TW200409639A - Melanocortin receptor ligands - Google Patents

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TW200409639A
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Frank Hal Ebetino
Xuewei Liu
Mark Gregory Solinsky
John August Wos
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Description

200409639 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有4 -經取代六氫吡啶環之生成 黑皮質素（MC)受體配體，其可增強活性。此類配體對於 MC-3及/或 MC-4受體之選擇性優於其他生成黑皮質素 受體（尤其是M C -1受體）’且適於應用於藥學組成物及治 療方法。 【先前技術】 生成黑皮質素肽類（生成黑皮質素）是天然的動物及人 類肽荷爾蒙，其可結合及刺激 M C受體。生成黑皮質素 之實例爲α-MSH(促黑激素）、β-MSH ' γ-MSH、ACTH(促 腎上腺皮質激素）及其肽斷片。已知MSH的主要能力是調 控周邊色素之沉著，而 ACTH則可誘發類固醇新生。生 成黑皮質素肽類亦間接中介許多其它生理效應。硏究報導 指出彼能影響動機、學習、記憶、行爲、發炎、體溫、疼 痛感知能力、血壓、心跳速率、血管張力、尿鈉排泄、腦 血液流動、神經生長以及修護、胎盤的發生、醛甾酮合成 以及釋放、甲狀腺素釋放、精子生成、卵巢重量、泌乳激 素以及FSH分泌、婦女子宮出血、皮脂以及費洛蒙分泌 、性活性、陰莖勃起、血液葡萄糖之含量、子宮內胎兒生 長、攝食行爲、與分娩相關的其它方面。 MC-4及MC-3受體位於下視丘，一般相信爲腦中涉 及調控攝食行爲的區域。在齧齒動物腦室內和周邊注射 -6- (2) (2)200409639 具有MC-3/MC-4受體選擇性之化合物，能改變攝食行爲 。特別言之，促效劑能降低攝食，而拮抗劑能增加攝食。 MC-4以及MC-3受體所拌演的角色是控制哺乳動物之體 重調節。據相信M C - 3受體可影響餵食效率並涉及將燃料 貯存成脂肪之過程，而MC-4受體可調控攝食以及可能地 能量開支。因此，此類受體次型可經由顯著而互補的路徑 降低體重。因此對MC-3與MC-4受體均可刺激之化合物 ，其減重效應大於僅剌激MC-3或MC-4受體之化合物。 體重方面的病症，例如肥胖、神經性厭食症以及惡病 質’一般認爲是普遍重要的公衛議題，因此需要可治療此 類病症之化合物及藥學組成物。 本申請者意外地發現一種化合物，其對MC-4及/或 MC-3受體次型具有高親和性，且其對此類 MC受體之選 擇性優於對其他生成黑皮質素受體次型（尤其是MC-1次 型）。 【發明內容】 本發明槪要 本發明係關於發現某些4,4-二取代的六氫吡啶是有效 的生成黑皮質素受體配體。該化合物，包括其所有鏡像異 構形式與非鏡像異構形式以及醫藥學上可接受的鹽類，其 分子式爲 ： (3) 200409639
W
其中R爲經取代或未經取代的烴單元，其係選自下列 a) 非芳香族碳環； 鲁 b) 芳香族碳環； c) 非芳香族雜環；以及 d) 芳香族雜環； W是懸吊單位，其分子式爲：
-L-Q 其中 Q爲氫或經取代的或未經取代的單位，其係選 ® 自： i) C ! - C 2 2線性的或分支的烷基； i i) C 2 - C 2 2線性的或分支的烯基； iii) C2-C22線性的或分支的炔基； iv) C3-C13芳香族雜環； v) C3_C8非芳香族碳環； vi) C6-C14芳香族碳環； viOCrCv非芳香族雜環； -8- (4) 200409639 viii)C3-C13芳香族雜環； xix) -(CH2)mC02R8 ； xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2 ;以及 xxi) -S〇2R9 ; 各R8爲氫；經取代的或未經取代的C i - C 6線性的、分支 的、或環烷基；-OH ; -S02R9、及以上之混合物；R9爲 c 1 - C 4院基或苯基；指數m爲0、1或2 ;
L爲聯結基團，其分子式爲： R3a 1 R4a I 1 一 c— I (T)w 1 —c— I R3b R4b T係選自： i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-;以及 iii) 其混合物； 指數w爲0或1 ; R3a、R3b、R4a、以及R4b係各自獨立爲： i)氫； 線性的、分支的、以及環烷基； iii) -N(R6)2 ; iv) -NR6C(Y)R6 ； v) R3a、R3b、R4a、以及R4b可共同形成羰基單位；以 -9- (5) (5)200409639 及 v i)以上之混合物； Y 爲-0-、-S-、=0、=S、=NR6、=NOH、及以上之混 合物； 指數j爲〇至3 ;指數k爲0至3 ; W 1爲懸吊的單位，其分子式爲： -(CH2)X-R1 R1爲： i) 氫； ii) C3-C8經取代的或未經取代的非芳香族碳環； ^〇(：6-(：14經取代的或未經取代的芳香族碳環； 經取代的或未經取代的非芳香族雜環；或 v)C3-C13經取代的或未經取代的芳香族雜環； 指數X爲〇至1 〇 ; W2爲懸吊的單位，其分子式爲： R5a I 2 —C--R2 R5b L J y R2爲： i)氫； -10- (6)200409639 ii) C3_C8非芳香族碳環； iii) C6-C14芳香族碳環； iAOCrC?非芳香族雜環； v) C3-C13芳香族雜環； vi) -C(Y)R6 ; vii) -C(Y)2R6 ; viii) -C( Y)N(R6)2 ；
ix) -C( Y)NR6N(R6)2 ； x) -CN ； xi) -CNO ; xii) -[C(R7)2]C(R7)2 ； xiii) -N(R6)2 ； xiv) -NR6CN ； xv) -NR6C( Y)R6 ； xvi) -NR6C(Y)N(R6)2 ;
xvii) -NHN(R6)2 ； xviii) -NHOR6 ； xix) -NCS ； XX)-N〇2 ; xxi) -OR6 ; xxii) -OCN ； xxiii) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3 ; xxW)_F、-Cl、-BR、-1、及以上之混合物； xxv)-SCN ; -11 - (7) 200409639 xxvi)-S〇3M i xxxii)-OS〇3M ; xxviii) -S02N(R6)2 ; xxix) -S02R6 ; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(0R6)R6 ； xxxi) _[C(R6)2]nP(0)(0R6)2 ; xxxii) 及以上之混合物； R5a以及R5b係各自爲氫，或R5a以及R5b共同 羰基單位；Y 爲-〇-、-S-、=0、=S、=NR6、=NOH、 上之混合物；R 6爲氫、C ! - C 4線性的、分支的或環烷 C2-C4線性的烯基、鹵素、-OH、-N02、-CN、及以上 合物；Μ爲氫或形成鹽的陽離子；指數γ爲〇至1〇。 熟悉此技藝的專業人士經閱讀下列詳細描述以及 的申請專利範圍後，將明顯的了解本發明此類以及其 標、特色、及優點。除非另行指名，本文中所有之百 、比例以及部份均以重量爲計。所有溫度除非另行指 否則是攝氏度（°C )。 本發明之詳細描述 本發明係關於生成黑皮質素（MC)受體配體。生 皮質素（MC)之肽類可中介多種生理效應。調控天然 配體交互作用的合成肽類以及模仿肽，其選擇性以及 性。本發明係關於選擇性的MC4受體配體，或選擇 MC4及MC3受體配體，而其與MCl、mc2、及MC5 形成 及以 基、 之混 附加 它目 分比 明， 成黑 MC 結合 性的 受體 (8) (8)200409639 之交互作用最小。 本發明中術語”烴基”之定義係指包含碳原子及氫原子 之任何有機單位或部份。本文之術語烴基包括描述於下列 之雜環族化合物。各種未經取代的非雜環烴基單位之實施 例包括：戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲苯基、環己基、順_ 3-己基、7,7-二甲基雙環[2.2.1]-庚-1-基、及萘-2-基。 煙基之疋義係指方香族（芳基）以及非芳香族碳環， 其非限制實施例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己烷 、環己烯基、環庚基、雙環- [O.i.i；] -丁基、雙環[01·2]_戊 基、雙環-[〇.1.3]-己基（讣11』31^1)、雙環-[〇.2.2]-己基、雙 環-[0.1.4]庚基（caranyl)、雙環-[2.2.1]-庚基（norboranyl) 、雙環，[0.2.4]-辛基（(^]^〇1)1171161^1)、螺戊基、二環戊烷 spiranyl、十氫萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚 基、奧基、菲基、蒽基、苐基、苊烯萘基、12,3,4 -四氫 萘基等。 此外’ ”烴基”之定義包括本文之術語”雜環族化合物” 。本文之術語”雜環族化合物”包括芳香族（雜芳基）以及非 芳香族碳環’非限制型實施例包括：吡咯基、2 Η _吡咯 基、3 Η -卩J±咯基、卩比卩坐基、2 H _咪D坐基、1，2，3 -三_基、 1，2，4 -三唑基、異鸣唑基、噚唑基、丨，2,4 •噚二唑基、2 η _ 哌喃基、4Η_·喃基、2Η-哌喃_2_酮_基、吡啶基、塔哄基 、嘧啶基、吡哄基、哌嗪基、striazinyl、+ h鳄哄基 、2 Η -1，3 -吗tl井基、丨，4 _噚哄基、嗎啉基、氮呼基、 oxepinyl、4H-1，2-二氮呼基、茚基、2H-茚基、苯并呋喃 200409639 Ο) 土 異本并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯 并嘴D坐其、 土‘ 2 Η - 1 ·本并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑 啉基、2 Η ί /1 # ^ -1，4本幷噚哄基、吡咯啶基、吡咯啉基、咱nf啉 & D夫喃甲基、噻吩基、苯并咪唑基、及其類似者，各 可經取代或未經取代。 《申方基”定羲之單位其實施例爲芳基單位，其分子式 如下： —ch2
#丨兀基雜芳基”定義之單位其實施例爲2 -皮考基單位 ’其分子式如下： —CH2
本文之術語”伸芳基”以及，，伸雜芳基，，係關於芳基以及 @芳基單位’其可作爲聯結基團（例如單位）部份，其分子 式爲：
Ο
为別代表伸方基以及伸雜芳基單位。 本文之術語f’經取代的，，在全文中均有載明。本文之術 -14- (10) (10)200409639 語’’經取代的”其定義包含可取代一個氫原子、二個氫原子 、或二個氫原子之烴基部份的部份或單位。經取代的亦可 包括取代二個相鄰的碳之氫原子以形成新部份或單位。例 如，單一氫原子取代之經取代單位包括：鹵素、羥基等。 一個氫原子取代則包括：羰基、羥亞胺基等。將相鄰碳原 子上之一個氫原子取代包括環氧基等。三個氫的取代包括 氰基等。經取代單位的實施例有環氧化物單位，其係取代 相鄰碳上的氫原子。經由本說明使用的術語經取代，意指 烴基部份，尤其是芳香族環、烷基鏈，可具有一個或多個 經取代基取代之氫原子。被描述成”經取代的”之部份，其 氫原子之取代數可爲任何數目。例如，4 -羥基苯基是，，經 取代的芳香族碳環·’，（N，N-二甲基-5-胺基）辛基是”經取代 的C 8烷基單位”，3 -胍基丙基是”經取代的C 3烷基單位”， 2-羧基吡啶基是”經取代的雜芳基單位”。 以下單位爲非限制實施例，當烴基單位被描述成”經 取代的日寸’其可作爲氣原子之代替物。其非限制型實施 例包括： i) -[C(R6)2]p(CH = CH)qR6 ;其中 p 爲 0 至 12;Q 爲 0 至 12 ; ii) -C(Y)R6 ； iii) -C(Y)2R6 ; iv) -C(Y)CH = CH2 ; v) -C(Y)N(R6)2 ； vi) -C(Y)NR6N(R6)2 ; (11)200409639 vii) -CN ； viii) -CNO ； ix) -CF3、-CC13、-CBr3 ; x) -N(R6)2 ； xi) -NR6CN ; xii) -NR6C( Y)R6 ； xiii) -NR6C(Y)N(R6)2 ;
xiv) -NHN(R6)2 ； xv) -NHOR6 ； xvi) -NCS ; x v i i) - N O 2 ; xviii) -OR6 ； xix) -OCN ； xx) -OCF3、-0CC13、-OCBr3 ; xxi) -F、-Cl、-Br、-1、及以上之混合物；
xxii) -SCN ； xxiii) -S03M ； xxiv) -OS〇3M ； xxv) -S02N(R6)2 ； xxvi) -S〇2R6 ; xxvii) -[C(R7)2]nP(0)(0R6)R6 ; xxviii) -[C(R7)2]nP(0)(0R6)2 ； xxix) 及以上之混合物； 其中R6爲氫、c i - C 4線性的、分支的、或環烷基、鹵 -16- (12) 200409639 素、-OH、-N02、-CN、及以上之混合物；R7爲氫或鹵素 、及以上之混合物；Μ爲氫，或形成鹽的陽離子；γ爲― 〇_、_S_ = 0、=S、、=Ν0Η、及以上之混合物。形成 鹽類之適當陽離子’包括：鈉、鋰、鉀、釣、鎂、銨等。 伸烷基芳基單位的非限制實施例包括：苄基、2 _苯基乙基 、3-苯基丙基、2-苯基丙基。 本發明之化合物包括所有鏡像異構形式以及非鏡像異 構开式以及醫樂學上可接受的鹽類化合物，其核心骨架具 有下列分子式：
W
其中R是經取代的或未經取代的烴基單位，其係選自 a) 非芳香族碳環； b) 芳香族碳環； c) 非芳香族雜環； d) 芳香族雜環 R單位的第一特色係關於經取代的以及未經取代的芳 基單位，其中R單位是經取代的或未經取代的苯基、亨基 、奈基、及奈-2-基甲基。 -17- (13) 200409639 此特色之第一方案包含的R單位係選自：苯基、 苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、及4-甲苯基。此特色中尤 其可有效提高MC-4活性之實施例是4-氯苯基’尤其是在 當與包含碳環（例如環己基）之W 1單位合倂時。 此特色之第二方案包含的R單位係選自：卜萘基、2-萘基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、及1-羥基萘-2-基甲基 。R單位的第二特色係關於經取代的以及未經取代的芳基 單位，其中R單位包含經取代的或未經取代的喹啉基、異 喹啉基、四氫喹啉基、及四氫異喹啉基。 此特色之第一方案包含的R單位爲：1，2,3,4-四氫異 喹啉基以及1，2,3,4-四氫喹啉基。 此特色之第二方案包含的R單位爲6 -經基-1，2,3，4 -四 氨異哇琳基以及6-經基-1，2,3,4 -四氯d奎啉基。 R之另一特色係關於包含C^C：4烷基單位之苯基環， 其非限制型實施例包括：4-甲苯基、2,4_二甲苯基、與混 合的烷基環，尤其是2-甲基-4-異丙基。 R的進一步特色係關於經取代的或未經取代的雜芳基 環’其係選自：噻吩基、呋喃甲醯基、嘴哩基、嚷哩基、 吡咯基、及Pit H定基。W是懸吊的單位，其具有以下的分 子式： 其中Q爲 -L-Q 氫或經取代的或未,經耳又 代的單位，其係 -18- (14) (14)200409639 選自： i) C ! - C 2 2線性的或分支的烷基； i i) C2 - C 2 2線性的或分支的烯基； iii) C2-C22線性的或分支的炔基； iv) C3_Ci3芳香族雜環； v) C3-C8非芳香族碳環； vi) C6-C14芳香族碳環； viOCrC?非芳香族雜環； viii)C3-C13芳香族雜環； xix) -(CH2)mc〇2R8 ； xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2;以及 xxi) -S02R9 ; 各R8爲氫；經取代的或未經取代的Cl_C6線性的、 分支的、或環烷基；-〇 Η ; - S 0 2 R9、及以上之混合物；R 9 爲經取代的或未經取代的C 1 - C 4烷基或苯基；指數m爲0 、1、或2。R9單位的方案之一係爲：甲基、乙基、丙基 、異-丙基、以及丁基。另一方案包括鹵烷基、尤其是三 氟甲基。 包含Q之環數目一般爲1至3。在此描述之特色包 括經取代的以及未經取代的單環，尤其是：六氫吡啶、吡 11井、吡咯啶、咪唑、及其類似者，與稠環單位，尤其是： _啉、異喹啉、吲哚等。Q之各種特色的實施例將於下文 進一步描述。所有包含Q之單位可經上述單位取代或未 經取代。 - 19- (15) 200409639 Q單位之第一特色係關於包含5至12個碳原子之經 取代的或未經取代的稠環雜環單位。 此Q單位第一特色之方案係關於包含一個氮原子之 經取代的或未經取代的稠環雜環族化合物，第一具體實施 例爲喹啉或異口奎D林環，其分子式爲：
弟一具體實施例係關於該類單位，其分子式爲：
而第二具體實施例爲四氫_啉以及四氫異喹啉環，其 分子式爲 ：
本發明Q單位之第二特色爲包含氮原子之六員環， 其可視需要進一步的包含第二個氮或其它雜原子，例如雜 芳基環’其分子式爲： -20- (16) 200409639
N、 N〆 此特色之其它單位包括：嗎啉基、六氫吡啶基、三哄 基等。 本發明Q單位之第三特色係關於5 -員環之含氮雜環 化合物。Q單位之第三特色的第一方案係關於雜環族化合 物，其係選自： i)噻唑基、2 -甲基噻唑基、4 -甲基噻唑基、5 -甲基噻 唑基，其分子式爲：
ii)l，3,4 -噻二唑基、2 -甲基-1，3,4 -噻二唑基，其分子 式爲：
其分子 -21 - (17) 200409639
iv)啤唑基、2-甲基噚唑基、4-甲基鸣唑基、5-甲基啤 坐基，其分子式爲： .N '0 Μ
CH3 h3c、
、Q · H3CT
.N
v)咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基，其分子式 爲：
vi)5-甲基-1，2,4-喟二唑基、2-甲基-1，3,4-Df二唑基、 5-胺基-1，2,4-鸣二唑基，其分子式爲： φ
vii)l，2-二氫[1，2,4]三唑基-3·酮-1-基、2-甲基-1，2-二 氫[1，2,4]三唑基-3-酮-5-基，其分子式爲： -22- (18)200409639
viii)哼唑啶-2-酮-3-基；4,4-二甲基哼唑啶-2-酮-3-基 ;咪唑啶-2-酮-1-基；1-甲基咪唑啶-2-酮-1-基，其分子式 爲：
CH CH3
〇
以及 ix)2-甲基-1，3,4-鸣二唑基、2-胺基-1，3,4-哼二唑基、 2-(N，N-二甲胺基）-1，3,4-哼二唑基，其分子式爲：
R2單位其特色之第二方案係選自： i)三卩坐，其分子式爲：
ii)四唑，其分子式爲： -23- (19) 200409639
此Q之其它特色其分子式爲： i)-(CH2)mC02R8 ;或 i)-(CH2)mC(0)N(R8)2 ;
各R8爲氫；經取代的或未經取代的C i - C 6線性的、 分支的、或環烷基；-OH ; -S02R9、及以上之混合物；R9 爲Ci-C*烷基或苯基；指數m爲0、1、或2。 此特色之第一方案是Q單位爲羧酸。 此特色之第二方案是Q單位爲醯胺，非限制性實施 例包括 i) C(0)NHCH3 ;
ii) -C(0)NHCH2CH3 ; ii)-C(0)NHCH(CH3)2 ; iv) -C(0)NHCH2CH2CH3 ; v) -C(0)NHCH2CH2CH2CH3 ; vi) -C(0)NHCH2CH(CH3)2 ; vii) -C(0)NH2 ; viii) -C(0)NHCH2CH = CHCH3 ; xix) -C(0)NHCH2CH2CH(CH3)2;以及 xx) -C(0)NHCH2C(CH3)3。 其特色之第三方案是Q單位爲經取代的C! -C6線性的 -24- (20)200409639 分支的、或環烷基；非限制型實施 i) -C(0)NHCH2C0H(CH3)2 ; ii) -C(0)NHCH2CNH2(CH3)2 ; ii)-C(0)NHCH2CH(CH3)NH2 ;以 iv)-C(0)NHCH2CH(CH3)0H ; L爲聯結基團，其分子式爲： 包括： R3a 1 R4a I 1 -C— I (T)w- 1 —C— I R3b R4b 其中 T係選自：i) -NR6S(0)2-； ii) -S(0)2NR6-;以及 iii) 其混合物。 指數w爲0或1。 、R3b、R4a、及R4b係各自獨t i)氫； i i ) C ! - C 4線性的、分支的、以及環 iii) -N(R6)2 ; iv) -NR6C(Y)R6 ； v) R3a及R3b或R4a以及R4b可； 以及 vi) 以上之混合物； Y 爲·0_、、=0、— NR6、-25- 烷基； 同形成羰基單位； = NOH、及以上之混 (21) 200409639 合物。R6爲氫、Ci-q線性的、分支的或環烷基、鹵素 、-NH2、·ΟΗ、-N02、-CN、及以上之混合物； 指數j爲〇至3，而指數k爲0至3。 聯結基團之L的第一特色中指數w等於0，而指數j 以及k係各自爲1。此特色之R3a及R3b及R4a及R4b單位 係獨立選自： i) 氫； ii) 甲基；以及 iii) 其混合物； 其中此特色之方案是聯結基團爲烷烯基單位，其非限 制實施例的分子式爲：
