MXPA05000435A - Derivados de azabiciclo como antagonistas de receptor muscarinico. - Google Patents

Derivados de azabiciclo como antagonistas de receptor muscarinico.

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Abstract

Esta invencion generalmente se relaciona a antagonistas de receptor muscarinico que son utiles, entre otros uso, para el tratamiento de varias enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal mediados. a traves de receptores muscarinicos. Especificamente, la invencion se relaciona a derivados de compuestos azabiciclo, incluyendo, por ejemplo, hexano [3.l.O]azabiciclo 6-sustituidos y derivados 2,4,6-trisustituidos. La invencion tambien se relaciona a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y los metodos para tratar las enfermedades mediadas a traves de receptores muscarinicos.

Description

i DERIVADOS DE AZABICICLO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARÍNICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención generalmente se relaciona a los antagonistas de receptor muscarinico que son útiles, entre otros usos, para el tratamiento de varias enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal mediados a través de los receptores muscarinicos . Especialmente, la invención se relaciona a los derivados de los compuestos azabiciclos, incluyendo, por ejemplo, 6-azabiciclo [3.1.0] hexanos sustituidos, derivados 2,6- y 4,6-disustituidos, y derivados 2 , , 6-trisustituidos , asi como composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para tratar enfermedades mediadas a través de los receptores muscarinicos. Los receptores muscarinicos como miembros de los Receptores Acoplados por la Proteina G (los GPCR) se componen de una familia de los subtipos de 5 receptores (Ml7 2, M3, 4 y M5) y se activan por la acetilcolina del neuro .ransmisor . Estos receptores son ampliamente distribuidos en órganos y tejidos múltiples y son críticos en el mantenimiento de la neurotransmisión colinérgica central y periférica. Se han documentado la distribución regional de éstos subtipos de receptor en el cerebro y otros órganos. Por ejemplo, los subtipos Mi se ubican principalmente en los tejidos neuronales tales como la corteza cerebral y el ganglio autonómico, el subtipo M2 está principalmente presente en el corazón en donde media la bradicardia inducida colinérgicamente, y el subtipo M3 se ubica predominantemente en el músculo liso y las glándulas salivales (Nature, 323 , p. 411 (1986); Science, 237, p. 527 (1987)). Una revisión en las Opiniones Actuales en Chemical Biology, 3, p.426 (1999), asi como en Txends in Pharmacological Sciences, 22_, p.409 (2001) por Eglen et . al., describen los potenciales biológicos de los subtipos de receptor muscarinico modulador por los ligandos en diferentes condiciones de enfermedad, tal como la Enfermedad de Alz eimer, dolor, condición de enfermedad urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similares. Una revisión en J. Med. Chem., 43, p. 4333 (2000), para Felder et. al., describe las oportunidades terapéuticas para los receptores muscarinicos en el sistema nervioso central y elabora en la estructura y la función de receptor muscarinico, la farmacología y sus usos terapéuticos. Los aspectos farmacológicos y médicos de la clase muscarínica de los agonistas y antagonistas acetilcolina están presentes en una revisión en las Moléculas, 6_, p.142 (2001) . Birdsall et . al., en Trends in Pharmacological Sciences, 2_2, p. 215 (2001) también ha resumido los recientes desarrollos en el papel de los diferentes subtipos de receptor muscarinico que utiliza diferente receptor muscarinico de ratón inconsciente. Los aqonistas muscarinicos tales como muscarina y pilocarpina y antagonistas tales como atropina se han conocido durante un siglo , pero se ha hecho poco progreso en el descubrimiento de los compuestos selectivos por el subtipo receptor haciéndolo difícil para asignar las funciones especificas en los receptores individuales . Aunque los antagonistas muscarinicos clásicos tales como atropina son broncodilatadores potentes, su utilidad clínica se limita debido a la incidencia elevada de efectos adversos centrales y periféricos tales como taquicardia, visión borrosa, sequedad de boca, constipación, demencia, etc. El desarrollo subsecuente de los derivados cuaternarios de atropina tales como bromuro de ipratropio son mejor tolerados que las opciones administradas parenteralmente aunque la mayoría de ellos no son broncodilatadores anticolinérgicos ideales debido a la falta de selectividad para los subtipos de receptor muscarinico, que resulta en efectos secundarios limitantes de dosis tales como sed, náusea, midriasis y aquellos asociados con el corazón tales como taquicardia mediada por el receptor M2. La Revisión Anual de Pharmacological Toxicol, 41, p. 691 (2001), describe la farmacología de las infecciones tracto urinarias inferiores. Aunque los agentes antimuscarinicos tales como oxibutinina y tolterodina que no actúan selectivamente en receptores muscarinicos se han utilizado por muchos años para tratar la hiperactividad de la vejiga, la efectividad clínica de estos agentes se ha limitado debido a los efectos secundarios tales como boca seca, visión borrosa y constipación. Se considera que la tolterodina generalmente es mejor tolerada que la oxibutinina. (Steers et . al. en Curr . Opin. Invest. Drugs, 2_: 268, Chapple et . al., en Urology, _55, 33; Steers, et al., Adult and Pediatric ürology, ed. Gillenwatter et al., pp 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby .3^ edición (1996)). Existen vestigios de una necesidad para el desarrollo de nuevos antagonistas muscarinicos altamente selectivos que pueden interactuar con distintos subtipos, de este modo evitando la ocurrencia de efectos adversos. Los compuestos que tienen actividad antagónica contra los receptores muscarinicos que se han descrito en la solicitud de patente Japonesa Abierta al Público, Número 92921/1994 y 135958/1994; WO 93/16048; Patente Norteamericana No. 3,176,019, GB 940, 540; EP 0325 571; WO 98/29402; EP 0801067; EP 0388054; WO 9109013; Patente Norteamericana No. 5,281,601. También, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,174,900, 6,130,232 y 5,948,792; WO 97/45414 se relacionan a los derivados de piperidina 1, 4-disustituida; WO 98/05641 describe los derivados de piperidina 1 , -disustituidos , fluorinados; WO 93/16018 y W096/33973 son otras referencias en la técnica cercana. Un reporte en J. Med. Chem. , A, p. 984 (2002), describe derivados de ciclohexilmetil piperidiniltrifenilpropioamida como la discriminación de antagonista M3 contra los otros subtipos de receptor. En un aspecto, los derivados de azabiciclo, incluyen, por ejemplo 6-azabiciclo [3.1.0] hexanos sustituidos, derivados 2,6- y 4 , 6-disustituidos , y derivados 2,4,6-trisustituidos , se proporcionan como antagonistas de receptor muscarinico que son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos seguros y efectivos para el tratamiento de varias enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal. También se proporcionan los procesos para sintetizar tales compuestos. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos se proporcionan junto con los portadores, excipientes o diluyentes aceptables que son útiles para el tratamiento de varias enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal. También se proporcionan los enantiómeros, diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos asi como metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad, asi como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, sus metabolitos, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y excipientes opcionalmente incluidos. Otros aspectos se establecerán en la descripción que sigue, y en parte serán aparentes de la descripción o puede aprenderse por la práctica de la invención. De acuerdo con un aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula I: Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, metabolitos, en donde Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno, los anillos de arilo o heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci~C4 inferior, perhalo alquilo de Ci-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi de Ci~C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo ; Ri representa un hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino sustituido o no sustituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo); R2 representa alquilo, el anillo cicloalquilo de C3-C7, un anillo ciclo alquenilo de C3-C7, un arilo, heterociclilo o un anillo heteroarilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno; el arilo, heteroarilo, heterocíclico o un anillo cicloalquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de Ca-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi de C1-C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo; W representa (CH2)P, donde p representa 0 a 1; X representa un oxigeno, azufre, -NR o ningún átomo, en donde R representa hidrógeno o alquilo de Ci-e- Y representa CHR5CO o (C¾)q en donde R5 representa hidrógeno o metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxigeno, azufre, o NRio, en donde RXo representa hidrógeno, o alquilo de Ci_ 6 ; Q representa (CH2)n (en donde n representa 0 a 4) , CHRs (en donde R8 representa H, OH, alquilo de Ci_6, alquenilo de Ci_s, alcoxi de Ci_6) o CH2CHR9 (en donde Rg representa H, OH, alquilo de C1-C4 inferior o alcoxi de C1-C4 inferior) ; y R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, CH3, COOH, CONH2 , NH2, y CH2NH2. De acuerdo con un segundo aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Fórmula II (Fórmula I, cuando R6 y R7 = H) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ásteres, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde Ar, Ri, R2, , X, Y, Z y Q son como se definieron por la Fórmula I.
