MXPA04010761A - Ligandos para el receptor de melanocortina. - Google Patents

Ligandos para el receptor de melanocortina.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos que comprenden un anillo de piperidina 4-sustituida enlazado con un anillo de hidrocarbilo sustituido o no substituido; los compuestos, incluyendo las formas enantiomericas y diasteriomericass y sus sales farmaceuticamente aceptables, que tiene la Formula (I9(ver formula I)en donde, de preferencia, R es arilo sustituido, W es una unidad colgante que tiene la formula:(ver formula)L es una unidad enlazante, Q es de preferencia una unidad hidrocarbilo ciclico; W1 es de preferencia una unidad carbociclica y W2 es una unidad que comprende un heteroatomo.

Description

LIGANDOS PARA EL RECEPTOR DE MELANOCORTINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ligandos para el receptor de melanocortina (MC) que tienen un anillo de piperidina 4-sustituido, éstos poseen una actividad mejorada. Estos ligandos preferentemente muestran selectividad por los receptores de MC-3 y/o C-4 con respecto a otros receptores de melanocortina (en particular con respecto al receptor de MC-1 ) y son adecuados para usarlos en composiciones farmacéuticas y en métodos de tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION pept cas natura es en an ma es y seres umanos que se gan a os receptores de MC y los estimulan. La a-MSH (siglas en inglés de "Melanpcyte Stimulating Hormone", es decir, hormona estimuladora de melanocitos), ß-MSH, ?-MSH, ACTH (siglas en inglés de "Adrenocorticotropic Hormone", es decir, hormona adrenocorticotropa) y sus fragmentos peptídicos son ejemplos de melanocortinas. A la MSH se le conoce principalmente por su capacidad para regular la pigmentación periférica, mientras que a la ACTH se le conoce por inducir la esteroidoneogénesis. Los péptidos melanocortina también efectúan la mediación en otros efectos fisiológicos diversos. Se ha informado que afectan la motivación, el aprendizaje, la memoria, la conducta, la inflamación, la temperatura corporal, la percepción del dolor, la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, el tono vascular, la natriuresis, la irrigación 5 sanguínea del cerebro, el crecimiento nervioso y su reparación, el desarrollo de la placenta, la síntesis y la liberación de aldosterona, la liberación de tiroxina, la espermatogénesis, el peso ovárico, la secreción de prolactina y FSH, el sangrado uterino en mujeres, la secreción de sebo y feromonas, la actividad sexual, la erección del pene, los niveles de glucosa en la sangre, el ,IÍO crecimiento intrauterino del feto, la conducta motivada por los alimentos, así como otros sucesos relacionados con el parto. Los dos receptores de MC-4 y MC-3 se han localizado en el hipotálamo, una región del cerebro que se piensa está involucrada en la alteran a ingesta e a men os espu s e a nyecc n ntracere roventr cu ar y periférica en roedores. De manera específica, se ha mostrado que los agonistas reducen la alimentación, en tanto que se ha mostrado que los antagonistas la han aumentado. Se ha definido el papel de los receptores de 0 MC-4 y MC-3 en el control de la regulación del peso corporal en los mamíferos. Se cree que el receptor de MC-3 influye sobre la eficiencia alimenticia y la distribución de los depósitos energéticos en la grasa, en tanto que el receptor de receptor de MC-4 regula la ingesta de alimentos y posiblemente el gasto energético. De este modo, parece que estos subtipos de receptor reducen el peso corporal por medio de rutas distintas y complementarias. Por ello, los compuestos que estimulan tanto al receptor de MC-3 como al de MC-4 quizá tengan un mayor efecto de pérdida de peso que los que son selectivos ya sea para el receptor de MC-3 o el de MC-4. Son ampliamente reconocidos los trastornos en el peso corporal, obesidad, la anorexia y la caquexia como cuestiones de salud pública de gran importancia en muchos lugares, de modo que se necesitan compuestos y composiciones farmacéuticas que puedan tratar estos trastornos. Los solicitantes han descubierto una clase de compuestos que, de manera sorpresiva, tienen una gran afinidad con los subtipos de receptor de MC-4 y/o MC-3 y que normalmente son selectivos de estos receptores de MC con respecto a otros subtipos de receptores de melanocortina, en particular para el subtipo de MC-1. . _ . - _ _. — BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el sorprendente descubrimiento que ciertas piperidinas 4,4-disustituidas son efectivas como ligandos para el receptor de melanocortina. Los compuestos, incluidas todas formas enantióméricas y diasterioméricas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, tienen la fórmula: en donde R es una unidad hidrocarbilo sustituida o no substituida seleccionado del grupo formado por: a) anillos carbocíclicos no aromáticos; b) anillos carbocíclicos aromáticos; c) anillos heterocíclicos no aromáticos; y d) anillos heterocíclicos aromáticos; W es una unidad colgante que tiene la fórmula: en donde Q es hidrógeno o una unidad sustituida o no sustituida seleccionada de: i) Alquilo de C1-C22 lineal o ramificado; ii) alquenilo lineal o ramificado C2-C22; iii) alquinilo lineal o ramificado C2-C22; ¡v) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; v) anillos carbocíclicos no aromáticos C3-C8; vi) anillos carbocíclicos aromáticos Cs-Ci4; vii) anillos heterocíclicos no aromáticos C1-C7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; xi ) -(CH2)mC02R8; xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2; y xxi) -S02R9; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C-1 -C6; -OH; -SO2R9, y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo d- C4; el índice m es 0, 1 ó 2; L es un grupo enlazante que tiene la fórmula: T se selecciona del grupo que consta de: J)--.-NR?S(0)2-;------ - "---^ ' ' ~ ii) -S(0)2NR6-; y iii) mezclas de éstos; el índice w es 0 ó 1 ; R3a, R3b, R4a, y R4b cada uno independientemente es: i) hidrógeno; ii) alquilo cíclico, lineal y ramificado Clin) -N(R6)2; iv) -NR6C(Y)R6; v) R y R o R y R ° pueden tomarse juntos para formar una unidad carbonilo; y vi) mezclas de los mismos; Y es -O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos; el índice j es de O a 5 3; el índice k es de O a 3; W es una unidad colgante que tiene la fórmula: — (CH^- R1 R1 es: ijo i) Hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos substituidos C1-C7; o v) anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C13; el índice x es de O a 10; 0 W2 es una unidad colgante que tiene la fórmula: R2 es: Hidrógeno; anillos carbocíclicos no aromáticos C3-C8 anillos carbocíclicos aromáticos C6-Ci4; anillos heterocíclicos no aromáticos C C anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; -C(Y)R5; vii) -C(Y)2R6; viii) -C(Y)N(R6)2; ix) -C(Y)NR6N(R6) x) -CN; xi) -CNO; xii) -[C(R7)2]C(R7)2 xiii) -N(R6)2; xvi) -NR6C(Y)N(R6): xvii) -NHN(R6)2; xviii) -NHOR6; xix) -NCS; XX) -N02; xxi) -OR6; xxii) -OCN; xxiü) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3; xxiv) -F, -Cl, -Br, -I y mezclas de éstos; xxv) -SCN; xxvi) -SO3M; XXVÜ) -OSO3M; xxviii) -S02N(R6)2; xxix) -S02R6; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)R6; xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)2; xxxii) y mezclas de éstos; R5a y R5b son cada uno hidrógeno, o R5a y R5b se toman juntos para formar una unidad carbonilo; Y es -O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos; R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado C C4, alquenilo lineal C2-C4, halógeno, -OH, -N02, -CN y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador,de;sal; --~ ^ ^ - el índice y es de 0 a 10. Estos y otros objetivos, características y ventajas serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en el campo técnico a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en la presente se expresan en peso a menos que se especifique de otra manera. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) a menos que se indique de cualquier otra manera.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ligandos para el receptor de melanocortina (MC). La clase de péptidos melacortina (MC) efectúa la mediación en una amplia variedad de efectos fisiológicos. Los péptidos sintéticos y los miméticos de péptido, estos últimos también denominados péptidos miméticos, modulan la interacción de los ligandos para MC naturales y tienen grados variables de selectividad y ligamiento. La presente invención está dirigida a ligandos que son selectivos para el receptor de MC-4 o que son selectivos tanto para el receptor de MC-4 como para el de MC-3 al mismo tiempo que minimiza la interacción en los receptores de MC-1 , MC-2 y MC-5. Para fines de la presente invención, el término "hidrocarbilo" se define aquí como cualquier unidad o fracción orgánica constituida por átomos de carbono y átomos de hidrógeno. El término hidrocarbilo abarcarlos heterociclos que se:describen más adelante. Ejemplos de varias unidades de hidrocarbilo no heterocíclico y no sustituido incluyen pentílo, 3-etiloctanilo, 1 ,3-dimetilfenilo, ciclohexilo, cis-3-hexilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-ilo y naft-2-ilo. En la definición de "hidrocarbilo" se incluyen los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no aromáticos, cuyos ejemplos no limitativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexano, ciclohexenilo, cicloheptilo, biciclo-[0.1.1]-butilo, biciclo-[0.1.2]-pentilo, biciclo-[0.1 .3]-hexilo (tujanilo), biciclo-[0.2.2]-hexilo, biciclo-[0.1.4]-heptilo (caranilo), biciclo-[2.2.1]- heptilo (norboranilo), biciclo-[0.2.4]-octilo (cariofilenilo), espiropentilo, diciclopentanespiranilo, decalinilo, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, 2H-indenilo, azulenilo, fenantrilo, antrilo, fluorenilo, acenaft eniio, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y similares. Además, dentro de la definición de "hidrocarbilo" se incluye el término "heterociclo." El término "heterociclo" incluye anillos heterocíclicos tanto aromáticos como los no aromáticos, cuyos ejemplos no restrictivos incluyen: pirrolilo, 2H-pirrol¡lo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, 2H-imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 2H-piranilo, H-piranilo, 2H-piran-2-ona-\\o, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, s-triazinilo, 4 -/1 ,2-oxazinilo, 2Ht,3-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, 4H ,2-diazepinilo, indenilo, 2H-indenilo, benzofuranilo, ¡sobenzofuranilo, ¡ndolilo, 3H-indolilo, MH-indolilo, benzoxazolilo, 2 - 1 -benzopiranilo, quinolinilo, i soq u i noljn i I o , quinazolinilof 2H1 , -benzoxazinilor pirrolidiñilo, , pirrolinilo, .quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, benzimidazolilo y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido. Un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenarilo" es una unidad de bencilo que tiene la fórmula: mientras que un ejemplo de una unidad definida por el "alquilenheteroarilo" es una unidad de 2-picolílo que tiene la fórmula: Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a unidades arilo y heteroarilo que pueden servir como parte de un grupo enlazante, por ejemplo, unidades que tienen la fórmula: que representan una unidad arileno y heteroarileno respectivamente. El término "sustituido" se usa por toda la especificación. En la racc n e rocar o. rm no sus u o am n pue e nc u r e reemplazo de átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar una nueva fracción o unidad". Por ejemplo, una unidad sustituida que requiera el reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. El reemplazo de dos átomos de hidrógeno por dos átomos de carbono adyacentes incluye el grupo epoxi y similares. Un reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad sustituida que requiere el reemplazo de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes. En la presente especificación, el término "sustituido" se usa para indicar que una fracción hidrocarbilo, entre otros, anillos aromáticos, cadenas alquílicas, etc., puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando una fracción se describe como "sustituida", pueden estar sustituidos varios átomos de hidrógeno. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido" (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una unidad de "alquilo C8 sustituido, 3-guanidinopropilo es una unidad de "alquilo C3 sustituido" y 2- carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituido". Los siguientes son ejemplos no restrictivos de unidades que pueden servir como un reemplazo para los átomos de hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como "sustituida." Los ejemplos no restrictivos ii) -C(Y)R6; iii) -C(Y)2R6; iv) -C(Y)CH=CH2; v) -C(Y)N(R6)2; vi) -C(Y)NR6N(R6)2; vii) -CN; viii) -CNO; 3 ¡x) -CF3, -CCI3, -CBr3; x) -N(R6)2; xi) -NR6CN; x¡¡) -NR6C(Y)R6; xiii) -NR6C(Y)N(R6)2; xiv) -NHN(R6)2; xv) -NHOR6; xvi) -NCS; xvii) -NO2; xviii) -OR6; xix) -OCN; xx) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3; xxi) -F, -Cl, -Br, -I y mezclas de éstos; xxii) -SCN; _ . ... . . - ·. - -·· _ . _ ,---r -.rxxiii) =-- S03MÍ"^ _ . - - " xxiv) -OSO3M; xxv) -S02N(R6)2; xxyi) -S02R6; xxvii) -[C(R7)2]nP(0)(OR6)R6; xxvüi) -[C(R7)2]nP(0)(OR6)2; xxix) y mezclas de éstos; en donde R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado C-1-C4, halógeno, -OH, -N02, -CN y mezclas de éstos; R7 es hidrógeno o halógeno y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador de sal; Y es -O-, -S- =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos. Los cationes formadores de sales incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y lo similar. Los ejemplos no limitantes de una unidad alquilenarilo incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropilo y 2-fenilpropilo. Los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen el andamio nuclear representado por la fórmula: en " donde R es una unidad hidrocarbilo sustituida o no substituida seleccionado del grupo formado por: a) Anillos carbocíclicos no aromáticos; anillos carbocíclicos aromáticos; c) anillos heterocíclicos no aromáticos; d) anillos heterocíclicos aromáticos.
Un primer aspecto de las unidades R se relaciona con las unidades arilo sustituido o no substituido, en donde las unidades R son naftalen-2-ilmetilo, naftilo, bencilo y fenilo sustituido o no substituido. Una primera iteración de este aspecto abarca las unidades R que se seleccionan del grupo formado por fenilo, 4-fluorofenilo 4-clorofenilo, 4- hidroxifenilo y 4-metilfenilo. El 4-clorofenilo es un ejemplo de este aspecto que es en particular eficaz para mejorar la actividad de MC-4, en especial cuando está combinado con unidades W que comprendan un anillo carbocíclico, por ejemplo, ciclohexilo. Una segunda iteración de este aspecto abarca las unidades R que se seleccionan del grupo formado por 1 -naftilo, 2-naftiio, naftalen-1- ilmetilo, naftalen-2-ilmetilo y 1-hidroxinaftalen-2-¡lmetilo. Un segundo aspecto de las unidades R se relaciona con Una primera iteración de este aspecto abarca las unidades R que son 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo y ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Una segunda iteración de este aspecto abarca las unidades R que son 6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 6-hidrox¡-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolinilo. Otro aspecto de R se relaciona con anillos fenilo que comprenden una unidad alquilo CrC4, cuyos ejemplos no restrictivos incluyen 4-metilfenilo, 2,4-dimetifenilo, así como anillos alquilo mezclados, ínter alia, 2-metil-4-isopropilo. Aún todavía otro aspecto de R se relaciona con anillos heteroarilo sustituido o no substituido seleccionado del grupo formado por tiofenilo, furanilo, oxazoliío, tiazolilo, pirrolilo y piridinilo. W es una unidad colgante que tiene la fórmula: — L-Q en donde Q es hidrógeno o una unidad sustituida o no sustituida seleccionada de: i) Alquilo lineal o ramificado C1-C22; ii) alquenilo lineal o ramificado C2-C22; íii) alquinilo lineal o ramificado C2-C22; vii) anillos heterocíclicos no aromáticos C1-C7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; xix) -(CH2)mC02R8; xx) -(CH^CÍOJNÍR8);,; y xxi) -S02R9; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C-i-C6; -OH; -S02R9 y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo sustituido o no substituido CrC4; el índice m es 0, 1 ó 2. Un iteración R9 se relaciona con unidades seleccionadas del grupo formado por: metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo. Otra iteración incluye haloalquilo, inter alia, trifluorometilo. Habitualmente el número de anillos que comprende Q son de 1 a 3. Los aspectos descritos en este documento incluyen los anillos monocíclicos sustituidos o no substituidos, inter alia, piperidina, pirazina, pirrolidina, imidazol y lo similar, así como las unidades de anillo fusionado, inter alia, quinolina, isoquinolina, indol y lo similar. Los ejemplos de diversos aspectos. de Q se describen aún más en este documento más adelante. Todas las unidades que comprenden Q pueden sustituirse o no por las unidades antes descritas en esta descripción. El primer aspecto de las unidades Q se relaciona con unidades heterocíclicas de anillo fusionado sustituidas o jTO__substituidasr-quer comprenden de 5-a 12;átomos de carbono. _ .·.. Una iteración del primer aspecto de las unidades Q se relaciona con heterociclos de anillo fusionado sustituidos o no substituidos que comprenden un átomo de nitrógeno, una primera modalidad la cual se relaciona con anillos de quinolina o isoquinolina que tienen la fórmula: una segunda modalidad se relaciona con unidades que tienen la fórmula: y una tercera modalidad se relaciona con anillos de tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina que tienen la fórmula: El segundo aspecto de la presente invención del mismo modo se relaciona con las unidades Q que comprendan anillos de seis miembros que contengan algún átomo de nitrógeno que pueden además, jDpcionalmente Otras unidades incluidas en este aspecto incluyen: morfolinilo, piperidinilo, triazinilo y lo similar.