HICIH
HIC—H
HICIH
CH3—il:E
HICIH H3. C—CIH
HICIH ^ ^ CICIC
H3IH3 C—CIC if I CICIH
HICIH CH3—C—-Is c丨o丨c H3 h3
Hi
H3IH3 CICIC H3 - ^ CICIC 此聯結基團單位的另一特色至少包含一個單位’其为 +式爲： i) -N(R6)2 ; ii) -NR6C(Y)R6 ;或 iii) R3a及R3b或R4a及R4b可共同形成羰基單位；其 方案的非限制實施例之分子式爲： -26- (22)200409639 c—c_ NH2 H NHCOCH3 -C—
•-I
I I
H NHCH3 -C——C—— I I Η H I I c——οι I NH2 NH2
Η H I I c—c- I I Η NH I H2N/C^NH Ο H II I c—οι H 以及
聯結單位之另一特色中，其L單位包含指數j和k係 各自爲〇，指數W爲1且T單位之分子式爲：
ίϊ —S—ΝΗ -II 〇 〇 II 或一NH—S— 人 II 〇 該單位係關於依據本發明第I類之化合物。W 1是懸 吊的單位，其分子式爲： -(CH2)X-R1
R1爲： i) 氫； ii) C3_C8經取代的或未經取代的非芳香族碳環； “〇〇6-0：14經取代的或未經取代的芳香族碳環； 經取代的或未經取代的非芳香族雜環；或 v)C3-C13經取代的或未經取代的芳香族雜環；指數X 爲0至1 0。 -27- (23) (23)200409639 wl單位之第一特色，其分子式爲： -R1 其中指數X爲〇。此特色之第一具體實施例是R1單位爲 經取代的或未經取代的碳環，其係選自：環丙基、環戊基 、環己基、2-亞甲基環戊基、及環庚基。 此特色之第二具體實施例是R1單位爲芳香族或非芳 香族雜環，其係選自：噻吩-2-基、六氫吡啶-4-基、吡啶-2 -基、以及嗎琳· 4 -基。 W1單位之第二特色，其分子式爲： -CH2-R1 其中指數X爲1。此特色之第一具體實施例是Rl單位爲 經取代的及未經取代的碳環，其係選自：環丙基、環戊基 、環己基、2-亞甲基環戊基、及環庚基。 此特色之第二具體實施例是R1單位爲芳香族或非芳 香族雜環，其係選自：噻吩-2-基、六氫吡啶基、吡啶· 2 -基、以及嗎啉-4 ·基。 W2爲懸吊的單位，其分子式爲： -28- (24)200409639
R2 一 C-- R5b L j y R2爲： i) 氫； ii) C3_C8非芳香族碳環；
iii) C6-C14芳香族碳環； ίν)(^-ί：7非芳香族雜環； v) C3-C13芳香族雜環； vi) -C(Y)R6 ; vii) -C(Y)2R6 ； viii) -C(Y)N(R6)2 ; ix) -C(Y)NR6N(R6)2 ; x) -CN ；
xi) -CNO ； xii) _[C(R7)2]C(R7)2 ; xiii) -N(R6)2 ； xiv) -NR6CN ； xv) -NR6C( Y)R6 ； xvi) -NR6C(Y)N(R6)2 ; xvii) -NHN(R6)2 ； xviii) -NHOR6 ； xix)-NCS ; -29- (25)200409639 x x)，Ν Ο 2 ; xxi)-ORJ ； x x i i) - O C Ν ； xxiii) -OCF3、-OCI3、-〇CBr3 ; xxiv) -F、_C1、_Br、-1、及以上之混合物； xxv) -SCN ; xxvi) -S〇3M ； xxvii) -OS〇3M ；
xxviii) -S02N(R6)2 ; xxix) -S02R6 ； xxx) -[C(R6)2]nP(0)(0R6)R6 ; xxxi) -[C(R6)2] nP(0)(0R6)2 ; x x x i i)及以上之混合物； 每對R5a以及以515均可爲氫，從而形成亞甲基單位 ，或R5a以及R5b可共同形成羰基單位；Υ則同上；R6爲 氫、Ci-C*線性的、分支的或環烷基、C2-C4的線性烯基 、鹵素、-OH、-N〇2、-CN、以上之混合物；Μ爲氫或形 成鹽的陽離子。 指數Υ爲0至1 〇。 本發明特色之一係關於W2單位，其爲短鏈烷基或烯 基（較低的烴基）酯類，R2之分子式爲： -C(0)0R6 ; -30- (26) 200409639 其方案之一是&6爲線性的分支的或環烷基或 。非限制型實施例包括- c(o)och3 ; -c(o)och2ch3 ;-c(o)och2ch2ch3 ; -c(o)och(ch3)2 ; -C(0)0CH2CH2CH2CH3 ; -C(0)0CH2CH(CH3)2 ; -C(0)0CH2CH = CHCH3 ; -C(0)0CH2CH2CH(CH3)2 ; -C(0)0CH2C(CH3)3 等。 本發明之另一特色係關於R2單位，其爲經取代的^ 未經取代的醯胺短鏈，其分子式爲：
-C(0)NHR6 或-NHC(0)R6
方案之一其R6爲CrC4線性分支的或環烷基或烯基。非 限制型實施例包括-c(o)nhch3 ; -C(0)NHCH2CH3 ; -c(o)nhch(ch3)2 ; -c(o)nhch2ch2ch3 ; -c(o)nhch2ch2ch2ch3 ; -c(o)nhch2ch(ch3)2 ; -C(0)NH2 ； -C(0)NHCH2CH = CHCH3 ； -c(o)nhch2ch2ch(ch3)2 ; -c(o)nhch2c(ch3)3 ; -c(o)nhch2ch2sch3 ; -c(o)nhch2ch2oh ; -nhc(o)ch3 ;-nhc(o)ch2ch3 ; -nhc(o)ch2ch2ch3 等。 本發明之另一特色係關於W2單位，其分子式爲： -(CH2)y.R2 其中指數Y爲1至3。 -31 - (27) 200409639 其特色之第一方案是R2單位爲雜環族化合物，其係 c已已 jrb · i)噻唑基、2 -甲基噻唑基、4 -甲基噻唑基、5 -甲基噻 坐基，其分子式爲：
H3C\ /N _\> 〜S ·
ii)l，3,4-噻二唑基、2-甲基-1，3,4-噻二唑基，其分子 式爲：
iii)l，2,5-噻二唑基、3 -甲基-1，2,5 -噻二唑基，其分子 式爲：
iv)鸣唑基、2-甲基哼唑基、4-甲基哼唑基、5-甲基口号 π坐基，其分子式爲：
H3C\^N ^V-ch3 5 5
-32- (28)200409639 v)咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基，其分子式
Η .
Η . vi)5-甲基·1，2,4-Ι^二唑基、2-甲基-1，3,4-哼二唑基、 5-胺基-1，2,4-哼二唑基，其分子式爲： 春
Wi)l，2-二氫[1，2,4]三唑基-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-氫[1，2,4]三唑基-3-酮-5-基，其分子式爲：
viii)噚唑啶-2-酮-3-基；4,4-二甲基鸣唑啶-2-酮-3-基 ;咪唑啶-2-酮-1-基；1-甲基咪唑啶-2-酮·1-基，其分子式 爲： -33- (29)200409639 CH3
ch3、 \ΝΊ：
ix)2-甲基-1，3,4-噚二唑基、2-胺基-1，3,4-Hf二唑基、 2-(N5N-二甲胺基）-1，3,4-哼二唑基，其分子式爲：
其特色之第二方案是R2單位係選自： i)三唑，其分子式爲：
ii)四唑，其分子式爲：
此包含雜環族化合物之特定架構的非限制型實施例包 括： -34- 200409639
本發明的進一步特色在於w2單位之分子式爲： -(CH2)y-R2 φ 指數Y爲1、2、或3，且R2係選自： a) -C(0)N(R7)2 ; b) -C(0)NR7N(R7)2 ; c) -NR7C(0)N(R7)2 ;以及 d) -NR7C( = NR7)N(R7)2 ; R4爲氫、甲基、及以上之混合物；R7爲氫、甲基 、-N02、-CN、以及其混合物。 φ 包含此特色之W2單位的非限制型實施例，其分子式 爲· a) -(CH2)yNHC(0)NH2 ; b) -(CH2)yNHC( = NH)NH2 ； c) -(CH2)yNHC( = NCH3)NHCN ； d) -(CH2)yNHC( = NN02)NHCN ； e) -(CH2)yNHC( = NCH3)NHN02 ； f) -(CH2)yNHC( = NCN)NHN02;以及 -35- (31) (31)200409639 g)-(CH2)yNHC( = NCN)NH2 ； 其中Y爲1、2、或3。第一方案中包括^單位之y 爲3且R2之分子式爲：
Η / —Ν ch3 —Ν V H / —N \ H / -N xc= / h2n 二 ΝΗ C=NH / η2ν C=NCH〇 / 3 h2n C—NH (CH3)NH Η / —Ν ch3 / —Ν ν CN / ——N \ H / 一 N \ C 二 / η2ν zNCN C= / η2ν NCN C= / h2n ：nch3 NC— xc=nch3 / -NH Η / —Ν ch3 一 Ν’ CN / —N \ CN / —N C=NCN / NCNH c= (h3c)nh :NCN C= / h2n =ncn NC- C=NCH3 / -NH R2的進一步特色包括經取代的或未經取代的6員環 雜環族化合物，其係選自：哌喃基、1,4-二Uf院基、嗎啉 基、吡啶基、塔哄基、嘧啶基、吡啡基、六氫卩比D定基、哌 嗪基、三畊基、1，4-二噻烷基、以及硫嗎啉基。 【實施方式】 製備生成黑皮質素受體配體 下列前驅物可用於製備本發明生成黑皮質素受體配體 〇 用於製備生成黑皮質素受體配體的第一個前驅物係關 於羥基加合物：4-環己基-4-羥甲基-六氫吡啶-卜羧酸第三 -36- (32) (32)200409639 丁酯，其係經下列的反應圖製備。
試劑以及條件：（a)H2: Pt02; (b)LAH; (c)(BOC)2〇 製備 4-環己基六氫吡啶-4-羧酸乙酯（1):在4-苯基 六氫吡啶-4-羧酸乙酯（56克，248毫莫耳）之EtOH(700毫 升）溶液中添加氧化鉑（IV)(10.2克，45毫莫耳）以及濃鹽 酸。用氮氣沖洗燒瓶以及於40 psig下在Parr氫化裝置中 搖動1 8小時。自燒瓶中移出並額外的加入Pt〇2 (2克， 8.8毫莫耳）並在40 psig下繼續進行氫化作用6小時。過 濾反應溶液去除催化劑，濾液在真空下濃縮得到殘餘物， 並用飽和的NaHC03以及二氯甲烷進行分配。移除有機相 ，水相用二氯甲烷淸洗數次。合倂有機層，經乾燥以及在 真空下濃縮得到所要求的定量產率之蠟狀固體產物。1 Η NMR(3 00MHz，C D C 13) δ 0.9 0 -1 · 4 5 (m，6 Η)，1 · 2 5-1 · 3 2 (t， 3H)，1.5 5 - 1.8 5 (m，7H)，2.15,2.28(m，2H)，2.98-2.80(m ，2H) ’ 3 · 1 8 - 3.2 7 (m，2 H)，4.1 0 - 4.2 5 (m，2 H )， 7.10(broad s，1H); MS(ESI)m/z 240，（M + H + )。 製備（4-環己基六氫吡啶-4-基）-甲醇（2):在冷卻的（-5 (33) (33)200409639 °C)氫化鋁鋰（90 0毫升，0.90莫耳，1.0莫耳濃度之THF 溶液）溶液中加入四氫呋喃（2 0 0 0毫升）以及4 -環己基-六氫 吡啶-4-羧酸乙酯（1)(59.5克，249毫莫耳）。生成的溶液 在-5 t至+ 3 °C之間攪拌1小時，然後加熱至室溫並再攪拌 66小時。然後將反應再度冷卻至0°C，並用飽和的氯化銨 (100毫升）小心的終止反應。攪拌反應混合物 10分鐘， 然後加入87 : 10 : 3乙酸乙酯：甲醇：三乙胺（5 00毫升） 。然後在室溫下攪拌懸浮液20分鐘並經由寅式鹽墊過濾 。將固體再懸浮於1 : 1 THF : EtOAc(2000毫升），在室溫 下攪拌1小時並將懸浮液經由寅式鹽墊再一次過濾。合倂 濾液以及在真空下濃縮得到53.6克所要求的化合物及4-環己基-六氫毗啶-4-甲醛之混合物。粗混合物可直接使用 無須進一步的純化。 製備 4-環己基-4-羥甲基六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯 (3):將二·第三丁基二碳酸鹽（79克，3 62毫莫耳）在〇°C 下攪拌加入（4-環己基六氫吡啶-4-基）-甲醇（2)(53.6克）以 及三乙胺（180毫升）之MeOH( 1 600毫升）溶液中。將生成 的溶液加熱至室溫並再攪拌4小時。溶液在真空下濃縮並 用色層分析法、以EtOAc/己烷 3 : 2溶析純化，得到 3 5.8克（4 8 %產率）之所要求的白色固體產物。 ]H NMR(3 00MHz ， C D C 13) δ 1 · 0 0，1 · 3 2 (m， 5 Η) ， 1.35- 1.60(m，14H)，1.6 5 - 1.8 8(m，5H)，3.15-3.30(m，2H)， 3.4 8 -3.65 (m，2H)，3.63(s，2H); MS(ESI)m/z 298，（M + H + ) -38- (34) 200409639 從中間物化合物3可得到一系列用於製備生成黑皮質 素受體配體之其它前驅物。可用甲擴醯鹽4引進各種4-位置經取代的六氫吡啶，例如三唑 5 :
試劑以及條件：（a)MsCl，Et3N ; (b)三唑鈉，DMF 或用疊氮化物 6引進於下文進一步描述之各種能基。
製備 4-環己基-4-甲磺醯基氧基甲基六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯（4):將甲烷磺醯基氯（1.8毫升，23.0毫莫耳）在 〇°C下攪拌加入4-環己基-4-羥甲基六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（3)(3.42克，11.48毫莫耳）以及三乙胺（4.8毫升，2.8 毫莫耳）之二氯甲烷（3 0毫升）溶液中。然後將反應混合物 -39- (35) (35)200409639 加熱至室溫並攪拌1小時。用飽和N a H C Ο 3溶液終止反應 ’產生的混合物用_*氯甲院（5 0毫升）萃取兩次。合併有機 層、乾燥、過濾以及在真空下濃縮產生所要求定量產率的 產物。該材料可用於下一步驟無須純化。 製備4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶_ 1-羧酸第三丁酯（5):在4-環己基-4-甲磺醯氧基甲基-六氫 吡啶-1羧酸第三丁酯（39克，103.8毫莫耳）之Ν，Ν -二甲基 甲醯胺（2 0 0毫升溶液）溶液中加入三唑鈉（3 8克，4 1 5 · 2毫 莫耳）。將生成的溶液加熱至1 0 0 °C、2 4小時然後冷卻至 室溫。在減壓下移除溶劑，粗產物用矽土（8〇 : 20 EtOAc •己丨元）純化得到2 8 · 7克（7 9 · 7 %產率）所要求的無色固體化 合物。】H NMR(CD3〇D)5 0.95-1.90(m，15H)，1.46(s， 9H)，3.45 -3.5 5 (m，4H)，4.34(s，2H)，7.99(s，1H)， 8.48 (s，1H). MS (ESI) m/z 349，（M + H + )，371 (M + Na + )。 製備4 -環己基-4-疊氮基甲基六氫吡啶-丨-羧酸第三丁 酯（6):在4 -環己基-4 -甲磺醯基氧基甲基-六氫吡啶-^羧 酸第三丁酯（4)(2.42克，6·73毫莫耳）之DMF(25毫升）溶 液中加入疊氮化鈉（1 .32克，20.2毫莫耳），將混合物加熱 並在1 0 0 °C下攪拌過夜。冷卻反應，然後加水終止反應。 生成的溶液用E t0 A c萃取（3 0毫升）、乾燥、過濾以及在 真空下濃縮得到粗產物之棕色油狀物，經矽膠色層分析法 純化，己院/ E t Ο A c 3 : 1溶析得到產率7 6 %之所要求的無 (36) 200409639 色油狀產物（1 · 9 1克）。 可用中間物醛 7製備各種W2單位。
試劑以及條件：（a) ( C Η 3 C Η 2 C Η 2 ) 4 N R u 0 4 ; 4 -甲基嗎啉-N -氧化物；3 Α篩濾；rt，1小時。 製備4 -環己基-4 -甲醯基·六氫卩比D定-1 -竣酸第三丁醋 (7):在室溫、氬氣下於4-環己基-4-羥甲基-六氫吡啶“_ 羧酸第二丁酯（3)(1.0克，3·36毫莫耳）、4_甲基嗎啉_N_氧 化物（〇. 54克，4.64毫莫耳）、以及分子篩（〇. 5克）之二氯 甲院（2〇毫升）混合物中加入四丙基銨過釕酸酯（35.5毫克） 鲁 。將混合物擾泮3 0分鐘至1小時，之後溶液用矽土墊過 爐’在真空下移除溶劑得到所要求的無色油狀產物，可直 接使用無須進一步的純化。Ms (ESI) m/z 318，（M + Na + ) ο 以下爲可製備自II 7之官能基及官能基前驅物之非限 制型實施例。 -41 - (37) 200409639
試劑以及條件：（a)(CH30)3P(0)CH2C02CH3、DBU、 CH3CN ; rt、1 小時。（b)H2 : Pd/C、MeOH ; rt、2 小時。 (c)DIBAL、CH2C12 ; rt、40 分鐘（d)TosMIC、NaCN、 EtOH ; rt，3 小時。
製備4-環己基_4-(2-甲氧羰基-乙烯基）-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯（8):在氬氣、室溫下，於三甲基膦酸基乙酸 鹽（1.41毫升，8.72毫莫耳）、氯化鋰（477毫克，11.3毫 莫耳）、以及1，8_二吖雙環[4.3.0]非7__(DBU)(1.55毫升 ’ 1 1.3毫莫耳）之無水乙腈（25毫升）溶液中加入4-環己基-4_甲醯基-六氫吡啶-1羧酸第三丁酯（7)(2.58毫克，8·72毫 莫耳）。攪拌混合物一小時，然後在減壓下移除溶劑。粗 產物用矽土（二氯甲烷：甲醇=15 : 1，Rf=0.7 8)純化得到 2 · 6 4克（8 6 %產率）所要求的化合物。 -42 - (38) 200409639 製備4 -環己基-4 - (2 -甲氧羰基-乙基）-六氫吡啶-1 -羧酸 第三丁酯（9):在氬氣下於4_環己基-4-(2-甲氧羰基-乙烯 基）-六氫吡啶卜羧酸第三丁酯（8)(2.64克，7.5毫莫耳）之 甲醇（30毫升）溶液中加入10%鈀/碳（120毫克）。混合物用 氫沖洗，然後在大氣壓、氫氣下攪拌二小時。反應混合物 經由短寅式鹽墊過濾以及在減壓下濃縮濾液。粗產物用矽 土純化得到2.57克（9 7%產率）所要求的化合物。 製備4-環己基-4-(3-酮基-丙基）-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（1〇):於冷卻的（-78 °C )4-環己基-4-(2-甲氧羰基-乙基 )六氫吡啶·卜羧酸第三丁酯（9)(1.0克，2.833毫莫耳）之40 毫升無水的二氯甲烷溶液中加入二異丁基氫化鋁（5.75毫 升，1M，5.75毫莫耳）。反應在室溫下攪拌40分鐘，加 入甲醇（3毫升）以及水（20毫升）終止反應。將反應混合物 加熱至室溫’分離有機層、經硫酸鈉乾燥、過濾以及在真 空下濃縮得到915毫克（>99%產率）所要求的無色油狀化合 物。
Boc Boc
試劑以及條件：（a)(i)2-胺基噻唑，甲苯；回流I8小時； (ii)HB(Ac0)3，rt 3 小時。 (39) 200409639 製備4-環己基-4-[2-(3 Η-咪唑-4-基）-乙基]-六氫吡啶_ 1-羧酸第三丁酯（11):在室溫下將4-環己基-4-(3-酮基-丙 基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯，1〇，（3 00毫克，0.93)之乙 醇（1〇毫升）溶液用甲苯磺醯基甲胩（tosMIC)(176毫克， 0.93毫莫耳）以及氰化鈉（6毫克）處理三小時。在減壓下移 除溶劑並加入內含氨水之甲醇（2M，1 〇毫升）。混合物在 密封管中攪拌過夜。然後將反應混合物在減壓下濃縮，將 殘餘物溶於氯仿，用碳酸氫鈉水溶液、濃鹽水淸洗，然後 用硫酸鈉乾燥及濃縮至紅色油狀物。殘餘物用矽土（二氯 甲烷：甲醇=15 : 1，Rf=0.5 8)純化得到141毫克（42%產率 )所要求的化合物。 下列圖解爲使用中間物3製備其它類似物中間物以及 前驅物。
試劑以及條件：（b)TFA/CH2Cl2/H20 ; rt 1小時.