Fórmula II De acuerdo con un tercer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III (Fórmula I en donde es (CH2)p donde p = 0, X no es ningún átomo e Y es (CH2)q donde q = 0, R¾ = H, R7 = H) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros , diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde Ar, Ri, R2, Z y Q son como se definieron por la Fórmula I.
Fórmula III De acuerdo con un cuarto aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula IV (Fórmula I en donde W es (CH2)p donde p = 0, X no es ningún átomo e Y es (CH2) q donde q = 0, R6 = H, R7 = H, R2 = ""^t ) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde Ar, Rír Z y Q son como se definieron por la Fórmula I y r es 1 a .
Fórmula IV De acuerdo con un quinto aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Fórmula V (Fórmula I en donde W es (CH2)p donde p = 0, X no es ningún átomo e Y es (CH2)q donde q = 0, R6 = H, R7 = H, R2 , Ri es hidroxi, Ar es fenilo) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde Z y Q son iguales como se definen por la Fórmula I, s representa 1 ó 2.
Fórmula V De acuerdo con un sexto aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, en donde la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarinicos . El método incluye la administración de al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I . De acuerdo con un séptimo aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno asociado con los receptores muscarinicos, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto antagonista de receptor muscarinico como se describe en lo anterior.
De acuerdo con un octavo aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno del sistema respiratorio, tal como asma bronquial, trastornos pulmonares obstructivos crónicos (COPD) , fibrosis pulmonar, y similar, sistema urinario, que induce a trastornos urinarios como incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) , etc.; y sistema gastrointestinal tales como síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes e hiperquinesis gastrointestinal con compuestos como se describe en lo anterior, en donde la enfermedad o trastorno se asocia con los receptores muscarínicos . De acuerdo con un noveno aspecto, se proporciona el proceso para la preparación de los compuestos como se describe en lo anterior. Los compuestos descritos en la presente exhiben la potencia significante en los términos de su actividad, como se determina por la unión de receptor in Vitro y los ensayos funcionales y experimentos in vivo que utilizan conejos anestesiados. Los compuestos que se encuentran activos in vitro se prueban in vivo. Algunos de los compuestos son antagonistas receptores muscarínicos potentes con alta afinidad hacia los receptores 3. Por lo tanto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas para el posible tratamiento para la enfermedad o trastornos asociados con los receptores muscarínicos . Además, los compuestos pueden administrarse oral o parenteralmente . Los compuestos presentados en la presente pueden prepararse por métodos representados por las siguientes secuencias de reacción: Fórmula- III Desprotección Fórmula Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por ejemplo, por la secuencia de reacción como se muestra en el Esquema I. La preparación comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con un compuesto de la Fórmula VI en donde Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1-2 heteroátomos (tal como átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, en donde los anillos de arilo o heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de 0?-04 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi de 0a-04 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o -arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o -arilaminocarbonilo ; Ri representa un hidrógeno, hidroxi, hidroxi-metilo, amino sustituido o no sustituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo) ; R2 representa alquilo, anillo cicloalquilo de C3-C7, un anillo cicloalquenilo de C3-C7, un anillo arilo, heterociclico o heteroarilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos; el anillo arilo, heteroarilo, heterociclico o cicloalquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C!-C4 inferior, perhalo alquilo de C1-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi de C1-C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C inferior o -arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C inferior, o -arilaminocarbonilo ; representa (0¾)?, donde p representa 0 a 1; X representa un oxigeno, azufre, -NR o ningún átomo, en donde R representa hidrógeno o alquilo de Ci_6; Y representa CHR5CO o (C¾)q en donde R5 representa hidrógeno o metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxigeno, azufre, o NR10, en donde R10 representa hidrógeno, Ci-6 o alquilo; Q representa - ( CH2 ) n- (en donde n representa 0 a 4), CHR8 (en donde R8 representa H, OH, alquilo de C]_6, alquenilo de Ci_ 6 , alcoxi de C;i-5) o CH2CHR9 (en donde R9 representa H, OH, alquilo de C1-C4 inferior o alcoxi de C1-C inferior) ; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, CH3, COOH, CONH2 , NH2, y CH2NH2; y P es cualquier grupo protector por un grupo amino, por ejemplo, grupos bencilo o t-butiloxicarbonilo . La reacción entre un compuesto de la Fórmula VII y un compuesto de la Fórmula VI se llevó a cabo en presencia de un agente condensador (por ejemplo, 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilclorhidrato de carbodiimida (EDC) o 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBÜ) ) , en un solvente (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, o xileno a temperaturas que varían de aproximadamente 0 a aproximadamente 140°C), para dar un compuesto protegido de la Fórmula VIII el cual en desprotección en la presencia de un agente desprotector (por ejemplo, paladio en carbono, ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico) en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo, a temperaturas que varían de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 °C) da un compuesto desprotector de la Fórmula I . En el esquema anterior, donde las bases específicas, agentes condensadores, grupos de protección, agentes desprotectores, solventes, catalizadores, temperaturas, etc., se mencionan, se entiende que otras bases, agentes condensadores, grupos de protección, agentes desprotectores, solventes, catalizadores, temperaturas, etc., conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden utilizarse. Similarmente, la temperatura de reacción y la duración pueden ajustarse de acuerdo con las necesidades deseadas . Las sales adecuadas de los compuestos representados por la Fórmula I se prepararon de modo que solubilizan el compuesto en el medio acuoso para las evaluaciones biológicas, así como son compatibles con varias formulaciones de dosis, y también ayudan en la biodisponibilidad de los compuestos. Ejemplos de tales sales incluye sales farmacológicamente aceptables tales como sales ácidas inorgánicas (por ejemplo, clorhidrato, bromohidrato, sulfato, nitrato y fosfato) , sales ácidas orgánicas (por ejemplo acetato, tartarato, citrato, fumarato, maleato, toluensulfonato y metansulfonato ) . Cuando los grupos carboxilo se incluyen en la Fórmula I como sustituyentes , pueden presentarse en la forma de una sal de metal alcalina o álcali (por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, y similares) . Estas sales pueden prepararse por varias técnicas, tales como el tratamiento del compuesto con una cantidad equivalente de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas en un solvente adecuado. Los compuestos particulares son como siguen aqui : (2R, 2S) - (1a, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.l) (2R, 2S) - (la, 5a, a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No.2) (2R) - (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [ 3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.3) (2R) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . sal de clorhidrato (Compuesto No.4) (2S) - (1a, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil ) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.5) (2S) - ( 1a,5a,6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- ( aminometil ) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No.6) (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto 7) (2R, 2S) (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacetamida (Compuesto 8) (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil-il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida (Compuesto 9) (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 10) (2R) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluoro ciclopentil) -2-fenilacetamida (Compuesto 11) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- ( 3-fluorociclopentil ) -2-fenilacetamida (Compuesto 12) (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-( aminometil ) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluoro ciclopentil) -2-fenilacetaraida (Compuesto 13) (2R, 2S) - (loe, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluorociclopentil) -2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 14) (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6-( aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-acetato de difenilo (Compuesto 15) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [ 3.1.0]hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-difenilacetamida (Compuesto 16) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [ 3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclohexil-2· -fenilacetamida (Compuesto 17) (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-il metil) -2-ciclopentil-2-hidroxi-N-meti1-2-fenilacetamida (Compuesto 18 ) . Tabla I Fórmula I (Fórmula I, en donde W=(CH2)p en donde p=0, X no es un átomo y Y= (CH2) q, donde q=0, R6=R7=H) Compuesto No. Ar Ri R2 Z Q 1. (2R52S) -C6¾ -OH Ciclopentilo -J NH- -CH2- 2. (salHCl) -C¿H.5 -OH Ciclopentilo H- -C¾- (2R.2S) 3. (2R) -C6H5 -OH Ciclopentilo H- -CH2- 4. (salHCl) -CeHs -OH Ciclopentilo H- -CH2- (2R) 5. (2S) -CeHs -OH Ciclopentilo NH- -CH2- 6. (salHCl) -CeKs -OH Ciclopentilo H- -CH2- (2S) 7. -OC¾ Ciclopentilo H- -CH2- (2R, 2S) 8. -CeHs -OH Ciclohentilo H- -CH2- (2R, 2S) 9. -OH Ciclobutilo NH- -CH2- (2R, 2S) 10. -c6¾ -OH Ciclobutilo NH- -CH2- Compuesto No. Ar Ri R2 Z Q (2R, 2S) Sal de Tartarato 1 1. -C6¾ -OH 3-3 difluoro NH- -C¾- (2R) ciclopentilo 12. -OH 3-3 fluoro NH- -c¾- (2R, 2S) ciclopentilo 13. -OH 3-3 difluoro NH- -C¾- (2R, 2S) ciclopentilo 14. -C6¾ -OH 3-3 difluoro NH- -CH2- (2R, 2S) ciclopentilo Sal de Tartarato 15. -OH fenilo 0 -C¾- (2R, 2S) 16. -C6H5 -OH fenilo NH- -CH2- (2R, 2S) 17. -Ce¾ -OH ciclohexilo NH- -C¾- (2R, 2S) 18. -C6H5 -OH ciclopentilo -N-CH3 -CH2- (2R, 2S) 19. .p-F-CeH* -F -C6¾ NH- -CH(OH)- 20. o-Cl-p-V- -NH2 1-ciclohexenilo -O- -CH(OH)- 21. 3-pirrol¡lo -Cl P-CH -C6H -0- CH(CH3)- 22. 3- pirililo. C¾ (OH) ciclobutilo -0- -CH(OH)- 23. 3-furilo -F -C6¾ NCCH3) -CH2CH2- 24. 1-indolilo -Cl ciclohexilo -s- -C¾- 25. 3-isotiazolilo -F -c6¾ -NH- -CH(OH)- 26. 3-isoxazolilo N(C¾)2 o-Cl-p-F-C6H3 -0- -CH2CH2- Debido a sus propiedades farmacológicas valiosas, mpuestos descritos en la presente pueden administrarse a un animal para el tratamiento oralmente, o por la ruta parenteral. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden producirse y administrarse en unidades de dosis, cada unidad contiene una cierta cantidad de al menos un compuesto descrito en la presente y/o al menos una sal de adición fisiológicamente aceptable de la misma. La dosis puede variar sobre limites extremadamente amplios cuando los compuestos son efectivos en niveles de dosis bajas y relativamente libres de toxicidad. Los compuestos pueden administrarse en la concentración micromolar baja que es terapéuticamente efectiva y la dosis puede incrementarse como se desee hasta la dosis máxima tolerada por el paciente. Los compuestos descritos en la presente pueden producirse y formularse como sus enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, asi como metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad. Las composiciones farmacéuticas comprenden las moléculas de las Formulas I, II, III, IV y V o metabolitos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en combinación con el portador farmacéuticamente aceptable y excipiente opcionalmente incluido también puede producirse . Los compuestos como aquellos descritos en la Tabla I, por ejemplo, pueden prepararse del ácido acético apropiado, en analogía en los ejemplos específicos proporcionados en lo siguiente. La preparación de tales ácidos acéticos se conoce por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, y se reconocerán para referencia a los ejemplos específicos citados dados en lo siguiente. Otros compuestos dentro del alcance de la invención, tales como aquellos que tienen R¾ y/o R7 como metilo, ácido carboxílico, amida, amino o metilamino serán fácilmente preparados en analogía a los procedimientos específicos dados en los ejemplos específicos siguientes, utilizando azabíciclo [3.1.0] hexanos apropiados que se sintetizaron utilizando métodos conocidos. Otros compuestos dentro del alcance de la invención, tales como aquellos que tienen X como oxígeno, azufre o amina secundaria o terciaria pueden prepararse en analogía en los procedimientos específicos dados en los ejemplos específicos siguientes, utilizando ésteres apropiados, tiocompuestos , o amidas que pueden hacerse por procedimientos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Similarmente, los compuestos dentro del alcance de la invención, tales como aquellos que tienen Y como CHR5CO en donde R5 es hidrógeno o metilo pueden hacerse en analogía a los procedimientos específicos dados en los ejemplos específicos siguientes, utilizando anhídridos apropiados, imidas o tioanhídridos que se hacen por los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Otros compuestos dentro del alcance de la invención, tales como aquellos que tienen Z como oxigeno, azufre o amino secundario o terciario pueden hacerse en analogía a los procedimientos específicos dados en los ejemplos específicos siguientes, utilizando materiales de inicio apropiados que se hacen por los procedimientos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica . Los ejemplos mencionados en lo siguiente demuestran procedimientos sintéticos generales, así como preparaciones específicas de compuestos particulares. Los ejemplos se proporcionan para ilustrar los detalles de la invención y no deben considerarse que limiten el alcance de la presente invención . EJEMPLOS Varios solventes, tales como acetona, metanol, piridina, éter, tetrahidrofurano, hexanos, y diclorometano , se secaron utilizando varios reactivos de secado de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura. El espectro IR se registró como el muselinas de nujol o una película nítida delgada en un instrumento Perkin Elmer Paragon, la Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se registró en un instrumento Varían XL-300 MHz utilizando tet ametilsilano como un estándar interno.
Ejemplo 1: Preparación de (2R, 2S) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- ( aminometil ) -il] -2-hidroxi~2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.l) Etapa a: Síntesis de (2R, 2S) - (1a , 5a , 6a) -N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi- 2-ciclopentil-2-fenilacetamida Se agregó a una solución de (la,5a,6a)-6-aminometil- 3-bencil-3-azabicilo [ 3.1.0 ] hexano (preparado como se describe en EP 0413455 A2) (29.9 mmoles, 6.05 gm) en dimetilformamida (100 mi) ácido 2- (R, S ) -hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético (preparado siguiendo J. Amer Chem. Soc. r 1953; 75:2654) (27.2 mmoles, 6.0 gm) y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató con hidroxi-benzotriazol (29.9 mmoles, 4.04 gm) seguido por N-metilmorfolina (54.4 mmoles, 5.2 gm) se agitó a 0°C durante 0.5 horas. Se agregó EDC (clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (29.9 mmoles, 5.7 gms) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y además a temperatura ambiente (RT) durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mallas) eluyendo el compuesto en 93-95% de pureza. Para obtener alta pureza (aproximadamente 99%) del compuesto, se trituró con tolueno y se filtró. Etapa b: Preparación de (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] exil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2~ ciclopentil-2-fenilacetamida Se agregó a una solución de (2R, 2S) - (1a,5 , 6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-aminometil-il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida del Ejemplo 1, etapa a (1.0 g, 2.48 moles) en metanol (25.0 mi), 5% Pd-C (0.2 g) , (50% de humedad) bajo N2. Entonces, el fcrmiato de amonio anhidro (0.8 g, 12.38 mmoles) se agregó bajo agitación y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante media hora bajo atmósfera de N2- La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de hyflo. El lecho hyflo se lavó con metanol (75.0 mi), acetato de etilo (25.0 mi) y agua (25.0 mi) . El filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó con agua y pH de la solución resultante se ajustó a pH~14 con 1N NaOH. La solución se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi) y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución de salmuera. La capa se secó sobre Na2S04 anhídrido y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido en 96.2% (0.75g, 2.39 mmoles) rendimiento con >98% de pureza por HPLC. El compuesto exhibe un punto de fusión de 149-151°C, y tuvo absorbancia infrarroja [KBr) a 3410, 2951.5, 2868.3, y 1652.5 cirf1. 