El tercer aspecto de las unidades Q de la presente invención se relaciona con heterociclos que contienen anillo de 5 miembros que contenga algún átomo de nitrógeno. Una primera iteración del tercer aspecto de la unidad Q se relaciona con heterociclos seleccionados del grupo formado por: i) Tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-mentiltiazolilo, 5-metiltiazolilo que tiene la fórmula: ¡i) 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-tiadiazolilo que tienen la fórmula: iii) . --1^2;5-tiad íazólilo, 3-metil-1 ,2,5-tiadiázolilo que tienen la fórmula: ¡v) oxazolilo, 2-metiloxazolilo, 4-metiloxazolilo, 5-metiloxazolilo que tienen la fórmula: ?) imidazolilo, 2-metilimidazolilo, 5-metilimidazolilo que tiene la fórmula: vi) 5-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 5- amino-1 ,2,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: -vii)' 1' 2-dihidro[l' 2,4]triazol-3-ona-1-ilo, " 2-metil-1 ,2- dihidro[1 ,2,4]triazol-3-ona-5-ilo que tienen la fórmula: ) oxazolidin-2-ona-3-ilo; 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona-3-ilo; imidazolidin-2-ona-1 -ilo; 1-metilimidazolidin-2-ona-1-ilo que tienen la fórmula: ix) 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-amino-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-(N,N- dimetilamino) -1 ,3,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: Una segunda iteración de este aspecto se relaciona con las unidades R2 que se seleccionan del grupo formado por: i¡) tetrazol que tiene la fórmula: I N— Rf Todavía otro aspecto de Q se relaciona con las unidades que tienen la fórmula: i) -(CH2)mCO2R8; o i) -(CH2)mC(0)N(R8)2; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C1 -C6; -OH; -SO2R9 y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo C C4; el índice m es 0, 1 ó 2. Una primera iteración de este aspecto se relaciona con las unidades Q que son ácidos carboxílicos. Una segunda iteración de este aspecto se relaciona con las unidades Q que son amidas, cuyos ejemplos no restrictivos incluyen: i) C(O)NHCH3; ii) -C(O)NHCH2CH3; ii) -C(O)NHCH(CH3)2; iv) -C(0)NHCH2CH2CH3; v) -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; _____ ^ ._v¡) -C(O)NHCH2CH(CH3)2; ~ . " vii) -C(O)NH2; viii) -C(0)NHCH2CH=CHCH3; xix) -C(0)NHCH2CH2CH(CH3)2; y xx) -C(0)NHCH2C(CH3)3. Una tercera iteración de este aspecto se relaciona con las unidades Q que son alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C1-C6; cuyos ejemplos no restrictivos incluyen: i) -C(O)NHCH2COH(CH3)2; ¡i) -C(0)NHCH2CNH2(CH3)2; ii) -C(0)NHCH2CH(CH3)NH2; iv) -C(O)NHCH2CH(CH3)0H; un grupo enlazante que tiene la fórmula en donde T se selecciona del grupo formado por: i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-; y iii) mezclas de éstos. El índice w es 0 ó 1 . ' -,— ...RÍa,-.R3b, R4a y^R4b cada'uno independientemente es: i) hidrógeno; ii) alquilo cíclico, lineal y ramificado C-i-C ; ¡ii) -N(R6)2; iv) -NR6C(Y)R6; v) R3a y R3b o R4a y R4 pueden tomarse juntos para formar unidad carbonilo; y vi) mezclas de los mismos; Y es -O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos. R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido CrC4, halógeno, - NH2, -OH, -NO2, -CN y mezclas de éstos; El índice j es de O a 3 y el índice k es de O a 3. Un primer aspecto de L se relaciona con grupos enlazantes, en donde el índice w es igual a O y los índices j y k son cada uno igual a 1. Este aspecto se relaciona con las unidades R3a y R3b, y R a y R4b independientemente seleccionadas de: i) Hidrógeno; ii) metilo; y iii) mezclas de éstos; en donde las iteraciones de este aspecto se relacionan con los grupos enlazantes que son unidades alquileno, cuyos ejemplos no restrictivos tienen Otro aspecto de los grupos enlazantes se relaciona con unidades que comprenden por lo menos una unidad que tienela fórmula: i) -N(R6)2; ii) -NR6C(Y)R6; o iii) R3a y R3b o R a y R4b pueden tomarse juntos para formar una unidad carbonilo; y; cuyos ejemplos no restrictivos de las iteraciones tienen la fórmula: Otro aspecto de las unidades enlazantes se relaciona con las unidades L que comprenden unidades en las que los índices j y k son cada una igual a 0, el índice w es 1 y T es una unidad que tiene la fórmula: estas unidades están relacionadas con la Categoría I de compuestos de conformidad con la presente invención. W1 es una unidad colgante que tiene la fórmula: — (CH2)X- R1 R1 es: i) Hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos iv) anillos heterocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C Cz; o v) anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos el índice x es de 0 a 10. El primer aspecto de W1 se relaciona con unidades que tienen la fórmula: — R seleccionados del grupo formado por: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilencíclopentilo y cicloheptilo. Un segunda modalidad de este aspecto se relaciona con las unidades R1 que son anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos seleccionados del grupo formado por: tiofen-2-ilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilo y morfolin-4-ilo.
El segundo aspecto de W1 se relaciona con unidades que tienen la fórmula: CH2— R1 en donde el índice x es 1. La primera modalidad de este aspecto se relaciona con las unidades R1 que son anillos carbocíclicos sustituidos o no substituidos seleccionados del grupo formado por: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilenciclopentilo y cicloheptilo. Un segunda modalidad de este aspecto se relaciona con las unidades R1 que son anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos seleccionados del grupo formado por: tiofen-2-ilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilo y morfolin-4-ilo. W2 es una unidad colgante que tiene la fórmula: R es: i) Hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos C6-Cu; iv) anillos heterocíclicos no aromáticos C-i-C7; v) anillos heterocíclicos aromáticos C3-Ci3; vi) -C(Y)R6; vii) -C(Y)2R6; viii) -C(Y)N(R6)2; ¡X) -C(Y)NR6N(R6)2; x) -CN; x¡) -CNO; xii) -[C(R7)2]C(R7)2; xiii) -N(R6)2; xiv) -NR6CN; xv) -NR6C(Y)R6; xvi) -NR6C(Y)N(R6)2; xvii) -NHN(R6)2; xviii) -NHOR6; xxii) -OCN; xxiii) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3; xxiv) -F, -Cl, -Br, -1 y mezclas de éstos; xxv) -SCN; xxvi) -SO3M; xxvii) -OSO3M; xxviii) -S02N(R6)2; xxix) -S02R6; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)R6; xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)2; xxxü) y mezclas de éstos; cada par de R5a y R5b son ya sea ambos hidrógeno, por ello forman una unidad metileno -(CH2)-, o R5a y R5b se toman juntas para formar una unidad carbonilo; Y es igual como se ha mencionado; R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado Ci-C4l alquenilo lineal C2-C , halógeno, -OH, -N02, -CN y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador de sal. El índice y es de 0 a 10. Un aspecto de la presente invención se relaciona con las unidades W2 que son ésteres de alquilo o alquenilo (hidrocarbilo inferior) de cadena corta, R2 tiene la fórmula: en una iteración R6 es alquilo o alquenilo cíclico, lineal o ramificado C C4. Los ejemplos no restrictivos incluyen: -C(0)OCH3; -C(0)OCH2CH3; C(0)OCH2CH2CH3; -C(0)OCH(CH3)2; -C(0)OCH2CH2CH2CH3; C(0)OCH2CH(CH3)2; -C(0)OCH2CH=CHCH3; -C(0)OCH2CH2CH(CH3)2; -C(0)OCH2C(CH3)3 y lo similar. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con las unidades R2 que son amidas sustituidas o no substituidas de cadena corta que tiene la fórmula: -C(0)NHR6 ó -NHC(0)R6 en una iteración R6 es alquilo o alquenilo cíclico, lineal o ramificado Ci-C4. Los ejemplos no restrictivos incluyen; -C(0)NHCH3; -C(0)NHCH2CH3; - C(0)NHCH(CH3)2; -C(0)NHCH2CH2CH3; -C(0)NHCH2CH2CH2CH3; - C(0)NHCH2CH(CH3)2; -C(0)NH2; -C(0)NHCH2CH=CHCH3; C(0)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(0)NHCH2C(CH3)3; -C(0)NHCH2CH2SCH3; - C(0)NHCH2CH2OH; -NHC(0)CH3; -NHC(0)CH2CH3; -NHC(0)-CH2CH2CH3 y lo similar. Otro aspecto de la presente invención que del mismo modo se relaciona con las unidades W2 abarca las unidades que tienen la fórmula: i) tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-mentiltiazolilo, 5-metiltiazolilo que tiene la fórmula: 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2-met¡l-1 ,3,4-tiadiazolilo que tienen fórmula: Ni) 1 ,2,5-tiadiazolilo, 3-metil-1 ,2,5-tiadiazolilo que tienen la fórmula: iv) oxazolilo, 2-metiloxazolilo, 4-metiloxazolilo, 5-metiloxazolilo que tienen la fórmula: v) ¡midazolilo, 2-metilimidazolilo, 5-metilimidazolilo que tiene la fórmula: vi) 5-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 5- amino-1 ,2,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: vii) 1 ,2-dihidro[1 ,2,4]triazol-3-ona-1-ilo, 2-metil-1 ,2- dihidro[1 ,2,4]triazol-3-ona-5-ilo que tienen la fórmula: viii) oxazolidin-2-ona-3-ilo; 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona-3-ilo; imidazolidin-2-ona-1-ilo; 1-metilimidazolidin-2-ona-1-ilo que y ix) 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-amino-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-(N,N- dimetilamino) -1 ,3,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: Una segunda iteración de este aspecto se relaciona con las unidades R2 que se seleccionan del grupo formado por: i) Triazoles que tienen la fórmula: tetrazol que tiene la fórmula Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con (as unidades W2 que tienen la fórmula: (CH2)y — R2 el índice y es 1 , 2 ó 3, y R2 se selecciona del grupo formado por: a) -C(0)N(R7)2; b) -C(0)NR7N(R7)2; c) -NR7C(0)N(R7)2; y d) -NR7C(=NR7)N(R7)2; R4 es hidrógeno, metilo y radio; R7 es hidrógeno, metilo, -N02, -CN y mezclas de éstos. Los ejemplos no restrictivos de las unidades W2 que comprenden este aspecto tienen la fórmula: - ' c) -(CH2)yNHC(=NCH3)NHCN; d) -(CH2)yNHC(=NN02)NHCN; e) -(CH2)yNHC(=NCH3)NHN02; f) -(CH2)yNHC(=NCN)NHN02; y g) -(CH2)yNHC(=NCN)NH2; en donde y es 1 , 2 ó 3. Una primera iteración incluye las unidades W2, en donde y es igual a 3 y R2 tiene la fórmula: H CH3 H H / / / /. N — N N N NC— H NC-= H C=NCH3 H2N H2N H2N (CH3)NH H CH-, CN H ¦ N — N N •N C=NCN C=NCN C=NCH3 C=NCH3 H,N NC — NH H CH3 CN CN / / / / N — N — NC=NCN ^C^NCN C=NCN C=NCH3 / / / / NCNH (H3C)NH H2N NC— NH Un aspecto adicional de R2 incluye heterociclos de anillo de 6 miembros sustituidos o no substituidos seleccionados del grupo formado por: piranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo^pirazinilo, - Preparación de ligandos para el receptor de melanocortina Los siguientes precursores pueden usarse para preparar los ligandos para el receptor de melanocortina de la presente invención. Un primer precursor útil en el proceso de preparación de los ligandos para el receptor de melanocortina se relaciona con aducto hidroxilo: éster íe/t-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-hidroximetilo-piperidin-1-carboxílico vía el siguiente esquema mostrado. 2 3 Reactivos y condiciones: (a) H2: Pt02; (b) LAH; (c) (Boc)20 Preparación de éster etílico del ácido 4-ciclohexilpiperidin-4-carboxílico (1): A una solución de éster etílico del ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico (56 g, 248 moles) en EtOH (700 mL) se agregó óxido de platino (IV) (10.2 g, 45 moles) y ácido clorhídrico concentrado. El matraz se purgó con nitrógeno y se agitó en un aparato de hidrogenación Parr a una presión de 40 psig (275.8 kPa) durante 18 horas. Se retiró el matraz y se agregó Pt02 (2 g, 8.8 moles) adicional y se continuó con la hidrogenación a una presión de_4Q. psig (275jBJ<Pa) durante~6 horas'adicionales. La solución de reacción se filtró para retirar el catalizador y el filtrado se concentró a vacío para obtener un residuo que se dividió entre NaHCC saturado y cloruro de metileno. Se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se lavó varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas, se combinaron, secaron y concentraron a vacío para obtener el producto deseado en un rendimiento aproximadamente cuantitativo como un sólido ceroso. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 0.90-1.45 (m, 6H),1.25-1.32 (t, 3H), 1.55-1.85 (m, 7H), 2.15-2.28 "(m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.10 (ancho s, 1 H); MS (ESI) m/z 240, (M+H+).
