos de ratón) cultivadas sin y con diacereina (Figura 7b: colonias "EC" y colonias "DE"", respectivamente) o reina (figura 7c) a una concentración de 10~5 M, y enseguida analizadas a los 15, 30 y " 60 minutos (figura 7b) y 0, 15, 30, 60, 120 minutos asi como a las 18 horas (figura 7c) . La identidad de la proteina de interés, la HO-1, se confirmó en relación con su peso molecular (32 kilodalt ones ; kDa) que se determinó con base en una escala de referencia (primera columna a la izquierda en las figuras) . Esos resultados demuestran que la diacereina y la reina provocan un aumento de la expresión de la HO-1 en función del tiempo . Al utilizar los modelos en vitro que se describieron anteriormente, los estudios efectuados también demostraron que la diacereina, la reina y sus sales o ésteres, en función de su efecto sobre la HO-1, preservan la integridad celular, tal como se ilustra con mayor detalle en las figuras 8 y 9. La figura 8 (modelo: condrocitos humanos; lisado = producto de la lisis. de 3xl0~6 eritrocitos; diacereina: ???µ?; sera = error estándar) muestra que el tratamiento por la diacereina evita la destrucción celular provocada por el lisado de los eritrocitos . La figura 9 (modelo: condrocitos humanos; lisado = producto de la lisis de 3xl0~6 eritrocitos; reina: ???µ?; sem = error estándar) muestra que el tratamiento por la reina evita la apoptosis provocada por el lisado de eritrocitos. Las conclusiones principales de los trabajos y experimentaciones realizadas en vitro con los modelos que se describieron anteriormente, sobre los efectos de la diacereina, de la reina y de sus sales o ásteres, son los siguientes: - la diacereina, la reina, y sus sales o ésteres aumentan según la dosis, es decir, dependiendo de los niveles de la enzima HO-1 que juega un papel en la protección de la integridad celular; gracias a este aumento de la HO-1, la diacereina, la reina, y sus sales o ésteres evitan la integridad de las células y de los tejidos frente a reacciones deletéreas inducidas por la tensión; la diacereina, la reina, y sus sales o ésteres evitan la apoptosis (fragmentación del núcleo, seguido de la destrucción y la muerte de las células ) . También se han realizado trabajos y experimentaciones en vivo, con el uso del modelo que se describe a continuación. Se midió el efecto de la diacereina, de la reina y de sus sales o ésteres sobre la intensidad de la reacción tisular y de los fenómenos de destrucción y rechazo después de la implantación de un tejido, utilizando el modelo del granuloma y la degradación del tejido de rata inducida en el ratón (Bottomley KM et al., Osteoarthritis and Cartilage (1998 6: 19:23.). El método comprende las siguientes etapas: - se colocan los tejidos aislados (rata Wistar, macho) en algodón esterilizado y se implantan en forma subcutánea en los ratones TO; se conservan los implantes subcutáneos durante un periodo de 2 semanas; - tratamiento cotidiano de los animales con diacereina, reina y sus sales o ésteres, al igual que con los controles y comparadores, a las dosis óptimas indicadas; - recuperación del tejido implantado y del granuloma reactivo; medición del grado de respuesta inflamatoria tisular (evaluación de las dimensiones del granuloma, del número de células inflamatorias en el exudado, y del volumen del exudado) , y del rechazo (evaluación de la degradación del tejido implantado ) . Al utilizar el modelo que se describe anteriormente, los estudios efectuados demostraron que la diacereina, la reina y sus sales o ésteres disminuyen la reacción tisular (formación de granuloma, recuperación de células inflamatorias, formación de un exudado) provocada por el transplante de tejido de rata en el ratón, y que preservan la integridad del tejido transplantado, como se ilustra con mayor detalle en las figuras 10, 11 y 12 a continuación. La figura 10 muestra que el tratamiento con la diacereina disminuye la reacción tisular (formación del granuloma reactivo) en función de la dosis (diacereina: 5, 15 y 50 mg/kg, por via oral; ** diferencia estadísticamente significativa en relación al control: p<0.01) . La figura 11 muestra que la reacción tisular provocada por la implantación de tejido de rata en el ratón se reduce gracias al tratamiento con la diacereina en función de la dosis (a la izquierda en la figura 11: número de células inflamatorias; a la derecha: volumen del exudado) (cont. : control; diacereina: 5, 15 y 50 mg/kg, por vía oral; ^diferencia estadísticamente significativa en relación con el control: p<0.05) . La figura 12 muestra que el tratamiento con la diacereína conserva la integridad del tejido Lransplantado en función de la dosis de diacereína, lo que se ve evidenciado por la conservación del contenido en colágeno (a la izquierda en la figura 12) y en glicosamino-glicano (GAG; a la derecha) en el tejido transplantado (diacereína: 5, 15 y 50 mg/kg, por vía oral; diferencias estadísticamente significativas en relación con el control: *p<0.05: **p<0.01) . Las conclusiones principales de los trabajos y experimentaciones sobre los efectos de la diacereína, de la reina, y de sus sales o ésteres realizadas en vivo con el modelo descrito anteriormente, son las siguientes: - la diacereína, la reina, y sus sales o ésteres disminuyen la reacción tisular (dimensiones del granuloma, número de células inflamatorias, volumen del exudado) provocada por la implantación del tejido de rata en el ratón; - la diacereína, la reina, y sus sales o ésteres conservan la integridad de los tejidos transplantados frente a la reacción tisular; la diacereína, la reina, y sus sales o ésteres evitan la destrucción y el rechazo del tejido transplantado.