1H NMR (CDCI3) los datos espectrales son como sigue: d 7.59-7.62 (m, 2H) , 7.23-7.36 (m, 3H) , 6.56 (brs, 1H) , 3.03-3.15 (m, 3H) , 2.78-2.90 (m, 4H, incluyendo OH), 1.51-1.71 (m, 8H) , 1.19-1.27 (m, 4H) , 0.70-0.72 (m, 1H) . El espectro de masa muestra máximos en m/e de 315 (MH+) , 297 (M-OH) . Ejemplo 2: Preparación de (2R, 2S) - (la, 5a, a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2- enilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No .2) Se agregó a temperatura ambiente a una solución de (2R, 2S) - ( 1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il ] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (preparado en el Ejemplo 1) (0.2g, 0.637 mmol) en diclorometano (4.0 mi), HCL etanólico (1.45 N, 0.5 mi, 0.725 mmol) se agregó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. En la misma temperatura se agregó éter dietilico (100 mi) a una mezcla de reacción, se agitó durante 5 minutos y se concentró bajo vacio sin calentar. El residuo se trituró con éter para dar el material sólido. La capa de éter se decantó y el sólido se secó bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido higroscópico en 94% (0.21g, 0.6 mmol) rendimiento con >98% de pureza por HPLC. Ej emplo 3j Preparación de (2R) - (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No .3) Etapa a: Síntesis de (2R) - (la, 5a,6 )-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa a, utilizando ácido (2R)-2~hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético (sintetizado como en Grover et al., J. Orq. Chem., 2000, 65:6283-6287), en lugar de ácido 2-hídroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Síntesis de (2R) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] exil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa b, utilizando (2R)- ( 1a,5a,6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S ) - ( 1a,5a,6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] exil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . El exceso enantiomérico (ee) se determinó por HPLC (Chinacel OD, fase móvil 90% de hexano/10% EtOH/0.1% de TFA) observando los isómeros (S) y (R) . El isómero (S) se extrajo con solventes a aproximadamente 11.11 minutos. El isómero (R) se eluyó a aproximadamente 11.81 minutos. La pureza óptica fue >99%. El compuesto exhibe un punto de fusión de 150.2°C. Los datos espectrales infrarrojos muestran (DCM) : 1653.8 cm_i. 1R NMR los datos espectrales mostraron (CDCI3) : d 7.61 (d, J=9Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 3.61-3.68 (m, 2H) , 3.08-3.28 (m, 5H) , 1.49-1.68 (m, 10H) , 1.11-1.26 (m, 2H) , 0.75-0.85 (m, 1H) . Ej emplo 4j Preparación de (2R) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] ~2~hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . sal de clorhidrato (Compuesto No.4) La sal de clorhidrato se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2, utilizando (2R)-( 1a,5a,6a)-?- [3-azabicilo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) -( la,5a,6a)-N-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . E emplo 5j Preparación de (2S) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.5) Etapa a: Síntesis de (2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa a, utilizando ácido (2S)-2-hidroxi-2~ciclopentil-2-fenilacético (sintetizado como en Grover et. al., J. Org. Chem., 2000; 65:6283-6287), en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Síntesis de (2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa b, utilizando (2S)-( 1a,5a,6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (1a,5a,6a) -N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . El ee se determinó por HPLC (Chinacel OD, fase móvil 90% de hexano/10% EtOH/0.1% de TFA) observando los isómeros (S) y (R) . El isómero (S) se eluyó a aproximadamente 11.11 minutos. El isómero (R) se eluyó a aproximadamente 11.81 minutos. La pureza óptica fue > 99%. El compuesto exhibe un punto de fusión de 62.6-63.3°C. Los datos espectrales infrarrojos muestran (KBr) : 1653.7 cm"1. ¾ NMR los datos espectrales mostraron (CDC13) : d 7.59-7.62 (m, 2H) , 7.29-7.37 (m, 3H) , 3.58-3.65 (m, 2H) , 3.02-3.24 (m, 4H) , 1.11-1.34 (m, 11H) , 0.75-0.95 (ra, 1H) . Ej emplo 6_j Preparación de (2S) - (1a,5 ,6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] exil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No.6) La sal de clorhidrato se sintetizó en 90% de rendimiento siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, utilizando (2S) - ( 1a,5a,6a)-?- [3-azabicilo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (l ,5 ,6a)-N-3azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil ) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . Ejemplo 7: La preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?-[ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2~metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto 7) Etapa a: Preparación de etiléster del ácido (2R, 2S) 2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacético A una solución fría de etiléster del ácido (2R, 2S) 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético (sintetizada según J. Am. Chem. Soc, 1953; 75:2654) (4.5 mmoles) en formamida de dimetilo se agregó hidruro de sodio (9.08 mmoles) en porciones a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el yodometano (18.0 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El TLC muestra ausencia del material de partida. El agua se agregó a la mezcla de reacción extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró. El compuesto sin purificar se purificó por cromatografía en columna y el producto deseado se eluyó con 2% de EtOAc/Hexano. 1H NMR (CDCI3) los datos espectrales son como sigue: d 7.47-7.36 (5H, m) , 4.31 (2H, q) , 3.26 (3H, s), 2.43 (1H, m) , 1.66-1.46 (11H, m) Etapa b: Síntesis de ácido (2 , 2S) -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacético Se agregó a una solución del etiléster del ácido (2R, 2S) -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacético (1.8 Mióles) en metanol, hidróxido de potasio (KOH) (2.2 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 7 horas. El TLC muestra presencia del material de partida luego de que se agregó 3 moles de equivalente KOH y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas. El TLC muestra ausencia de los materiales de partida. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se tomó en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto deseado. ¦"¦H NMR (CDCI3) los datos espectrales fueron como sigue: d 7.48-7.35 (5H, m) , 3.20 (3H, s), 2.94-2.86 (1H, m) , 1.86-1.50 (8H, m) Etapa c: Preparación de (2R, 2S) - (loc,5a,6 )-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Esto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 'a' utilizando ácido 2-metoxi~2-ciclopentil-2-fenilacético en lugar de ácido 2-hidrcxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa d: Preparación de (2R, 2S) - (1 ,5 ,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Esto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b utilizando (2R, 2S ) - ( 1a,5a,6a)-?- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil } -il] -2-metoxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S ) - ( la, 5a,6a)-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil ) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . 1H NMR (CDCI3) los datos espectrales mostraron: d 7.45-7.30 (5H, m) , 7.03 (1H, m) , 3.25-3.02 (9H, m) , 2.00-0.86 (12H, m) . Ejemplo 8: Preparación de (2R, 2S) (1a, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacetamida (Compuesto 8) Etapa a: Síntesis de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2R, 2S ) -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacético (sintetizado como en Grover et . al., J. Org. Chem, 2000; 65:6283-6287), en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Síntesis de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-f nilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- ( aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida en 90% de rendimiento. Este compuesto tuvo 1ti NMR los datos espectrales mostraron (CDCI3) : d 7.59-7.61 (m, 2H) , 7.13-7.36 (m, 3H) , 6.76 (brs, 1H) , 3.00-3.20 (m, 2H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 2.50-2.80 (m, 1H) , 2.40 (brs, 2H), 1.28-1.73 (m, 12H) , 1.00-1.20 (m, 2H) , 0.80-0.90 (m, 1H) . Absorbencia infrarroja (DCM) a 1655.7 cm_1 El espectro de masa muestra máximos en m/e de: 343 (MH+) Ejemplo 9: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- ( aminometil-il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida (Compuesto 9) Etapa a: Síntesis de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido (2R, 2S) 2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacético (sintetizado según el procedimiento reportado de Saúl B. Kadin y Joseph G. Cannon., J. Org. Chem., 1962; 27:240-245), en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Síntesis de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R, 2S)- (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (1 ,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil~2-fenilacetamida para dar el compuesto del título con 90.6% de pureza por HPLC. XH NMR (CDCI3) los datos espectrales son como siguen: d 7.50 (2H, m) , 7.30 (3H, m) , 6.60 (1H, m) , 3.60-3.00 (9H, m) , 2.04 (1H, m) , 1.96-1.74 (6H, m) , 1.45 (1H, m) , 1.00 (1H, m) . Ejemplo 