Preparación de (4-ciclohex¡piperidin-4-il)-metanol (2): A una solución fría (-5 °C) de hidruro de litio y aluminio (900 mL, 0.90 moles, solución al 1 .0M en THF) se agregó tetrahidrofurano (2000 mL) éster etílico del 4- ciclohexil-piperidin-4-carboxílico, 1 , (59.5 g, 249 moles). La solución resultante se agitó a una temperatura de entre -5 °C y +3 °C durante 1 hora y después se le dejó calentarse a la temperatura ambiente y se agitó durante sesenta y seis horas adicionales. La reacción entonces se volvió a enfriar a 0 °C y se extinguió con sumo cuidado con cloruro de amonio saturado (100 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se agregó acetato de etilo:metanol:trietilamina a una proporción de 87:10:3 (500 mL). La suspensión entonces se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró a través de una almohadilla de celita. Los sólidos se volvieron a suspender en una solución de THF:EtOAc en una proporción de 1 :1 (2000 combinaron y"concentraron in vacuo para obtener 53.6 g de una mezcla del compuesto deseado y de 4-ciclohexil-piperidin-4-carbaldehído. La mezcla sin refinar se usó directamente sin otro purificación. Preparación de éster íerí-butílico del ácido 4-ciclohexil-4- hidroximetilpiperidin-1 -carboxílico (3): Se agregó bicarbonato di-ferf-butilo (79 g, 362 moles) a una solución agitada de (4-ciclohexi-piperidin-4-il)- metanol, 2, (53.6 g) y trietilamina (180 mL) en MeOH (1600 mL)a 0 °C. La solución resultante se le dejó calentarse a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. La solución se concentró in vacuo y purificó vía cromatografía eluyente con EtOAc/hexano 3:2, para obtener 35.8 g (48 % de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. H NMR (300MHz, CDCI3) d 1 .00-1 .32 (m, 5H), 1 .35-1 .60 (m, 14H), 1 .65-1 .88 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ESI) m/z 298, (M+H+). A partir del compuesto intermediario 3, se pueden obtener una serie de otros precursores útiles en la preparación de los ligandos para el receptor de melanocortina. El mesilato 4 se puede usar para introducir una gama de sustituidas en la posición 4, por ejemplo, triazol 5: funcionales, tal como se describe más adelante en este documento.
Reactivos y condiciones: (a) NaN3, DMF Preparación de éster ferf-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-metanosulfoniloximetilpiperidin-1-carboxílico (4): Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.8 mL, 23.0 moles) a una solución agitada de éster ferf-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-hidroximetilpiperidin-1-carboxílico, 3, (3.42 g, 1 .48 moles) y trietilamina (4.8 mL, 2.8 moles) en diclorometano (30 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción entonces se le dejó calentarse a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con una solución saturada de NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo dos veces con diclorometano (50 mL). Las fase orgánicas se combinaron, filtraron y concentraron al vacío para obtener el producto deseado en un rendimiento cuantitativo. Se usó el material para la siguiente etapa sin necesidad de alguna purificación. Preparación de éster ferí-butílico del ácido 4-cíclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidin-1-carboxílicb (5): A una solución de éster^ ferí-butílico del ácido "'4-ciclóríexil-4-metanosulfon¡loximetil-piperidin-1-carboxílico"(39 g, 103.8 moles) en N.N-dimetilformamida (200 mL) se agregó triazol sódico (38 g, 415.2 moles). La solución resultante se calentó a 100°C durante 24 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se retiró el solvente bajo presión reducida y se purificó el producto sin refinar con sílice (80:20 EtOAchexano) para obtener 28.7g (79.7 % de rendimiento) del compuesto deseado como un sólido incoloro. H NMR (CD3OD) d 0.95-1.90 (m, 15H), 1.46 (s, 9H), 3.45-3.55 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 349, (M+H+), 371 (M+Na+) Preparación de éster terí-butílico del ácido 4-ciclohexil-4- azidometilpiperidin-1-carboxílico (6): A una solución de éster íe/ -butílico del ácido 4-ciclohexil-4-metanosulfoniloximetil-piper¡d¡n-1-carboxílico, 4, (2.42 g, 6.73 moles) en D F (25 mL) se agregó azida sódica (1.32 g, 20.2 moles) y la mezcla se calentó y agitó a 00 °C durante la noche. La reacción se enfrió y después se extinguió con agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (30 mL), secó, filtró y concentró ¡n vacuo para obtener el producto sin retinar como un aceite café que se purificó vía cromatografía eluyente con sílice en gel con hexano/EtOAc a una proporción de 3: 1 para obtener el producto deseado con un 76 % de rendimiento (1.91 g) como un aceite incoloro. El aldehido intermediario 7 se puede usar para preparar varias unidades W2.
Reactivos y condiciones: (a) (CH^CHaCI-k^NRuC ; N-óxido de 4- metilmorfolina; tamices moleculares de 3 Á; ta, hr.
Preparación de éster tert-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-formil-piperidin-1-carboxílico (7): A una mezcla de éster íe/t-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-hidroximetil-piperidin-1 -carboxilico, 3, (1.0 g, 3.36 moles), N-óx¡do de 4-metilmorfolina (0.54 g, 4.64 moles) tamices moleculares (0.5 g) en cloruro de metileno (20 mL) bajo una atmósfera de argón se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (35.5 mg) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 1 hora, después de haber filtrado la solución a través de una almohadilla de sílice y retirado el solvente in vacuo, para obtener el producto deseado como un aceite incoloro, que se usó sin alguna otra purificación. MS (ESI) m/z 318, (M+Na+). Los siguientes son ejemplos no restrictivos de los grupos funcionales y precursores de grupos funcionales que pueden prepararse a partir del aldehido 7.
Reactivos y condiciones: (a) (CH30)3P(0)CH2C02CH3, DBU, CH3CN; ta,1 hr. (b) H2:Pd/C, MeOH; ta, 2 hr. (c) DIBAL, CH2CI2; ta, 40 min. (d) TosMIC, NaCN, EtOH; ta, 3 hr.
Preparación de éster tert-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(2- metoxicarbonil-vinil)-piperidin-1-carboxílico (8): A una solución de fosfonoacetato de trimetilo (1.41 mi, 8.72 moles), cloruro de litio (477 mg, 1 1.3 moles) y 1 ,8-diazabiciclo[4.3.0]non-7-eno (DBU) (1.55 mi, 11.3 moles) en acetonitrilo anhidro (25 mi) se agregó éster tert-butílico del ácido 4-ciclohexil- 4-formil-piperidin-1 -carboxílico, 7, (2.58 mg, 8.72 moles) bajo una atmósfera de argón a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora y después se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin refínar se purificó con sílice (cloruro de metileno:metanol = 15:1 , Rf = 0.78) para obtener 2.64 g (86 % de rendimiento) del compuesto deseado. Preparación de éster ferf-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(2- metoxicarbonil-etil)-piperidin-1 -carboxílico (9): A una solución de éster tert- butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(2-metoxicarbonil-vinil)-piperidin-1-carboxílico, 8, (2.64 g, 7.5 moles) en metanol (30 mi) se agregó paladio al 10 % en - hidrógeno y déspués se agitó durante dos horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión atmosférica. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla corta de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó con sílice para obtener 2.57 g (97 % de rendimiento) del producto deseado. Preparación de éster ferí-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(3- oxo-propil)-piperidin-1-carboxílico (10): A una solución fría (-78 °C) de éster ferí-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(2-metoxi-carboniletil)-piperidin-1- carboxílico, 9, (1.0 g, 2.833 moles) en 40 mi de cloruro de metileno anhidro se agregó hidruro de diisobutilaluminio (5.75 mi, 1 M, 5.75 moles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se extinguiera al agregar metanol (3 mL) y agua (20 ml_). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y la fase orgánica se separó, secó con sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para obtener 915 mg (>99 % de rendimiento) del compuesto deseado como un aceite incoloro. Preparación de éster íerf-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (11): Una solución de éster ferr-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(3-oxo-propil)-piperidin-1-carboxílico, 10, (300 mg, 0.93 moles) en etanol (10 mi) se trató con tosilmetilisocianida (tosMIC) (176 mg, 0.93 moles) y cianuro sódico (6 mg) a la temperatura ambiente durante tres horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y se agregó amoniaco en metanol (2M, 10 mi). La mezcla se agitó durante la noche en un tubo sellado. La mezcla.de reacción entonces^se concentró b'ajó'présióñ reducida y el residuo se absorbió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, después se secó con sulfato de sodio y concentró como un aceite rojo. El esiduo se purificó con sílice (cloruro de metileno:metanol = 15:1 , Rf = 0.58) par obtener 141 mg (42 % de rendimiento) del producto deseado. El siguiente esquema utiliza el intermediario 3 para la preparación de otros intermediarios y precursores análogos. 3 12 Reactivos y condiciones: (a) (i) 2-aminotiazol, tolueno; reflujo 18 hr;(ii) HB(AcO)3, ta 3 hr.
Boc H butílico del ácido 4-ciclohexil-4-formil-piper¡din-1 -carboxílico, 3, (296 mg, 1.0 moles) y 2-aminotiazol (103 mg, 1 .0 moles) en tolueno (1 5 ml_), y el mezcla se sometió a reflujo durante la noche usando un aparato Dean-Stark. La solución entonces se enfrió a al temperatura ambiente y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas y después se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Se retiró el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante un HPLC preparativo para obtener 312 mg (82 % de rendimiento) del producto deseado. MS (ESI) m/z 380 (M+H+) Preparación de (4-ciclohexil-piperidin-4-¡lmetil)-tiazol-2-il-amina (13): Una solución lista para usarse de ácido trifluoroacético loruro de metileno:agua (1 :1 :0.1 , 7 mL) se agregó a éster terf-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(tiazol-2-ilaminometil)-piperidin-1-carboxílico, 12, (312 mg, 0.82 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5-1.0 hora. La mezcla entonces se concentró bajo presión reducida y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los orgánicos se separaron y se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 220 mg (96 % de rendimiento) del compuesto deseado como una sal del ácido trifluoroacético. El siguiente^ esquema „ utNiza- el -intermediario para" la" preparación de otros intermediarios"y precursores. 14 Reactivos y condiciones: (a) dimetilfosfono acetonitrilo, LiCI, DBU; ta 1 hr. 14 15 Reactivos y condiciones: (b) H2, NH3, Raney Ni HCBz Reactivos y condiciones: (c) HgCI2, CBzNHC(SCH3)=NCBz, TEA, DMF; ta, 1 Reactivos y condiciones: (d) TFA/CH2CI2/H20; ta, 1 hr.
Preparación de éster íerí-butílico del ácido 4-(2-cianovinil)-4-ciclohexilpiperidin-1 -carboxílico (14): A una solución de dimetilfosfono acetonitrilo (0.78 mL, 4.02 moles), LiCI (184 mg, 4.02 moles) y DBU (0.55 ml_, 4.02 moles) en acetonitrilo anhidro (25 mL) se agregó éster ferí-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-form¡lpiperidin-1-carboxílico, 7, (992 mg, 3.35 moles) bajo una atmósfera de argón a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se retiró el solvente in vacuo. El producto sin refinar resultante se purificó con gel de sílice eluyente con diclorometano/metanol 15:1 para obtener el producto deseado en un rendimiento cuantitativo. Preparación de éster íe/ -butílico del ácido 4-(3-aminopropil)-4-ciclohexilpiperidin-1 -carboxílico (15): A una solución de éster íe/t-butílico del ácido 4-(2-cianovinil)-4-ciclohexilpiperidin-1 -carboxílico, 14, (800 mg, 2.35 moles) en MeOH (33 mL) se agregó amoniaco (16 mL) y Raney Ni (50 mg). A la mezcla de reacción se le retiró el gas con nitrógeno, se purgó con gas de hidrógeno y se_agitó_bajo ^ una-atmósferarde hidr0geno-(45~ psi (310 kPa)) en -un -aparato de hidrogenación estándar a la temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se filtró para retirar el catalizador y se retiró el solvente in vacuo para obtener el producto deseado obtenido como un áceite pegajoso incoloro en un rendimiento cuantitativo. Preparación de éster tert-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(3-dicarbobenciloxi-guanidino-propil)-piperidin-1-carboxílico (16): Se agregó cloruro de mercurio (II) (401 mg, 0.48 moles) a una solución agitada de éster tert-butílico del ácido 4-(3-amino-propil)-4-ciclohexil-piperidin-1-carboxílico, 15, (425 mg, 1.23 moles), 1 ,3-b¡s(benzoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudo urea (441 mg, 1.23 moles) y trietilamina (0.62 mi, 5.64 moles) en N,N-dimet¡lformamida (15 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1.0 hora y entonces se diluyó con acetato de etilo a través de un almohadilla de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo con sílice (cloruro de metileno/acetona, 3:1 ) para obtener 629 mg (78 % de rendimiento) del compuesto deseado como un sólido incoloro. Preparación de A -[3-(4-ciclohexil-piperidin-4-il)-propil]-dicarbobenciloxi-guanidina (17): Una solución lista para usarse de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno:agua (1 :1 :0.1 , 1 1 mi) se agregó a éster íert-butílico del ácido 4-ciclohexil-4-(3-dicarbobenciloxi-guanidino-propil)-piperidin-1-carboxílico, 16, (300 mg, 0.46 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5-1.0 horas. La mezcla entonces se concentró bajo presión reducida y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. Los orgánicos se separaron y concentraron.bajo_presión. reducida.- El productó^siñ retinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 254 mg (>99 % de rendimiento) del compuesto deseado. El primer aspecto de los ligandos para el receptor de melanocortina de Categoría I de conformidad con la presente invención comprenden las 4-ciclohexilpiperidinas que tienen el andamio general con la fórmula: en donde W comprende un anillo carbocíclico, R, R2 y Q se definen en este documento en el Cuadro I.
CUADRO I receptor de melanocortina del primer aspecto de la Categoría I. Únicamente para propósitos ilustrativos y de ninguna manera como una limitación, este ejemplo utiliza R igual a 4-clorofenilo, R2 igual a [1 ,2,4]triazol-1-ilo, W1 igual a ciclohexilo, y Q igual a metilo. 3 18 Reactivos y condiciones: (a) TFA/CH2CI2/H2O; ta 1 hr.
Reactivos y condiciones: (b) HOBt, NMM, EDCI, DMF; ta, 6 hr.
Reactivos y condiciones: (c) TFA/CH2CI2/H2O; ta 1 hr. 20 21 Reactivos y condiciones: (d) CH3SO2CI, TEA, THF; 0 °C a ta, 18 h EJEMPLO 1 /V-f1-(ffl-(4-clorobencil)-2-(4^^ oxo-et¡l]-metanosulfonamida (21 ) Preparación de 4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-¡lmet¡lpiperidina (18): A una solución de ácido trifluoroacético/diclorornetano/agua (1 :1 :0.1 , 10 mL) se agregó a éster terf-butílico del ácido 4-cic!ohex¡l-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-carboxílico, 3, (3.5 g, 10 moles) se agregó al residuo obtenido en el procedimiento descrito en lo anterior y la mezcla de reacción se agitó durante 30 a 60 minutos. La solución de reacción entonces se concentró al vacío y se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc. La fase orgánica se concentró in vacuo y el producto sin refinar se purificó mediante un HPLC con sílice en gel para obtener el producto deseado. Preparación de éster terf-butílico del ácido [1 -(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)- 2-oxo-etil] carbámico (19): A una solución de_ 4-cicloh^xil-4^[1.,2I4]triazol-1 ilmetilpiperidina, 18, (2.16 g, -8.74~moles),- ácido (/?)-2-/V-(terf-butoxi-carbon¡l)-amino-3-(4-cloro)fenil-propanoico [Boc-D-Ph(p-CI)-OH] (2.65 g, 9.18 moles), 1 -hidroxi-benzotriazol (2.36 g, 17.5 moles), N-metilmorfolina (35.0 moles, 3.83 mL) en DMF (30 mL) se agregó en porciones clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.16 g, 1 1 .4 moles). La reacción se agitó durante 6 horas después que se extinguió al agregar NH4CI acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las fases combinadas se secaron, concentraron in vacuo y el producto sin refinar se purificó con sílice en gel para obtener el producto deseado.