製備 4 -環己基-4 -(噻唑-2 -基胺甲基）-六氫吡啶-1 -羧 酸第三丁酯（12):將4-環己基-4-甲醯基-六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯（3)(296毫克，1.0毫莫耳）以及2-胺基噻唑（1〇3 毫克，1 · 〇毫莫耳）溶於甲苯（1 5毫升），將混合物使用 -44- (40) 200409639
Dean-Stark裝置回流過夜。然後將溶液冷卻至室溫並加入 三乙醯氧基硼氫化鈉。反應物在室溫下攪拌三小時，然後 用乙酸乙酯稀釋。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液及濃鹽水 淸洗。在減壓下移除溶劑，殘餘物用製備型HPLC純化得 到 312毫克（82%產率）所要求的化合物。MS(ESI)m/z 3 8 0(M + H + )。
製備（4-環己基-六氫吡啶-4-基甲基）_噻唑-2-基-胺 (1 3):於三氟乙酸：二氯甲烷：水（1 : 1 : 0 · 1，7毫升）即 用式溶液中加入4-環己基-4-(噻唑-2-基胺甲基）-六氫吡 啶-卜羧酸第三丁酯（12)(312毫克，0.82毫莫耳），將反應 混合物攪拌〇 . 5 -1 . 0小時。然後混合物在減壓下濃縮，以 碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯分配。分離有機層，在減壓下 移除溶劑。粗產物用製備型HPLC純化得到220毫克（96% 產率）所要求的化合物之三氟乙酸鹽。
下列圖解爲使用中間物 7製備其它中間物以及前驅 物。
試劑以及條件：（a)二甲基膦酸基乙腈，LiCl，DBU ; rt 1 小時。 -45- 200409639 1— (4
CN ΝΗ 丨2
CBz 15 16
HN 14 15 試劑以及條件：（b)H2，ΝΗ3，雷氏鎳；rt，6小時
Jj—NHCBz 試齊!J 以及條件：（c)HgCl2，CBzNHC(SCH3) = NCBz，TEA ，D M F ·，r t，1 小時。
Boc
I
H I
試劑以及條件：（d)TFA/CH2Cl2/H20 ; rt，1小時 製備 4-(2-氰基乙烯基）-4-環己基六氫吡啶-1-羧酸第 丁酯（14):在氬氣、室溫下於二甲基膦酸基乙腈（0.78 -46- (42) (42)200409639 毫升，4.02毫莫耳）、LiCl(184毫克，4.02毫莫耳）、及 DBU(0.55毫升，4.02毫莫耳）之無水乙腈（25毫升）溶液中 加入4-環己基-4-甲醯基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（7)(992 毫克，3 . 3 5毫莫耳）。混合物攪拌1小時以及在真空下移 除溶劑。產生的粗產物用矽膠純化，二氯甲烷/甲醇1 5 : 1 溶析得到所要求的定量產率產物。 製備 4 - ( 3 -胺基丙基）-4 -環己基六氫吡啶-1 -羧酸三 級丁酯（15) ··於4-(2-氰基乙烯基）-4-環己基六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯（14)(800毫克，2.35毫莫耳）之MeOH(33毫升 )溶液中加入氨水（1 6毫升）以及雷氏鎳（5 0毫克）。反應混 合物用氮脫除氣體，用氫氣沖洗以及在氫氣（45 psi)下於標 準氫化作用裝置中在室溫下搖動6小時。反應溶液過濾去 除催化劑，在真空下移除溶劑得到定量產率之所要求的產 物的膏狀油狀物。 製備 4_環己基- 4-(3-二碳苄氧基-胍基-丙基）-六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯（16):將氯化汞（11)(401毫克，0.48毫 莫耳）攪拌加入4-(3-胺基丙基）-4-環己基-六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯（ 1 5 )(425毫克，1.23毫莫耳）、1,3-雙（苯甲醯氧 基羰基）-2-甲基-2-硫僞尿素（441毫克，1.23毫莫耳）以及 三乙胺（0.62毫升，5.64毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（15 毫升）溶液中。將反應混合物攪拌1 · 〇小時，用乙酸乙酯 稀釋，經由寅式鹽墊過濾。在減壓下濃縮濾液，殘餘物用 -47- (43) 200409639 矽土（二氯甲烷/丙酮，3 : 1 )純化得到6 2 9毫克（7 8 %產率） 所要求的無色固體化合物。 製備 N-[3-(4-環己基-六氫吡啶-4-基丙基二羧苄 氧基胍胺（1 7):於三氟乙酸：二氯甲烷：水（1 : 1 : 〇. 1， 11毫升）即用式溶液中加入4-環己基-4-(3-二羧苄氧基-胍 基-丙基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（ 1 6)(3 00毫克，0.46 毫莫耳），將反應混合物攪拌0 · 5 - 1 . 0小時。然後混合物在 減壓下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯分配。分離有 機靥，在減壓下濃縮。粗產物用製備型HPLC純化得到 25 4毫克（>9 9%產率）所要求的化合物。 依據本發明第I型生成黑皮質素受體配體之第一特色 包含4 ·環己基六氫吡啶，其一般架構之分子式爲：
其中W1包含碳環、R、R2、以及Q，其定義如以下 之表I。 -48- (44) 200409639
編號 R R2 W1 Q 1 4- •氯 苯 基 Π，2,4]: 三唑基-1-基 環 己 基 甲基 2 4- -氯 苯 基 [1,2,4]： 三唑基-卜基 環 己 基 乙基 3 4. •氯 苯 基 [1,2,4]： 三唑基-1-基 環 己 基 丙基 4 4_ •氯 苯 基 Π，2,4]: 三唑基-1-基 rra 己 基 異-丙基 5 4· -氯 苯 基 [15254]： 三唑基-1-基 環 己 基 丁基 6 4· •氯 苯 基 [1，2,4]: 三唑基-1-基 己 基 異丁基 7 4- -氯 苯 基 [152?4]： 三唑基-1-基 環 己 基 第三丁基 8 4_ •氯 苯 基 [1,2,4]· 三唑基-1-基 環己基 三氟甲基 9 4- 氯 苯 基 [1?2?4]： 三唑基-1-基 環 己 基 苯基 10 4_ 氯 苯 基 [1，2,4]: 三唑基-1-基 環 己 基 萘-2-基 11 4- -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 rea 己 基 甲基 12 4- -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 環 己 基 乙基 13 4_ -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 己 基 丙基 14 4· •氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 環 己 基 異-丙基 15 4· -氯 苯 基 2Η-四 唑基_5-基 己 基 丁基 16 4_ -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 res 己 基 異丁基 17 4_ -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 TS3. 己 基 第三丁基 18 4_ _氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 環己 基 二 氟 甲基 19 4· -氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 環 己 基 苯基 20 4 •氯 苯 基 2Η-四 唑基-5-基 環己 基 4_ 甲 苯基 21 4 氯 苯 基 -nhc(=nh)nh2 環 己 基 甲基
-49- (45)200409639 22 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 乙基 23 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 丙基 24 4 _氯本基 -NHC( = NH)NH2 環己基 異-丙基 25 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 丁基 26 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 異丁基 27 4 ·氯本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 第三丁基 28 4 -氯本基 -NHC( = NH)NH2 環己基 三氟甲基 29 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 苯基 30 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 萘-2-基 3 1 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 環己基 甲基 32 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 環己基 乙基 33 4 ·氣本基 -nhc(o)nh2 環己基 丙基 34 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 環己基 異-丙基 35 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 環己基 丁基 36 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 環己基 異丁基 37 4 ·氣本基 -nhc(o)nh2 環己基 第三丁基 38 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 環己基 三氟甲基 39 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 環己基 苯基 40 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 環己基 萘-2·基 41 4 -氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 甲基 42 4 -氣本基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 乙基 43 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 丙基 44 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 異-丙基 45 4 -氣苯基 •nhc(=nch3)nh2 環己基 丁基 -50- (46) 200409639 (46)
46 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 異丁基 47 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 第三丁基 48 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 三氟甲基 49 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 苯基 50 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 萘-2-基 5 1 4-氯苯基 -N-HC( = NCN)NHN〇2 環己基 甲基 52 4-氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 乙基 53 4-氯苯基 -n-hc(=ncn)nhno2 環己基 丙基 54 4 -氣本基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 異-丙基 55 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 丁基 56 4 -氯本基 -n-hc(=ncn)nhno2 環己基 異丁基 57 4 -氣本基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 第三丁基 58 4-氯苯基 -n-hc(=ncn)nhno2 環己基 三氟甲基 59 4 -氣本基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 苯基 60 4-氯苯基 -n-hc(=ncn)nhno2 —I 甘 萘-2-基
以下爲製備第I型第一特色之生成黑皮質素受體配體 之圖解。其僅作爲說明而非限制，此實施例之R爲4-氯苯基、R2爲[1，2,4]三唑-1-基、W1爲環己基、Q 爲甲基 -51 - 200409639 47
試劑以及條件：（a)TFA/CH2Cl2/H20 ; rt 1小時。
試劑以及條件：（b)HOBt，NMM，EDCI，DMF ; rt，6 小 時。
試劑以及條件：（c)TFA/CH2C12/H2 Ο ; rt 1小時。 -52- (48) (48)200409639
試劑以及條件：（d) C H 3 S 0 2 C 1，T E A，T H F ; 〇至 r t，i 8 小時。 實施例1 N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基- 4-[1，254]Hd坐 基甲 基-六氫卩比卩定-1 -基）-2 ·酮基-乙基]_甲院碼胺（2工） 製備4 -環己基-4-[1，2,4]三唑基-i-基甲基六氫啦啶 (18) :於三氟乙酸/ 一氯甲院/水（1: 1: 0.1，1〇毫升）溶液 中添加4-環己基-4-[1，2,4]三唑基基甲基-六氫吡啶-^ 羧酸第三丁酯（3)(3.5克，10毫莫耳），再將彼加入此步驟 得到之殘餘物中，將反應混合物攪拌3 0至6 0分鐘。然後 將反應溶液在真空下濃縮並用NaHC03水溶液及EtOAc分 配。有機相在真空下濃縮，粗產物用矽膠HPLC純化得到 所要求的產物。 製備 [1-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2，4]三唑基-1- 基甲基六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基]胺基甲酸第三丁酯 (19) :於4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基六氫吡啶 (18)(2.16克，8·74毫莫耳）、（R)-2-N·(第三丁氧基羰基）- -53- (49) (49)200409639 胺基- 3- (4 -氯）苯基-丙酸[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65 克， 9.18毫莫耳）、卜羥基-苯并三唑（2.36克，17.5毫莫耳） 、N -甲基嗎啉（35.0毫莫耳，3.83毫升）之DMF(30毫升） 溶液中份化的添加鹽酸1 - ( 3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基氰胺 (2.1 6克，1 1 · 4毫莫耳）。於攪拌反應物6小時之後添加 NH4C1水溶液終止反應。反應混合物用EtOAc萃取， 合倂有機層、乾燥、在真空下濃縮，產生的粗產物用矽膠 純化得到所要求的產物。 製備 2-胺基-3-(4-氯苯基）-1_ (4-環己基-4-[1，2,4]三 唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）丙-卜酮（20):於三氟乙酸 酸/二氯甲烷/水（1 : 1 : 〇」，5毫升）溶液中添加[1-(4-氯 苄基）-2-(4-環己基-4[1，2,4]三唑基-卜基甲基-六氫吡啶-1-基）_ 2-酮基-乙基]胺基甲酸第三丁酯（19)(3.5克，6.65 毫莫耳），將反應混合物攪拌3 0至60分鐘。然後將反應 溶液在真空下濃縮，並用NaHC03水溶液及EtOAc分配。 在真空下濃縮有機相，粗產物用矽膠HPLC純化得到所要 求的產物。 製備N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4·環己基-4-[1，2,4]三唑-卜基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基]-甲烷磺胺（21): 在 〇 °C下於 2_(R)_胺基-3-(4-氯苯基）-1-(4-環己基-4_ [1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-卜基）-丙-1-酮（20)(400 毫克，0.93毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中加入三乙 (50) 200409639 胺（0.78毫升，5.58毫莫耳）以及甲磺醯基氯（0.09毫升， 1 . 1 1毫莫耳）。產生的懸浮液在室溫下攪拌過夜以及在減 壓下移除溶劑。粗產物用製備型HP LC純化得到3 14.5毫 克（5 4 %產率）所要求的化合物之三氟乙酸鹽。 1 Η NMR(3 00MHz ， CD3OD)6 0.80- 1.92(m ， 1 5H) ， 2.78-
3.08(m，5H)，3.30-3.90(m，4H)，4.2 5 -4.40(m，2H)， 4.6 5 -4.7 5 (m，1H)，7.2 5 - 7.40(m，4H)，8.00-8.08(m，1H) ，8.52(s，1H)。 13C NMR(75MHz，CD3OD)ppm 27.75，27.79，27.85 ，27.96，2 8.5 5，31.08，31.76，39.31，39.41，40.16， 40.49，41.89，42.96，43.8 2，52.61，5 3.2 8，54.62， 5 5.29， 1 3 0.0 8， 1 3 0.22， 132.81 ， 132_92， 1 3 4.40， 1 3 4.5 8 ’ 1 3 6.8 6，1 3 7.04，1 46.62，151.80，151.94，
1 72.5 0。（存在著旋轉異構物）；19F NMR(2 82MHz， CD3〇D)ppm 8 5.60，92.52· MS(ESI)m/z 5 0 8，（M + H + )。 C24H34N5 03 C1S 0.30 TFA 之分析値爲：C，5 4.49; H， 6·37; N，12.91。實際値爲：C，54·46; H，5.93; N， 11.97。 其它可適當代替環己基之W1單位包括：環丙基、環 丙基甲基、環戊基、環戊酮-2-基、以及環庚基。 依此方法可製備之第I型類似物的其它非限制實施例 包括： 氯苄基）-2_(4_環己基- 4-[l52,4]三唑-丨_基 甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基：l·乙烷磺胺； -55- (51) (51)200409639 N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基- 4-[l，2,4]三唑-1-基 甲基-六氣卩比D疋-1-基）-2 -嗣基-乙基]-丙院礦胺； N-[l_(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑-1-基 甲基-六氣D比陡-1-基）-2 -嗣基-乙基]-異丙院擴胺； N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基- 4·[1，2,4]三唑-1-基 甲基-六氨啦卩定-1-基）-2 -嗣基-乙基]-二截基甲院擴酸鹽擴 胺； 氯苄基）_2·(4·環己基-4-[1,2,4]三唑-1-基 甲基-六氯D比陡-1-基）-2 -醒基-乙基]-苯基擴胺 N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑-卜基 甲基-六氣卩比陡-1-基）-2 -醒基-乙基]-(4 -甲苯基）擴胺；以 及 心[1-(&)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑-卜基 甲基-六氫吡啶-卜基）-2-酮基-乙基]-萘-2-基磺胺。 依據本發明第I型生成黑皮質素受體配體之第二特色 包含4-環己基六氫吡啶，其一般架構分子式爲：
-56- (52) 200409639 其中 W1包含雜環、R、R2、以及Q，其定義如下列表 II。 表 II 編號 R R2 W1 Q 61 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氣卩ϋ卩疋-1 -基 甲基 62 4 -氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氨卩比卩疋-1 -基 乙基 63 4 -氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣啦D疋-1 -基 丙基 64 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氣卩比卩疋-1 -基 異-丙基 65 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩比卩疋-1 -基 丁基 66 4 -氯本基 [1,2,4]三唑基-1-基 六氫吡啶-1_基 異丁基 67 4 -氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氫吡啶-1-基 第三丁基 68 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩比卩疋-1 -基 三氟甲基 69 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氨卩ϋ卩疋-1 -基 苯基 70 4 -氣本基 [1,2,4]三唑基-卜基 六氣卩比卩疋-1 -基 4-甲苯基 71 4 -氣本基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比卩疋-1 -基 甲基 72 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比卩疋-1 -基 乙基 73 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比π正_ 1，某 丙基 74 4 -氯苯基 2H_四唑基-5-基 六氣啦卩疋_ 1 -基 異-丙基 75 4 -氯苯基 2H-四唑基-5-基 六氣卩比卩疋_ 1 -基 丁基 76 4 ·氯本基 2H-四唑基-5-基 六氣卩比D疋· 1 ·基 異丁基 77 4 -氯苯基 2H-四唑基-5-基 六氫吡啶-1-基 第三丁基 78 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 六氨卩比卩疋-1 -基 三氟甲基