10: Preparación de (2R, 2S) - ( 1a, 5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 10) Se agregó a una solución del compuesto No. 9 en etanol, ácido tartárico sólido y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El éter se agregó para precipitar la sal. Se lavó con éter (4 veces) decantando el liquido sobrenadante para dar la sal como un polvo con 95.66% de pureza por HPLC. ¦"¦H NMR (CDC13) los datos espectrales fueron como sigue: d 7.45 (2H, m) , 7.21 (3H, m) , 4.36 (2H, s) , 3.42 (2H, m) , 3.20 (3H, m) , 3.05 (2H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.90-1.60 (7H, m) , 1.10 (1H, m) . Ej emplo 11: Preparación de (2R) - ( la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2~hidroxi-2- (3,3-difluoro ciclopentil ) -2-fenilacetamida (Compuesto 11) Etapa a: Preparación de (2R, 5R) -2-ter-butil-5~ fenil-1 , 3-dioxalan-4-ona El compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en J. Org Chem., 2000; 65:6283-6287. Etapa b: Preparación de (2R, 5R) -2-ter-butil~5-[ (IRorIS) -3-oxociclopentil] -5-fenil-1 , 3-dioxalan-4-ona Se agregó a una suspensión del compuesto de la etapa a (1.36 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (12ml) de diisopropilamida de litio (LDA) en THF (1.5 mmoles) en forma de gotas a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Una solución de 2-ciclopenten-l-ona (1.52 mmoles) en THF (2 mi) se agregó la mezcla de reacción en gotas y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y el residuo obtenido después de la remoción de los solventes in vacuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mallas) . El producto se eluyó con 10% de EtOAc-mezcla de hexano . ¾ NMR (CDC13) : 6-valores: 7.70-7.26 (m, 5Ar-H) , 5.43-5.37 (d, 1H) , 2.91-2.88 (m, 1H) , 2.37-1.77 (m, 6H) , 0.92 (s, 9H) IR (DCM) : 1791 y 1746 cm"1 Etapa c: Preparación de (2R, 5R) -2-ter-butil-5~ [ (IRorIS) -3 , 3-difluorocxclopentil] -5-fenil-l , 3-dioxalan-4-ona Se agregó a una solución del compuesto de la etapa b (1 mmol) en cloroformo (15ml) de trifluoruro de azufre de dietilamino (DAST) , (3.3 mmoles) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 días. Después de que se enfrió a 0°C, la mezcla de reacción (RM) se extinguió cuidadosamente agregando agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y el residuo obtenido después de la remoción del solvente se purificó por cromatografía en columna (tamaño de malla 100-200 de gel de sílice) eluyendo el compuesto con 5% de EtOAc-mezcla de hexano. XH NMR (CDC13) : d valores: 7.73-7.35 (m, 5Ar-H) , 5.49 (s, 1H) , 2.86-2.82 (m, 1H) , 2.27-1.80 (m, 6H) , 0.98 (s, H) IR (DCM) : 1793 cnf1 Etapa d: Preparación de ácido (2R) [ (ISoriR) -3 , 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético Se agitó la solución del compuesto de la etapa c (1 mmol) en MeOH (10 mi) con una solución de hidróxido de sodio acuoso 3N durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida para dar el producto, p. f . : 123°C ¾ NMR (CDCI3) : d valores: 7.69-7.37 (m, 5Ar-H) , 3.29-3.20(m,lH), 2.39-1.68 (m,6H) Etapa e: Preparación de (la, 5a,6a)-6-aminometil-3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano . El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de EP 0413455A2. Etapa f: Preparación de (2R) - (1a,5a, 6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2- [ (IRorIS) -3,3-difluorociclopentil] -2- idroxi-2-fenilacetamida . Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando el ácido sintetizado en la etapa d en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa g: Síntesis de (2R) (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) il] -2-hidroxi-2- (3,3-difluorociclopentil) -2-fenilace amida Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b utilizando (2R) ( 1a,5a,6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3,3-difluorociclopentil) -2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S)- (1a,5 ,6 )-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . La pureza óptica es 87.27% (HPLC) . """H NMR (CDC13) los datos espectrales mostraron: d 7.59-7.55 (2H, m) , 7.35-7.31 (3H, m) , 7.03 (1H, m) , 3.18-3.11 (7H, m) , 1.87-1.62 (9H, m) . Ejemplo 12: Preparación de (2R, 25) - (la, 5a, 6 )-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3-fluorociclopentil) -2-fenilacetamida (Compuesto 12) Etapa a: Preparación de (2R, 2S) -2-ter-butil-5- [ (IR o 1S, 3R o 3S) -3-hidroxi ciclopentil] -5-fenil-1 , 3-dioxalan-4-ona . Se agregó a una solución de (2R, 2S, 5R) -2-ter-butil-5-[(lR o 1S] -3-oxociclopentil] -5-fenil-1 , 3-dioxalan-4-ona (1 mmol) en ir.etanol (10 mi) se enfrió a 0°C, borohidruro de sodio (2 mmoles) en pequeños lotes con agitación. La RM se agitó a 0°C durante 1 hora. Se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y el residuo obtenido después de la remoción de los solventes se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mallas) eluyendo el compuesto con 20% de EtOAc-mezcla de hexano . ?? NMR (CDC13) : d valores: 7.68-7.29 (m, 5H, ArH) , 5.45 (d, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 2.65-2.63 (m, 1H) , 1.80-1.63 (m, 6H) , 0.92 (s, 9H) Etapa-b: Preparación de (2R, 2S) -2-ter-butil-5- [IR o 1S, 3R o 3S] -3-fluorociclopentil] -5-fenil-1 , 3-diozolan-4-ona. La solución del compuesto de la etapa a (1 mmol) en cloroformo (10 mi) se enfrió a 0°C y el trifluoruro de azufre de dietilamino (DAST) (1.5 mmoles) se agregó a gotas bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 días. La RM se enfrió y cuidadosamente se extinguió con una solución de cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó y el residuo obtenido después de la remoción de los solventes se purificó por cromatografía en columna (100-200 mallas, gel de sílice) eluyendo el compuesto con 5% de EtOAc-mezcla de hexano. ¾ NMR (CDCI3) : d valores: 7.68-7.28 (m, 5H, Ar-H) , 5.46 (d, 1H) , 5.39 (ra, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 1.98-1.25 (m, 6H) , 0.93 (s, 9H) Etapa-c: Preparación de ácido (2R, 2S)-[(1R o 1S , 3R o 3S] -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético . El compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, etapa d utilizando (2R, 2S, 5R) -2-ter-butil-5- [ (IR o 1S, 3R o 3S ) -3-fluorociclopentil] -5-fenil-1, 3-dioxolan-4-ona en lugar de (2R, 5R) -2-ter-butil-5- [(1R o 1S) -3, 3-difluorociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona . H NMR (CDCI3) : d 7.66-7.27 (m, 5Ar-H) , 5.30-5.00 (m, H) , 3.32-3.16 (m, 1H) , 2.05-1.26 (m, 6H) IR (DCM) : 1710 cm"1 Etapa-d: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0J hexil-6- (aminometil) -il] -2- [IR o 1S, 3R o 3S] -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida . Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando el ácido sintetizado en la etapa c anterior, en lugar de ácido 2-hidroxi-2-cielopentil-2-fenilacético . Etapa e: Preparación de (2R, 2S) (la, 5 ,6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3-fluorociclopentil) -2-fenilacetamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (2R, 2S)-(1a,5a, 6a)-M- [ 3~bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2- [IR o 1S, 3R o 3S] -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida. La pureza óptica fue 87.27% (HPLC) . 1H NMR los datos espectrales mostraron (CDC13) : d 7.56 (2H, m) , 7.35 (3H, m) , 6.08 (1H, m) , 5.30-5.03 (1H, m) , 3.27 (1H, m) , 3.11 (2H, m) , 2.91 (4H, m) , 2.04-1.48 (9H, m) , 0.71 (1H, m) . Ejemplo 13: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3,3-difluoro ciclopentil ) -2-fenilacetamida (Compuesto 13) Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, utilizando (2R, 2S) [ ( 1a,5a,6a)-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- ( 3 , 3-difluorociclo-pentil ) -2-fenilacetamida en lugar de (2R) [ ( 1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluorociclo-pentil) -2-fenilacetamida] en la etapa g, Ejemplo 11. La pureza óptica es 83.778% (HPLC). 