Preparación de 2-amino-3-(4-clorofenil)-1 -(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperid¡n-1 -¡l)propan-1-ona (20): Una solución de éster terf-butílico del ácido trifluoroacético/diclorometano/agua (1 :1 :0.1 , 5 mL) se agregó a ácido [1-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmet¡l-piperidin-1 -il)- 2-oxo-etil] carbámico, 19, (3.5 g, 6.65 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 a 60 minutos. La solución de reacción entonces se concentró al vacío y se dividió entre NaHCC>3 acuoso y EtOAc. La fase orgánica se concentró in vacuo y el producto sin refinar se purificó vía un HPLC con sílice en gel para obtener el producto deseado. Preparación de V-[1 -(/?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4- [1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidín-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida (21 ): A una solución de 2-(f?)-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)-propan-1-ona, 20, (400 mg, 0.93 moles) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (0.78 mL, 5.58 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0.09 mL, 1 .1 1 moles). La suspensión resudante se-agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 314.5 mg (54 % de rendimiento) del compuesto deseado como la sal del ácido trifluoroacético. 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 0.80-1.92 (m, 15H), 2.78-3.08 (m, 5H), 3.30-3.90 (m, 4H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 7.25-7.40 (m, 4H), 8.00-8.08 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H). 13C NMR (75MHz, CD3OD) ppm 27.75, 27.79, 27.85, 27.96, 28.55, 31 .08, 31 .76, 39.31 , 39.41 , 40.16, 40.49, 41.89, 42.96, 43.82, 52.61 , 53.28, 54.62, 55.29, 130.08, 130.22, 132.81 , 132.92, 134.40, 134.58, 136.86, 137.04, 146.62, 151.80, 151.94, 172.50. (rotameros presentes); 19F NMR (282MHz, CD3OD) ppm 85.60, 92.52. MS (ESI) m/z 508, (M+H+). Análogo calculado para C24H34N5O3CIS 0.30 TFA: C, 54.49; H, 6.37; N, 12.91. Observado: C, 54.46; H, 5.93; N, 11 .97. Otras unidades W1 que pueden reemplazar adecuadamente al ciclohexilo incluyen: ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentanon-2-ilo y cicloheptanilo. Los ejemplos no restrictivos de otros análogos de la Categoría I que pueden prepararse por este proceso incluye: ?/-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-etanosulfonamida; A/-[1-( ?)-(4-clorobenc¡l)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; N-[1-(/?)-(4-clorobencil)-2-(4-^ piperidin-1 -il)-2-oxoretil]-¡sopropanosulfonamida; ' ' ?/-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonam¡da; -[1-(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmet¡l-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-fenilsulfonamida A/-[1-(R)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-(4-metilfenil)sulfonamida; y ?/-[1 -(fi)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-naftalen-2-ilsulfonamida. El segundo aspecto de los ligandos para el receptor de melanocortina de Categoría I de conformidad con la presente invención comprende las 4-ciclohexilpiperidinas que tienen el andamio general con la fórmula: en donde W comprende un anillo heterocíclico, R, R2 y Q se definen en este documento a continuación en el Cuadro II. ._ CUADRO II El siguiente es un esquema para preparar ligandos para el receptor de melanocortina del primer aspecto de la Categoría I. Únicamente para propósitos ilustrativos y de ninguna manera como una limitación, este ejemplo utiliza R igual a 4-clorofenilo, R2 igual a [1 ,2,4]triazol-1-ilo, W1 igual a piperidin-4-ilo, y Q igual a metilo.
Reactivos y condiciones: (b) HOBt, NMM, EDCI, DMF, DIPEA; 0 °C a ta, 18 hr.
EJEMPLO 2 /V-[1-(R)-(4-clorobencin-2-oxo-2-(4'-[1 .2.41triazol-1-ilmetil- [1.4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida (26) Preparación de [1 ,4']bipiperidinil-4'-ilmetanol (22): En un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con una barra agitadora, un condensador de reflujo y un septo de goma se coloca amida del ácido [1 ,4']bipipendinil-4'-carboxilico (5.01g, 23.7 moles) en 140 ml_ de 1-propanol anhidro y se calentó la solución hasta el reflujo. Se agregó en porciones metal sódico 9.276 g, 403.4 moles) se enjuagó en hexano para retirar el aceite mineral). Una vez que el metal sódico se disolvió por completo, la mezcla se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se retiró el solvente bajo presión reducida. Se agregó agua destilada y se extrajo la solución con cloroformo. La fase orgánica se recolectó, secó con sulfato de sodio y filtró, el solvente se retiró bajo presión reducida para obtener 4.4 g del producto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.48-1 .60 (m, 8H), 1 .72-1.80 (m, 2H), 2.61 -2.71 (m, 6H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.37 (s, 1 H), 3.56 (s, 2H). MS (ESI) m/z 199 (M+hf). Preparación de éster tert-butílico del ácido [1 -( ?)-(4-clorobenci ^^'-hidroximetil-II^'J-bipiperidinil-l '-ilJ^-oxo-etil]-carbámico (23): A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora se cargó [1 ^'jbipiperidinil^'^-rr^Jr^an l,^^^ 2.2_g,_-1J-.^ moles.^l.-.O:.-. eq.) ácido 2-(f?)-rert-butoxicarbonilamino-3-(4-clorofenil)-propión¡co (3.648 g, 12.2 moles), -hidroxibenzotriazol (2.552 g, 18.9 moles), í-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.71 g, 18.9 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra (80 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó ?/JV-diisopropiletilarnina (4.1 mL, 37.7 moles). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 2.83 g (43 % de rendimiento) del compuesto deseado como la sal del ácido trifluoroacético. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 0.85-2.13 (m, 19H), 2.65-3.82 (m, 8H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.48 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.22-7.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z 480 (M+H+). Preparación de cloruro de 3-[3-(4-cloro-fenil)-2-ft-metanosulfonilamino-propion¡l]-3-aza-7-azonia-dispiro[5.0.5.1]tridecano (25): A una solución fría (0 °C) de éster terí-butílico del ácido [1 -(f?)-(4-cloro-bencil)-2-(4'-hidroximetil-[1 ,4lbip¡perid¡nil-1*-¡l)-2-oxo-et¡l]-carbám¡co, 23, (500 mg, 0.84 moles, 1.0 eq.) en diclorometano (15 mL) se agregó trietilamina (0.24 mL, 1.7 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0.13 mL, 1.7 moles). Se retiró el baño de hielo y la solución se calentó a la temperatura ambiente, se siguió con la agitación durante la noche. En la siguiente mañana se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recolectó, secó con sulfato de sodio y filtró, el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto sin refinar resultante es una mezcla del producto deseado y cloruro de 3-[2-(R)-fe^jDutp^c^^^ propionil]-3-aza-7-azonia-dispiro[5.0.5.1]tridecanó,' 24. Los productos sin refinar se separaron mediante un HPLC preparativo para obtener 121.6 mg (30 % de rendimiento) del producto deseado y 231 .9 mg (56 % de rendimiento) del subproducto principal, 24. Producto deseado: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.48-2.18 (m, 10H), 2.72-3.63 (m, 13H), 3.97 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 7.28-7.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 475 (M+H+). Subproducto, 24: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.32-2.15 (m, 19H), 2.86-3.72 (m, 10H), 3.95 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.23-7.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z 498 (M+H+). Preparación de A -[1 -( ?)-(4-cloro-bencil)-2-oxo-2-(4'- [1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida (26): A una solución de cloruro de 3-[3-(4-cloro-fenil)-2-f?-metanosulfonilamino- propionil]-3-aza-7-azonia-dispiro[5.0.5.1]tridecano, 25, (121.6 mg, 0.26 moles) en /V,A/-dimetilformamida anhidra (15 mL) se agrega 1 ,2,4-triazol, derivado sódico (91 .0 mg, 1.0 moles). La solución se calentó a 55 °C y agitó durante la noche. En la siguiente mañana se enfrió la solución a la temperatura ambiente, se retiró el solvente bajo presión reducida y el material sin retinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 81 .9 mg (43 % de rendimiento) del compuesto deseado como la sal del ácido bis-trifluoroacético. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.17-2.35 (m, 10H), 2.79-4.00 (m, 1 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.47-4,74 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 4H), 8.19 (s, 1 H), 8.68 42.53, 54.39, 54,60, 66.89, 68,54, 129.69, 129.88, 132.37, 132.69, 132.80, 133.97, 134.09, 136.58, 136.75, 147.44, 153.07, 153.53, 153.66, 162.35, 162.60, 171.95. Otras unidades que son adecuadas para W1 de acuerdo con el segundo aspecto de los análogos de Categoría II incluyen: fenilo, piridin-4-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, pirazin-1-ilo, piran-4-ilo y lo similar.
El tercer aspecto de los ligandos para el receptor de melanocortina de Categoría I de conformidad con la presente invención comprende las 4-ciclohexilpiperidinas que tienen el andamio general con la fórmula: en donde W1 comprende un anillo heterocíclico, R, R2 y Q se definen en este documento a continuación en la Cuadro III.
CUADRO III Lo siguiente es un esquema para preparar los ligandos para el receptor de melanocortina del tercer aspecto de la Categoría I. Únicamente para propósitos ilustrativos y de ninguna manera como una limitación, este ejemplo utiliza R igual a 4-clorofenilo, R2 igual a guanidinilo, W1 igual a ciclohexilo, y Q igual a metilo. El procedimiento de la presente que a continuación se presenta inicia con el intermediario 17.
Reactivos y condiciones (c) CH3S02CI, TEA, THF; 0 °C a ta, 6 hr.
Reactivos y condiciones (d) H2, Pd al 10 % /C, MeOH; ta 2 hr.
EJEMPLO 3 A/-[1-(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-guanidinilpropil-piperidin-1-il)-2-oxo- etil]-metanosulfonamida (30) Preparación de éster ferf-butílico del ácido {1-(4- clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(4- V',/V"-dicarbobenciloxipropil)-piperidin-1 - il]- 2-oxo-etil} carbámico (27): A una solución de A/-[3-(4-ciclohexilx- Ph(p-CI)-OH] (2.65 g, 9.18 moles), 1-hidroxil-benzotriazol (2.36 g, 17.5 moles), N-metilmorfolina (35.0 moles, 3.83 ml_) en DMF (30 ml_) se agrega en porciones clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.16 g, 1 1.4 moles). La reacción se agitó durante 6 horas después de que se extinguió al agregar NH4CI acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las fases combinadas se secaron, concentraron in vacuo, y el producto sin refinar resultante se purificó con sílice en gel para obtener el producto deseado.
Preparación de 2-amino-3-(4-clorofenil)-1 -[4-ciclohexil-4-(A ', V"-dicarbobenciloxiguanidinilpropil)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona (28): Una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano/agua (1 :1 :0.1 , 5 mL) se agregó a éster ferí-butílico del ácido {1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(4-A/',/V"-dicarbobenciloxiguanidinilpropil)-piperidin-1-il]- 2-oxo-etil} carbámico, 27, (5.43 g, 6.65 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 a 60 minutos. La solución de reacción entonces se concentró al vacío y se dividió entre NaHC03 acuoso y EtOAc. La fase orgánica se concentró in vacuo y el producto sin refinar se purificó vía un HPLC con sílice en gel para obtener el producto deseado. Preparación de A/-{1 -( ?)-(4-clorobenc¡l)-2-[4-ciclohexil-4-(N',N"-dicarbobenciloxiguanidinilpropil]-piperidin-1-il)-2-oxo-etil}-metanosulfonamida (29): A una solución de 2-( )-amino-3-(4-clorofenil)-1 -(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmet¡l-piperidin-1-¡l)-propan-1 -ona, 28, (666 mg, 0.93 moles) en tetrah id rotura no (10 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (0.78 mL, 5.58 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0.09- mL, 1.11 moles). La" suspensión resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente y se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener el compuesto deseado. Preparación de N-[1 -(R)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-guanidinilpropil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida_(30): A una solución de A/-{1-(R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(N',N"-dicarbobenciloxiguanidinilpropil]-piper¡din-1-il)-2-oxo-etil}-metanosulfonamida, 29, (100 mg) en metanol (3 mL) se agregó paladio al 10 % en carbono (12 mg) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se purgó con un flujo de hidrógeno y después se agitó durante dos horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión atmosférica. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de una almohadilla corta de celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener el compuesto deseado como la sal del ácido trifluoroacético. Los siguientes precursores se pueden usar para preparar los ligandos para el receptor de melanocortina que comprenden la Categoría II de la presente invención. Estos precursores se pueden combinar con los precursores que se utilizaron en la preparación de los andamios de piperidina 4,4-disustituida que comprenden la Categoría I descrita en lo anterior. Un primer precursor útil en la preparación de los ligandos para el receptor de melanocortina, se relaciona con los derivados del ácido 3-(4-clorofenil)prop¡ónico disponibles vía el esquema descrito en_.líneas. generales^ a continuación. - - - - . ¦ - 31 Reactivos y condiciones: (a) SOCI2, benceno; reflujo, 24 hr.
Reactivos y condiciones: (c) NaBTMSA, 4-bromo-2-metil-2-buteno, THF; -78 °C a ta, 18 hr.
Reactivos y condiciones: (d) LiOH/30 % H202, THF; 0 °C 1 hr.
Preparación de cloruro de 3-(4-clorofenil)propionilo (31): A una mezcla de ácido 3-(4-clorofenil)-propiónico (1.5 g, 8.15 moles) en benceno (50 ml_) se agregó cloruro de tionilo (1.18 ml_, 16.3 moles). La solución resultante se calentó para someterla a reflujo durante veinticuatro horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Los solventes se retiraron bajo presión reducida para obtener 1.45 g (88 % de rendimiento) del compuesto deseado como un aceite incoloro. El producto sin retinar se usó sin ninguna otra purificación. 1H NMR (CDCI3 300MHz) d 3.01 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.9Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H). Preparación de 3-[3-(4-clorofen¡l)-propionil]-4-/?-metil-5-S-fenil-oxazolidin-2-ona (32): A una solución fría (-78 °C) de 4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona, 31 , (600 mg, 3.39 moles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml_) se agregó n-butillitio (2.5 mL, solución al 1.6M en hexanos, 4.07 moles). La solución resultante se agitó a -78 °C durante noventa minutos y después se agregó lentamente cloruro de 3-(4-clorofenil)-propionilo (894 mg, 4.41 moles). La solución se calentó a la temperatura ambiente durante treinta minutos y después se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin retinar se purificó con sílice (acetato de etilo:hexanos al 20:80, Rf ~_0.3) para_-obtener 1.07 g (92 % de rendimiento) del compuesto deseado como un sólido incoloro. H NMR (CDCI3 300MHz) d 0.91 (d, J = 6.6Hz, 3H), 3.01 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.18-3.40 (m, 2H), 4.77 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.18-7.48 (m, 9H). MS (ESI) m/z 344 (M+H+) Preparación de 3-[2-S-(4-cloro-bencil)-5-metil-hex-4-enoil]-4- ?-metil-5-S-fenil-oxazolidin-2-ona (33): A una solución fría (-78 °C) de 3-[3-(4-clorofenil)-propionil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona, 32, (500 mg, 1 .46 moles) en THF (15 mL) se agregó bis(trimetilsilil)-amida sódica (1.75 mL, solución al 1.0M en THF, 1.75 moles). La solución resultante se agitó a -78 °C, entonces se agregó lentamente 4-bromo-2-metil-2-buteno (0.20 mL, 1 .75 moles). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, y se retiró el solvente bajo presión reducida. El producto sin retinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 213 mg (36 % de rendimiento) del compuesto deseado como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3 300MHz) d 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.20-2.55 (m, 2H), 2.77-3.10 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1 H), 4.55-4.68 (m, 1 H), 5.15-5.25 (m, 1 H), 5.38 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.15-7.45 (m, 9H). MS (ESI) m/z 412 (M+H+) Preparación de ácido (S)-2-(4-clorobencil)-5-metil-hex-4-enoico (34): A una solución fría de 3-[2-S-(4-cloro-bencil)-5-metil-hex-4-enoil]-4-f?-metil-5-S-fenil-oxazolidin-2-ona, 33, (1 moles) en THF (5 mL) se agregó una mezcla de LiOH/30 % H202 (1.5 moles de cada uno) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 hr, después se extinguió con HCI 1 N (pH~2). Se retiró el solvente y el producto se purificó con sílice para producir el producto deseado. como un sólido blanco. . - - - Usando los procedimientos y modificaciones de los mismos, también se pueden preparar de forma adecuado los siguiente precursores 35 - 40. 35 36 37 El primer aspecto de los ligandos para el receptor de melanocortina de Categoría II de conformidad con la presente Invención comprenden las 4-ciclohexilpiperidinas que tienen el andamio general con la fórmula: en donde R, R2, R4a, R4b, Q i el índice j se definen en este documento continuación en el Cuadro IV.