-57- (53)200409639 79 4 -氛本某 2H-四唑基-5-基 六氣卩Ji卩疋-1 -基 苯基 80 4 -氣本基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比卩疋-1 -基 4-甲苯基 81 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 六氫吡啶-1-基 甲基 82 4 _氯本基 - nhc(=nh)nh2 /、氣卩比卩疋-1_基 乙基 83 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 六氨卩比卩疋-1-基 丙基 84 4 -氯本基 -nhc(=nh)nh2 六氨卩比卩疋-1-基 異-丙基 85 4 -氛本某 -nhc(=nh)nh2 / \氯D比D疋-1 -基 丁基 86 4 -氯本基 -NHC( = NH)NH2 六氫吡啶-1-基 異丁基 87 4 -氯苯基 -nhc(=nh)nh2 六氫啦D定-1 -基 第三丁基 88 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 /、氣卩比卩疋-1 -基 三氟甲基 89 4 -氯本基 •nhc(=nh)nh2 六氣卩比卩疋-1 -基 苯基 90 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 六氫吡D定-1 -基 萘-2-基 91 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 /、氣卩比卩疋-1 -基 甲基 92 4 -氯本基 -nhc(o)nh2 六氣卩比卩疋-1 -基 乙基 93 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 六氣卩比卩疋-1 ·基 丙基 94 4 -氯本基 -nhc(o)nh2 /、氣卩j：t ϋ疋-1 -基 異-丙基 95 4 -氛本某 -nhc(o)nh2 六氣卩比卩疋-1-基 丁基 96 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 六氣卩比D疋-1 -基 異丁基 97 4 -氣本基 -NHC(0)NH2 六氣卩比卩疋-1-基 第三丁基 98 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 六氨卩it卩疋-1 ·基 三氟甲基 99 4 -氯本基 -NHC(0)NH2 六氨卩比B疋-1 -基 苯基 100 4 -氛本基 -nhc(o)nh2 六氨卩比卩疋-1 -基 萘-2-基 101 4 -氯本基 -NHC( = NCH3)NH2 六氣卩比D疋-1-基 甲基 102 4 -氣本基 -NHC( = NCH3)NH2 六氣卩比卩疋-1 -基 乙基
-58- (54) 200409639 103 4 -氯本基 -NHC( = NCH3)NH2 /、氣卩仕D疋-1 -基 丙基 104 4 -氣本基 -nhc(=nch3)nh2 /、氨啦Π疋_ 1 -基 異-丙基 105 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 六氣卩Ji卩疋-1 -基 丁基 106 4 -氯本基 -NHC(二 NCH3)NH2 六氫吡啶-1 -基 異丁基 107 4 -氯本基 -NHC(-NCH3)NH2 六氣卩比卩疋_ 1-基 第三丁基 108 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 /、氯卩比D疋-1 -基 三氟甲基 109 4 -氯本基 -nhc(=nch3)nh2 / \氣卩比卩疋-1 -基 苯基 1 10 4 -氛本基 -NHC( = NCH3)NH2 /、氣卩it卩疋-1 -某 萘-2-基 111 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 /、氣卩比卩疋-1 -基 甲基 112 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 /、氣卩比卩疋-1 -基 乙基 1 13 4 -氯本基 -nhc(=ncn)nhno2 六氣卩比卩疋-1 -基 丙基 1 14 4 -氣本基 -nhc(=ncn)nhno2 六氨卩比卩疋-1 -基 異-丙基 1 15 4 -氣本基 -nhc(=ncn)nhno2 /、氣卩比卩疋-1-基 丁基 1 16 4 ·氣本基 -NHC( = NCN)NHN〇2 六氣卩比D疋-1 -基 異丁基 117 4-氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 六氣卩比卩疋-1 -基 第三丁基 118 4 ·氣本基 -nhc(=ncn)nhno2 /、氣卩比卩疋-1-基 三氟甲基 1 19 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 六氣卩比卩疋-1-基 苯基 120 4 -氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 六氣卩比卩疋-1 -基 萘_2_基
以下爲製備第I型第一特色生成黑皮質素受體配體之 圖解。僅作爲說明而非限制，此實施例之R爲4-氯苯基 、尺2爲[1,2,4]三唑-1-基、\¥1爲六氫吡啶-4-基、及（5爲 甲基。 -59- (55)200409639
試劑以及條件：（a)Na，丙醇；回流 72小時。
試劑以及條件：（b ) Η Ο B t，Ν Μ Μ，E D C I，D M F，D IP E A ; (TC至rt，1 8小時。
試劑以及條件：（c)CH3S02C1，TEA，CH2C12 ; 0°C 至 rt，
1 8小時。 -60- (56) 200409639
試劑以及條件：（d)鈉[1，2,4]三唑，DMF ; 55它，18 ^、日寺 實施例2 N-1 l-(R)-(4-氯节基）-2-酮| 基- 2- (4f-[i，2,4]三 D坐 _1_基甲其· [1，4’]聯六氫吡啶基-1’-基）·乙基}-甲烷磺胺（26) 製備[1，4’]聯六氣卩比0定基- 4’-基甲醇（22):在裝有擾梓 棒、回流冷凝器、及橡膠隔之三頸圓底燒瓶中置入Π，4Ί 聯六氫吡啶基-4’-羧酸醯胺（5.01克，23.7毫莫耳）於ι4〇 毫升無水1 -丙醇，並將溶液加熱至回流溫度。分批加Α 以己烷沖洗去除礦物油之鈉金屬（9.276克，403 ·4毫莫耳） 。一旦鈉金屬完全溶解後，將混合物攪拌隔一個週末。將 反應混合物冷卻至室溫以及在減壓下移除溶劑。加入蒸態 水以及用氯仿萃取溶液。收集有機層、硫酸鈉乾燥、過濾 ，在減壓下移除溶劑得到4.4克所要求的產物，無須進 一步的純化可直接使用。 1H NMR(CD3OD， 3 00 ΜΗζ)δ 1.48 - 1 .60(m，8H)， 1.72- 1.80(m，2H)，2·61-2·71(ιη，6H)，2.923.0 1 (m，2H) ，3.37(s，1H)，3.56(s，2H). MS(ESI)m/z 199(M + H + ) 〇 -61 - (57) (57)200409639 製備[1-(R)-(4-氯苄基）-2-(4，-羥甲基-[1，4，]-聯六氫 吡啶基-1’-基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（23):在 裝有攪样棒之二頸圓底燒瓶中置入[1，4，]-聯六氫吡啶基_ 4’-基-甲醇（22)(2.2克，n.i毫莫耳，1〇當量）、2-(R)_第 二丁氧基·基胺基-3- (4_氯苯基）-丙酸（3.648克，12.2毫 莫耳）、1·羥基苯并三唑（2.552克，18.9毫莫耳）、1-(3 -二 甲胺基丙基）-3-乙基氰胺（3.71克，18.9毫莫耳）之無水 N，N -二甲基甲醯胺（8 0毫升）。將混合物冷卻至〇艺並加入 N，N -一異丙基-乙胺（4.1毫升，37.7毫莫耳）。移除冰浴， 將反應混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮溶劑，用製備型 HPLC純化得到2.83克（43%產率）所要求的化合物之三氟 乙酸鹽。 4 NMR(CD3OD，3 00 ΜΗζ)δ 0.85-2.13(m， 19H)，2.65 -3.8 2(m，8H)，3.90-4.10(m，3H)，4,48(m， 1H)，4.76(m，1H)，7.22-7.4 8 (m，4H). MS(ESI)m/z 480(M + H + )。 製備3-[3-(4 -氯-苯基）-2-R -甲磺醯基胺基-丙酿基]_3_ 吖-7-阿Π坐尼亞（azonia) -二螺[5.0.5.1]三癸院氯化物（25): 於[l-(R)-(4-氯·苄基）-2-(4’-經甲基-[1，4’]_二六氫吡啶基-1’-基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸三級丁酯（23 )(5 00毫克， 0.84毫莫耳，ΐ·〇當量）之二氯甲烷（15毫升）的冷卻（〇°c) 溶液中加入三乙胺（0·24毫升，1.7毫莫耳）以及甲磺醯基 氯化物（0.13毫升，1.7毫莫耳）。移除冰浴，將溶液加熱 至室溫並繼續攪拌過夜。次晨加入水，將反應混合物用二 -62- (58) 200409639 氯甲烷萃取。收集有機層用硫酸鈉乾燥、過濾以及在減 壓下移除溶劑。產生的粗產物是所要求的產物以及3-[2-(R)第三丁氧基-羰基胺基- 3-(4-氯-苯基）-丙醯基]-3-吖- 7-阿唑尼亞（azonia)-二螺[5· 0.5.1]三癸烷氯（24)之混合物。 用製備型HPLC分離粗產物得到121.6毫克（30%產率）所 要求的產物以及231.9毫克（5 6%產率）主要副產物（24)。副 產物： NMR(CD3OD，300 ΜΗζ)δ 1.48-2.18(m，10H)
，2.72 -3.63 (m， 13H)，3.97(m，1H)，4.48(m，1H)， 4.70(m，1H)，7.2 8 -7.42(m，4H)· MS(ESI)m/z 475(M + H + ) 。 畐!1 產物（24) : lU NMR(CD3〇D ^ 3 00 ΜΗζ)δ 1.32- 2·15(ιβ ， 19H) ，2.8 6-3.72 (m， 10H) ，3.95(m， 1H)， 4.78(m ， 1H) ， 4.78(m ， 1H)， 7.23-7.48(m ， 4H). MS(ESI)m/z 498(M + H + )。 製備 N-[1-(R)_(4-氯-苄基）-2-酮基- 2-(4’-[l，2,4]三唑 基-基甲基[1,4’]-二六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷磺胺 (26): 3-t3-(4-氯苯基）-2-R-甲磺醯基胺基-丙醯基]-3-吖-7-阿卩坐尼亞（azonia)-二螺[5.0.5.1]三癸院 氯化物 (25)(121.6毫克，〇·26毫莫耳）之無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (1 5毫升）溶液中加入1，2，4 -三_ ’鈉衍生物（9 1 · 0毫克’ 1 . 〇毫莫耳）。將溶液加熱至5 5 °C並攪拌過夜。次晨將溶 液冷卻至室溫’在減壓下移除溶劑’粗材料用製備型 Η P L C純化得到8 1 · 9毫克（4 3 %產率）所要求的化合物之雙-三氟乙酸鹽。 iH NMR(CD3OD ’ 3 00 ΜΗζ)δ 1 . 1 7-2.35(m -63- (59) 200409639 ，10H)，2.79-4.00(m，1 1H)，4.20(m，1H)，4.47-4,74(m ，2H)，5.00(m，2H)，7.2 5 - 7.46(m，411)，8.19(s，1H) ，8.68(m，1H)· MS(ESI)m/z 5 09(M + H + )。 3C NMR(CD3OD，3 0 0 ΜΗζ)δ 15.50，22.8 8，25.16， 25.3 4 ， 29.10， 29.82 ， 38 • 64 j 39.18 ，3 9.68 ，4 1 • 55 41.63, 42.19 ， 42.53 ， 54 • 3 9 54,60 ，66.89 ，68 ?54 129. 69 ，129.88 ，132. 37， ，1 32. ,69 ， 132, .80 ， 133, .97 134. 09 ，136.58 ，136. 7 5 ， ，1 47. ,44 ， 153, .07， 153, .53 153. 66 ，1 62.3 5， 162.6C > ，1 7 1. 95 〇
適用於第π型類似物特色 2之其它W1單位包括： 苯基，吡啶-4 -基，六氫吡啶-4 -基，嗎啉-4 -基，哌畊-1 -基 ，哌喃· 4 -基等。 依據本發明第I型生成黑皮質素受體配體之第三特色 包含4 -環己基六氫批Π定，其一般架構分子式爲：
其中 W1包含雜環、R、R2、以及Q，其定義如以下之表 III。 -64- (60) (60)200409639 表 in 編號 R R2 W1 Q 121 4- 氯 苯 基 [1,2,4]： 三唑基-1-基 環 己 基 甲 基 122 4- •氯 苯 基 [U2,4]: 三唑基-卜基 環 己 基 乙 基 123 4_ -氯 苯 基 [1，2,4]: 三唑基-1-基 環 己 基 丙 基 124 4- 氯 苯 基 [1，2,4]: 三唑基-1-基 己 基 異-丙基 125 4_ •氯 苯 基 [1，2,4]: 三唑基-1-基 環 己 基 丁 基 126 4. 氯 苯 基 [1,2,4]： 三唑基-1-基 IS 己 基 異丁基 127 4- •氯 苯 基 [1，2,4]三唑基-1-基 環 己 基 第三 丁基 128 4- •氯 苯 基 [1?2?4]： 三唑基-1·基 xm 己 基 三氟 甲基 129 4- •氯 苯 基 [1,2,4]： 三唑基-1-基 im 垣 己 基 苯 基 130 4· •氯 苯 基 [1,2?4]- 三唑基-1-基 rm 振 己 基 4-甲 苯基 131 4- .氯 苯 基 2H·四 唑基-5_基 己 基 甲 基 132 4- 氯 苯 基 2H·四 唑基-5-基 環 己 基 乙 基 133 4- -氯 苯 基 2H-四 唑基-5-基 環 己 基 丙 基 134 4- •氯 苯 基 2H-四 唑基-5-基 rm 己 基 異-丙基 135 4. 氯 苯 基 2H·四 唑基-5-基 XES 己 基 丁 基 136 4_ 氯 苯 基 2H-四 唑基-5-基 己 基 異丁基 137 4_ -氯 苯 基 2H-四 唑基-5-基 環 己 基 第三 丁基 138 4_ -氯 苯 基 2H-四 唑基-5-基 板 己 基 三氟 甲基 139 4 -氯 苯 基 2H·四 唑基_5_基 rm 己 基 苯 基 140 4 -氯 苯 基 2H-四 唑基_5-基 環 己 基 4-甲 苯基 141 4 -氯 苯 基 -nhc(=nh)nh2 rm 己 基 甲 基 -65- (61)200409639 142 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 乙基 143 4-氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 丙基 144 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 異-丙基 145 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 丁基 146 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 異丁基 147 4 -氣本基 -nhc(=nh)nh2 環己基 第三丁基 148 4 -氯苯基 -nhc(=nh)nh2 環己基 三氟甲基 149 4 -氣本基 -NHC( = NH)NH2 環己基 苯基 150 4 -氛本基 -NHC( = NH)NH2 環己基 萘-2-基 151 4 -氣本基 -NHC(0)NH2 環己基 甲基 152 4 -氣本基 -nhc(o)nh2 環己基 乙基 153 4 -氣苯基 -nhc(o)nh2 環己基 丙基 154 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 Ϊ哀己基 異-丙基 155 4 -氯本基 -nhc(o)nh2 環己基 丁基 156 4 -氯本基 -NHC(0)NH2 環己基 異丁基 157 4-氯苯基 -NHC(0)NH2 環己基 第三丁基 158 4 -氯本基 -nhc(o)nh2 環己基 三氟甲基 159 4 -氯本基 -nhc(o)nh2 環己基 苯基 160 4-氯苯基 -nhc(o)nh2 環己基 萘-2-基 161 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 甲基 162 4 -氯本基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 乙基 163 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 丙基 164 4 -氣苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 異-丙基 165 4 -氣本基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 丁基 (62) 200409639 (62)
166 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 異丁基 167 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 第三丁基 168 4-氯苯基 -nhc(=nch3)nh2 環己基 三氟甲基 169 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 苯基 170 4-氯苯基 -NHC( = NCH3)NH2 環己基 萘-2-基 171 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 甲基 172 4-氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 乙基 173 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 丙基 174 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 異-丙基 175 4-氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 丁基 176 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 異丁基 177 4_氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 第三丁基 178 4_氯苯基 -nhc(=ncn)nhno2 環己基 三氟甲基 179 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 苯基 180 4-氯苯基 -NHC( = NCN)NHN〇2 環己基 萘-2-基
以下爲製備第I型第三特色生成黑皮質素受體配體之 圖解。僅作爲說明而非限制，此實施例之R爲4 -氯苯基 、R2爲胍基、W1爲環己基、及Q爲甲基。以下步驟是從 中間物（1 7)開始製備。 -67- (63) 200409639
試劑以及條件（a)HOBt，NMM，EDCI，DMF ; rt 6 小時·
試劑以及條件（b)TFA/CH2Cl2/H20 ; rt 1小時.
試劑以及條件（c)CH3S02C1，TEA，THF ; 0°C 至 rt，6 小 時· -68- (64) (64)200409639
試劑以及條件（d)H2，10%Pd/C，MeOH ; rt 2小時 實施例3 N - [ 1 - (R) - (4 -氯苄基）-2 - (4 -環己基-4 -胍基-丙基-六氫吡啶-, 1-基）-2 -酮基-乙基]-甲院擴胺（3〇) 製備{1-(4-氯千基）-2_[4-環己基- 4- (4-N’，N，，-二殘节氧 基丙基）-六氣卩比D定-1_基]-2-酮基-乙基）胺基甲酸第三丁醋 (27):於N-[3-(4 -環己基-六氫吡啶-4-基）-丙基]-二羧节氧 基-胍 fe (17)(4.67 克，8.74 毫莫耳）、（r)-2-N·(第三丁氧 基-羰基）-胺基-3-(4·氯）苯基-丙酸[B〇c-D-Ph(p-Cl)-ΟΗ](2·65克，9.18毫莫耳）、1-羥基-苯并三唑（2·36克， 17.5毫莫耳）、Ν -甲基嗎啉（35.0毫莫耳，3.83毫升）之 DMF(30毫升）溶液中份化的加入鹽酸二甲胺基丙基 )-3-乙基氰胺（2.16克，1 1.4毫莫耳）。於攪拌反應6小 時之後加入NhCl水溶液終止反應。反應混合物用 EtO Ac萃取，合倂有機層、乾燥、在真空下濃縮，產生的 粗產物用政膠純化得到所要求的產物。 -69- (65) (65)200409639 製備2-胺基-3-(4-氯苯基）-1-[4-環己基- 4-(N’，N”-二羧 苄氧基胍基丙基）-六氫吡啶-1-基]-丙-1-酮（28):於三氟乙 酸酸/二氯甲烷/水（1 : 1 : 〇·1，5毫升）溶液中加入{1-(4-氯-节基）-2-[4-環己基-4-(4-N'，N’’-二竣节氧基脈基丙基）-六氫吡啶-1-基]-2 -酮基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 (27)(5.43克，6.65毫莫耳），將反應混合物攪拌30至60 分鐘。然後將反應溶液在真空下濃縮，並用NaHC03水溶 液及EtOAc分配。有機相在真空下濃縮，粗產物用矽膠 HPLC純化得到所要求的產物。 製備 N-{l-(R)-(4-氯苄基）-2-[4-環己基- 4-(N’，N”-二羧 苄氧基胍基丙基]-六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基卜甲烷-磺 胺（29):在 0°C下於 2-(R)-胺基-3_(4-氯苯基）-1-(4-環己 基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基六氫吡啶-1-基）_丙-1_酮 (2 8)(666毫克，0.93毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中 加入二乙胺（〇·78毫升，5.58毫莫耳）以及甲擴醋基氯 (〇 · 0 9毫升，1 · 1 1毫莫耳）。產生的懸浮液在室溫下攪拌過 夜以及在減壓下移除溶劑。粗產物用製備型HP LC純化得 到所要求的化合物。 製備N-[l-(R)-(4_氯苄基）-2-(4-環己基-4-胍基丙基六 氫D比D定-1 -基）-2 -酮基-乙基]-甲院擴胺（3 〇 ):在氬氣下於 N-{l_(R)-(4-氯苄基）-2-[4-環己基_4_(N’，N”_二竣节氧基胍 基丙基）_六氫卩比卩定-1-基]-2·酮基-乙基}-甲院-磺胺（29)(i〇〇 (66) 200409639 毫克）之甲醇（3毫升）溶液中加入1 〇%鈀/碳（1 2毫克）。混 合物用氫沖洗，然後在大氣壓、氫氣下攪拌二小時。反 應混合物經由短寅式鹽墊過濾以及在減壓下濃縮濾液。粗 產物用製備型HPLC純化得到所要求的化合物之三氟乙酸 鹽 〇 下列前驅物可用於製備本發明第II類生成黑皮質素 受體配體。此類前驅物可合倂上述用以製備第I類包含 4，4 - 一取代六氫卩比Π定架構之前驅物。 用於製備生成黑皮質素受體配體之第一前驅物爲3-(4-氯苯基）丙酸衍生物，其可得自以下之反應圖解 。
試劑以及條件：（a) S 〇 C 1 2，苯；回流，2 4小時.
試劑以及條件 ,THF ; -78〇C 至 rt (b)4-甲基-5-苯基-唑啶-2-酮 2hR. -BuL: -71 - (67) (67)200409639
試劑以及條件：（c)NaBTMSA，4-溴-2-甲基-2-丁烯，THF ;_7 8°C 至 rt，1 8 小時.