Para el tratamiento de los fenómenos inflamato ios agudos, los medicamentos más utilizados son los anti-inflamatorios no esteroidianos (AINS), aún cuando presentan ciertos efectos "indeseables, y en particular una tendencia a inducir ulceraciones gástricas o intestinales (Goodman y Gilman, The Pharraacological Basis of Therapeutics ; 9na edición, McGraw Hill). Esos efectos indeseables están vinculados a la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa-1 (COX-1; isoforma constitutiva) . El descubrimiento de la existencia de otra isoforma de la enzima ciclo-oxígenasa , la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2; isoforma inducida en el establecimiento de la inflación), ha abierto nuevas perspectivas hacia el uso de medicamentos potencialmente más específicos y más seguros. Los AINS disponibles en la actualidad, tienen por objetivo inhibir selectivamente la acción de la COX-2, y por lo tanto, de actuar sobre la inflamación con una incidencia más reducida de efectos secundarios indeseables sobre el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, se ha desarrollado una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de la COX-2, tales como el celecoxib y el rofecoxib, para el tratamiento sintomático de las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, hasta ahora no se ha observado efecto alguno favorable sobre la enzima hemooxigenasa, y para los AINS "clásicos" ni para los inhibidores de la COX-2. Los estudios realizados han confirmado que los AINS clásicos, al igual que los inhibidores de la COX-2 disminuyen la reacción tisular (granuloma, infiltración de células inflamatorias, exudado) provocada por el transplante del tejido de rata en el ratón. Por el contrario, ni los AINS clásicos, ni los inhibidores de la COX-2, conservan la integridad del tejido transplantado, contrariamente a la reina y a la diacereina, tal como se muestra en las figuras 13, 14 y 15 anexas. La figura 13 muestra la comparación de los efectos del tratamiento con un inhibidor de la COX-2 (el rofecoxib) por una parte, y la diacereina por la otra, sobre la disminución de la reacción tisular (formación de un granuloma reactivo) provocada por la implantación de tejido de rata en el ratón (diace eina: 5, 15 y 50 mg/kg, y rofecoxib: 3 mg/kg, por via oral; diferencias estadísticamente significativas en relación al control: *p<0.05; **p<0.01) . La figura 14 permite comparar los efectos del tratamiento con el rofecoxib por un lado, y la diacereina por el otro, sobre la disminución de la reacción tisular provocada por la implantación de tejido de rata en el ratón. La gráfica de la izquierda ilustra la inflamación celular, y la gráfica de la derecha, el volumen del exudado (Cont . : control; DAR: diacereina: 2, 10 y 50 mg/kg, y rofecoxib: 3 mg/kg, por vía oral; diferencia estadísticamente significativa en relación con el control : *p<0.05) . La figura 15 permite comparar las diferencias de los efectos del tratamiento con el rofecoxib por un lado, y la diacereina por el otro, sobre la preservación de la integridad del tejido transplantado. La gráfica de la izquierda corresponde al contenido de colágeno, la gráfica de la derecha al contenido en glicosamino-glicano (GAG) en el tejido (diacereina: 5, 15 y 50 mg/kg, y rofecoxib: 3 mg/kg, por via oral; diferencias estadísticamente significativas en relación con el control: *p<0.05: **p<0.01) . Los resultados obtenidos demuestran que la diacereina y la reina tienen propiedades significativamente diferentes de aquellas de otros medicamentos, tales como los anti-inf lamatorios no esteroidianos (AINS) clásicos y los inhibidores de la COX-2, principalmente sobre la preservación de un tejido transplantado y el rechazo de ese tejido. De acuerdo con la presente invención, pudiera resultar útil asociar la diacereina, o la reina, o sus sales y ésteres, con un AINS clásico o con un inhibidor de la COX-2, en donde las reacciones pueden ser complementarias, de acuerdo con la patología tratada. Por lo tanto, la diacereina se puede asociar con un AINS tal como el diclofenac, a una dosis comprendida entre 25 y 150 mg por día, o con un inhibidor de la COX-2 como el rofecoxib, a una dosis comprendida entre 10 y 50 mg por dia . Como se indicó anteriormente, la diacereina, la reina, así como sus sales y ésteres, se pueden utilizar de manera conveniente para tratamientos terapéuticos en humanos y animales, para el tratamiento de las afecciones que necesitan ' una tasa elevada de la enzima hemooxigena s a , en la prevención y la inhibición de los efectos de la tensión sobre las células y los tejidos, y para la prevención y el tratamiento del rechazo de los transplantes de tejidos y de órganos. ? título de ejemplo, su uso a las dosis indicadas es totalmente útil para el tratamiento de las afecciones que se indican a continuación. las inflamaciones asociadas con la diabetes Tipo I y II, tales como la neuropatía periférica y la úlcera crónica cutánea, - la degeneración macular, - la retinita, - la oftalmía intermediaria o posterior no infecciosa , - el glaucoma, las "conectividades" (como el lupus eritematoso, la esclerodermia , la sarcoidosis) , - el eritema nodoso y la dermatitis atópica del adulto, en caso de ineficacia, intolerancia o contra-indicación de los tratamientos clásicos (fototerapia y/o fotoquimiot erapia ) , - la miastenia y la mucovicidosis , la sinusitis crónica, la bronquitis crónica obstructiva, las broquectasis , la tuberculosis (con sus localizaciones pulmonares, renales, óseas) y la prevención de la formación del granuloma (como en las parasitosis, la leismaniosiSf la neumoconosis ) , la hepatitis crónica (de origen viral, alcohólico), la pancreatitis crónica, la glomerulonefriti s , el síndrome nefrótico y la toxemia ("uremia") del paciente en diálisis renal, - las infecciones oportunistas de pacientes inmunosuprimidos y "grandes quemaduras", la osteomielitis , las anemias hemolíticas , la drepanocitosis , la hemartrosis, el desarrollo de la placa ateromatosa, ictus hemorrágico, la t omboflebitis, - la aplasia medular adquirida (incluso en caso de verse beneficiada por un injerto de médula ósea alogénica) la prevención del rechazo de un tejido (cartílago, piel, médula ósea) u órgano (hígado, riñon, corazón) transplantado, - la prevención del rechazo de un injerto, y del rechazo después del injerto, incluyendo la fase inicial del transplante hepático, así como el tratamiento preventivo o curativo de la enfermedad del injerto contra el huésped, el tratamiento del rechazo, principalmente en los pacientes inicialmente tratados por los protocolos inmunosupres ores . La diacerelna y la reina poseen una solubilidad baja en el agua y en los alcoholes y, por lo tanto, de preferencia se administran por vía oral. Las formas usuales de administración por vía oral en el dominio farmacéutico son adecuadas, y por ejemplo, se puede administrar el medicamento bajo la forma de comprimidos o cápsulas blandas de gelatina, o cualquier otra forma galénica apropiada. Una forma de administración particularmente apropiada es aquella que se describe en la patente EP 862423 que describe las cápsulas en las que la diacereina está mezclada con un aceite liquido y un agente tensioactivo no iónico, que permite obtener una buena biodisponibilidad. Otra forma utilizable en la invención, que se describe en la patente EUA 6124358, se prepara por comicroniz ación de la reina o de la diacereina con un laurilsulfato , por ejemplo, el laurilsulfato de sodio. La posologia se determina en función del estado del paciente, pero generalmente comprende entre 25 mg y 500 mg por día, de preferencia entre 50 mg y 100 mg por dia. Esta es rela ivamente independiente del peso del paciente, en el adulto.