CUADRO IV 214 4-clorofenilo [1 ,2,4]tnazol-1 -ilo H -NHCH3 1 4-OH-fenilo 215 4-clorofenilo [1 ,2,4]tnazol-1 -ilo H -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo 216 4-clorofenilo [1 ,2,4]triazol-1 -ilo -CH3 H 1 4-OH-fenilo 217 4-clorofenilo [1 ,2,4]triazol-1 -ilo -CH3 -CH3 1 4-OH-fenilo 218 4-clorofenilo [1 ,2,4]triazol-1 -ilo -CH3 -NH2 1 4-OH-fenilo 219 4-clorofenilo [1 ,2,4]triazol-1 -ilo -CH3 -NHCH3 1 4-OH-fenilo 220 4-clorofenilo [1 ,2,4]triazol-1 -ilo -CH3 -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo 221 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo H H 1 fenilo 222 4-fIuorofenilo ¡midazol-1 -ilo H -CH3 1 fenilo 223 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo H NH2 1 fenilo 224 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo H -NHCH3 1 fenilo 225 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo H -NHC(0)CH3 1 fenilo 226 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 H 1 fenilo 227 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -CH3 1 fenilo 228 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -NH2 1 fenilo 229 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -NHCH3 1 fenilo 230 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo -CH3 -NHC(0)CH3 1 fenilo 231 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo H H 4-OH-fenilo 232 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo H -CH3 1 4-OH-fenilo 233 4-fluorofenilo ¡midazol-1-ilo H NH2 1 4-OH-fenilo 234 4-fluorofenilo imidazol-1-ilo H -NHCH3 1 4-OH-fenilo 235 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo H -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo 236 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo -p H 4;OH7fenilO' 237 ~4 fluorofeni!o ¡midazol-1-ilo -CH3 . -CH3. _ 1 4-OH-fenilo 238 " 4-fluorofenilo ¡midazol-1-ilo -CH3 -NH2 1 4-OH-fenilo 239 4-fluorofenilo ¡midazol-1 -ilo -CH3 -NHCH3 1 4-OH-fenilo 240 4-fluorofenilo ¡midazol-1-ilo -CH3 -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo 241 4-clorofenilo imidazol-1-ilo H H 1 fenilo 242 4-clorofenilo imidazol-1 -ilo H -CH3 1 fenilo 243 4-clorofenilo imidazol-1-ilo H NH2 fenilo 244 4-clorofenilo ¡midazol-1-ilo H -NHCH3 1 fenilo 245 4-clorofenilo ¡midazol-1-ilo H -NHC(0)CH3 1 fenilo 246 4-clorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 H 1 fenilo 247 4-ciorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -CH3 fenilo 248 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo -CH3 -NH2 1 fenilo 249 4-clorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -NHCH3 1 fenilo 250 4-clorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 -NHC(0)CH3 1 fenilo 251 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo H H 1 4-OH-fenilo 252 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo H -CH3 1 4-OH-fenilo 253 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo H NH2 1 4-OH-fenilo 254 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo H -NHCH3 4-OH-fenilo 255 4-clorofenilo ¡midazol-1-ilo H -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo 256 4-clorofenilo imidazol-1 -ilo -CH3 H 1 4-OH-fenilo 257 4-clorofenilo ¡midazol-1-ilo -CH3 -CH3 1 4-OH-fenilo 258 4-clorofenilo imidazol-1-ilo -CH3 -NH2 1 4-OH-fenilo 259 4-clorofenilo ¡midazol-1-ilo -CH3 -NHCH3 1 4-OH-fenilo 260 4-clorofenilo ¡midazol-1 -ilo -CH3 -NHC(0)CH3 1 4-OH-fenilo Lo siguiente es un esquema para preparar ligandos para el receptor de melanocortina del primer aspecto de la Categoría II. Únicamente para propósitos ilustrativos y de ninguna manera como una limitación, este ejemplo utiliza R igual a 4-fluorofenilo, R2 igual a [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, W1 igual a ciclohexilo, y Q igual a 4-hidroxifenilo. El siguiente procedimiento de la presente invención utiliza el intermediario 18 para la etapa convergente, en donde la piperidina 4,4-sustituida _se _hizo..reaccjgnar-con -el: equilibrio- del ~ andamio del compuesto final. 41 Reactivos y condiciones: (a) CH3S02CI, TEA, CH2CI2; 0 °C a ta, 3 hr.
Reactivos y condiciones: (b) NaCN, DMF; 60 °C 18 hr.
Reactivos y condiciones: (c) i) NaOH, MeOH/H20; ii) H202, H20; 95 °C.
Reactivos y condiciones: (e) 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona, EDCI, DMAP, CH2CI2; -1 °C a ta 18 hr.
Reactivos y condiciones: (f) 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona, EDCI, DMAP, CH2CI2; -1 °C a ta 18 hr. 47 48 Reactivos y condiciones: (h) I) NaBTMSAglyme, THF; Reactivos y condiciones: (i) LiOH H202, THF, DMAP, CH2CI2; -3 °C a ta 18 hr.
Reactivos y condiciones: (k) TFA/CH2CI2/H20. ta 1 hr.
Reactivos y condiciones: (m) H2, Pd/C, EtOH; ta, 2 hr.
EJEMPLO 4 /V-[5-(4-ciclohexil-4-[1 .2.4]triazol-1 -ilometil-píperidin-1 -il)-4-f?-(4-fluoro-bencil)- 1 -S-(4-hidroxi-bencil)-5-oxo-pentil]-acetamida (53) Preparación de éster 3-(4-benciloxi-fenil)-2-S-tert-butoxicarbonilamino-propílico del ácido metanosulfónico (41): A una solución fría (0 °C) de éster te/t-butílico del ácido [2-(4-benciloxi-fenil)-1-S-hidroximetil-etil]-carbámico (102.3 g, 286.2 moles), trietilamina (126 mL, 90.4 moles) en cloruro de metileno (2000 mL) se agregó ácido metanosulfónico anhídrido (55.4 g, 31 .8 moles) en tres porciones durante una hora. Después que se termino con la adición, la solución resultante se agitó a 0 °C durante treinta minutos y después se dejó que se calentara a la temperatura ambiente durante noventa minutos. La solución se enfrió de nueva cuenta a 0 °C y se extinguió con ácido clorhídrico acuoso 1 N enfriado con hielo (1996 mL) y después se agitó vigorosamente a 0 °C durante quince minutos. La fase acuosa se retiró y extrajo con cloruro de metileno (500 mL). Los orgánicos * combinados se lavaron con salmuera (500 mL), secaron con sulfato de magnesio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener una pulpa delgada que se diluyó con hexanos (300 mL). El sólido resultante que se forma se recolectó mediante filtración, lavó con hexanos (50 mL) y se secó a pesos constantes ¡n vacuo para obtener 1 19.6 g (96 % de rendimiento) del compuesto deseado que se usó sin ninguna otra purificación.
Preparación de éster fert-butílico del ácido [1-(4-benciloxi-bencil)-2-ciano-etil]-carbámico (42): A una solución de éster 3-(4-benciloxi-fenil)-2-S-tert-butoxicarbonilamino-prop¡lico del ácido metanosulfónico, 41 , (1 19.5 g, 274.5 moles), en /V,A/-dimetilformamida (1020 mL) se agregó cianuro de sodio (30.0 g, 612 moles). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante dieciocho horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (4400 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 2000 mL) y con cloruro de sodio acuoso saturado (2000 mL). Las fases orgánicas se separaron, secaron con sulfato de magnesio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó con sílice (acetato de etilo:hexanos a 2:3) para obtener 75.1 g (77.7 % de rendimiento) del compuesto deseado como un sólido. Preparación de ácido 3-S-amino-4-(4-benciloxi-fenil)-butírico (43): A una suspensión de éster ferf-butílico del ácido [1-(4-benciloxi-bencil)-2-ciáno~-etil]-carbámico, 42, (52.0 g, 142 moles) en metanol (1500 mL) se calentó a 45 °C y después se agregó agua (156 mlL e hidruro de sodio acuoso al 50 % (312 mL 5960 moles). La solución resultante se calentó a 75 °C durante cinco horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. El metanol se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (1200 mL) y posteriormente se calentó a 90 °C. Entonces se agregó peróxido de hidrógeno (87 mL, solución en agua al 50 % en peso, 1500 moles) durante cuarenta minutos y la solución resultante se calentó a 95 °C durante dieciocho horas adicionales. Se agregó peróxido de hidrógeno adicional (40 mL, 690 moles) y la mezcla se calentó para someterla a reflujo durante cinco horas seguido de un enfriamiento a 40 °C. La mezcla de reacción se vertió con hielo (8000 mL) y después se acidificó a un pH 2.1 con ácido sulfúrico 2 M enfriado con hielo. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante quince minutos y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 500 mL) y se secó a pesos constantes in vacuo. El producto sin refinar se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de ácido 4-(4-benciloxifenil)-3-S-ferf- butoxicarbonilamino-butírico (44): A una solución de ácido 3-S-amino-4-(4- bencilox¡-fenil)-butír¡co, 43, (40.47 g, 142 moles) en 1 ,4-dioxano (1500 mL) se agregó trietilamina (1 08.8 mL, 780.6 moles), agua (1500 mL) y carbonato de sodio e hidrógeno (23.6 g, 281 moles). La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas para obtener una solución completa. La solución entonces se enfrió a 0 °C y se agregó gota a gota durante treinta "minutos una solución de bicarbonato de . di-rerf-butilo (53.3 g, 244 -moles) en 1 ,4-dioxano (300 mL). Después que se termino con la adición, la solución resultante se agitó a 0 °C durante una hora y después se dejó que se calentara a la temperatura ambiente durante dieciocho horas. El solvente orgánico se retiró bajo presión reducida y la fase acuosa se dividió entre agua (1000 mL) y acetato de etilo (1000 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y después se acidificó a un pH 2.1 mediante la adición lenta de sulfato de hidrógeno y potasio acuoso 1M (~760 mL). La fase acuosa se retiró y extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 750 mL), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida en un residuo que después se trituró con éter (400 mL). La mezcla se diluyó con hexanos (400 mL) y se concentró bajo presión reducida en una pulpa delgada. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, enjuagó con hexanos (2 x 100 mL) y se secó a pesos constantes in vacuo para obtener 49.2 g (90 % de rendimiento) del compuesto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de éster íerf-butílico del ácido [1-S-(4-benciloxi- bencil)-3-(2,2^imeti ,6-dioxo-[1 ,3]d¡oxan-5-il)-3-oxo-propil]-carbámico (45): A una solución fría (-1 °C) de ácido 4-(4-benciloxifenil)-3-S-tert- butoxicarbonilamino-butírico, 44, (96.4 g, 251 moles) en cloruro de metileno (2500 mL) se agregó 4-dimetilaminopindina (45.8 g, 375 moles), 2,2-dimetil- 1 ,3-dioxan-4,6-diona (39.9 g, 277 moles) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (72.5 g, 378 moles). La solución "resultante se agitó a -1 °C durante noventa.minutos y después se calentó a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (1000 mL), se enfrió a 0 °C y se lavó sucesivamente con sulfato de potasio e hidrógeno 1 M enfriado con hielo (3 x 700 mL), agua (1000 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1000 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida en un residuo amarillo. El residuo se disolvió en una mezcla al 1 :1 de cloruro de metileno/éter (300 mL), diluyó con hexanos (150 mL) y después se concentraron bajo presión reducida en una pulpa delgada. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, enjuagó con éter etílico (100 mL) y secó a pesos constantes in vacuo para obtener 120.0 g (94 % de rendimiento) del compuesto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de éster ferf-butíiico del ácido [1 - ?-(4-bencíloxi-bencil)-3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1 ,3]dioxan-5-i)-propil]-carbámico (46): A una solución fría (0 °C) de éster terf-butílico del ácido [1-S-(4-benciloxí-bencil)-3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1 ,3]d¡oxan-5-¡l)-3-oxo-propil]-carbámico, 45, (120.9 g, 236.3 moles) en cloruro de metileno (2300 mL) se agregaron en porciones durante cuarenta y cinco minutos ácido acético (150 mL, 2620 moles) y borohidruro sódico (35.9 g, 949 moles). Después del termino de la adición, se agitó a 0 °C durante noventa minutos y después se dejó que se calentara a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición lenta de agua (1000 mL) y después se retiró la fase acuosa y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 750 mL). Los orgánicos combinados se lavaron "sucesivamente con agua (2 x 1000 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (3 x 1000 mL), se secaron y filtraron con sulfato de magnesio anhidro y después se concentraron bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante cromatografía con sílice en gel (cloruro de met¡leno:acetato de etilo, 3:1-2:1 ). Las fracciones puras se recolectaron y concentraron bajo presión reducida en un residuo. El residuo se trituró con cloruro de metileno (400 mL) y después se concentró a 0 °C en una pulpa delgada. El sólido se recolectó mediante filtración, lavó con éter etílico.hexanos al 1 :1 (2 x 75 mL) y después se secó a pesos constantes ¡n vacuo para obtener 46.8 g (50 % de rendimiento) del compuesto deseado. Preparación de éster ferí-butílico del ácido 2-/?-(4-benciloxi-bencil)-6-oxo-piperidin-1 -carboxílico (47): Una suspensión de éster tert-butílico del ácido [1-ft-(4-benciloxi-bencil)-3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1 ,3]dioxan-5-il)-propil]-carbámico, 46, (38.5g, 77.4 moles) en xiienos (750 mL) se calentó para someterla a reflujo durante dos horas para obtener una solución completa, después se enfrió a 60 °C. Se agregaron bicarbonato de di-ferí-butilo (1 1.5g, 52.7 moles) y 4-(dimetilamino)piridina (4.0g, 33 moles) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante dos horas y después se enfrió a 3 °C. La solución se lavó sucesivamente con sulfato de potasio e hidrógeno 1M enfriado con hielo (230 mL), agua (200 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) y con cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato de sodio anhidro, filtraron y después se concentraron bajo presión reducida en un residuo color amarillo pálido. El producto sin retinar se purificó mediante cromatografía con- sílice en gel (cloruro de metileno:acetato de etilo al 4:1 -3:1 ) y las fracciones puras se recolectaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter etílico (200 mL), la solución resultante se diluyó con hexanos (100 mL) y después se concentró a 0 °C al vacío en una pulpa delgada. El sólido se recolectó mediante filtración, enjuagó con éter etílico al 5 % en hexanos (100 mL) y después se secó a pesos constantes al vacío para obtener 26.5 g (87 % de rendimiento) del compuesto deseado. H NMR (500MHz) 1.52 (s, 9H), 1.65- 1 .80 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 3.00- 3.08 (m, 1 H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.28- 7.35 (m, 1 H), 7.35-7.50 (m, 4H). 3C NMR (125MHz) 17.11 , 24.69, 28.19, 34.53, 39.14, 57.40, 70.23, 83.06, 115.18, 127.56, 128.07, 128.70, 130.29, 130.40, 137.20, 152.98, 157.80, 171.62. S (ESI) m/z 418 (M+Na+). Análogos calculados, para C24H29N04: C, 72.89; H, 7.39; N, 3.54, determinado como: C.72.97; H, 7.44; 3.53. Preparación de éster terí-butílico del ácido 6- ?-(4-benciloxi- bencil)-3- ?-(4-fIuoro-bencil)-2-oxo-piperidin-1 -carboxílico (48): A una solución fría (-70 °C) de éster terí-butílico del ácido 2- -(4-benciloxi-bencil)-6- oxo-piperidin-1 -carboxílico, 47, (12.0 g, 30.3 moles), en THF (240 mL) y etilenglicol dimetileter (240 mL) se agregó b¡s(trimetilsilil)-amida sódica (33 mL, solución al 1 M en THF, 33 moles). La solución resultante se calentó a 0°C durante treinta minutos, después se enfrió a -70 °C y se agregó bromuro de 4- fluorobencilo (5.2 g, 27.5 moles). La solución resultante se agitó a -70 °C _ ' 'durante cuarenta minutos y después se .extinguió con cloruro de amonio* acuoso saturado (200 mL). Los solventes orgánicos se retiraron bajo presión reducida y la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (1000 mL). La fase orgánica se separó y lavó con agua (200 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado s(200 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto sin retinar se purificó con sílice para obtener 11 .5 g (38 % de rendimiento) del compuesto de titulo como un sólido incoloro. H NMR (CDCI3 300MHz) d 1.35-1.93 (m, 4H), 1.63 (s, 9H), 2.35-3.10 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 6.85-7.50 (m, 13H). Preparación de ácido 2- ?