製備3-(4-氯苯基）丙醯氯（31):於 3-(4-氯-苯基）-丙 酸（1.5克，8.15毫莫耳）之苯（5〇毫升）溶液中加入亞硫醯 氯（1 · 1 8毫升，1 6 · 3毫莫耳）。將生成的溶液加熱回流2 4 小時然後冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑得到1 .4 5克 (8 8 %產率）所要求的無色油狀化合物。粗產物可直接使用 無須進一步的純化。 1HNMR(CDC 1 3 3 0 0ΜΗζ)δ 3.01(t ’ J =7·2Ηζ，2H)，3.22(t，J = 6 · 9 Η z，2 Η)，7.1 2 - 7 · 2 0 (m， 2H)，7.26-7.3 5 (m，2H)。 製備3-[3-(4-氯-苯基）-丙醯基]-4-R_甲基- 5-S-苯基-鸣 唑啶-2-酮（3 2) ··於冷卻的（-78 °C )4-甲基-5-苯基-噚唑啶- 2-酮（3 1 )(600毫克，3.39毫莫耳）之無水四氫呋喃（20毫升） 溶液中加入正丁基鋰（2.5毫升，1 · 6莫耳濃度之己烷溶液 ，4.07毫莫耳）。生成的溶液在-78 °C下攪拌90分鐘以及 -72- (68) (68)200409639 然後緩慢的加入3-(4-氯-苯基）-丙醯氯（8 94毫克，4.41毫 莫耳）。將溶液加熱至室溫 3 0分鐘以及然後在減壓下移 除溶劑。粗產物用矽土（20 : 8 0乙酸乙酯：己烷，Rf_ 〇 · 3 )純化得到1 · 〇 7克（9 2 %產率）所要求的化合物之無色的 固體。NMR(CDC 1 3 3 0 0ΜΗζ)δ 0.91(d，J = 6·6Ηζ， 3H)，3.01(t，J = 7·8Ηζ ’ 2H)，3.18-3.40(m，2H)， 4.77(m，1H)，5.67(d，J = 7·2Ηζ，1H)，7.18-7.48(m， 9H)· MS(ESI)m/z 3 44(M + H + )。 製備 3-[2-S-(4-氯-苄基）-5 -甲基-己-4-烯醯]-4-R-甲 基-5苯基-鸣唑啶-2-酮（33):於冷卻的（-78 t )3-[3-(4-氯-苯基）丙醯基]-4-甲基-5-苯基-Df唑啶-2-酮（32)(500毫 克，1.46毫莫耳）之THF(15毫升）溶液中加入雙（三甲基矽 烷基）-醯胺鈉（1.75毫升，1.0莫耳濃度之THF溶液，1.75 毫莫耳）。生成的溶液在78 °C下攪拌然後緩慢的加入 4-溴-2-甲基-2-丁烯（0.20毫升，1·75毫莫耳）。產生的溶液 在室溫下攬拌過夜以及在減壓下移除溶劑。粗產物用製備 型HPLC純化得到213毫克（36%產率）所要求的化合物之 無色的油狀物。 h NMR(CDC 1 3 3 0 0ΜΗζ)δ 0.83(d，J = 6.6Hz，3H)，1 .62(s，3H)，1 .70(s，3H)，2.20-2.5 5 (m， 2H)，2.77-3.10(m，2H)，4.204.3 5 (m，1H)，4.5 5 -4.6 8 (m ，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.38(d，J = 7.2Hz，1H)， 7.15-7.45(m，9H). MS(ESI)m/z 412(M + H + )。 (69) 200409639 製備（S)-2-(4-氯-苄基）-5-甲基己-4-烯酸（34):在（TC 下於冷卻的3-[2-5-(4 -氯-苄基）-5_甲基-己-4 -烯醯]-4-R -甲 基- 5_S -苯基-鳄唑啶-2-酮（33)(1毫莫耳）之THF(5毫升）溶 液中加入 L丨0 H /3 0 % Η2 0 2 (各爲1 · 5毫莫耳）之混合物。反 應攪拌1小時，然後用1 N H C 1 (酸鹼度約2 )終止反應。 移除溶劑，產物用矽土純化得到所要求的產物之白色固體
使用上述步驟及其修飾，可亦適當地製備下列的前驅 物 35-40 。
依據本發明第Π型生成黑皮質素受體配體之第一特 色包曰4 —環己基六氫毗啶，其具有的一般架構分子式爲 -74- 200409639
編號 R R2 R4a R4b j Q 181 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1·基 Η H 1 苯基 182 4-氟苯基 [1,2,4]三唑基-1-基 Η -ch3 1 苯基 183 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基小基 Η -nh2 1 苯基 184 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1·基 Η -NHCHs 1 苯基 185 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -NHC(0)CH3 1 苯基 186 4-氟苯基 [1,2,4]三唑基小基 -ch3 H 1 苯基 187 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -ch3 1 苯基 188 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1·基 -ch3 -n-h2 1 苯基 189 4-氟苯基 [1,2,4]三唑基-1-基 -ch3 -NHCHs 1 苯基 190 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 苯基 -75- (71)200409639 191 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η H 1 4-OH-苯基 192 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -ch3 1 4-OH-苯基 193 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -nh2 1 4-OH-苯基 194 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -nhch3 1 4-OH-苯基 195 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 196 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 H 1 4-OH-苯基 197 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -ch3 1 4-OH-苯基 198 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -nh2 1 4-OH-苯基 199 4-氟苯基 [1二4]三唑基-1-基 -ch3 -NHCHs 1 4-OH-苯基 200 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基小基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 201 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 H H 1 苯基 202 4-氣苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -ch3 1 苯基 203 4-氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -nh2 1 苯基 204 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -nhch3 1 苯基 205 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -nhc(o)ch3 1 苯基 206 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 H 1 苯基 207 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -ch3 1 苯基 208 4-氣本基 [1，2,4]三唑基小基 -ch3 -nh2 1 苯基 209 4-氯本基 [1，2,4]三唑基-卜基 -ch3 -NHCH3 1 苯基 210 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 苯基 211 4-氣本基 [1,2,4]三唑基-1-基 H H 1 4-OH-苯基 212 4-氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -ch3 1 4-OH-苯基 213 4-氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 H -nh2 1 4-OH-苯基 214 4-氧本基 [1,2,4]三唑基-1-基 H -nhch3 1 4-OH-苯基 (72)200409639 215 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 Η -NHC(0)CH3 1 4-OH-苯基 216 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 H 1 4-OH-苯基 217 4-氣本基 [1，2,4]三唑基小基 -ch3 -ch3 1 4-OH-苯基 218 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 -ch3 -nh2 1 4-OH-苯基 219 4-氯本基 [1，2,4]三唑基小基 -ch3 -nhch3 1 4-OH-苯基 220 4-氣本基 [1,2,4]三唑基-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 221 4-氟苯基 咪唑-1-基 H H 1 苯基 222 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -ch3 1 苯基 223 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -nh2 1 苯基 224 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -nhch3 1 苯基 225 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -NHC(0)CH3 1 苯基 226 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 H 1 苯基 227 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -ch3 1 苯基 228 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nh2 1 苯基 229 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nhch3 1 苯基 230 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 苯基 231 4-氟苯基 咪唑-1-基 H H 1 4-OH-苯基 232 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -ch3 1 4-OH-苯基 233 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -nh2 1 4-OH-苯基 234 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -nhch3 1 4-OH-苯基 235 4-氟苯基 咪唑-1-基 H -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 236 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 H 1 4-OH-苯基 237 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -ch3 1 4-OH-苯基 238 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nh2 1 4·ΟΗ-苯基 -77- (73)200409639 239 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nhch3 1 4-OH-苯基 240 4-氟苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 241 4-氯苯基 咪唑-1-基 Η H 1 苯基 242 4-氯苯基 咪唑-1-基 Η -ch3 1 苯基 243 4-氯苯基 咪唑-1-基 Η -nh2 1 苯基 244 4-氯苯基 咪唑-1-基 Η -nhch3 1 苯基 245 4-氯本基 咪唑-1-基 Η -NHC(0)CH3 1 苯基 246 4-氣本基 咪唑-1-基 - ch3 H 1 苯基 247 4-氣苯基 咪唑-1-基 -ch3 -ch3 1 苯基 248 4-氯苯基 咪唑-1-基 •ch3 -nh2 1 -frf- -fcf- 本基 249 4-氣本基 咪唑-1-基 -ch3 -nhch3 1 苯基 250 4-氣本基 咪唑-1-基 -ch3 -NHC(0)CH3 1 苯基 251 4-氯本基 咪唑-1-基 H H 1 4-OH-苯基 252 4-氣本基 咪唑-1-基 H -ch3 1 4-OH-苯基 253 4-氣本基 咪唑-1-基 H -nh2 1 4-OH-苯基 254 4-氣本基 咪唑-1-基 H -nhch3 1 4-OH-苯基 255 4-氣本基 咪唑-1-基 H -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基 256 4-氣本基 咪唑-1-基 -ch3 H 1 4-OH-苯基 257 4-氣本基 咪唑-1-基 -ch3 -ch3 1 4-OH-苯基 258 4-氯苯基 咪唑-1-基 -ch3 -nh2 1 4-OH-苯基 259 4-氯本基 咪唑-1-基 -ch3 -NHCH3 1 4-OH-苯基 260 4-氯本基 咪唑-1-基 -ch3 -nhc(o)ch3 1 4-OH-苯基
以下爲製備第II型第一特色生成黑皮質素受體配體 -78- (74) 200409639 之圖解。僅作爲說明而非限制，此實施例之R爲4_氟苯 基、R2爲[1，2,4]三唑-1-基、W1爲環己基、及Q爲4-羥 基苯基。以下之步驟係使用中間物1 8進行收斂性步驟， 其中4;4-經取代的六氫毗啶會與最終之化合物架構達成反 應平衡。
試劑以及條件：（a)CH3S02Cl，TEA，CH2C12 ; 0°C 至 rt，
3小時·
試劑以及條件：（b)NaCN，DMF ; 60°C 1 8小時.
試劑以及條件：（c)*i)*Na0H，*Mc0H/H20; ii)*H202，*H20 ；95*〇C . -79- (75) 200409639 Βη0γ^ d BncV^ NHBoc —U 43 44 試劑以及條件··（d)(B〇c)20，TEA，二鸣烷 /H20 ; 0°C 18 小時.
試劑以及條件：（e)2,2-二甲基-1，3-二噚烷-4,6-二酮’ EDCI，DMAP，CH2C12 ; -1 °C 至 rt 1 8 小時·
EDCI，DMAP，CH2C12; -1°C 至 rt 18 小時·
試劑以及條件：（g)(B0C)20，DMAP，二甲苯，；60°C 2 小時. -80- (76) 200409639
〇 〇
試劑以及條件：（h)I)NaBTMSA乙二醇二甲醚，THF ; ii)4-氟苄基溴；_70°C至〇°C 然後-70°C 1小時·
試劑以及條件：（i)LiOH H202，THF，DMAP，CH2C12 ; -3 °C至rt 1 8小時·
試劑以及條件：（j)HOBt，NMM，EDCI，DMF，DIPEA ; 0 °C至rt，1·8小時 -81 - (77) (77)200409639
50 51 試劑以及條件：（k)TFA/CH2Cl2/H20，Rt 1小時
51 52 試劑以及條件：（1)AC20，McOH TEA ; 0°c至rt，1小
52 53 試劑以及條件：（m)H2，Pd/C，EtOH ; rt，2小時. -82- (78) (78)200409639 實施例4 N-[5-(4-環己基- 4-[l，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-4-R-(4-氟-苄基）-l-S-(4-羥基-苄基）-5- 酮基-戊基]-乙醯胺（53) 製備甲磺酸3-(4-苄氧基-苯基）-2-S-三級丁氧基羰基 胺基-丙酯（4 1):在1小時內於冷卻的（0°C ) [2-(4-苄氧基苯 基羥甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（102.3克，2 8 6.2 毫莫耳）、三乙胺（126毫升，90.4毫莫耳）之二氯甲烷 (2000毫升）溶液中分三份加入甲磺酸酐（55.4克，31·8毫 莫耳）。於完全添加之後，生成的溶液在〇 °C下攪拌3 0分 鐘，然後加熱至室溫90分鐘。將溶液再度冷卻至0°C並 用冰冷的1N鹽酸水溶液（ 1 996毫升）終止反應，然後在 〇°C下激烈地攪拌15分鐘。移除水層並用二氯甲烷（500 毫升)萃取。合倂的有機層用濃鹽水（5 00毫升）淸洗、無水 硫酸鎂乾燥、過濾以及減壓下濃縮得到濃稠的漿液，用 己烷稀釋（3 00毫升）。過濾收集產生的固體、用己烷（50 毫升）淸洗，在真空下乾燥至固定重量得到1 19.6克（96% 產率）所要求的化合物，其可直接使用無須進一步的純化 製備[1-(4-苄氧基-苄基）-2-氰基-乙基；I-胺基甲酸第三 丁酯（42):甲磺酸酸3-(4-苄氧基-苯基三級丁氧基 羰基胺基-丙酯（41)(119.5克，274.5毫莫耳）之n，N-二甲 基甲醯胺（ 1 020毫升）溶液中加入氰化鈉（30.0克，612毫 -83· (79) (79)200409639 莫耳）。將生成的懸浮液加熱至6 (TC 1 8小時然後冷卻至室 溫。反應用水（4400毫升）稀釋以及用乙酸乙酯（3 X 2400 毫升）萃取。合倂的有機萃取依序以水（2 X 2000 m)及氯 化鈉飽和水溶液淸洗。分離有機層用無水的硫酸鎂乾燥 、過濾以及減壓濃縮。粗產物用矽土（2 : 3乙酸乙酯：己 烷，Rf-0.3)純化得到75.1克（77.7%產率）所要求的固體化 合物。 製備3-S-胺基-4-(4-苄氧基-苯基）-丁酸（43): 將[1- (4-苄氧基-苄基）-2 -氰基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 (42)(52.0克，142毫莫耳）之甲醇（ 1 5 00毫升）懸浮液加熱 至45°C，然後加入水（156毫升）以及50%氫氧化鈉水溶液 (3 12毫升，5 96 0毫莫耳）。將生成的溶液加熱至75 °C、5 小時然後冷卻至室溫。在減壓下移除甲醇，殘餘物用水 ( 1 200毫升）稀釋，接著加熱至9(TC。然後在40分鐘內加 入過氧化氫（87毫升，50重量百分比水溶液，1 5 00毫莫 耳），將生成的溶液再加熱至95 °C 1 8小時。再加入過氧 化氫（40毫升 690毫莫耳），將混合物加熱至回流5小時 接著冷卻至4 (TC。在反應混合物中倒入冰中（8 0 0 0毫升） ，然後用冰冷的2莫耳濃度硫酸酸化至酸鹼度 2.1。將產 生的懸浮液激烈攪拌1 5分鐘，過濾收集產生的固體。用 水（2 X 5 00毫升）淸洗固體，在真空下乾燥至固定重量。 粗產物可直接使用無須進一步的純化。在反應混合物中倒 入冰中（8000毫升），然後用冰冷的2莫耳濃度硫酸酸化至 -84 - (80) (80)200409639 酸鹼度2.1。將產生的懸浮液激烈攪拌i 5分鐘，過濾收 集產生的固體。用水（2 X 500毫升）淸洗固體，在真空下 乾燥至固定重量。粗產物可直接使用無須進一步的純化。 製備3-S-胺基-4-(4-苄氧基-苯基）_ 丁酸（43):將[1-(4-苄氧基-苄基）-2-氰基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（4 2)(52.0 克，1 4 2毫莫耳）之甲醇（1 5 0 0毫升）懸浮液加熱至4 5 °C， 然後加入水（156毫升）以及50%氫氧化鈉水溶液（312毫 升，5 960毫莫耳）。將生成的溶液加熱至75 °C、5小時然 後冷卻至室溫。在減壓下移除甲醇，殘餘物用水（1 200毫 升）稀釋，接者加熱至9 0 °C。然後在4 0分鐘內加入過氧化 氫（87毫升，50重量百分比水溶液，1 5 00毫莫耳），將生 成的溶液再加熱至95 °C 18小時。再加入過氧化氫（40毫 升690毫莫耳），將混合物加熱至回流5小時接著冷卻至 40 °C。在反應混合物中倒入冰（8000毫升），然後用冰冷的 2莫耳濃度硫酸酸化至酸鹼度 2 . 1。將產生的懸浮液激烈 地攪拌15分鐘，過濾收集產生的固體。用水（2 X 5 00毫 升）淸洗固體，在真空下乾燥至固定的重量。粗產物可直 接使用無須進一步的純化。 製備4-(4-苄氧基苯基）-3-S-第三丁氧基羰基胺基-丁 酸（44):於 3胺基-4-(4-苄氧基-苯基）-丁酸（43 )(40.47 克，142毫莫耳）之1，4-二噚烷（ 1 5 00毫升）溶液中加入三乙 胺（108.8毫升，780.6毫莫耳）、水（1500毫升）以及碳酸氫 鈉（23.6克，281毫莫耳）。產生的懸浮液在室溫下攪拌二 (81) (81)200409639 小時以完全形成溶液。然後將溶液冷卻至〇 °C，在3 0分 鐘內逐滴加入二-第三丁基二碳酸鹽（53.3克，244毫莫耳） 之1，4 -二噚烷（3 0 0毫升）溶液。於完全添加之後，生成的 溶液在〇 °C下攪拌1小時以及然後加熱至室溫1 8小時。 在減壓下移除有機溶劑，水層用水（1〇〇〇毫升）以及乙酸乙 酯（ 1 000毫升）分配。將混合物冷卻至〇°C，然後緩慢的加 入1 Μ硫酸氫鉀水溶液（_ 7 6 0毫升）酸化至酸鹼度2.1。移 除水層，用乙酸乙酯萃取（2 X 5 00毫升）。合倂的有機層 用飽和的氯化鈉（2 X 7 5 0毫升）水溶液淸洗、無水的硫酸 鎂乾燥、過濾以及減壓下濃縮成殘餘物，然後用乙醚（400 毫升）硏碎。混合物用己烷（400毫升）稀釋以及在減壓下濃 縮成濃稠的漿液。過濾收集產生的固體、用己烷（2 X 1 00 毫升）沖洗，在真空下乾燥至固定重量得到49.2克（90 %產 率）所要求的化合物，其可直接使用無須進一步的純化。 製備[1-S-(4-苄氧基-苄基）-3-(2,2-二甲基-4,6-二酮基-[1,3]二噚烷-5基）-3-酮基-丙基]_胺基甲酸第三丁酯（45): 於冷卻的（-1 °C )4-(4-苄氧基苯基）-3-S-第三丁氧基羰基胺 基-丁酸（44)(96.4克，251毫莫耳）之二氯甲烷（2500毫升） 溶液中加入4-二甲胺基吡啶（45.8克，375毫莫耳）、2,2 -二甲基-1，3-二噚烷-4,6-二酮（39.9克，277毫莫耳）以及鹽 酸卜[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基氰胺（72.5克，378毫莫耳 )。生成的溶液在-1°C下攪拌9 0分鐘以及然後加熱至室溫 過夜。反應物用二氯甲院（1000毫升）稀釋，冷卻至0°c， (82) (82)200409639 連續地用冰冷的 1莫耳濃度硫酸氫鉀（3 X 7 0 0毫升）、水 ( 1 000毫升）以及飽和的氯化鈉（ 1 000毫升）水溶液淸洗。有 機層用無水硫酸鎂乾燥、過濾以及減壓下濃縮至黃色殘 餘物。將殘餘物溶於1 : 1之二氯甲烷/醚（3 00毫升）混合 物，用己烷（150毫升）稀釋，然後減壓濃縮成濃稠的漿液 。過濾收集產生的固體、用乙醚（1 0 0毫升）沖洗，在真空 下乾燥至固定重量得到1 2 0 · 0克（9 4 %產率）所要求的化合 物，其可直接使用無須進一步的純化。 製備[l-R-(4-苄氧基-苄基）-3-(2，2-二甲基-4,6-二酮 基-[1，3]二鳄烷-5基）-丙基]-胺基甲酸第三丁酯（46):在 45分鐘內於冷卻的（0°C )[l-S-(4-苄氧基-苄基）-3-(2,2-二甲 基-4,6-二酮基- [1，3]二鸣烷-5-基）-3-酮基-丙基]-胺基甲酸 第三丁酯（45 )( 1 20.9克，23 6.3毫莫耳）之二氯甲烷(23 00 毫升）溶液中份化的加入乙酸（150毫升，2620毫莫耳）以 及硼氫化鈉（35.9克，949毫莫耳）。於完全添加之後，混 合物在〇°C下攪拌90分鐘以及然後加熱至室溫過夜。