1H NMR los datos espectrales mostraron (CDCI3) d: 7.57-7.30 (5H, m) , 6.49-6.44 (1H, m) , 3.33 (1H, m) , 3.10 (2H, m) , 6.49-6.44 (1H, m) , 3.33 (1H, m) , 3.10 (2H, m) , 2.87 (3H, m) , 2.23-1.80 (8H, m) , 1.79-1.20 (2H, m) IR (KBr) : 3410, 1654 cnf1 Ejemplo 14: Preparación de (2R, 2S ) - ( la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluorociclopentil) -2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 14) ? una solución del compuesto No. 13 en etanol se agregó ácido tartárico y se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida, se agregó dietiléter y la capa orgánica se eliminó para dar el sólido café claro como el compuesto deseado. La pureza óptica se encontró ser 98.14% (HPLC) 1H NMR los datos espectrales mostraron (CD3OD) : d 7.50 (2H, m) , 7.20 (3, m) , 4.40 (2H, s), 3.60-3.00 (6H, m) , 2.10-1.60 (8H, m), 1.19 (1H, m) , 0.90 (1H, m) . IR (KBr) : 3407, 1653 cnrf1 Ejemplo 15: Preparación de (2R, 2S) - ( 1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (metil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-acetato de difenilo (Compuesto 15) Etapa a: Síntesis de (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (metil) -il] -2-hidroxi-2 ,2-acetato de difenilo . Etapa (i) : Preparación de ( la,5oc,6a)-3-bencil- 6- idroximetil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano . Se sintetizaron según lo reportado por el procedimiento EP 0 413 455 A2 Etapa (ii) : Preparación de (loc,5a,6a)-3-bencil-6-(metansulfoniloxi ) metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano : Se enfrió a 0°C una solución del compuesto del titulo de la preparación de la etapa (i) (0.203 g; 1 mmol) y trietilamina (0.21 gms, 2 mmoles) en acetato de etilo (25 mi) a -10 °C y se trató con cloruro de metansulfonilo (0.17 gms, 1.5 mmoles) . Después de agitar durante una hora a -10 °C, la reacción se vertió en solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto de titulo como un aceite amarillo, que se utilizó tal como en la siguiente etapa sin purificación adicional. LR NMR (CDC13) : d valores: 7.45 (m, 5H, aromático), 4.29 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.13 (m, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 1.38 (m, 3H) . Etapa (iii) : Preparación de (1a,5a,6a)- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (metil) -il] -2- idroxi-2 , 2-acetato de difenilo Se agregó a una solución de ácido 2-hidroxi-2 , 2-difenilacético (sintetizado según procedimientos reportados en el libro de textos de Vogel de "Practical Organic Chemistry", página 1046 (5a Ed) ; J. Am. Chem. Soc. , 1953; 75:2654 y EP 613232) (1 mmol, 0.228 gms) en xileno, ( la,5a,6ot)-3-bencil-6- (metansulfoniloxil ) metil-3-azabiciclo [ 3.1.0] hexano (0.28 gms, 1 mmol) seguido por DBU (1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno, (2 mmoles, 0.305 gms) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 6 horas. El RM entonces se lavó con agua, salmuera y secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron y el compuesto sin purificar asi obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 100-200 mallas) eluyendo el compuesto con 20-80, acetato de etilo-hexano . 1H NMR (CDC13) : d valores: 7.46-7.22 (m, 15H, aromático), 4.24 (s, 1H) , 4.11-4.09 (d, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 2.91-2.89 (d, 2H), 2.31-2.29 (d, 2H) , 1.67-1.62 (m, 1H) , 1.3 (s, 2H) IR (DCM) : 1724 cm"1 Etapa b: Síntesis de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (metil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-acetato de difenilo Esto se somete a desbencilación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b para dar el compuesto del titulo en 60% de rendimiento. IR (KBr) : 1731.6 cm"1 XH MR (CDCI3) los datos espectrales mostraron: d 7.33-7.47 (m, 10H) , 4.17 (d, 2H, J = 6Hz), 2.72-2.92 (m, 4H) , 0.94-0.99 (m, 2H) , 0.88 (t, 1H) El espectro de masa muestra máximos en m/e de 324 (M+l) Ejemplo 16: Preparación de (2R, 2S ) - ( la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-difenilacetamida (Compuesto 16) Etapa a: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)~?- [3-bencil-3-azábiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-dif nilacetamida . Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando el ácido 2-hidroxi-2 , 2-difenilacético (sintetizado según los procedimientos reportados en el libro de texto de Vogel de "Practical Organic Chemistry", página 1046 (5a Ed) , J. Am. Chem. Soc, 1953; 75:2654 y EP 613232) en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3,3-difluorociclopentil) -2-fenilacetamida Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b, utilizando (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2, 2-difenilacetamida en lugar de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-N- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida para dar el compuesto del titulo en 70% de rendimiento. IR (KBr) : 1658.0 cirf1 xñ NMR (CDC13) los datos espectrales mostraron: d 7.34-7.44 (m, 10H) , 6.53 (s, 1H) , 3.17-3.26 (m, 2H) , 2.87-3.01 (m, 4H) , 1.33 (s, 2H) , 0.88 (t, 1H) . Los espectros de masa mostraron máximos en m/e 323 (M+l) , 305 (M-OH) . Ejemplo 17: Preparación de (2R, 25 ) - ( la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenilacetamida (Compuesto 17) Etapa a: Síntesis de (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenilacetamida Se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa a, utilizando ácido 2-hidroxi-2~ciclohexil-2-fenilacético (sintetizado según el procedimiento descrito en J. Amer. Chem . Soc, 1953, 75:2654) en lugar de ácido 2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacético . Etapa b: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-ciclohexil-2-fenilacetamida Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, etapa b utilizando (2R, 2S)- (1a,5a,6a)-?- [ 3-bencil-3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenilacetamida en lugar de (2R, 2S) ~ (1a,5a,6a)-?- [3-bencil-3-azabíciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida para dar el compuesto del titulo en 80% de rendimiento. IR (KBr) : 1654.7 crrf1 XH NMR (CDC13) los datos espectrales mostraron: d 7.59-7.62 (m, 2H) , 7.29-7.37 (m, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 3.03-3.14 (m, 2H) , 2.80-2.92 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 1.13-1.35 (m, 12H) , 0.88 (m, 1H) Los espectros de masa registraron máximos de 329 (M+l) , 311 (M-OH) . Ejemplo 18: Preparación de (2R, 25 ) - ( la, 5a, 6a)-N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-il metil) -2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenilacetamida (Compuesto 18) Etapa a: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-ter-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [3.1.0] -hexil-6-il metil] -2- idroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida Se agregó a una solución de (la,5a,6a)-3-N-bencil-6-amino-3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexano (sintetizados según el procedimiento reportado de Braish T.F. et . al., Synlett, 1996; 1100) (2.5 g, 7.96 moles) en (50.0 unióles) a 0°C, trietilamina (3.9 mi, 28 mmoles) y Boc-anhidrido (5.2 g, 23.9 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua y una solución de salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 25% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido en 86% de rendimiento (2.85 g, 6.9 mmoles) . El compuesto exhibió un punto fusión de 179.5-182.9°C. Etapa b: Preparación de (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-ter-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6-il metil) -2-(3-sililtrimetiloxi) -2-ciclopentil-2-fenilacetamida Se agregaron a una solución del derivado Boc (2.0 g, 4.8 mmoles) en dimetilformamida (10.0 mi), imidazol (1.2 g, 16.9 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (1.54 mi, 12.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 12 horas. Se diluyó con agua (50.0 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y una solución de salmuera. Se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título en 85% de rendimiento (2.0 g, 4.1 mmoles) . Etapa c: Preparación de (2R, 2?) - (la, 5a, 6a) -N- [3-ter-butiloxicarbonil-3-azabiciclo [3.1.0] ex-6-il metil) -2-c±clope il-2-hidroxi-N-metil-2-fenilacetamida Se agregó a una solución del derivado de trimetilsililo (2.0 g, 4.1 mmoles) y yoduro de n-tetrabutilamonio (0.11 gm, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (20.9 mi) a 0°C, hidruro de sodio (0.6 g, 12.3 mmoles) en la porción y la solución resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a RT . Nuevamente se enfrió a 0°C y el yoduro de metilo (2.3 mi, 36.8 mmoles) en THF seco (2.0 mi) se agregó a gotas. Se agitó durante 12 horas a R . Se agregó a la solución NaHCC>3 acuosa saturada (10.0 mi), la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido. Se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando 15% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un semisólido en 61% de rendimiento (1.25 g, 2.49 mmoles) . Etapa d: Preparación de (2R, 2S) - (la, 5oc, 6c) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-ilmetil) -2-ciclopentil-2-hidroxi-N-mefcil-2-fenilacetamida Se agregó a una solución del compuesto (0.2 g, 0.4 mmoles) de la etapa anterior en etanol (5.0 mi), HC1 concentrado a gotas hasta que el pH de la mezcla de reacción fue 2. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 horas. Se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se concentró bajo vacío, y el residuo se tomó en diclorometano (10.0 mi) y se lavó con agua y una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido en 54% de rendimiento (0.07 g, 0.21 mmol) . p.f.: 91.5°C XH NMR (CDCI3) los datos espectrales mostraron: d 7.29-7.42 (m, 5H¡ , 5.39 (m, 1H) , 2.81-3.52 (m, 10H) , 1.11-1.82 (m, 12H) IR (DCM) : 1621. cm"1 El espectro de masa mostró máximos de 329 (MH+) . Actividad biológica Ensayos de Unión de Radioligando : La afinidad de los compuestos de prueba para los subtipos de receptor muscarinico M2 y M3 se determinaron por los estudios de unión [3H] -N-metilescopolamina utilizando el corazón de rata y la glándula submandibular respectivamente como se describió por Moriya et al., (Life Sci, 1999, 64 (25) : 2351-2358 ) con modificaciones menores como sigue. La preparación de membrana se hizo con las modificaciones siguientes: se utilizó una etapa de giro bajo de 500 g durante 10 minutos a 4°C; el regulador fue 20 mM HEPES, 10 mM EDTA, a pH 7.4; la velocidad de giro se hizo a 40, 000 g y el homogenato que se paso a través de un calibre de filtro antes de cualquier giro. Las condiciones de ensayo se modificaron como sigue: el volumen de ensayo fue 250 pL; el tiempo de incubación fue de 3 horas; la concentración PE fue de 0.1%; la estera de filtro utilizada fue de GF/B de allac; el centellante utilizado fue de Supermix de Wallac; la cantidad de centellante fue de 500 pL/pozo; y el contador utilizado fue una microbeta PLUS 1450 de Wallac. Preparación de membrana: Las glándulas de submandibulares y el corazón se aislaron y se colocaron en el regulador de horr.ogeneización de frió como el hielo HEPES 20 mM, lOmM EDTA, pH 7.4) inmediatamente después de sacrificar. Los tejidos se homogeneizaron en 10 volúmenes de regulador de homogeneización y el homogeneizado se filtró a través de dos capas de gasa húmeda y el filtrado se centrifugó a 500 g durante 10 minutos. El sobrenadante se centrifugó subsecuentemente a 40,000 g durante 20 minutos. Los gránulos entonces obtenidos se vuelven a suspender en el mismo volumen de regulador de ensayo (HEPES 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4) y se almacenó a -70°C hasta el tiempo de ensayo. Ensayo de unión de ligandos : Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en DMSO. Los homogeneizados de membrana (proteina 150-250 µg) se incubaron en 250 µ? de regulador de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7.4) a 24-25°C durante 3 horas . La unión no especifica se determinó en presencia de 1 µ? de atropina. La incubación se terminó por filtración al vacio sobre filtros de fibra de GF/B (Wallac) . Los filtrados entonces se lavaron con regulador Tris HCl 50 mM frío como el hielo (pH 7.4) . Las esteras del filtro se secaron y se unieron a la radioactividad retenida en los filtros que se contaron. El IC50 y Kd se estimaron utilizando el programa de fijación de curva no lineal utilizando el software G Pad Prism. El valor de constante ]¾. de inhibición se calculó de los estudios de unión competitivos utilizando la ecuación Cheng & Prusoff {Biochem Pharmacol, 1973, 22:3099-3108), K± = IC50/ (1+L/Kd) , donde L es la concentración de [3H]NMS utilizada en el experimento particular. p¾ = ~[log K¿] Experimentos funcionales utilizando vejiga de rata aislada: Metodologí : Los animales se sacrificaron por sobredosis de uretano y la vejiga completa se aisló y se eliminó rápidamente y se colocó en el regulador Tyrode frió como el hielo con la siguiente composición (m ol/L) NaCl 137; KC1 2.7; CaCl2 1.8; MgCl2 0.1; NaHC03 11.9; NaH2P04 0.4; glucosa 5.55 y continuamente se gasificó con 95% de 02 y 5% de C02. La vejiga se cortó en tiras longitudinales (ancho 3 mm y largo 5-6 mm) y se montaron en baños de órgano de 10 mi a 30°C, con un extremo conectado a la base del sujetador de tejido y el otro extremo conectado al polígrafo a través de un transductor de desplazamiento de fuerza. Cada tejido se mantuvo en una tensión base constante de 2 g y se dejó equilibrar durante 1 hora durante la cual el PSS se cambió cada 15 minutos . Al término del período de equilibrio la estabilización de la respuesta contráctil de tejido se evaluó con 1 µp???/L de Carbacol consecutivamente durante 2-3 veces. Subsecuentemente, se obtuvo una curva de respuesta de concentración acumulativa a carbacol (1CT9 mol/L a 3 X 10~5 mol/L) . Después de varios lavados, una vez que la linea base se logró, la curva de respuesta de concentración acumulativa se obtuvo en presencia de NCE (NCE agregado 20 minutos previos al segundo CRC) . Los resultados contráctiles se expresaron como % de control E máximo. Los valores ED50 se calcularon estableciendo una curva de retroceso no lineal (Graph Pad Prism) . Los valores del pKB se calcularon mediante la fórmula pKB = - log [(concentración molar de antagonista/ (relación de dosis-1))] donde, la relación de dosis = ED5o en la presencia de antagonista/ED50 en ausencia de antagonista. Experimentos in vivo utilizando el conejo anestesiado: El efecto de la sustancia de prueba se estudió en cambios evocados de carbacol en la presión de vejiga, la frecuencia cardiaca y la salivación. Los conejos machos pesaron 1.2-3 kg, se analizaron con uretano (1.5 g/kg) , y se administraron como una infusión intravenosa lenta a través de una vena en la oreja marginal. La traquea se canuló para mantener la evidencia de la via aérea. La presión sanguínea se registró de la arteria femoral por medio de un transductor de presión Statham PIO EZ conectado a un polígrafo Grass model 7D. La frecuencia cardiaca se monitoreo mediante un tacógrafo accionado por la onda de pulso de la presión sanguínea. La otra arteria femoral se canuló por la administración de carbacol. El compuesto de prueba y la solución salina se infundió intravenosamente mediante la vena femoral . La vejiga se expuso a través de una laparotomía de línea media y las uretras se identificaron cuidadosamente separadas y ligadas. Las uretras se sometieron a incisión próximamente para dejar libre el flujo de la orina del riñon al exterior. El cuello de la vejiga se mantuvo suavemente en la uretra, se trazó y se separó de los tejidos adjuntos. La cánula PE se introdujo en la vejiga y se ligó. La vejiga se drenó y subsecuentemente se llenó con 15 mi de solución salina caliente (37°C). El otro extremo del catéter intravesical se conectó al polígrafo Grass model 7D a través del transductor de presión Statham PIO EZ para monitorear la presión de la vejiga. Se tomó cuidado para mantener el área expuesta húmeda y caliente. Un período de 30-60 minutos se dejó para estabilización de los parámetros subsecuentes a la cirugía. La respuesta de la salivación se evaluó colocando una gasa de algodón absorbente prepesada en la cavidad bucal durante 2 minutos después de la administración de carbacol. El efecto del compuesto en el carbacol (1.5 ^Lg/kg, intra-arterial) indujo cambios en la presión sanguínea, el ritmo cardíaco y la presión de la vejiga se observó. Al menos dos respuestas estables se obtuvieron. Estas respuestas se consideraron como 100%. Subsecuentemente, el efecto de la dosis incrementada del compuesto de prueba o vehículo (i.v., 12 a 15 minutos antes de la estimulación del carbacol) se examinó . El cambio en la presión de la vejiga, la salivación y el agonista que induce la bradicardia se expresó como cambios de % del control de pre-tratamiento . Los valores ID50 (dosis requerida para la inhibición 50% de respuesta) se calcularon de la curva no lineal establecida para la curva de respuesta de dosis sigmoidal utilizando el software Graph Pad Prism y los valores se expresaron como Los resultados de las pruebas in-vitro e ín-vivo se listan en la Tabla II y Tabla III.
Tabla II Tabla III

Claims (26)

    REIVINDICACIONES 1. Los compuestos que tienen la estructura de la
  1. Fórmula I :
  2. Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros , diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, caracterizado porque Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno, los anillos de arilo o heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de Ci~C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi de C1-C inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de Ca-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de Cx-Cq inferior o arilaminocarbonilo; Ri representa un hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino sustituido o no sustituido, alcoxi, carbamoilo o halógeno;
  3. R2 representa alquilo, el anillo cicloalquilo de C3-C-7, un anillo ciclo alquenilo de C3-C7, un arilo, heterociclilo o un anillo heteroarilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno; el arilo, heteroarilo, heterociclico o un anillo cicloalquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de Ci~C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi de C1-C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C inferior o arilaminocarbonilo; W representa (CH2)P, donde p representa 0 a 1; X representa un oxigeno, azufre, -NR o ningún átomo, en donde R representa hidrógeno o alquilo de Ci-e- Y representa CHR5CO o (CH2)q en donde R5 representa hidrógeno o metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxigeno, azufre, o R10 , en donde Rio representa hidrógeno, o alquilo de Ci_6; Q representa (CH2)n-, en donde n representa 0 a 4, CHR8, en donde R8 representa H, OH, alquilo de C1-6, alquenilo de C -?, alcoxi de Ci_6 o CH2CHR9, en donde Rg representa H, OH, alquilo de C1-C4 inferior o alcoxi de C1-C4 inferior; y Re y R7 son independientemente seleccionados de H, CH3, COOH, CONH2, NH2, y CH2NH2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la estructura de la Fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, esteres, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, o metabolitos .