Las dosis unitarias, para administración por vía oral, generalmente están comprendidas entre 25 mg y 50 mg .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente inventó, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES

1. - Un uso de la reina y de derivados de reina en un ambiente terapéutico en humanos y animales para el tratamiento de una afección que necesita una elevación de la tasa de la enzima hemoo igenas a . 2.~ El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reina y el derivado de reina están representados por la fórmula general (I) : O en la que R representa un átomo de ' hidrógeno, o un grupo alquilo, o un átomo de metal alcalino o alcalino-terroso, Ri y R2/ idénticos o diferentes, representan un grupo hidroxi o un grupo aciloxi de fórmula R' -C00- en el que R' es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el derivado es la reina o la diacereina. 4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de reina se administra a razón de 25 a 500 mg por día. 5. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de reina es bajo forma administrable por via oral. 6. - Un uso de la reina y de los derivados de reina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que necesita una elevación de la tasa de la enzima hemooxigenasa . 7. - El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reina y el derivado de reina están representados por la fórmula general (I) : O en la que R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, o un átomo de métal alcalino o alcalino-t erroso, Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un grupo hidroxi o un grupo aciloxi de fórmula R' -COO- en el que R' es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 8. - El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el derivado es la reina o la diacereina. 9. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el derivado de reina se administra a razón de 25 a 500 mg por dia. 10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque el derivado de reina es bajo forma administrable por vía oral. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la dosis unitaria comprende entre 25 mg y 50 mg . 1

2. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque el derivado de reina está asociado a un anti-inflamatorio no esteroidiano (AINS) o a un inhibidor de COX-2. 1

3. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque el tratamiento está destinado a sanar o prevenir los rechazos de transplantes. 1

4. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque el tratamiento está destinado a la prevención y a la inhibición de los efectos de la tensión sobre las células y los tejidos.