反 應中緩慢的加入水（ 1 000毫升）終止反應，然後移除水層用 二氯甲烷（2 X 7 5 0毫升）萃取。合倂有機層連續地用水（2 X 1〇〇〇毫升）以及飽和的氯化鈉（3 X 1 000毫升）水溶液淸洗 、無水的硫酸鎂乾燥、過濾然後在減壓下濃縮。粗產物用 矽膠色層分析法純化（二氯甲烷-二氯甲烷：乙酸乙酯，3 :1〜2 : 1)。收集純分層以及減壓下濃縮成殘餘物。殘餘 物用二氯甲烷（400毫升）硏碎然後在下濃縮成濃稠的 (83) (83)200409639 漿液。過濾收集固體，用1 : 1乙醚：己烷（2 x 75毫升） 淸洗’然後在真空下乾燥至固定的重量以生成4 6.8克 (50%產率）所要求的化合物。 製備2-R-(4-苄氧基-苄基）_6_酮基-六氫吡啶-卜羧酸三 級丁酯（47):將[l-R-(4 -苄氧基-苄基）_3-(2,2_二甲基- 4,6-二酮基[1，3]二鸣烷-5 -基丙基]_胺基甲酸第三丁酯 (46)(3 8.5克’ 77.4毫莫耳）之二甲苯（75〇毫升）懸浮液加 熱至回流二小時以生成完全的溶液，然後冷卻至6 0 °C。 加入二-第三丁基二碳酸鹽（U.5克，52.7毫莫耳）以及4-( 二甲基-胺基）吡啶（4·0克，33毫莫耳），生成的溶液在60 °C下攪拌二小時然後冷卻至3 °C。溶液連續用冰冷的1 Μ 硫酸氫鉀（230毫升）、水（200毫升）、飽和的碳酸氫鈉（2〇〇 毫升）水溶液以及飽和的氯化鈉（1 〇〇毫升）水溶液淸洗。有 機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾以及減壓下濃縮至淡黃色 殘餘物。粗產物用矽膠色層分析法純化（二氯甲烷：乙酸 乙酯 4 : 1至3 : 1 )以及收集純分層在減壓下濃縮。將殘 餘物溶於乙醚（200毫升），生成的溶液用己烷（1〇〇毫升）稀 釋，然後在01、真空下濃縮成濃稠漿液。過濾收集固體 ，用5%乙醚之己烷（100毫升）沖洗，然後在真空下乾燥至 固定的重量以生成26.5克（87%產率）所要求的化合物。 1HNMR(5 00MHz)1.52(s，9H)，1.6 5 - 1.8 0(m，3H)，i.9〇-2.05(m，1H)，2.4 5 -2.5 8 (m，2H)，2.60-2.70(m，1H)， 3·00-3·08(πι，1H)，4.3 5-4.40(m，1H)，5.05(s，2H)， (84) (84)200409639 6.93(d，2H)，7.13(d，2H)，7.2 8 - 7.3 5 (m，lH)，7.35-7.50(m，4H). 13C NMR(125MHz)17.11，24.69，28.19， 3 4.5 3，39.14，5 7.4 0，70.2 3，8 3.06，115.18，1 27.5 6， 1 2 8.07，1 2 8.7 0，1 3 0.29，1 3 0.40，1 3 7.2 0，1 5 2.9 8， 1 5 7.8 0，171.62· MS(ESI)m/z 418(M + Na + )。C24h29N〇4 之 分析値爲：C，72.89; H，7.39; N，3.54。實際値爲： C，72.97; Η ， 7·44; 3.53 。 製備 6-R-(4-苄氧基-苄基）-3-R-(4-氟-苄基）-2-酮基-六氫吡啶-1·羧酸第三丁酯（48):於冷卻的（_70°C )2-R-(4-苄氧基苄基）-6-酮基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（47)(12.0 克，30.3毫莫耳）之THF (240毫升）以及乙二醇二甲醚（240 毫升）溶液中加入雙（三甲基矽烷基）-醯胺鈉（33毫升，1莫 耳濃度之THF溶液，3 3毫莫耳）。將生成的溶液加熱至0 °C 30分鐘，然後冷卻至-70°C以及加入4-氟苄基溴（5.2 克，27.5毫莫耳）。生成的溶液在-70 °C下攪拌40分鐘， 然後用飽和的氯化銨水溶液（200毫升）終止反應。在減壓 下移除有機溶劑，殘留的水層用乙酸乙酯（1〇〇〇毫升）萃取 。分離有機層用水（200毫升）以及飽和的氯化鈉水溶液 (200毫升）淸洗。有機層用無水硫酸鎂乾燥、過濾以及 減壓下濃縮。粗產物用矽土純化得到11.5克（38%)標題化 合物之無色的固體。h NMR(3 00MHz)S 1.3 5 - 1.9 3 (m， 4H)，1.63(s，9H)，2.35-3.10(m，4H)，3.25-3.35(m，1H) ，4.25 -4.3 5 (m，1 1 1)，5.08(s，2H)，6.8 5 - 7.5 0(m，1 3H) (85) (85)200409639 製備2R -苄基_6“4 -苄氧基-苯基）_511_第三丁氧基-羰 基fee基己酸（49):於冷卻的（-3t：)6-R-(4 -节氧基-节基）_3_ R-(4-氟苄基）-2-酮基•六氫吡啶羧酸第三丁酯（Μ)。i5 克，2 2 · 9毫莫耳）之T H F (丨5 〇毫升）溶液中緩慢加入氫氧化 鋰單水合物（3.7克，88毫莫耳），反應溫度維持於_3t：至 + 3 °C之間。產生的反應混合物在〇 °C下攬拌5分鐘，然後 在5分鐘內加入3 0 %過氧化氫水溶液（1 2毫升）。生成的 溶液在室溫下攪拌1小時以及然後再攪拌1 8小時。在減 壓下移除有機溶劑，殘留的殘餘物用二氯甲烷（1 0 0 0毫升） 及水（400毫升）分配。然後加入硫酸氫鉀（200毫升，1莫 耳濃度溶液），分離有機層用10%硫酸氫鈉水溶液（2 X 500 毫升）、水（5 00毫升）以及飽和的氯化鈉水溶液（5 00毫升） 淸洗。分離有機層，用無水的硫酸鎂乾燥、過濾、減壓下 濃縮得到10.8克（91%)標題化合物之無色的固體。 NMR(DMSO 3 00ΜΗζ)δ 1.10-1.75(m，3H) ’ 1.37(s，
9H)，2.42-2.90(m，5H)，3.3 0 - 3.70 (m，2H)，5.08(s，2H) ，6.68(d，1H)，6·90·7·55(ιη，13H)· 13C NMR(DMSO 75MHz)ppm 28.65，2 8.95，32.5 1，3 7.6 8，47.27，52.12 ，69.84，77.96，1 2 8.29，1 28.42，1 29.09 ’ 1 3 0.73， 131.17，131.28，132.13，1 3 6.40，1 3 7.9 8，1 5 6.04 ’ 1 5 7.3 6，159.91，163.12，1 76.84 ° MS(ESI)m/z 522(M + H + ) (86) (86)200409639 製備[l-S-(4·苄氧基-苄基）-5-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑 基-1-基甲基六氫P比卩定-1-基）-4R-(4 -氟-辛基）-5-酮|基-戊基 ]-胺基甲酸第三丁酯（50):於6-(4-苄氧基-苯基）-5-S-第三 丁氧基羰基胺基- 2-R-(4-氟-苄基）己酸（49)(110毫克，〇·21 毫莫耳）、4 -環己基-4-[1，2,4]三唑基-卜基甲基-六氫吡啶 (18)(50毫克，0.20毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（54毫克， 0.40毫莫耳）、4 -甲基嗎啉（88毫升，0.80毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（7毫升）溶液中加入1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基氰胺（50毫克，0.26毫莫耳）。攪拌反應混合物過夜， 然後加入氯化銨水溶液。反應物用乙酸乙酯萃取，以及分 離有機層，硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。粗產物用 製備型HPLC純化得到1 1 1毫克（>74%產率）所要求的化合 物。 MS(ESI)m/z 7 5 2，（M + H +卜 製備 5-S-胺基-6-(4-苄氧基-苯基）-1-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-卜基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-11-(4-氟-苄基）· 己-1 -酮（5 1 ) ··於三氟乙酸：二氯甲烷：水（1 : 1 : 0 . 1，6 毫升）之即用式溶液中加入[l-S-(4-苄氧基苄基）-5-(4_環己 基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-4-R-(4-氟-苄基）-5-酮基戊基]-胺基甲酸第三丁酯（100毫克，0.13毫 莫耳），將反應混合物攪拌〇 · 5 -1 · 0小時。混合物在減壓下 濃縮，以乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液分配。分離有機層 ，在減壓下濃縮。粗產物可直接使用無須進一步的純化。 -91 - (87) (87)200409639 製備N-[l-S_(4 -节氧基-苄基）-5-(4 -環己基·4-[1，2,4] 三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-4-R-(4-氟-苄基）_5_酮 基-戊基]-乙醯胺（52):於冷卻的（〇°C )5-S-胺基- 6-(4-苄氧 基-苯基）-1-(4-環己基_4-[1，2,4]三唑基-基[甲基-六氫吡啶_ 1-基]-2-R-(4 -氟-节基）_己-1-酮（51)，以及二乙胺（54毫升 ，〇 · 3 9毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液中逐滴加入乙酸酐（3 9 毫升，0 · 4 1毫莫耳）。混合物在室溫下攪拌1小時。在減 壓下移除過量的三乙胺、乙酸酐及溶劑。粗產物可直接 的用於下一步驟。MS(ESI)m/z 694，（M + H + )。 製備N-[5-(4-環己基- 4-[l，2,4]三唑基-1·基甲基-六氫 吡啶-卜基）-4-R-(4·氟-苄基）-l-S-(4-羥基-苄基）-5-酮基-戊 基]-乙醯胺（53):在氬氣下於N-[lS-(4-苄氧基-苄基）-5-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-4-[ (4-氟-苄基）-5-酮基-戊基]•乙醯胺（52)(100毫克）之乙醇（4 毫升）溶液中加入10%鈀/碳（120毫克）。混合物用氫沖洗 ，然後在大氣壓、氫氣下攪拌二小時。反應混合物經由 短寅式鹽墊過濾以及在減壓下濃縮濾液。粗產物用製備型 HPLC純化得到170毫克所要求的化合物之三氟乙酸鹽。 MS(ESI)mlz 604?(M + H + ) ° 第Π型之第二特色，其分子式爲： -92- (88) (88)200409639
其中R3a以及R3b或R4a以及R4b可共同形成羰基單位。 下列非限制型實施例尤其是包含第II型第二特色類似物 之化合物實施例。 化合物之R3a以及R3b係各自爲氫，j爲1 ; k爲0 ，該化合物之分子式爲：
其中R、R2以及Q之定義如以下之表V。 -93- V (89)200409639
編號 R R2 W1 Q 261 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -co2h 262 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -conh2 263 4 -氛本某 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -conhch3 264 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -conh(ch3)2 265 4-氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -CONHS02CH3 266 4-氯苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -co2H 267 4-氣本基 2H-四唑基_5_基 環己基 -CONH2 268 4-氯苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -CONHCH3 269 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 環己基 -conh(ch3)2 270 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 環己基 -CONHS02CH3 271 4 -氛本某 咪唑-1-基 環己基 -co2H 272 4-氯苯基 咪唑-1-基 環己基 -CONH2 273 4-氯苯基 咪唑-1-基 環己基 -CONHCH3 274 4 -氣本基 咪唑-1-基 環己基 -conh(ch3)2 275 4-氯苯基 咪唑-1-基 環己基 -conhso2ch3 276 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -co2h 277 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -conh2 278 4_氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -CONHCH3 279 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -conh(ch3)2 280 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 環己基 -CONHS02CH3 281 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -co2H
•94- (90)200409639 282 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -conh2 283 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -CONHCH3 284 4-銳苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -conh(ch3)2 285 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 環己基 -CONHS02CH3 286 4-氟苯基 咪唑-1-基 環己基 -co2h 287 4-氟苯基 咪唑-1-基 環己基 -conh2 288 4-氟苯基 咪唑-1-基 環己基 -CONHCH3 289 4-氟苯基 咪唑-1-基 環己基 -conh(ch3)2 290 4_氟苯基 咪唑-1-基 環己基 -CONHS02CH3 291 4 -氯本基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩比卩疋-4 -基 -co2H 292 4 -氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣啦D疋-4 -基 -CONH2 293 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氣卩比卩疋-4 -基 -CONHCH3 294 4 -氣本基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氣卩比卩疋-4 -基 -conh(ch3)2 295 4-氯苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氣卩比卩疋_ 4 -基 -CONHS02CH3 296 4 _氣本基 2H-四唑基-5-基 /、氣D比卩疋-4 -基 -co2h 297 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 六氣卩比卩疋-4 -基 -conh2 298 4-氣苯基 2H-四唑基-5-基 /、氯卩比D疋-4 -基 -CONHCH3 299 4 -氯本基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比D^f -4-¾ -conh(ch3)2 300 4-氯苯基 2H-四唑基-5-基 六氣卩比11疋_ 4 -基 -CONHS02CH3 301 4-氣本基 咪唑-1-基 六氫吡啶-4-基 -co2H 302 4-氯本基 咪唑-1-基 六氣卩比B定-4 -基 -CONH2 303 4 -氯本基 咪唑-1-基 /、氣卩比卩疋_ 4 -基 -CONHCH3 304 4 -氣本基 咪唑-1-基 /、氣卩比卩疋-4 -基 -conh(ch3)2 305 4 -氣本基 咪唑-1-基 /、氣卩比卩疋-4 -基 -CONHS02CH3 (91) 200409639 (91)
306 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩比D疋-4 -基 -co2h 307 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩ϋ卩疋· 4 -基 -conh2 308 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1·基 /、氣卩比卩疋_ 4 -基 -CONHCH3 309 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 /、氣卩比D疋-4 -基 -c〇nh(ch3)2 310 4-氟苯基 [1，2,4]三唑基-1-基 六氫吡Β定-4-基 -CONHS02CH3 311 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 六氫啦Π定-4-基 -co2h 312 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 六氯卩比卩疋_ 4 -基 -CONH2 313 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 六氨卩比卩疋-4 -基 -CONHCH3 314 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 六氣卩比Β定_ 4 -基 -conh(ch3)2 315 4-氟苯基 2H-四唑基-5-基 /、氣卩比卩疋-4-基 -CONHS02CH3 316 4-氟苯基 咪唑-1-基 六氫吡啶-4-基 -co2H 317 4-氟苯基 咪唑-1-基 /\氣卩比卩疋-4-基 -CONH2 318 4-氟苯基 咪唑-1-基 六氣卩ϋ D定-4 -基 -CONHCH3 319 4-氟苯基 咪唑-1-基 六氨卩比卩疋-4 -基 -conh(ch3)2 320 4-氟苯基 咪唑-1-基 /、氣啦Π疋-4 -基 -CONHS02CH3
試劑以及條件：（a)Na，MeOH ;回流 2小時. -96- (92)200409639
試劑以及條件：（b)脂酵素，苯甲醇；40°C 18小時·
試劑以及條件··（e)LiOH，THF/H20 ; i:t 18小時·
-97- (93) 200409639
試劑以及條件：（f)乙烷 1,1-二胺，EDCI，NMM，HOBt
;rt 1 2小時. 實施例5 N-(l-胺基乙基）-3-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-卜基甲基-六 氫吡啶-1-基- 2-(4-氟苄基）-3-酮基-丙醯胺（59) 製備2-(4-氟苄基丙二酸二甲酯（54):於無水甲醇 (2 5 0毫升）溶液中逐塊加入鈉金屬（2.87 5克，0.125莫耳）
直到產生的氣體消失爲止。逐滴加入二甲基丙二酸酯 (1 6.5克，0 · 1 2 5莫耳），將混合物攪拌3 0分鐘。逐滴加入 4-氟-苄基溴（23.8克，0.126莫耳），將反應回流2小時。 在真空下移除多數的溶劑，並加入HC1水溶液。溶液用 CHC13萃取、乾燥、以及在真空下移除溶齊！I。在減壓下蒸 餾粗材料得到所要求的化合物，其可直接使用無須進一步 的純化。 製備2-(4-氟苄基）-丙二酸苄酯甲酯（55):於2-(4-氟 苄基）-丙二酸二甲酯（54)(1.0，4.7毫莫耳）以及苯甲醇（2.9 -98- (94) (94)200409639 毫升）之己烷（30毫升）溶液中加入脂酵素（4.0克）。懸浮液 於4 0 °C以及2 0 0 Rp m下搖動。於1 8小時之後，過濾反應 物，在真空下移除溶劑，粗產物用矽土純化得到所要求的 產物，其可直接使用無須進一步的純化。 製備2-(4-氟苄基）-丙二酸單甲酯（56):於2-(4-氟苄 基）-丙二酸苄酯甲酯（55)(126毫克，0.4毫莫耳）之1: 1 己烷/甲苯（20毫升）溶液中加入5%Pd/C(64毫克）。在RT 下進行氫化作用直到起始材料耗盡爲止。過濾移除催化劑 ，在真空下移除溶劑得到所要求的產物，其可直接使用無 須進一步的純化。 製備3-(4-環己基- 4-[l，2,4]三唑基-1_基甲基-六氫吡 啶-1-基）-2-(4氟苄基）-3-酮基-丙酸甲酯（57):於2-(4-氟-苄基）丙二酸單甲酯（56)(47.5毫克，0.21毫莫耳）、4-環己 基- 4- [152,4]三唑基-1基甲基-六氫吡啶（18)(50毫克，〇.2〇 毫莫耳）、卜羥基苯并三唑（54毫克，〇.40毫莫耳）、4 -甲 基嗎啉（88毫升，0.80毫莫耳）之N,N_二甲基甲醯胺（7毫 升）溶液中加入1-(3二甲胺基丙基）_3_乙基氰胺（5〇毫克， 0.26毫莫耳）。攪拌反應混合物過夜，然後加入氯化銨水 溶液。反應物用乙酸乙酯萃取，以及分離有機層，硫酸鈉 乾燥、過濾並在減壓下濃縮。粗產物用製備型HPLC純化 得到所要求的化合物。 -99- (95) (95)200409639 製備3-(4-環己基- 4-[1，2,4]三唑基基甲基-六氫吡 啶-1-基）-2-(4氟苄基卜3_酮基_丙酸（58):在 RT下於 3-(4 -環己基-4-[1，2,4]三唑基-卜基甲基-六氫吡啶基）_2_ (4_氟苄基）-3-酮基-丙酸甲酯（5 7)(4 5 6毫克，1毫莫耳）之 THF/H20(2: 1)溶液中加入LiOH(1.5當量）。在RT下攪 拌反應物直到起始材料耗盡爲止。在真空下移除溶劑，殘 餘物用逆相 Η P L C純化得到所要求的產物。 製備N-(l -胺基乙基）_3_(4 -環己基-4- [1,2,4]三唑基-1· 基甲基六氫吡啶-1-基- 2-(4-氟苄基）-3-酮基-丙醯胺（59): 於3-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基 )_2-(4-氟苄基）-3-酮基-丙酸（58)(442毫克，1毫莫耳）以及 乙烷 1，卜二胺（6 0毫克，1毫莫耳）之混合物中加入1 -羥 基-苯并三唑（48.5毫克，1.1毫莫耳）、4 -甲基嗎啉（176毫 升’ 1.6毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）。然後加 入1 _(3_二甲胺基丙基）-3-乙基氰胺（200毫克，1.04毫莫 耳）以及在室溫下攪拌反應物12小時然後倒至水/CH2C12 之混合物中。分離有機層，經乾燥以及濃縮至產生粗產物 ’其可經逆相 HPLC純化產生所要求的產物。 第 II型化合物中，其它適當的 R2單位包括- nhc( = nh)nh2、-nhc(o)nh2、-nhc( = nch3)nh2、或- NHC( = NCN)NHN〇2。其它適當的 Q單位包括：喹啉基、 異[I奎啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑基 、及三唑基。第II型之第一特色中指數j可爲〇、1、或 2 〇 -100- (96) (96)200409639 調配物 本發明亦關於包含依據本發明之生成黑皮質素受體配 體之組成物或調配物。一般而言，本發明組成物可包括： a) 有效量之一種或多種依據本發明之生成黑皮質素受 體配體；以及 b) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。 本發明組成物一般係提供單位劑量形式。本發明術語 ”單位劑量形式”之定義係指包含有效量之一種或多種生成 黑皮負素受體配體。具體貫施例之一^中本發明組成物含有 約 1毫克至約 75 0毫克之一種或多種生成黑皮質素受體 配體，而其它具體實施例之組成物分別包含約3毫克至約 5 00毫克，或約5毫克至約3 00毫克。 本發明本術語之π賦形劑’’以及’’載體”在本發明描述以 及該術語之定義上互相通用，係指’’用於調製安全以及有 效的藥學組成物之成分’’。 調配人員將瞭解賦形劑主要是用以安全、穩定的遞送 功能性的藥物，不僅是整體傳輸載劑的一部份，且亦可使 接受者有效吸收有效成份。