-bencil-6-(4-benciloxi-fenil)-5-/?-ferf- butoxi-carbonilamino-hexanoico (49): A una solución fría (-3 °C) de éster fe/t-butílico del ácido 6- -(4-benciloxi-bencil)-3-/?-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- piperidin-1 -carboxílico, 48, (11 .5g, 22.9 moles), en THF (150 mL) se agregó lentamente monohidrato de hidróxido de litio (3.7g, 88 moles) para mantener la temperatura de reacción entre -3 °C y +3 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante cinco minutos y después se agregó durante cinco minutos una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (12 mL). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y después se agitó durante dieciocho horas. El solvente orgánico se retiró bajo presión reducida y el residuo restante se dividió entre cloruro de metileno (1000 mL) y agua (400 mL). Entonces se agregó sulfato de potasio e hidrógeno (200 mL, solución al 1M) y los orgánicos se separaron y lavaron ~ con sulfató de sodio e hidrógeno acuoso al 10 % (2 x.500 mL), agua (500 mL) - y cloruro de sodio acuoso saturado (500 mL). Los orgánicos se separaron, secaron y filtraron con sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para obtener 10.8 g (91 % de rendimiento) del compuesto de titulo como un sólido incoloro. 1H NMR (DMSO 300MHz) d 1.10-1.75 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.42-2.90 (m, 5H), 3.30-3.70 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (d, 1 H), 6.90-7.55 (m, 13H). 13C NMR (DMSO 75MHz) ppm 28.65, 28.95, 32.51 , 37.68, 47.27, 52.12, 69.84, 77.96, 128.29, 128.42, 129.09, 130.73, 131.17, 131.28, 132.13, 136.40, 137.98, 156.04, 157.36, 159.91 , 163.12, 176.84. MS (ESI) m/z 522 (M+hf ) Preparación de éster ferf-butílico del ácido [1 -S-(4-benciloxi-benc¡l)-5-(4-c¡clohexil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-4-/?-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-pentil]-carbámico (50): A una solución de ácido 6-(4-benciloxi-fenil)-5-S-íe/ -butoxicarbonilamino-2-f?-(4-fluoro-bencil)-hexanoico, 49, (110 mg, 0.21 moles), 4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidina, 18, (50 mg, 0.20 moles), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0.40 moles), 4-metilmorfolina (88 I, 0.80 moles) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg, 0.26 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se agregó cloruro de amonio acuoso. La reacción se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se separaron, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo "para obtener 1 1 1 mg (74 % de rendimiento) del compuesto. deseado. MS (ESI) m/z 752, (M+H+). Preparación de s5-S-amino-6-(4-benciloxi-fenil)-1-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-/?-(4-fluoro-bencil)-hexan-1 -ona (51): Una solución lista para usarse de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno.agua (1 :1 :0.1 , 6 mL) se agregó a éster tert-butílico del ácido [1-S-(4-benciloxi-bencil)-5-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)-4-f?-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-pentil]-carbámico (100 mg, 0.13 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5-1.0 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. El material crudo se utiliza sin purificación adicional. Preparación de A -[1 -S-(4-benciloxi-bencil)-5-(4-ciclohexil-4- [1 ,2,4]triazol-1 -¡lmetil-piperidin-1 -il)-4-/?-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-pentil]-acetamida (52): A una solución fría (0 °C) de la 5-S-amino-6-(4-benciloxi-fenil)-1 -(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2- ?-(4-fluoro-bencil)-hexan-1 -ona, 51 , y trietilamina (54 L, 0.39 moles) en metanol (5 mL) se agregó gota a gota anhídrido acético (39 L, 0.41 moles). La mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Bajo presión reducida se retiraron la trietilamina, anhídrido acético y el solvente. El producto sin refinar se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI) m/z 694, ( +H+). Preparación de V-[5-(4-ciclohexil-4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1-il)-4- ?-(4-fluoro-bencil)-1-S-(4-hidroxi-bencil)-5-oxo-pentil]-acetamida (53): A una solución de A/-[1-S-(4-benciloxi-bencil)-5-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-pipehdin-1-il)-4-R-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-pent¡l]-acetamida, 52, (100 mg) en etanol (4 mL) se agregó paladio al 10 % en carbono (120 mg) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se purgó con hidrógeno y después se agitó durante dos horas bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión atmosférica. La mezcla de reacción después se filtró a través de una almohadilla corta del celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC preparativo para obtener 170 mg del compuesto deseado como la sal del ácido trifluoroacético. S (ESI) m/z 604, (M+H+). El segundo aspecto de la Categoría II se relaciona con los compuestos que tienen la fórmula: en donde ya sea R y R o R y R se toman juntas para formar una unidad carbonilo. Los siguientes son ejemplos no restrictivos que particularmente señalan ejemplos de compuestos que comprenden el segundo aspecto de los análogos de la Categoría II. Los compuestos en donde R3a y R3 son cada hidrógeno, j es igual a 1 ; k es igual a 0, estos compuestos tienen la-fórmula: en donde R, R2 y Q se definen en este documento de la siguiente manera en el Cuadro V.
CUADRO V 1 1 4-fluorofenilo 2H-tetrazol-5-ilo piperidin-4-ilo -C02H 12 4-fluorofen¡lo 2H-tetrazol-5-ilo piperidin-4-ilo -CONH2 13 4-fluorofenilo 2H-tetrazol-5-ilo piperidin-4-ilo -CONHCH3 14 4-fluorofenilo 2H-tetrazol-5-ilo piperidin-4-ilo -CONH(CH3)2 15 4-fluorofenilo 2W-tetrazol-5-ilo piperidin-4-ilo -CONHS02CH3 16 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo piperidin-4-ilo -C02H 17 4-fluorofenilo imidazol-1-ilo piperidin-4-ilo -CONH2 18 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo piperidin-4-ilo -CONHCH3 19 4-fluorofenilo imidazol-1-ilo piperidin-4-ilo -CONH(CH3)2 0 4-fluorofenilo imidazol-1 -ilo piperidin-4-ilo -C0NHSO2CH3 54 Reactivos y condiciones: (a) Na, MeOH; reflujo 2 hr. 54 55 Reactivos y condiciones: (b) lipozima, alcohol bencílico; 40 °C 18 hr. 55 56 Reactivos y condiciones: (c) 5 % Pd/C, hexano/tolueno; ta. 58 59 Reactivos y condiciones: (f) etan 1,1-diamina, EDCI, NMM, HOBt; ta 12 hr.
EJEMPLO 5 A/-(1 -aminoetin-3-(4-ciclohex¡l-4-[1 .2.4]triazol-1-ilmetil-piperidin-1-il-2-(4- fluorobenc¡l)-3-oxo-propionamida (59) Preparación de éster dimetílico del ácido 2-(4-fluorobencil)-malónico (54): A una solución de metanol anhidro (250 mL) se agregó por partes metal sódico (2.875 g, 0.125 moles) hasta que haya terminado la evolución del gas. Se agregó gota a gota malonato de dimetilo (16.5 g, 0.125 moles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó gota a gota bromuro de 4-fluorobencilo (23.8 g, 0.126 moles) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mayor parte del solvente se retiró al vacío, y se agregó HCI acuoso. La solución se extrajo con CHCI3, secó y se retiró el solvente in vacuo. La destilación del material sin refinar bajo presión reducida proporcionó el compuesto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de éster metílico y éster bencílico del ácido 2-(4 FLuorobencH)-maJc^ g) a una ^solución de éster dimetílico del ácido 2-(4-fluorobencil)-malónico, 54, (1.0, 4.7 moles) y alcohol bencílico (2.9 mL) en hexano (30 mL). La suspensión se agitó a 40 °C y 200 rpm. Después de 18 horas, se filtró la reacción, se retiró el solvente in vacuo y el producto sin refinar se purificó con sílice par obtener el producto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de éster monometílico del ácido 2-(4-fluorobencil)-malónico (56): Se agregó Pd/C al 5 % (64 mg) a una solución de éster metílico y éster bencílico del ácido 2-(4-fluorobencil)-malónico, 55, (126 mg, 0.4 moles) en hexano/tolueno al 1 :1 (20 ml_). La hidrogenación se llevo a cabo a la temperatura ambiente hasta que la materia prima se consumió. El catalizador se retiró mediante filtración y se retiró el solvente al vacío para obtener el producto deseado que se usó sin ninguna otra purificación. Preparación de éster metílico del ácido 3-(4-ciclohexil-4- [1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-(4-fluorobencil)-3-oxo-propiónico (57): A una solución de éster monometílico del ácido 2-(4-fluoro-bencil)- malónico, 56, (47.5 mg, 0.21 moles), 4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil- piperidina, 18, (50 mg, 0.20 moles), 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0.40 moles), 4-metilmorfolina (88 I, 0.80 moles) en N,N-dimetilformamida (7 mL) se agregó 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg, 0.26 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se agregó cloruro de amonio acuoso. La reacción se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se separaron y secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante un HPLC ~"~ "preparativo para obtener el compuesto.deseado. - - - Preparación de ácido 3-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil- piperidin-1 -il)-2-(4-fluorobencil)-3-oxo-propiónico (58): A una solución de éster metílico del ácido 3-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2- (4-fluorobencil)-3-oxo-propiónico, 57, (456 mg, 1 moles) en THF/H20 (2:1 ) a la temperatura ambiente se agregó LiOH (1 .5 equiv.). La reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta que la materia prima se consumió. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó mediante un HPLC de fase inversa para obtener el producto deseado. Preparación de A -(1-aminoetil)-3-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piper¡d¡n-1-il-2-(4-fluorobencil)-3-oxo-prop¡onamida (59): A una mezcla de 3-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-(4-fluorobencil)-3-oxo-propiónico, 58, (442 mg, 1 moles) y etan 1 ,1 -diamina (60 mg, 1 moles) se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (48.5 mg, 1.1 moles), 4-metilmorfolina (176 L, 1.6 moles) en N,N-dimetilformamida (10 mL). Entonces se agregó 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (200 mg, 1.04 moles) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas, después se vertió en una mezcla deagua/CH2CI2. La fase orgánica se separó, secó y concentró para obtener un producto sin refinar que se purificó mediante un HPLC de fase inversa para producir el producto deseado. Para los compuestos de la Categoría II, otras unidades R2 adecuadas incluyen -NHC(=NH)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(=NCH3)NH2 o -NHC(=NCÑ)ÑHÑ02. Otras unidades Q adecuadas incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrodisoquinolinilo, imidazolilo y triazolilo. Para el primer aspecto de la Categoría II, el índice j puede ser 0, 1 ó 2.
FORMULACIONES La presente invención también se relaciona con composiciones o formulaciones que comprenden los Iigandos para el receptor de melanocortina de conformidad con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención están constituidas por: a) Una cantidad eficaz de uno o más ligandos para el receptor de melanocortina de conformidad con la presente invención, y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de esta invención se brindan habitualmente en forma de dosificación unitaria. Para los propósitos de la presente invención, el término "forma de dosificación unitaria" se define como que comprende una cantidad eficaz de uno o más ligandos para el receptor de melanocortina. Las composiciones de la presente invención contienen en una modalidad de aproximadamente 1 mg a 750 mg de uno o más ligandos para el receptor de melanocortina, mientras que en otras modalidades, las composiciones comprenden de aproximadamente 3 mg a 500 mg o de aproximadamente 5 mg a 300 mg respectivamente. Para fines de la presente invención, el término "excipiente" y "portador" se usan indistintamente a lo largo de.la descripción de la presente invención y se definen aquí como "ingredientes que se usan en la práctica al formular una composición farmacéutica segura y eficaz". El formulador comprenderá que los excipientes se usan principalmente para suministrar un producto farmacéutico seguro, estable y funcional y que no sólo funcionan como una porción del portador total, sino también como medio para lograr la absorción eficaz por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede desempeñar un rol tan sencilla y directa como la de ser una carga inerte o la de un excipiente en el sentido que se utiliza en la presente como parte de un sistema estabilizador de pH o un recubrimiento que asegure el suministro seguro de los ingredientes al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas, así como también una biodisponibilidad oral mejorada. Los ejemplos no restrictivos de sustancias que pueden servir como los excipientes farmacéuticamente aceptable o componentes de los mismos, son: azúcares, inter alia, lactosa, glucosa y sacarosa, sorbitol, manitol; almidones, inter alia, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, inter alia, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como por ejemplo, ácido esteárico y estearato de magnesio; aceites vegetales, propilenglicol, glicerina y polietilenglicol; agar; ácido algínico^ agentes humectantes y lubricantes, inter. alia, laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes para el tableteado, estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; salina isotónica y amortiguadores. Técnicas de formulación farmacéutica estándar se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición y en Peptide and Protein Drug Delivery (Entrga de fármacos péptidos y proteicos), Marcel Dekker, NY, 1991. Formas de dosificación útiles para elaborar las composiciones de la presente invención o que son compatibles con los métodos de uso descritos más adelante en este documento se describen en las siguientes referencias, todas se incorporan por su sola mención: Modern Pharmaceutics (Farmaceútica moderna), Capítulo 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y col.: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Formas de dosaje farmaceútico: tabletas), (1981 ); y Ansel: Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (Introducción a formas de dosaje farmaceútico), 2a. edición (1976). La presente invención también se refiere a formas de los presentes compuestos, los cuales bajo las condiciones fisiológicas normales de humanos o mamíferos superiores liberan los compuestos que se describen en la presente. Una iteración de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos que se describen aquí. Para propósitos de compatibilidad con el modo de suministro.Jos excipientes similares, el formulador puede escoger una forma -de sal de los' análogos presentes, ya que los compuestos mismos son la especie activa que alivia los procesos de enfermedad descritos en la presente. Se relacionan a este aspecto las distintas formas precursoras o "profármacos" de los análogos de la presente invención. Puede resultar deseable formular los compuestos de la presente invención como una especie química que por si sola no sea un ligando para el receptor de melanocortina de la forma en que se describe en este documento, sino que en lugar de eso sean formas de los presentes análogos que cuando se suministran al cuerpo de un humano o a un mamífero de los llamados superiores experimentarán una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo, ínter alia, enzimas presentes en el estómago, plasma sanguíneo, estas reacciones químicas liberan el análogo progenitor. O alternativamente, esta forma "profármaco" puede cruzar la barrera sangre/cerebro antes de experimentar un cambio que libere el ligando para el receptor de melanocortina en su forma activa. El término "profármaco" se refiere a las especies que se convierten en vivo en el compuesto farmacéutico activo.