  4. Fórmula II 3 . Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la estructura de la Fórmula III y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, o metabolitos.
  5. Fórmula III 4 . Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la estructura de la Fórmula IV y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros, diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde r es 1 a 4.
  6. Fórmula IV 5 . Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la estructura de la Fórmula V y sus sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, enantiómeros , N-óxidos, o metabolitos; en donde s representa 1 a 2.
  7. Fórmula V 6 . Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de, caracterizado porque: (2R, 2S ) - ( la, 5a, 6a) -N- [ 3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.l) (2R, 2S) - (la, 5a, a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2~fenilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No.2) (2R) - (1a, 5a, 6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0]hexil-6-( aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.3) (2R) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . sal de clorhidrato (Compuesto No.4) (2S) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto No.5) (2S) - (1a,5a,6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- ( aminometil ) -il] -2-hidroxi-2-ciclopentil-2-fenilacetamida . Sal de clorhidrato (Compuesto No.6) (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0 ] hexil-6-( aminometil) -il] -2-metoxi~2-ciclopentil-2-fenilacetamida (Compuesto 7) (2R, 2S) (1a, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-cicloheptil-2-fenilacetamida (Compuesto 8) (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil-il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida (Compuesto 9) (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclobutil-2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 10) (2R) - (la, 5a, 6a) -N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluoro ciclopentil) -2-fenilacetamida (Compuesto 11) (2R, 2S) - (1a, 5a, 6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2- ( 3-fluorociclopentil ) -2-fenilacetamida (Compuesto 12) (2R, 2S) - (1a,5a, 6a) -N- [ 3-azabiciclo [ 3.1.0]hexil-6-( aminometil ) -il] -2-hidroxi-2- ( 3 , 3-difluoro ciclopentil ) -2-fenilacetamida (Compuesto 13) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2- (3, 3-difluorociclopentil) -2-fenilacetamida . Sal de tartarato (Compuesto 14) (2R, 2S) - (1a,5a,6a)-?- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-( aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-acetato de difenilo (Compuesto 15) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6- (aminometil) -il] -2-hidroxi-2 , 2-difenilacetamida (Compuesto 16) (2R, 2S) - (la, 5a, 6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0] hexil-6-(aminometil) -il] -2-hidroxi-2-ciclohexil-2-fenilacetamida (Compuesto 17) (2R, 2S) - (la, 5a,6a)-N- [3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il metil) -2-ciclopentil-2-hidroxi-N-metil-2-fenilacetamida (Compuesto 18 ) . 7. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 junto con los portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes.
  8. 8. ün método para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de un trastorno o enfermedad de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarinicos , que comprende administrar al animal o ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, o metabolitos, en donde Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno, los anillos de arilo o heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C inferior, perhalo alquilo de C1-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi de C1-C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo; Ri representa un hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino, alcoxi, carbamoilo o halógeno; R2 representa alquilo, el anillo cicloalquilo de C3-C7, un anillo ciclo alquenilo de C3-C7, un arilo, heterociclilo o un anillo heteroarilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno; el arilo, heteroarilo, heterociclico o un anillo cicloalquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de C1-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi de Ci~C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo; W representa (CH2)P, donde p representa 0 a 1; X representa un oxigeno, azufre, -NR o ningún átomo, en donde R representa hidrógeno o alquilo de Ci_e. Y representa CHR5CO o (CH2)q en donde R5 representa hidrógeno o metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxigeno, azufre, o NRXo, en donde Rio representa hidrógeno, o alquilo de Ci-6; Q representa (CH2)n-, en donde n representa 0 a 4, CHRs, en donde Rg representa H, OH, alquilo de i-s, alquenilo de Cx-6, alcoxi de Ci_6 o CH2CHR9, en donde R9 representa H, OH, alquilo de Ci-C4 inferior o alcoxi de C -Cd inferior; y Re y 7 son independientemente seleccionados de H, CH3, COOH, CONH2, NH2, y CH2NH2.
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores rauscarínicos que comprenden administrar al animal o ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructuras de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos o metabolitos . Fórmula II
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarinicos que comprenden administrar al animal o ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ésteres, enantíómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, profármacos, o metabolitos. Fórmula III
  11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarinicos que comprenden administrar al animal o ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula IV, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ásteres, enantiómeros , diastereómeros , N-óxidos, polimorfos, profármacos, o metabolitos, en donde r es 1 a . Fórmula IV
  12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 8, para el tratamiento o profilaxis de un animal o un ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastrointestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarinicos que comprenden administrar al animal o ser humano al menos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula V, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, ásteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos o metabolitos, en donde s representa 1 a 2. Fórmula V
  13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) , asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o hipercinesis gastrointestinal . 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior
  14. (LUTS) , asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o hipercinesis gastrointestinal .
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) , asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o hipercinesis gastrointestinal .
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, sindrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o hipercinesis gastrointestinal .
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) , asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o gastrointestinal.
  18. 18. El método para tratamiento o profilaxis de un animal o ser humano que sufre de una enfermedad o trastorno de los sistemas respiratorio, urinario y gastroinstestinal, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se media a través de los receptores muscarínicos , que comprende administrar al animal o ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7.
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior (LUTS ) , asma bronquial, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, obesidad, diabetes o hipercinesis gastrointestinal .
  20. 20. Un método para preparar un compuesto de la Formula I, Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptable, ésteres, enantiómeros diastereómeros , N-óxidos, polimorfos o metabolitos, caracterizado porque Ar representa un anillo arilo o heteroarilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno, los anillos de arilo o heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C inferior, perhalo alquilo de C1-C4 inferior, ciano, hidroxi , nitro, alcoxi de Ci - C,¡ inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo; Ri representa un hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, amino, alcoxi, carbamoilo o halógeno; R2 representa alquilo, el anillo cicloalquilo de C3-C7, un anillo ciclo alquenilo de 03-07, un arilo, heterociclilo o un anillo heteroarilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno; el arilo, heteroarilo, heterociclico o un anillo cicloalquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-C4 inferior, perhalo alquilo de C1-C4 inferior, ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi de Cx-C4 inferior, perhalo alcoxi de C1-C4 inferior, amino no sustituido, N-alquilo de C1-C4 inferior o arilamino, amino carbonilo, o N-alquilo de C1-C4 inferior o arilaminocarbonilo; W representa (CH2)P, donde p representa 0 a 1; X representa un oxigeno, azufre, -NR o ningún átomo, en donde R representa hidrógeno o alquilo de Ci_6. Y representa CHR5CO o (CH?) q en donde R5 representa hidrógeno o metilo y q representa 0 a 4; Z representa oxigeno, azufre, o R10, en donde Rio representa hidrógeno, o alquilo de Ci_6; Q representa (CH2)n (en donde n representa 0 a 4) , CHRg, (en donde R8 representa H, OH, alquilo de Ci-e, alquenilo de Cx-6, alcoxi de Ci_6) o CH2CHR9 (en donde R9 representa H, OH, alquilo de Ci~C4 inferior o alcoxi de C1-C4 inferior) ; y R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, CH3, COOH, CONH2, NH2, y CH2NH2; el método comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VII con un compuesto de la Fórmula VI Formula VE Fórmula VI para dar un compuesto protector de la Fórmula Vil donde Ar, Ra, R2, W, X, Y, Z, y Q son como definieron, y un grupo protector para un grupo amino Formula VIII (b) desproteger el compuesto de la Fórmula VIII en presencia del agente de desprotección para dar el compuesto de la Fórmula I en donde Ar, Ri, R2, W, X, Y, Z, y Q son como se definieron,
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque P es cualquier qrupo protector para un grupo amino y se selecciona del grupo que consiste de los grupos bencilo y t-butiloxicarbonilo .
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la reacción de un compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII da un compuesto de la Fórmula VIII que se llevó a cabo en presencia de un agente de condensación que se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etil carbodiimida (EDC) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la reacción de un compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se llevó a cabo en un solvente aprótico polar adecuado, seleccionado del grupo que consiste de N, -dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, y xileno.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la reacción del compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se llevó a cabo a 0-140°C.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la desprotección de un compuesto de la Fórmula VIII se llevó a cabo con un agente de desprotección que se selecciona del grupo que consiste de paladio en carbono, ácido trifluoroacético (TFA) y ácido clorhídrico .
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la desprotección de un compuesto de la Fórmula VIII da un compuesto de la Fórmula I que se llevó a cabo en un solvente orgánico adecuado seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, tetrahidrofurano y acetonitrilo .
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