賦形劑可簡單及直接地爲惰性 塡充劑，或賦形劑可爲酸鹼度安定系統的一部份或確保成 分安全的傳輸至胃的塗敷物。調配人員亦可利用本發明之 化合物具有改進的細胞藥效、藥物動力學性質、與改進的 口服生物效性等優點。 可作爲醫藥學上可接受的賦形劑或其成份之非限制型 實施例是糖，尤其是乳糖、葡萄糖以及蔗糖、山梨糖醇、 -101 - (97) (97)200409639 甘露糖醇；澱粉，尤其是玉米澱粉以及馬鈴薯澱粉；纖維 素以及其衍生物，尤其是羧甲基纖維素鈉' 乙基纖維素、 及甲基纖維素；粉末狀的特拉加康斯膠樹；麥芽；明膠； 滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸以及硬脂酸鎂；植物 油、丙二醇、甘油、及聚乙二醇；瓊脂；藻酸；溼化劑以 及潤滑劑，尤其是月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠 藥劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原的水；等張的 生理食鹽水；以及緩衝溶液。 標準藥學調配物技藝已揭示於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company， Easton，Pa.，latest edition 以及 Peptide and Protein Drug Delivery，Marcel Dekker，NY，1991。用於製作本發明 組成物或與以下描述相容的劑型之方法描述於下列之參考 文獻，所有全文在此并入參考文獻·· Modern Pharmaceutics ’ Chapters 9 and 1 0 (B anker & Rh o d e s ， editors，1 979); Lieberman et a 1.，Pharmaceutical Dosage Forms : T ab 1 e t s (1 9 8 1 );以及 Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d E d i t i ο n ( 1 9 7 6 ) o 本發明進一步的係關於在正常人類或高等哺乳動物的 生理係件下釋放在此描述之化合物的本發明化合物形式。 此特色方案之一包括在此描述之類似物在醫藥學上可接受 的鹽類。調配人員依傳輸模式相容性、賦形劑、等目的， 可選擇本類似物之一種鹽類形式作爲活性的成份以減輕在 此描述之疾病的進展。 -102- (98) (98)200409639 相關此特色的化合物爲本發明類似物之各種前驅物或 ”前藥物”形式。可令人滿意的把本發明之化合物調配成 不是在此描述之生成黑皮質素受體配體，但當彼運送至人 類或高等哺乳動物體內後，將由人體正常功能催化（尤其 是存在於胃、血淸之酵素）進行化學反應，該化學反應可 釋放出母體類似物，形成本發明類似物。此外，該”前藥 物”形式在釋放生成黑皮質素受體配體之活性形式前可通 過血液/腦障礙。本文之術語”前藥物”係關於能在活體內 轉換成活性的醫藥學藥物的此類藥物。 使用之方法 本發明亦關於控制一種或多種生成黑皮質素受體 (MC-3或MC-4)調節的、或生成黑皮質素受體調控的哺乳 動物.疾病或症狀的方法，該方法包含對人類或高等哺乳 動物投用有效量之包含一種或多種依據本發明之生成黑皮 質素受體配體的組成物之步驟 。 因爲本發明生成黑皮質素受體配體可用方法運送至一 個以上之控制位點，所以可同時調控一個以上之疾病狀態 。刺激MC-3或MC-4受體之拮抗劑或促效劑可影響之疾 病的非限制實施例是肥胖以及其它體重病症，尤其是神經 性厭食症以及惡病質。因此可利用本發明之生成黑皮質素 受體配體治療之各種疾病、疾病狀態、症狀、或症候群爲 起因於體重之病症，尤其是胰島素抗性、葡萄糖無耐性、 第2型糖尿病、冠狀動脈疾病、升高的血壓、高血壓、血 -103- (99) (99)200409639 脂異常、癌症（例如子宮內膜、子宮頸、卵巢、乳房、前 列腺、膀胱、大腸癌）、月經的不規則、多毛症、不孕症 、膀胱疾病、限制性肺臟疾病、睡眠窒息、痛風、骨 關節炎、及血栓性栓塞疾病。 M C _ 3以及M C - 4受體配體亦可有效的治療行爲、記 憶（包括學習）、心血管功能、發炎、敗毒病、心臟性的以 及低血容量休克、性功能不良、陰莖勃起、肌肉萎縮、神 經生長以及修護、子宮內胎兒生長等方面的病症。 雖然本發明之生成黑皮質素受體配體爲分離的化學藥 品，傳輸方法或使用方法可與其它適當的藥物傳輸系統耦 合。例如，用於本發明化合物之藥物傳輸技術可與其能通 過生物障礙運送的活性分共軛聯結（參閱例如Zlokovie， B.V. ， PharmaceuticalResearch ， V ο 1. 12 ， pp . 1 3 9 5 - 1 406( 1 99 5))。特定實施例爲本發明化合物可偶合至胰島 素斷片以運輸通過血液腦障礙（Fukuta，M. ，et al.PharmaceuticalRes. ? V ο 1. 11，ρρ· 1681-1688(1994)) ° 一般適用於本發明化合物藥物傳輸之技藝評論可參閱 Zlokovic，B.V.，PharmaceuticalRes . J V ο 1. 12，pp . 1 3 9 5 - 1 406( 1 995 )以及 P a r d r i d g e，WM，P h ar m a c ο 1. T o x i c ο 1.， Vol. 71，pp.3- 1 0( 1 992)。 步驟 本發明化合物可用於評估功效，例如，測定細胞激動 素抑制常數，Ki ; IC5G値則可由調製者選用任何方法取 -104- (100) (100)200409639 得。 適當測定方法之非限制性實施例包括： i)UV-可見光受質酵素活性分析，描述於L· AlReiter ，Int. J. Peptide ProteinRes.，43，87-9 6(1994)。 i i)螢光受質酵素活性分析，描述於T h o r n b e r r y e t a 1. ，Nature，3 5 6，7 6 8 - 7 7 4 ( 1 9 9 2 ) 〇 iii}PBMC 細胞測定，描述於美國 6,204,26 1 Batchelor et al，頒佈日期 3 月 20，2001。 i v)二級傳訊者元件例如 c A Μ P之堆積，描述於C h e η et al.，Anal Biochem.226，3 4 9 - 5 4 , ( 1 9 9 5 )。 以上各引用之文獻包括於本文之參考文獻。 可使用各種技藝上已知的方法評估功能的活性（活體 外前篩選）。例如，描述於上述（iv)之測量二級傳訊者 (cAMP)，可用 Cytosensor Microphysiometer techniques (Boyfield et al.1 996)加以評估，或可單獨使用本發明之化 合物，或與天然的或合成的MSH-肽類進行評估。 本發明之化合物相對於其他生成黑皮質素受體將優先 (即選擇性地）與MC-4及/或 MC-3交互作用。當化合物 投用至人類或其它動物時其選擇性則尤其是重要，以使相 關投藥的副作用減到最少。化合物之MC-3/MC_4選擇性 的定義是化合物對MC-1受體（"ECwMC-l”）之EC5〇除以 化合物對 MC-3(EC5G-MC-3)/ MC-4(EC5〇-MC-4)受體 EC50 之比例，測量EC5〇値之方法如上述之說明。其公式如下 -105- (101) (101)200409639 MC-3 選擇性=[EC5〇-MC-l]/[EC5〇-MC-3] M C-4 選擇性=[EC5〇_MC-1] / [EC5G-MC-4] 本發明之受體配體（類似物）的定義爲”選擇性的針對 MC-3受體”，上述的”MC-3-選擇性”比率至少約 10。 其 它處理、方法、或組成物的數値至少約 1 〇〇，而其它本 發明具體實施例的選擇性至少約爲5 00。 當上述的比率”MC-3-選擇性”至少約10時，則定義爲 ’’選擇性的針對MC-4受體”之化合物。其它處理、方法 、或組成物的數値至少約 1 〇 〇，而其它本發明具體實施 例的選擇性至少約爲5 00。 -106-

Claims (1)

  1. (1) (1)200409639 拾、申請專利範圍 1. 一種化合物，包括其所有鏡像異構形式與非鏡像 異構形式以及醫藥學上可接受的鹽類，該化合物之分子式 爲·
    其中R爲經取代的或未經取代的烴基單位，其係選自： a) 非芳香族碳環； b) 芳香族碳環； c) 非芳香族雜環；以及 d) 芳香族雜環； W是懸吊的單位，其分子式爲： β -L-Q 其中 Q爲：氫或經取代的或未經取代的單位，其係選自 UCi-Cn線性的或分支的烷基； i i) C 2 - C 2 2線性的或分支的烯基； iii)C2-C22線性的或分支的炔基； -107- (2)200409639 iv) C3-C13芳香族雜環； v) C3-C8非芳香族碳環； V i) C 6 - C 1 4芳香族碳環； V i i ) C ! - C 7非芳香族雜環； viii)C3-C13芳香族雜環； xix) -(CH2)mC02R8 ； xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2 ;以及
    xxi) -S02R9 ; 各自R8爲氫；經取代的或未經取代的線性的 、分支的、或環烷基；-OH ; -S02R9，及以上之混合物； 以9爲Cl-C4烷基或苯基；指數m爲0，1;或2; L爲聯結基團，其分子式爲： R3a I R4a I -C— I (T)w I 一 C— 1 R3b i R4b
    T係選自： i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-;以及 i i i)其混合物；指數w爲0或1 ; R3a、R3b、、以及R4b係各自獨立爲： i)氫； -108- (3) 200409639 線性的、分支的、及環烷基； iii) -N(R6)2 ； iv) -NR6C(Y)R6 ； v) R3a以及R3b或R4a以及R4b可共同形成羰基單位 ;以及 v i)其混合物； Y 爲- 〇-、-S·、 =〇、=S、=NR6、-NOH > 及以上之 混合物；指數j爲〇至3 ;指數k爲〇至3 ;
    W1是懸吊的單位，其分子式爲： '(CH2)x.r1 R1爲： i) 氫； ii) C3-C8經取代的或未經取代的非芳香族碳環；
    iii) C6-CM經取代的或未經取代的芳香族碳環； 經取代的或未經取代的非芳香族雜環；或 經取代的或未經取代的芳香族雜環；指數χ 爲〇至10 ; W2爲懸吊的單位，其分子式爲： R5a
    R2 -109- (4)200409639 R2爲： i) 氫； ii) C3_C8非芳香族碳環； iii) C6-C14芳香族碳環； ίν)(^-(：7非芳香族雜環； v) C3-C13芳香族雜環； vi) -C(Y)R6 ;
    vii) -C(Y)2R6 ; viii) -C(Y)N(R6)2 ; ix) -C(Y)NR6N(R6)2 ； x) -CN ； xi) -CNO ； xii) -[C(R7)2]C(R7)2 ； xiii) -N(R6)2 ； xiv) -NR6CN ；
    xv) -NR6C( Y)R6 ； xvi) -NR6C(Y)N(R6)2 ； xvii) -NHN(R6)2 ； xviii) -NHOR6 ; xix) -NCS ； x x ) - N O 2 ; x x i) - O R 6 ; xxii) -OCN ； xxiii) -OCF3、-OCCl3、-OCBr -110- 200409639
    X x i V) - F、- C 1、- B r、-1、及以上之混合物； xxv)-SCN ； XXVi)-S03M ; xxvii) -OS〇3M ； xxviii) -S02N(R6)2 ; xxix) -S〇2R6 ; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(0R6)R 6 ； xxxi) -[C(R6)2]nP(0)(0R6)2 ; x x x i i)及以上之混合物； R5a以及R5b係各自爲氫，或R5a以及R5b可共 成羰基單位；Y則同上；R6爲氫、線性的、 的或環烷基、C2-C4線性的烯基、鹵素、-OH、-N02、 、及以上之混合物；Μ爲氫或形成鹽的陽離子； 指數Υ爲〇至1 〇。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R爲 代的或未經取代的芳基單位。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R是 代的或未經取代的苯基、苄基、萘基、以及萘-2-基 〇 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R係 :苯基、4 -氟苯基、4 -氯苯基、4羥基苯基、及4_甲 〇 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R是 同形 分支 -CN 經取 經取 甲基 ：«目 苯基 4-氯 -111 - (6) (6)200409639 苯基。 6 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R是經取 代的苯基環，其上該取代基至少有一個Cl-C4線性的、 分支的或環烷基單位。 7 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R係選自 :卜奈基、2_萘基、萘基甲基、萘-2-基甲基、及卜羥 基萘-2-基甲基。 8 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R爲經取 代的或未經取代的雜芳基單位。 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R是經取 代的或未經取代的喹啉基、異喹啉基、四氫D奎啉基、及四 氫異喹啉基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R是經取 代的或未經取代的1，2，3，4 ·四氫-異喹啉基以及1，2，3，4 -四 氮睡琳基。 1 1 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R是經取 代的或未經取代的雜芳基環，其係選自：噻吩基、呋喃甲 醯基、哼唑基、噻唑基、吡咯基、及吡啶基。 12 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Q爲 經取代的或未經取代的包含一個氮原子之稠環雜環族化合 物。 1 3 ·如申請專利範圍第丨2項之化合物，其中該雜環 族化合物之分子式爲： -112- (7) 200409639
    含二個氮原子之經取代的或未經取代的稠環雜環族化合物 〇 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中該經取 代的或未經取代的稠環雜環族化合物之分子式爲：
    、N
    NT 申阳專利範圍第1項之化合物，其中 Q爲經 取代的或未_ 1 / _ ^取代的稠環雜環族化合物，其係選自：嗎啉 基、八氫啦D定其 $基、哌嗪基、及三畊基。 %甲專利範圍第1項之化合物，〇爲雜環族化 合物，其係選自： 1)嘆D坐其 & ' 甲基噻唑基、4 -甲基噻唑基、5 -甲基噻 唑基，其分；$ 力子式爲： -113- (8) 200409639
    h3c +〇 VCH3 H 5 5 ^)1，3,4-噻二唑基、2-甲基-1，3,4-噻二唑基，其分子 式爲：
    ii}1.2,5-噻二唑基、3 -甲基-1，2,5-噻二唑基，其分子 式爲：
    iv)Df唑基、2-甲基Df唑基、4-甲基噚唑基、5-甲基曙 唑基，其分子式爲：
    v)咪唑基、2 -甲基咪唑基、5 -甲基咪唑基，其分子式 -114- 200409639
    vi)5-甲基-1,2,4-哼二唑基、2-甲基-1，3,4-噚二唑基、 5-胺基-1，2,4-哼二唑基，其分子式爲：
    NH2
    vii)l，2-二氫[1，2,4]三唑基-3-酮-1·基、2-甲基-1，2-二 氫[1，2,4]三唑基·3·酮-5-基，其分子式爲：
    ν i i i) Π等唑啶-2 -酮-3 -基；4,4 -二甲基鸣唑啶-2 ·酮-3 -基；咪唑啶-2 -酮-1 -基；1 -甲基咪唑啶-2 -酮-1 -基，其 分子式爲 1
    -115- (10) 200409639 ix)2-甲基-1，3,4-鸣二唑基、2-胺基-1,3,4-Df二唑基、 2-(N，N_:甲胺基）-1，3,4-鳄二唑基，其分子式爲：
    18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲一 個雜環族化合物單位，其係選自： · i)三唑，其分子式爲：
    ii)四唑，其分子式爲：
    19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 L爲聯 結單位，其係選自： -116- 200409639 \—/ 1 1 HICIH HICIH HICIH ΓΗ HICIH1 CICIH HIC—H ^ CICIC CIC—C if I CIC—H H3 HICIH CH3—rCH3 _H3 Η丨C-Ic ^ CIC—C H3IH3 CICIC£ I CICIC o 2 位 單 士'p 第 圍 A-E W車 利 ： 專 自 請選 申係 如其 聯 爲 L 中 其 物 合 化 之 項 NICIH NICIH H—cilH CH3 H3ΓI HICIH HICIH o=c- H HICIN 丨Γ H 丨c-—ilkI 〆 HICIH K H Ho. NICIH 第 圍 範 利 專 請 串 如 11 2 位 單 結 聯 中 其 物 合 化 之 項 自 選 係 L 〇 ο II II —S— ΝΗ— 或 —ΝΗ— S— II Χ II 〇 ο Q係選自：甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、苯基、及萘-2-基。 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W1單位 -117- (12) 200409639 之分子式爲 ·· -R1 R1單位爲經取代的及未經取代的碳環，其係選自： 環丙基、環戊基、環己基、2-亞甲基環戊基、及環庚基。 2 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中w1單位 之分子式爲 : -R1 R1單位是經取代的以及未經取代的雜環單位，其係 選自：噻吩· 2 -基、六氫吡啶-4 -基、吡啶-2 -基、及嗎啉-4 - 基。
    24.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W1之分 子式爲： -CHyR1 R1單位爲經取代的及未經取代的碳環，其係選自： 環丙基、環戊基、環己基、2-亞甲基環戊基、及環庚基。 25.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W2之分 子式爲： -118- (13)200409639 -（CH2)y-R2 其中指數Y爲1至3; R2爲酯其分子式爲-C (0)0 R6 ; R6 爲C ! - C 4線性的、分支的、或環烷基或烯基。
    26·如申請專利範圍第25項之化合物，其中R2係選 自：-c(o)och3 ; -C(0)0CH2CH3 ; -C(0)0CH2CH2CH3 ; -c(o)och(ch3)2 ; -c(o)och2ch2ch2ch3 ; -c(o)och2ch(ch3)2 ; -c(o)och2ch = chch3 ; -c(o)och2ch2ch(ch3)2 ;及-C(0)0CH2C(CH3)3。 27.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W2之分 子式爲 ： -(CH2)y-R2
    其中指數y爲1至3;R2爲酯類，其分子式爲-C(0)NHR6 或-NHC(0)R6 ; R6爲CrQ線性的、分支的、或環烷基 或烯基。 28.如申請專利範圍第27項之化合物，其中R2係選 自：-c(o)nhch3 ; -c(o)nhch2ch3 ; -c(o)nhch(ch3)2 ;-c(o)nh2 ; - c(o)nhch2ch2ch3 ; • c(o)nhch2ch2ch2ch3 ; -c(o)nhch2ch(ch3)2 ; -c(o)nhch2ch = chch3 ; -c(o)nhch2ch2ch(ch3)2 ; -c(o)nhch2c(ch3)3 ; -c(o)nhch2ch2sch3 ; -c(o)nhch2ch2oh ； -nhc(o)ch3 ； -nhc(o)ch2ch3 ； -119- (14) 200409639 及-nhc(o)-ch2ch2ch3。 中W1 之分 29.如申請專利範圍第1項之化合物，其 子式爲 ： -(CH2)y-R2 1 ，其係選自 、5-甲基噻 指數y爲1至3 ; R1單位是雜環族化合物 i)噻唑基、2 -甲基噻唑基、4 -甲基噻唑基 唑基，其分子式爲：
    Μ
    .H3c， s 1〇1,3,4-噻二唑基、2-甲基-1，3,4-噻二唑 式爲： ，其分子
    基，其分子
    -120- 1 式爲： 2 i i) 1，2，5 -噻二唑基、3 -甲基-1，2，5 _ 噻二唑 (15) (15)200409639 iv)鳄唑基、2-甲基噚唑基、4-甲基鸣唑基、5-甲基噚 唑基，其分子式爲：
    v)咪唑基、2 -甲基咪唑基、5 -甲基咪唑基，其分子式 包 ：
    vi)5-甲基-1，2,4-鸣二唑基、2-甲基-1，3,4-噚二唑基、 5-胺基-1，2,4-Hf二唑基，其分子式爲：
    乂:1〇1，2-二氫[1,2,4]三唑基-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二 氫[1，2,4]三唑基-3-酮-5基，其分子式爲：
    -121 - (16) 200409639 viii)噚唑啶-2-酮-3-基；4,4-二甲基噚唑啶-2-酮-3-基 ;咪唑啶-2 -酮-1基；1-甲基咪唑啶-2-酮-1-基，其分子式 爲： CH3 n〇 CH,
    Γ Ν—Η
    CH, 以及
    ix)2-甲基-1，3,4-曙二唑基、2-胺基-1，3,4-Df二唑基、 2-(N，N-二甲胺基）-1，3,4-哼二唑基，其分子式爲：
    3 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W2之分 子式爲 ： -(CH2)y-R2 指數y爲1至3 ; R2單位是雜環族化合物，其係選自 i)三唑，其分子式爲： -122- (17)200409639
    ii)四唑，其分子式爲：
    N—R6 3 1。一種化合物，其係包括所有鏡像異構形式以及非 鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽類，其分子式爲：
    其中R是4-氟苯基或4-氯苯基；R2爲[1,2，4]三唑基-1-基 、2H-四 Ιϊ坐基-5-基、咪 D坐-1-基、-NHC( = NH)NH2、- nhc(o)nh2、-nhc( = nch3)nh2、或-nhc( = ncn)nhno2 ;W1是環己基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環戊酮-2 -基、及環庚基；Q爲甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、苯基、或萘-2-基。 3 2 . —種化合物，其係包括所有鏡像異構形式以及非 -123- 200409639 鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽類，其分子式爲：
    其中R是4-氟苯基或4-氯苯基；R2爲[1，2,4]三唑基-1-基 ，2H-四唑基-5-基、咪唑-1-基、-NHC( = NH)NH2、- nhc(o)nh2、-nhc(=nch3)nh2、或-nhc( = ncn)nhno2 ;w 1六氫吡啶-1 -基、苯基、吡啶-4 _基、六氫吡啶-4 -基 、嗎啉-4 -基、吡畊-1 -基、哌喃-4 -基；Q爲甲基、三氟甲 基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 苯基、或萘-2-基。 3 3 . —種化合物，其係包括所有鏡像異構形式以及非 鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽類，其分子式爲：