METODO DE USO La presente invención también se relaciona con un método para controlar una o más enfermedades o condiciones en mamíferos moduladas por el receptor de melanocortina o mediadas por el receptor de melanocortina MC-3 o MC-4, este método comprende la etapa de administrar. a_un_ ser„ humano o un mamífero superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más ligandos para el receptor de melanocortina de conformidad con la presente invención. Ya que los ligandos para el receptor de melanocortina de la presente invención pueden suministrarse de una manera en la que más de un sitio de control puede alcanzarse, puede modularse más de un trastorno al mismo tiempo. Los ejemplos no restrictivos de enfermedades que son afectadas por un antagonista o agonista que estimulan el receptor de MC-3 o MC-4, son: obesidad y otros trastornos de peso corporal, inter alia, anorexia y caquexia. Al utilizar los ligandos para el receptor de melanocortina de la presente invención se afectará, por lo tanto, una gama de enfermedades, trastornos, condiciones o síndromes que son consecuencia de trastornos de peso corporal, ínter alia, resistencia de insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus Tipo-2, enfermedad de arteria coronaria, presión sanguínea elevada, hipertensión, dislipidemia, cáncer (por ejemplo, cáncer de endometrial, cervical, ovárico, de mama, de próstata, vesicular, del colón), irregularidades menstruales, hirsutismo, infertilidad, enfermedad de la vejiga, enfermedad restrictiva del pulmón, apnea del sueño, gota, osteoartritis y enfermedad tromboembólica. Los ligandos para el receptor MC-3 y MC-4 también son eficaces para tratar desordenes relacionados con el comportamiento, memoria (incluido el aprendizaje), función cardiovascular, inflamación, sepsis, choque cardiogénico e hipovolémico, disfunción sexual, erección del pene, _atrofia„ muscular, crecimiento reparación-de nervio, crecimiento fetal intrauterino y lo similar. Aunque los ligandos para el- receptor de melanocortina de la presente invención son entidades químicas discretas, el método de suministro o el método de uso se puede acoplar con otros sistemas de suministro de fármacos adecuados. Por ejemplo, una técnica de suministro de fármaco útil para los compuestos de la presente invención es la conjugación del compuesto con una molécula activa capaz de ser transportada a través de un portador biológico (véase por ejemplo, Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research (Investigación farmaceútica), Vol. 12, págs. 1395-1406 (1995)). Un ejemplo específico constituye el acoplamiento del compuesto de la invención con los fragmentos de insulina para lograr su transportación a través de la barrera sangre-cerebro (Fukuta, M., y col. Pharmaceutical Res. (Investigación farmaceútica), Vol. 1 1 , págs. 1681-1688 (1994)). Para revisiones generales de las tecnologías para el suministro de fármaco para los compuestos de la invención véase Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res. (Investigación farmaceútica), Vol. 12, págs. 1395-1406 (1995) y Pardridge, W. M., Pharmacol. Toxicol. (Fármaco!. Tox.), Vol. 71 , págs. 3-10 (1992).
PROCEDIMIENTOS La eficacia de los compuestos de la presente invención se puede evaluar, por ejemplo mediante una medición de las constantes de inhibición de citocinas, K¡, y los valores IC5o se pueden obtener por_cualciuier método escogido por el formulador. Ejemplos no restrictivos de formas adecuadas de evaluación incluyen: i) Análisis enzimático en sustratos por radiación UV-visible según lo describe L. Al Reiter en Int. J. Peptide Protein Res. (Diario internacional de invest. en proteínas péptidas), 43: 87-96 (1994). i¡) Análisis enzimático de sustratos fluorescentes según lo describe Thornberry y col. en Nature (Naturaleza), 356: 768- 774 (1992). iii) Análisis de células mononucleares de sangre periférica según se describe en la patente de los EE.UU. 6,204,261 B1 de Batchelor y col. concedida el 20 de marzo de 2001 . iv) Acumulación de los elementos segundos mensajeros como lo son: cAMP descritos por Chen y col., Anal Biochem (Anal. Bioquim.), 226, 349-54, (1995). Cada una de las publicaciones anteriores se considera incorporada en esta descripción como referencia. La actividad funcional (in vitro pre-cribado) se puede evaluar usando diversos métodos conocidos en el campo técnico. Por ejemplo, la medición del segundo mensajero, cAMP, descritos en la referencia (iv) anterior, la evaluación mediante técnicas de Cytos n^oj^ Microphysiomete (microfisiometro citosensor) (Boyfield y col: 1996), o al usar los compuestos 'de la invención solos o en combinación con péptidos MSH naturales o sintéticos. Los compuestos de la presente invención interactuarán, de preferencia (es decir, selectivamente) con los receptores de MC-4 y/o MC-3, con respecto a otros receptores de melanocortina. La selectividad es particularmente importante cuando los compuestos se administran a humanos o a otros animales con el fin de minimizar el número de efectos secundarios asociados con su administración. La selectividad por MC-3/MC-4 se define aquí como la relación del EC50 del compuesto por un receptor de MC-1 ("EC50- C-I") con respecto a la EC50 del compuesto para el receptor de MC-3 (EC50-MC-3) / MC-4 (EC50-MC-4) los valores de EC50 se determinarán como se describió arriba. Las fórmulas son las siguientes: selectividad por MC-3 = [EC50-MC-I] / [EC50-MC-3] selectividad por MC-4 = [EC50-MC-1] / [EC50-MC-4] Para los propósitos de la presente invención, en este documento se define un ligando (análogo) para el receptor como que es "selectivo para el receptor de MC-3" cuando la "selectividad por MC-3" en la proporción antes mencionada es por lo menos aproximadamente 10. En otros tratamientos, métodos o composiciones este valor es por lo menos aproximadamente 100, mientras que en todavía otras modalidades de la presente invención la selectividad es por lo menos aproximadamente 500. Un compuesto se define en este documento como que es tratamientos, métodos o composiciones este valor es por lo menos aproximadamente 100, mientras que en todavía otras modalidades de la presente invención la selectividad es por lo menos aproximadamente 500.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto que incluye todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; el compuesto tiene la fórmula: en donde R es una unidad hidrocarbilo sustituido o no substituido seleccionado del grupo formado por: a) anil osj;a£bocícl¡cos_no aromáticos;. b) . anillos carbocíclicos aromáticos; c)- anillos carbocíclicos no aromáticos; y d) anillos heterocíclicos aromáticos; W es una unidad colgante que tiene la fórmula: — L - Q en donde Q es hidrógeno o una unidad sustituida o no substituida seleccionada de: i) Alquilo de lineal o ramificado C1-C22; i¡) alquenilo lineal o ramificado C2-C22; iü) alquinilo lineal o ramificado C2-C22; iv) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; v) anillos heterocíclicos no aromáticos C3- C8; vi) anillos carbocíclicos aromáticos C6-C14; vii) anillos carbocíclicos no aromáticos Ci-C7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; xix) (CH2)mC02R8; xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2; y xxi) -S02R9; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C C6; -OH; -S02R9, y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo C1-C4; el índice m es 0, 1 ó 2; L es un grupo enlazante que tiene la fórmula: T se selecciona del grupo que consta de: i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-; y iii) mezclas de éstos; el índice w es 0 ó 1 ; R3a, R3b, R a, y R4b cada uno independientemente es: i) hidrógeno; ii) alquilo cíclico, lineal o ramificado C C4: iii) -N(R6)2; iv) -NR6C(Y)R6; v) R3a y R3 o R4a a R4b pueden tomarse juntos para formar una unidad carbonilo; y vi) mezclas de los mismos; Y es -0-, -S- , =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos; el índice j es de 0 a 3; el índice k es de 0 a 3; W1 es una unidad colgante que tiene la fórmula: - (CH - R1 R es: i) hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos C6-Ci4; iv) anillos heterocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos CrC7; o v) anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C-13; el índice x es de 0 a 10; W2 es una unidad colgante que tiene la fórmula: R2 es: i) Hidrógeno; ii) anillos carbociclicos no aromáticos C3-Cs; iü) anillos carbociclicos aromáticos C6-C ; iv) anillos eterocíclicos no aromáticos C1-C7; v) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; vi) -C(Y)R6; vii) -C(Y)2R6; viii) -C(Y)N(R6)2; ix) -C(Y)NR6N(R6)2; x) -CN; xi) -CNO; xii) -[C(R7)2]C(R7)2; xiii) -N(R6)2; xiv) -NR6CN; xv) -NR6C(Y)R6; xvi) -NR6C(Y)N(R6)2; xvii) -NHN(R6)2; xviii) -NHOR6; xix) -NCS; xx) -N02; xxi) -OR6; xxii) -OCN; xxiii) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3; xxív) -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de éstos; xxv) -SCN; xxvi) -SO3M; xxvii) -OSO3M; xxviii) -S02N(R6)2; xxix) -S02R6; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)R6; xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)2; xxxü) y mezclas de éstos; R5a y R5^_ sondeada, .uno .. hidrógeno, o R5a y_ R5 se toman juntos para formar una unidad carbonilo; Y es lo mismo que en lo anterior (-O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos); R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado C C4, alquenilo lineal C2-C4, halógeno, -OH, -N02, -CN y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador de sal; el índice y es de 0 a 10.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es una unidad arilo sustituido o no substituido seleccionada del grupo formado por: fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4- hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, naftalen-1-ilmetilo, naftalen-2- ilmetilo, 1-hidroxinaftalen-2-ilmetilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo y piridinilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es un heterociclo de anillo fusionado sustituido o no substituido que comprenden un átomo de nitrógeno; el heterociclo se selecciona de:
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es un heterociclo de anillo fusionado sustituido o no substituido que comprenden dos átomos de nitrógeno; este heterociclo se selecciona de: A) anillos de 6 miembros que tienen la fórmula: B) anillos de 5 miembros que tienen la fórmula: i) tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-mentiltiazolilo, 5-metiltiazolilo que tienen la fórmula: ii) 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-tiadíazolilo que tienen la fórmula: ii¡) 1 ,2,5-tiadiazolilo, 3-metil-1 ,2,5-tiadiazolilo que tienen la fórmula: iv) oxazolilo, 2-metiloxazolilo, 4-metiloxazolilo, 5-metiloxazolilo que tienen la fórmula: v) imidazolilo, 2-metilimidazolilo, 5-metilimidazolilo que tienen la fórmula: vi) 5-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 5-amino-1 ,2,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: vii) 1 ,2-dihidro[1 ,2,4]triazol-3-ona-1 -ilo, 2-met¡l-1^2Idih|dro[1.,2, ]triazpl-3-onas- 5-ilo que tienen la fórmula: viii) oxazolidin-2-ona-3-ilo; 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona-3-ilo; imidazolidin-2-ona-1-ilo; 1-metilimidazolidin-2-ona-1 -ilo que tienen la fórmula: ¡x) 2-met¡l-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-amino-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-(N,N-dimetilamino) -1 ,3,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: x) triazoles que tienen la fórmula:
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque L es una unidad enlazante seleccionada del grupo formado por: H H H NHOH I I -c — c — -c- - C C- I I I I I NH2 NH2 H NH H H I c ' NH o II -S — H- NH— S — II II o o
6. El - compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque W1 es una unidad que tiene la fórmula: — R or — CH2— R las unidades R1 son anillos carbocíclicos sustituidos o no substituidos seleccionados del grupo formado por: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2- metilenciclopentilo, cicloheptilo, tiofen-2-ilo, piperidin-4-ilo, piridin-2-ilo y morfolin-4-ilo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque W2 tiene la fórmula: (CH2)y— R2 en donde el índice y es de 1 a 3; R2 es éster seleccionado del grupo formado por: -C(0)OCH3; -C(0)OCH2CH3; -C(0)OCH2CH2CH3; -C(0)OCH(CH3)2; - C(0)OCH2CH2CH2CH3; -C(0)OCH2CH(CH3)2; -C(0)OCH2CH=CHCH3; - C(0)OCH2CH2CH(CH3)2 y -C(0)OCH2C(CH3)3 o una amida seleccionada del grupo formado por: -C(0)NHCH3; -C(0)NHCH2CH3; -C(0)NHCH(CH3)2; - C(0)NH2; -C(0)NHCH2CH2CH3; -C(0)NHCH2CH2CH2CH3; -C(0)NHCH2- CH(CH3)2; -C(0)NHCH2CH=CHCH3; -C(0)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(0)NH- CH2C(CH3)3; -C(0)NHCH2CH2SCH3; -C(0)NHCH2CH2OH; -NHC(0)CH3; -
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque W2 tiene la fórmula: (CH2)y — R2 el índice y es de 1 a 3; las unidades R2 son heterociclos de anillo fusionado sustituidos o no substituidos que comprenden dos átomos de nitrógeno, este heterociclo se seleccionada de: A) Anillos de 6 miembros que tienen la fórmula: B) anillos de 5 miembros que tienen la fórmula: i) Tiazolilo, 2-metiltiazolilo, 4-mentiltiazolilo, 5-metiltiazolilo que tienen la fórmula: ¡i) 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-tiadiazolilo que tienen la fórmula: iii) 1 ,2,5-tiadiazolilo, 3-metil-1 ,2,5-tiadiazolilo que tienen la fórmula: iv) oxazolilo, 2-metiloxazolilo, 4-metiloxazolilo, 5-metiloxazolilo que tienen la fórmula: vi) 5-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 5-amino-1 ,2,4- oxadiazolilo que tienen la fórmula: viii) oxazolidin-2-ona-3-ilo; 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona-3-ilo; ¡midazolidin-2- ona-1-ilo; 1-metilimidazolidin-2-ona-1 -ilo que tienen la fórmula: ix) 2-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-amino-1 ,3,4-oxadiazolilo, 2-(N,N-dimetilamino) -1 ,3,4-oxadiazolilo que tienen la fórmula: x) triazoles que tienen la fórmula: x¡) tetrazol que tienen la fórmula:
9. Un compuesto que incluye todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables que tienen la fórmula: en donde R es 4-fIuorofenilo o 4-clorofenilo; R2 es [1 ,2,4]triazol-1-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, ¡midazol-1 -ilo, -NHC(=NH)NH2l -NHC(0)NH2, -NHC(=NCH3)NH2 o -NHC(=NCN)NHN02; W1 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentanona-2-ilo y cicioheptanilo; Q es metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, /'so-propilo, butilo, /so-butilo, terf-butilo, fenilo o naftalen-2-ilo.
10. Un compuesto que incluye todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismos que tienen la fórmula: — — - en donde R es 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; R2 es [1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilo, 2H- tetrazol-5-ilo, imidazol-1 -ilo, -NHC(=NH)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(=NCH3)NH2 o -NHC(=NCN)NHN02; W1 es p¡perid¡n-1 -¡lo, fenilo, piridin-4-ilo, p¡per¡d¡n-4-¡lo, morfolin-4-¡lo, p¡razin-1 -ilo, trans piran-4-ilo; Q es metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, /'so-butilo, íe/t-butilo, fenilo o naftalen-2-ilo. 1 1. Un compuesto que incluye todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables las mismas que tienen la fórmula: tetrázol-5-ilo, imidazol-1 -ilo, -NHC(=NH)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(=NCH3)NH2 o -NHC(=NCN)NHN02; W1 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentanona-2-ilo y cicloheptanilo; Q es metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, /so-propilo, butilo, /so-butilo, te/f-butilo, fenilo o naftalen-2-ilo. 12. Un compuesto que incluye todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que tienen la fórmula: en donde R es 4-fluorofenilo o 4-clorofenilo; R2 es [1 ,2,4]triazol-1-ilo, 2H- tetrazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, -NHC(=NH)NH2, -NHC(0)NH2> -NHC(=NCH3)NH2, o -NHC(=NCN)NHN02; R4a es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, metilo, amino, metilamino, acetilamino; Q es fenilo, 4-hidroxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, tetrahidroquino| nilo,Jejrahidrodisoqujnolinilo, imidazolilo- ------ y triazolilo, el índice j es 0, 1 ó 2. - 13. Un compuesto y sus sales seleccionado del grupo formado por: /V-[1-(R)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; A/-[1-(f?)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; A/-[i -(S)-(4-dorobencil)-2-(4-cidohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidin-1-^ oxo-etil]-metanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; A/-[1-(R)-(4- clorobencil)-2-(4-c¡clohexil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-piper¡clin-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-etanosulfonamida; ?/-[1 -(f?)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-etanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohex¡l-4-[1 ,2,4]tnazol-1-¡lmetil-piperid¡n-1 -il)-2-oxo-etil]-etanosulfonam¡da; N-[1 -(S)-(4-fluorobenc¡l)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etilj-etanosulfonamida; A/-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4- [1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; /V-[1 -(F?)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; ?/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; A/-[1 -(R)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonamida; N-^ -(R)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonamida; / -[1 -(5)-( ^|?G? ^ ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonámida; A/-[1 -(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonamida; A/-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida; A/-[1 -(R)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida; y N- [1 -(SH4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidin-1 -H oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida. 14. Un compuesto y sus sales seleccionado del grupo formado por: A/-[1 -( ?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohex¡l-4-imidazol-1 -ilmetil- piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; A/-[1 -(f?)-(4-fluorobencil)-2-(4- ciclohexil-4-¡midazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; N- [1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo- etil]-metanosulfonamida; /V-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1- ilmetil-piperidin- -il)-2-oxo-etil]-metanosulfonamida; ?/-[1 -(R)-(4-clorobencil)-2- (4-ciclohexil-4-imidazol-1-ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-etanosulfonamida¡ N- [1 -(R)-(4-fIuorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo- etil]-etanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 - ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-etanosulfonamida; /V-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2- (4-ciclohexil-4-imidazol-1-ilmetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-etanosulfonamida; N- ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; ?/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2- (4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-propanosulfonamida; A/-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2- oxo-etil]-propanosulfonamida; ?/-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4- imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonamida; -[1-( :?)-(4- fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]- isopropanosulfonamida; ? -[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 - ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-isopropanosulfonamida; A -[1 -(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1-ilmet¡l-p¡peridin-1 -¡l)-2-oxo-et¡l]-isopropanosulfonamida; A/-[1 -(R)-(4-clorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-¡m¡dazol-1 -ilmet¡l-p¡per¡d¡n-1 -il)-2-oxo-et¡l]-tr¡fluorometanosulfonamida; ? -[1 -{R)-(4-fluorobenc¡l)-2-(4-c¡clohexil-4-im¡dazol-1-¡lrnetil-p¡per¡din-1 -il)-2-oxo-et¡l]-trifluorometanosulfonamida; A/-[1-(S)-(4-clorobenc¡l)-2-(4-c¡clohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida; y A/-[1 -(S)-(4-fluorobencil)-2-(4-ciclohexil-4-imidazol-1 -ilmetil-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluorometanosulfonamida. 15. Un compuesto y sus sales seleccionado del grupo formado por: A/-[1 -(R)-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(4'-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-[ ,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-2-(4'-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; /V-[1-(f?)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(4'-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; A/-[1 -(S)-(4j-fJ^orobenc l)-2:oxo-2T(4'-[1 ,2;4]triazol-1-¡Imetil-^l ^'JbipiperidinN- '-i -etilj-metanosulfonamida; V-[1 -(f?)-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(4'-imidazol-1 -ilmetil-[1 ,4']bipiperidinil-r-¡l)-etil]-metanosulfonamida; ?/-[1-(SH4-clorobencil)-2-oxo-2-(4'-imidazol-1 -ilmetil-[1 I4']bipiperidinN-r-il)-etil]-metanosulfonamida; /V-[1 -(R)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(4'-imidazol-1-ilmetil-[1 ^'Ibipiperidinil-l '-iO-etilJ-metanosulfonamida; A/-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(4'-imidazol-1-ilmetil-[ ,4']bipiper¡dinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; ?/-[1 -{R)-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-[4,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; ?/-[1 -(S)-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil- [4,4']bipiperidinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; ?/-[1 -(R)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(4-[1 ,2,4]tr¡azol-1-¡lmetil-[4,4']b^^ ?/-[1 -(S)-(4-fluorobenc¡l)-2-oxo-2-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmet¡l-[4,4']bip¡peridin¡l-1 '-il)-etil]-metanosulfonamida; A/-[1-(f?)-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(1-'acetil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmet¡l-[4,4']bi-p¡peridinil-1 '-¡l)-etil]-metanosulfonam¡da; -[1 -(S)-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-2-(1 '-acetil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1-¡lmetil-[4,4']b¡-p¡per¡d¡nil-1 '-¡l)-et¡l]-metanosulfonamida; V-[1-(R)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(1 '-acetil-4-[1 ,2,4]triazol-1-¡lmetil-[4^1b¡-p¡perid¡nil-1 I)-et¡l]-metanosulfonamida; A/-[1-(S)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(1 '-acetil-4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilmetil-[4,4']bi-p¡perid¡nil-1 '-il)-etil]-metanosulfonam¡da; A/-[1 -(R)-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-2-(1 '-metanosulfon¡l-4-[1 ,2^]tr¡azol-1-ilmet¡l-[4,4']bipiperidin¡l-1 ,-¡l)-etil]-metanosulfonam /V-[1-(S)-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-2-(1 '-metanosulfonil-4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-[4,4']bip¡pend¡n¡l-1'-¡l)-et¡l]-metanosulfonam¡da; A/-[1-( ?)-(4-fluorobencil)-2-oxo-2-(1 '-metanosulfonil-4-[1 ,2^]triazol-1 -ilmetil-[4^']bip¡per¡dinil-r-il)-eti metanosulfonamida; y _N;[^-(S)r(4 fluprobencil)r2-oxo-2-(1--metanosTil^^ [J ,2^]tr¡azol-1-ilmetil-[4,4']b¡pipéridinil-1 '-il)-etil]-metanosulfonamid 16. Un compuesto que incluye todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que tienen la fórmula: en donde R es 4-clorofenilo o 4-fluorofenilo, R2 es [1 ,2,4]triazol-1-¡lo, 2H-tetrazol-5-ilo, ¡midazol-1 -ilo, -NHC(=NH)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(=NCH3)NH2 o -NHC(=NCN)NHN02; W1 es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piran-2-ilo, piran-4-ilo o piperidin-4-ilo sustituido; Q se selecciona de: vii) anillos heterocíclicos no aromáticos C1-C7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos Cada; xix) -(CH2)mC02R8; o xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2 cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido C1-C6; -OH; -S02R9 y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo C1-C4; el índice m es 0, 1 ó 2. 17. Una_compqsición que omprende; A^una cantidad^eficaz de uno o más ligandos para el receptor de melanocortina, estos ligandos tienen todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y sus sales farmacéuticamente aceptables; estos ligandos tienen la fórmula: en donde R es una unidad hidroxicarbilo sustituido o no substituido seleccionado del grupo formado por: a) anillos carbocíclicos no aromáticos; b) anillos carbocíclicos aromáticos; c) anillos heterocíclicos no aromáticos; y d) anillos heterocíclicos aromáticos; W es una unidad colgante que tenga la fórmula: — L - Q en donde Q es hidrógeno o una unidad sustituida o no substituida seleccionada de: i) Alquilo lineal o ramificado C-1-C22 I; ¡i) alquenilo lineal o ramificado C2-C22; ¡ü) alquinilo lineal o ramificado C2-C22I; iv) anillos heterocíclicos aromáticos Cs; vi), anillos carbocíclicos aromáticos C6-Ci4; vii) anillos carbocíclicos no aromáticos C1-C7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; xix) - (CH2)mC02R8; xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2; y xxi) -S02R9; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido ?-?-?ß; -OH; - SO2R9 y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo C-i-C4; el índice m es 0, 1 ó 2; L es un grupo enlazante que tiene la fórmula: T se selecciona del grupo que consta de: i) -NR6S(0)2-; ¡i) -S(0)2NR6-; y ¡ii) mezclas de éstos; el índice w es 0 ó 1 ; R3a, R3b, R4a, y R4b cada uno independientemente es: i) hidrógeno; ii) alquilo cíclico, lineal o ramificado d-C4; iii) -N(R6)2; iv) -NR6C(Y)R6; v) R3a y R3b o R a y R4b pueden tomarse juntas para formar una unidad carbonilo; y vi) mezclas de los mismos; Y es -O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos; el índice j es de 0 a 3; el índice k es de 0 a 3; W1 es una unidad colgante que tiene la fórmula: — (CH^- R R1 es: i) Hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C8; iii) aniljos carbqcíc]]cos^aromát¡cos= sustituidos ó~ ño substituidos C6-Ci ; iv) anillos hetérocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C1-C7; o v) anillos hetérocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C-13; el índice x es de 0 a 10; W2 es una unidad colgante que tiene la fórmula: R2 es: i) Hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos C6-Ci4; iv) anillos heterocíclicos no aromáticos C C7; v) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; vi) -C(Y)R6; vii) -C(Y)2R6; viii) -C(Y)N(R6)2; ix) -C(Y)NR6N(R6)2; x) -CN; xi) -CNO; xii) -[C(R7)2]C(R7)2; xiii) - N(R6)2; xiv) -NR6CN; xv) -NR6C(Y)R6; xvi) -NR6C(Y)N(R6)2; xvii) -NHN(R6)2; xviii) -NHOR6; xix) -NCS; xx) -N02; xxi) -OR6; xxii) -OCN; xxiii) -OCF3l -OCCI3, -OCBr3; xxiv) -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de éstos; xxv) -SCN; xxvi) -S03M; xxvii) -OSO3M; xxviii) -S02N(R6)2; xxix) -S02R6; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)R6; xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)2; xxxii) y mezclas de éstos; R5a y R5 son cada uno hidrógeno, o R5a y R5b se toman juntos para formar una unidad carbonilo; Y es lo mismo que en lo anterior (-O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos); R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado C1-C4, alquenilo lineal C2-C4, halógeno, -OH, -N02, -CN y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador de sal; el índice y es de O a 10; y B) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables^ -.= -¦ '¦ ¦ '·· 18: El usó de uno " o más ligandos para el receptor de melanocortina; estos ligandos tienen todas las formas enantióméricas y diasterioméricas y sus sales farmacéuticamente aceptables; estos ligandos tienen la fórmula: en donde R es una hidrocarbilo sustituido o no substituido seleccionada del grupo formado por: a) anillos carbocíclicos no aromáticos; b) anillos carbocíclicos aromáticos; c) anillos heterocíclicos no aromáticos; y d) anillos heterocíclicos aromáticos; W es una unidad colgante que tiene la fórmula: — L- Q en donde Q es hidrógeno o una unidad sustituida o no substituida seleccionada de: i) alquilo lineal o ramificado Ci-C22; ii) alquenilo lineal o ramificado C2-C22; i") alquinilo lineal o ramificado C2-C22; iv) anillos heterocíclicos aromáticos J 3-C13; ..y)-anjllos; carbocíclicos no -aromáticos^C3-Ca; vi) anillos carbocíclicos no aromáticos C6-CH; vii) anillos heterocíclicos no aromáticos CrC7; viii) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; xix) -(CH2)mC02R8; xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2; y xxi) -S02R9; cada R8 es hidrógeno; alquilo cíclico, lineal, ramificado, sustituido o no substituido CrC6; -OH; -S02R9, y mezclas de éstos; R9 es alquilo o fenilo CrC4; el índice m es 0, 1 ó 2; L es un grupo enlazante que tiene la fórmula: T se selecciona del grupo que consta de: i) -NR6S(0)2-; i¡) -S(0)2NR6-; y iii) mezclas de éstos; el índice w es 0 ó 1 ; R3a, R3b, R4a, y R4 cada uno independientemente es: i) Hidrógeno; ii) alquilo cíclico, lineal o ramificado d-C4; iii) -N(R6)2; iv) -NR6C(Y)R5; v) R3a y R3b o R a y R b pueden tomarse juntas para formar una unidad carbonilo; y vi) mezclas de los mismos; Y es -O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos; el índice j es de 0 a 3; el índice k es de 0 a 3; W1 es una unidad colgante que tiene la fórmula: — (CH - R1 R1 es: i) hidrógeno; ii) anillos carbocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C8; Jii)_ anillos ^ca^ocíclicos—aromáticos- süstitüidós' ü no" substituidos C6-C 4; iv) anillos" heterocíclicos no aromáticos sustituidos o no substituidos C1-C7; o v) anillos heterocíclicos aromáticos sustituidos o no substituidos C3-C13; el índice x es de 0 a 10; W2 es una unidad colgante que tiene la fórmula: R2 es: i) hidrógeno; i¡) anillos carbocíclicos no aromáticos C3-C8; iii) anillos carbocíclicos aromáticos C6-Ci4; iv) anillos heterocíclicos no aromáticos C1-C7; v) anillos heterocíclicos aromáticos C3-C13; vi) -C(Y)R6; v¡¡) -C(Y)2R6; viü) -C(Y)N(R6)2; ¡x) -C(Y)NR6N(R6)2; x) -CN; xi) -CNO; xii) -[C(R7)2]C(R7)2; xiii) -N(R6)2; xiv) -NR6CN; xv) -NRSC(Y)R6; xvi) -NR6C(Y)N(R6)2; xvü) -NHN(R6)2; xviü) -NHOR6; xix) -NCS; xx) -N02; xxi) -OR6; xxii) -OCN; xxiü) -OCF3, -OCCI3, -OCBr3; xxiv) -F, -Cl, -Br, -I, y mezclas de éstos; xxv) -SCN; xxvi) -S03M; xxvii) -OS03M; xxviii) -S02N(R6)2; xxix) -S02R6; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)R6; xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(OR6)2; xxxü) y mezclas de éstos; R5a y R5b son cada uno hidrógeno, o R5a y R5 se toman juntos para formar una unidad carbonilo; Y es lo mismo que en lo anterior (-O-, -S-, =0, =S, =NR6, =NOH y mezclas de éstos); R6 es hidrógeno, alquilo cíclico, lineal o ramificado C C4, alquenilo lineal C2-C4, halógeno, -OH, -NO2, -CN y mezclas de éstos; M es hidrógeno o un catión formador de sal; el índice y es de 0 a 10, para la elaboración de un medicamento para controlar la ^ ganancia de_pesj-Len un . ser ^humano o-en^un mamífero de los llamados superiores.
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