    -124- (19) (19)200409639 其中R是4-氟苯基或4-氯苯基；R2爲[1，2,4]三唑基-1-基 、2H-四唑基-5-基、咪唑-1·基、-NHC( = NH)NH2、- nhc(o)nh2、-nhc( = nch3)nh2、或-nhc(=ncn)nhno2 ;W1是環己基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環戊酮-2-基、及環庚基；Q爲甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、苯基、或萘-2_基。 3 4 · —種化合物，其係包括所有鏡像異構形式以及非 鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽類，其分子式爲：
    其中R是4-氟苯基或4-氯苯基；R2爲[1，2,4]三唑基-1-基 、2H-四唑基-5-基、咪唑-1-基、-NHC( = NH)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC( = NCH3)NH2、或-nhc( = ncn)nhno2 ;R4a爲氫或甲基；R4b爲氫、甲基、胺基、甲胺基、乙 醯胺基；Q爲苯基、4 -羥基苯基、D奎啉基、異喹啉基、吲 哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑基、及三唑基， 指數j爲〇、1或2。 -125- (20) (20)200409639 3 5 . —種化合物及其鹽類，其係選自： N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氣D比Π定-1-基）-2 -醒基-乙基]•甲院擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2，4]三唑基-1-基甲基-六氨D比D定-1-基）-2 -醒基-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1,2,4]三唑基-1-基甲基-六氨卩比D疋-1-基）-2 -嗣基-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氣D比陡-1-基）-2 -嗣基-乙基]-甲院擴胺； 氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2，4]三唑基-1-基甲基-六氣卩比D定-1-基）-2 -丽基-乙基]-乙院擴胺； 1[1-(11)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氯卩比卩定-1-基）-2 -酬基-乙基]-乙院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氨D比卩定-1-基）-2 -酬基-乙基]-乙院擴胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氨D比Π定-1-基）-2 -醒基-乙基]-乙院擴胺； N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-卜 基甲基-六氨卩itn定-1-基）-2-酬基-乙基]-丙院擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2，4]三唑基-1-基甲基-六氣卩比D疋-1-基）-2-醒基-乙基]-丙院礦胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氣卩比睫-1-基）-2 -酬基-乙基]-丙院擴胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1- -126- (21) (21)200409639 基甲基-六氣卩比卩疋-1-基）-2 -醒基-乙基]-丙院擴胺； N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氣卩比D定-1-基）-2 -醒基-乙基]-異丙院礦胺； N-[1-(RM4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氣D比D定-1-基）-2 -嗣基-乙基]-異丙院礦胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基]-異丙烷磺胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氨卩比D定-1-基）-2 -醒基-乙基]-異丙院擴胺； 心[1-(以）-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基-乙基]-三氟基甲烷磺酸鹽 磺胺； N-UJR) _(4_氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2，4]三唑基-1- 基甲基-六氣卩比D定-1-基）-2 -嗣基-乙基]-二氣基甲院擴酸鹽 擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-[1，2,4]三唑基·1- 基甲基-六氣卩比D定-1-基）-2 -嗣基-乙基]-二氣基甲院擴酸鹽 磺胺；以及 N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-[1,2,4]三唑基- 1-基甲基-六氣啦D疋-1-基）-2 -酬基-乙基]-二氣基甲院擴酸 鹽磺胺。 3 6 . —種化合物及其鹽類，其係選自： 1[1-(11)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氫吡啶-1·基）-2-酮基乙基]-甲烷磺胺； -127- (22) 200409639 N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基- 六氣卩比卩疋-1-基）-2 -酬基乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氣卩比陡-I-基）-2 -嗣基乙基]-甲垸擴胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六fiD比卩定-1-基）-2 -嗣基乙基]-甲院擴胺；
    ^^-[1-(^〇-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基乙基]-乙烷磺胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六 氣卩比卩定-1-基）-2 -醒基乙基]-乙院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4_咪唑-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基乙基]-乙烷磺胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氣卩比Π定-1 -基）-2 -嗣基乙基]-乙院擴胺；
    >1-[1-(11)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氣卩比Π定-1-基）-2 -醒基乙基]-丙院擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氨卩比D疋-1-基）-2 -嗣基乙基]-丙院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氨卩比卩疋-1-基）-2 -嗣基乙基]-丙院礦胺， N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氨卩比D定-1 -基）-2 -醒基乙基]-丙院擴胺； &[1-(11)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基· 六氣卩比D疋-1-基）-2 -醒基乙基]-異丙院擴胺； -128- (23) (23)200409639 N-[1-(R)-(4-氟苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基乙基]-異丙烷磺胺； N-[l-(S)-(4 -氯苄基）-2-(4 -環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氨卩仕卩疋-1-基）-2 -嗣基乙基]-異丙院礦胺； N-[l-(S)-(4 -親卞基）-2 _ (4 - ί哀己基-4 -味卩坐-1 -基甲基-六氫吡啶-1-基）-2-酮基乙基]-異丙烷磺胺； 1[1-(11)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氣卩比卩疋-l -基）-2 -嗣基乙基]-二截基甲院擴酸鹽擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2·(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氧卩比卩定-1-基）-2 -嗣基乙基]-二翁基甲院礦酸鹽擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-(4-環己基-4-咪唑-1-基甲基-六氣啦D定-1-基）-2 -酬基乙基]-二氣基甲院擴酸鹽擴胺；以 及 N-[l-(S)-(4·赢卞基）-2·(4 -環己基-4-咏D坐-1·基甲基-六氣卩比D疋-1-基）-2 -酬基乙基]-二氣基甲院擴酸鹽擴胺。 3 7 . —種化合物及其鹽類，其係選自： N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-酮基-2-(4’-[1，2,4]三唑基-1-基 甲基-[1，4’]聯六氫吡啶基基）-乙基]-甲烷磺胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）·2-酮基-2-(4’-[1，2,4]三唑基-1-基 甲基-[1，4’]聯六氯卩比Β定基-1' -基）-乙基]-甲院擴胺； N-U^r)-(4-氟苄基）-2-酮基- 2-(4’-[1，2,4]三唑基-1-基 甲基-[1，4 ’]聯六氣卩比[{定基-1 ’ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-酮基-2-(4’-[1，2,4]三唑基-1-基 甲基- [1，4’]聯六氯啦H定基-1’-基）-乙基]-甲院擴胺； -129- (24) (24)200409639 N-[l-( R)-(4-氯苄基）-2-酮基-2-(4咪唑-1-基甲基-[1，4 ’]聯六氨卩比卩疋基-1 ’ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-酮基-2-(4咪唑-1-基甲基-[1，4 ’]聯六氣卩比D定基-1 ’ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-酮基-2-(4’ -咪唑-1-基甲基-[1，4 ’ ]聯六氮D比D定基-Γ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[ l-(S)-(4-氟苄基）-2 -酮基-2-(4咪唑-1-基甲基-[1，4 ’]聯六氣卩比D定基-1 ’ -基）-乙基]-甲院礦胺； 氯苄基）-2-酮基-2-(4-[1,2,4]三唑基-1-基 甲基-[4，4 ’]聯六氣卩比P定基-1 ’ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-酮基-2-(4-[1，2,4]三唑基-1-基 甲基-[4,4’]聯六氯卩比D定基-Γ-基）-乙基]-甲院礦胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-酮基-2-(4-[1,2,4]三唑基-1-基 甲基-[4，4’]聯六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷磺胺； N-[l-(S)-(4·氟苄基）-2-酮基-2-(4-[1，2,4]三唑基-卜基 甲基-[4，4 ’]聯六氯卩比D定基-1 ’ -基）-乙基]-甲院擴胺； N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-酮基- 2·(1-’ 乙醯基·4-[1，2,4] 三唑基-卜基甲基-[4，4’]雙六氫吡啶基-Γ-基）-乙基]-甲烷 磺胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-酮基乙醯基-4-[1，2,4]三 唑基-1-基甲基_[4,4’]雙六氫吡啶基-1’_基）-乙基]-甲烷磺 胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）·2-酮基乙醯基·4-[1，2,4]三 唑基-1-基甲基- [4,4’]雙六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷磺 -130- (25) 200409639 胺； N-[l-(S)-(4-氟苄基）-2-酮基- 乙醯基- 4-[l，2,4]三 唑基-1-基甲基_[4,4’]雙六氫吡啶基基）-乙基]_甲烷磺 胺； N-[l-(R)-(4-氯苄基）-2-酮基·2-(1’-甲磺醯基-4-[1，2,4] 三唑基-1-基甲基- [4,4’]聯六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷 擴胺； N-[l-(S)-(4-氯苄基）-2-酮基-2-(1’-甲磺醯基-4-[1，2,4] 三唑基-1-基甲基- [4,4’]聯六氫吡啶基-1’-基）-乙基]_甲烷 擴胺； N-[l-(R)-(4-氟苄基）-2-酮基- 甲磺醯基_4-[1，2,4] 三唑基-1-基甲基_[4,4’]聯六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷磺 胺；以及 N-[1-(S)_(4-氟苄基）-2-酮基甲磺醯基-4-[1，2,4] 三唑基-1-基甲基- [4,4’]聯六氫吡啶基-1’-基）-乙基]-甲烷磺 胺； 3 8 . —種化合物，其係包括所有鏡像異構形式以及非 鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽類，其分子式爲=
    R2 -131 - (26) 200409639 其中R是4-氯苯基或4-氟苯基；r2爲[1;2,4]三唑基-1-基 、2H-四唑基-5-基、咪唑·1·基、-nhC( = NH)NH2、-nhc(o)nh2、-nhc(=nch3)nh2、或-NHC( = NCN)NHN02 ;w】是環己基、六氫卩比π定-4 -基、六氫啦陡-基、暖喃-2 -基、哌喃4 -基、或經取代的六氫吡啶-4 -基； Q係選自：
    viOCi-C?非芳香族雜環； viii)C3-C丨3芳香族雜環； xix) -(CH2)mC〇2R8 ;或 xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2 各自R8爲氫；經取代的或未經取代的C i - C 6線性的 、分支的、或環烷基；-OH ; -S02R9、及以上之混合物； 119爲烷基或苯基；指數m爲〇、1、或2。 39. 如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中 Q係選 自：-C02H、-conh2、-CONHCH3、-CONH(CH3)2、及_ conhso2ch3 〇 40. 如申請專利範圍第3 8項之化合物，其中 Q係選 自：喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喧 啉基、咪唑基、及三唑基。 4 1 . 一種組成物，其係包含： A}有效量之一種或多種生成黑皮質素受體配體、該 配體具有所有鏡像異構形式以及非鏡像異構形式及其醫藥 學上可接受的鹽類，該配體之分子式如下： -132- (27) 200409639 W
    其中R爲經取代的或未經取代的烴基單位，其係選自： a) 非芳香族碳環； b) 芳香族碳環； c) 非芳香族雜環；以及 d) 芳香族雜環； W是懸吊的單位，其分子式爲： -L-Q 其中 Q爲：氫或經取代的或未經取代的單位，其係選自 線性的或分支的烷基； ii)C2-C22線性的或分支的烯基； i i i) C 2 - C 2 2線性的或分支的炔基； W)C3-C13芳香族雜環； v) C3-C8非芳香族碳環； vi) C6-C14芳香族碳環； viUCrC?非芳香族雜環； viii)C3-C13芳香族雜環； -133- (28) 200409639 xix) -(CH2)mC02R8 ; xx) -(CH2)mC(0)N(R8)2 ;以及 xxi) -S02R9 ; 各R8爲氫；經取代的或未經取代的C ! -C6線性的、 分支的、或環烷基；-OH ; -S02R9、及以上之混合物；R9 爲烷基或苯基；指數m爲0、1、或2; L爲聯結基團，其分子式爲： R3a 1 R4a I I 一 C— (T)w I 一 C— R3b R4b
    T係選自： i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-;以及 iii) 其混合物；指數w爲0或1 ; R3a、R3b、R4a、以及R4b係各自獨立爲： i)氫； 線性的、分支的、以及環烷基； iii) -N(R6)2 ； iv) -NR6C(Y)R6 ; v) R3a以及R3b或R4a以及R4b可共同形成羰基單位 以及 vi)其混合物， -134- (29) 200409639 Y 爲- 0-、-S-、=0、=S、=NR6、=ΝΟΗ、及以上之混 合物；指數j爲〇至3 ;指數k爲0至3 ; W 1是懸吊的單位，其分子式爲： -(CH2)X-R1
    R1
    i)氫； ii)C3-C8經取代的或未經取代的非芳香族碳環； “〇(：6-014經取代的或未經取代的芳香族碳環； ivfi-CT經取代的或未經取代的非芳香族雜環；或 v)C3-C13經取代的或未經取代的芳香族雜環；指數X 爲0至1 0 ; W2爲懸吊的單位，其分子式爲：
    R5a R2 一 C-- R5b L 」y R2爲： i) 氫； ii) C3-C8非芳香族碳環； iii) C6-C14芳香族碳環； 非芳香族雜環； -135- (30)200409639 v) C3-C13芳香族雜環； vi) -C(Y)R6 ; vii) -C(Y)2R6 ； viii) -C(Y)N(R6)2 ; ix) -C( Y)NR6N(R6)2 ； x) -CN ； xi) -CNO ；
    xii) -[C(R7)2]C(R7)2 ； xiii) -N(R6)2 ; xiv) -NR6CN ； xv) -NR6C(Y)R6 ； xvi) _NR6C(Y)N(R6)2 ; xvii) -NHN(R6)2 ； xviii) -NHOR6 ; xix) -NCS ；
    XX)-N〇2 ; xxi)-OR6 ； x x i i) - O CN ； xxiii) -OCF3、-OCCl3、-OCBR3 ; xxiv) -F、-CM、_Br、-1、及以上之混合物； xxv) -SCN ; xxvi) -S〇3M ； xxvii) -OS〇3M ·’ x x v i i i) - S O 2 N ( R6) 2 » - 136- (31) 200409639 xxix) -S〇2R6 ; xxx) -[C(R6)2]nP(〇)(〇R6)R6 ； xxxi) ，[C(R6)2] nP(0)(0R6)2 ; xxxii) 及以上之混合物； R5a以及R5b係各自爲氫，或R5a以及R5b共同形成 羰基單位；Y則同上；R6爲氫、線性的 '分支的 或環烷基、C2-C4線性的烯基、鹵素、-OH、-N02、-CN、 及以上之混合物；Μ爲氫或形成鹽的陽離子；指數γ爲〇 至1 〇 ;以及 Β) —種或多種醫藥學上可接受的賦形劑。 42· —種控制人類或高等哺乳動物體重增加之方法， 該方法包含對該人類或高等哺乳動物投用有效量之一種或 多種生成黑皮質素受體配體之步驟，該配體具有所有鏡 像異構形式以及非鏡像異構形式及其醫藥學上可接受的鹽 類，該配體具有以下之分子式：
    W1 W2 其中R爲經取代的或未經取代的烴基單位，其係選自： a) 非芳香族碳環； b) 芳香族碳環； -137- (32) (32)200409639 c) 非芳香族雜環；以及 d) 芳香族雜環； W是懸吊的單位，其分子式爲： -L-Q 其中 Q爲氫或經取代的或未經取代的單位，其係選自： 線性的或分支的烷基； i i) C 2 - C 2 2線性的或分支的嫌基； i i i) C 2 - C 2 2線性的或分支的炔基； iv) C3-C13芳香族雜環； v) C3-C8非芳香族碳環； vi) C6-C14芳香族碳環； viOCi-C?非芳香族雜環； v i i i) C 3 - C ! 3芳香族雜環； xix)-(CH2)mC02R8 ; xxMCH2)mC(0)N(R8)2 ;以及 xxi)-S02R9 ; 各自R8爲氫；經取代的或未經取代的C ! - C 6線性的 、分支的、或環烷基；-OH ; -S02R9、及以上之混合物； 119爲烷基或苯基；指數m爲0、1、或2; L爲聯結基團，其分子式爲： -138- 200409639 R3a R4a I I 一 C— I (T)w I 一 c— I R3b R4b 一 一 — 一 τ係選自： i) -NR6S(0)2-; ii) -S(0)2NR6-;以及 iii) 其混合物；指數w爲0或1 ; R3a、R3b、R4a、及R4b係各自獨立爲： i)氫； 線性的、分支的、及環烷基； iii) -N(R6)2 ; iv) -NR6C(Y)R6 ； 乂）以3以及R3b或R4a及&41)可共同形成羰基單位；以 及 v i)其混合物； Y 爲- 0-、-S-、=0、=S、=NR6、=NOH、及以上之混 合物，指數j爲〇至3;指數k爲0至3; W 1是懸吊的單位，其分子式爲： -(CH2)X-R1 R1是： i)氫； -139- (34)200409639 ii)C3-C8經取代的或未經取代的非芳香族碳環； 1^)(：6-(：14經取代的或未經取代的芳香族碳環； 經取代的或未經取代的非芳香族雜環；或 〜）03-013經取代的或未經取代的芳香族雜環； 指數X爲〇至1 〇 ; W2爲懸吊的單位，其分子式爲：
    一 C-- R5b L J y
    R2 R2 & · 爲 · i)氫；
    ii)C3_C8非芳香族碳環； iii)C6-C14芳香族碳環； 非芳香族雜環； v)C3-C13芳香族雜環； vi)-C(Y)R6 ; vii)-C(Y)2R6 ; viii)-C(Y)N(R6)2 ; ix)-C(Y)NR6N(R6)2 ; x)-CN ; xi)-CNO ; xii)-[C(R7)2]C(R7)2 ; -140- (35) 200409639 xiii) -N(R6)2 ; xiv) -NR6CN ; xv) -NR6C(Y)R6 ; xvi) -NR6C( Y)N(R6)2 ； xvii) -NHN(R6)2 ; xviii) -NHOR6 ； x i x) · N C S ;
    x x) _ N O 2 ·’ xxi) -OR6 ； xxii) - OCN ; xxiii) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3 ; x x i V) - F、- C 1、· B r、-1、及以上之混合物； xxv) -SCN ; xxvi) - SO3M ; xxvii) -OS〇3M ；
    xxviii) -S02N(R6)2 ; xxix) -S02R6 ; xxx) -[C(R6)2]nP(0)(0R6)R6 ； xxxi) -[C(R6)2] nP(0)(0R6)2 ; xxxii) 及以上之混合物； R5a以及R5b係各自爲氫，或R5a以及R5b可共同形 成羰基單位；Y則同上；R6爲氫、Ci-Q線性的、分支 的或環烷基、C2-C4線性的烯基、鹵素、-OH、-N02、-CN 、及以上之混合物；Μ爲氫或形成鹽的陽離子； -141 - (36) 200409639 指數Y爲〇至1 〇。 43.—種申請專利範圍第1項之化合物用於製造藥物以 控制人類或高等哺乳動物體重增加及/或治療體重疾病之用 途。 -142- 200409639 陸、（一）、本案指定代表圖為： 無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式··
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