MXPA04010076A - Nuevos derivados de pirrolidinio. - Google Patents

Nuevos derivados de pirrolidinio.

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MXPA04010076A
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Almirall Prodesfarma Ag
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Abstract

Se describe nuevos derivados de pirrolidinio que tienen la estructura quimica de formula general (I),(ver formula I),asi como procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en terapia como antagonistas de los receptores muscarinicos M3.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRROLIDINIO Descripción de la invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirrolidinio terapéuticamente útiles, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Las nuevas estructuras de acuerdo con la invención ¦ son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y duradero. En particular, estos compuestos presentan alta afinidad por los receptores muscarínicos M3. Este subtipo de receptor muscarínico está presente en glándulas y músculos lisos y hace de mediador de los efectos excitadores del sistema parasimpático en la secreción glandular y en la contracción del músculo liso visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York , 1995) . Se sabe que los antagonistas de 3 son útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un aumento del tono parasimpático, por excesiva secreción glandular y por contracción del músculo liso (R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10 (8) : 462-469) . Ejemplos de esta clase de enfermedades son las alteraciones respiratorias tales como obstrucción pulmonar crónica (COPD, abreviatura de la expresión inglesa Chronic EF. : 158960 Obstructive Pulmonary Disease) , bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; alteraciones urológicas, tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como la bradicardia sinusal inducida por el vago (Chapter 7, uscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001) . Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o asociados con otros fármacos eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en combinación con agonistas ß2, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. Los nuevos derivados de pirrolidinio de la invención tienen la estructura química de fórmula (I): R1 en la que B es un grupo fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1 , 3] dioxolilo o bifenilo o un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, heteroátomos seleccionados de N, O O S; R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, fenilo, -OR5, -SR5, -NR5R6, -NHCOR5, -CONRsR6, -CN, -NO2, -COOR5 o -CF3 o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático o alicíclico o un grupo heterocíclico; R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o forman juntos un anillo alicíclico; n es un número entero de 0 a 4 ; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CR7-, -CR7=CH-, -CR7R8-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- -NR7-, en la que R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o forman juntos un anillo alicíclico; m es un número entero de 0 a 8; R4 representa un grupo alquilo inferior; D representa un grupo de fórmula i) o ii) i) «0 en las que R9 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; R10 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienílo o cicloalquilo de C3-C7; y R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo o -CH2OH; estando los grupos cíclicos representados por R9 y R10 opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -C02R12 o -NR12R13, en los que R12 y R13 son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos; Q representa un enlace sencillo o un grupo -(¾-, - C¾-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente; incluyendo todos los estereoisómeros individuales y sus mezclas; con la condición de que en los compuestos en los que B es fenilo, R9 es fenilo no sustituido, R10 es fenilo no sustituido o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido, R11 es hidrógeno o hidroxi, la secuencia - (CH2) n-A- (C¾) m- no es metileno, etileno ni propileno. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3 ; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de receptores muscarínicos M3, comprendiendo dichos métodos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Ciertos esteres de 3-pirrolidinol , incluyendo algunos derivados de pirrolidinio, que se encuentran fuera del alcance de la presente invención, han sido descritos en la patente de EE.UU. 2.956.062.
En los compuestos de amonio cuaternario de la presente invención, representados por la fórmula (I) , se asocia un equivalente de un anión (X") con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . X' es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, formiato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato, formiato o metanosulfonato, y todavía más preferiblemente cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato. Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono. En particular se prefiere que dicho grupo alquilo esté representado por un grupo metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo, o butilo incluyendo n-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Los grupos alquilo inferiores opcionalmente sustituidos aquí mencionados incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono como se ha mencionado antes, que pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes . Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada uno puede ser igual o diferente. El o los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o grupos hidroxi o alcoxi. Los grupos alcoxi aquí mencionados son típicamente grupos alcoxi inferiores, es decir grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 , átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramifica y estando opcionalmente sustituida en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada uno puede ser igual o diferente. Los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi . Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos aquí mencionados, a menos que se especifique otra cosa contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y anillos alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 7 átomos de carbono incluyen grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloheptilo. Como se utiliza en la presente memoria un anillo o grupo aromático contiene típicamente de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10, átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y naftalenilo. Un grupo heterocíclico o heteroaromático aquí mencionado es generalmente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5 , 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ptíeridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo. Como se utiliza en la presente memoria un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, generalmente un átomo de flúor, cloro o bromo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo. Más preferiblemente B representa un grupo fenilo, tienilo o pirrolilo. B puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 grupos (R1 a 3) que pueden estar en cualquier posición en el anillo. En los compuestos preferidos de la invención R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, tere-butilo, -CH20H, 3-hidroxipropilo -OMe, -N e2, -NHCOMe, -C0NH2, -CN, -N02, -COOMe o -CF3. En los compuestos más preferidos R1, R2 y R3 son hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi . Generalmente B no está sustituido o está sustituido con un grupo, por ejemplo cuando B es un grupo fenilo puede estar sustituido en la posición 2, 3 ó 4. Ejemplos de grupos fenilo sustituidos que pueden representar B son tolilo incluyendo o-, m- y p-tolilo, 3-cianofenilo, 2-, 3-, y 4-hidroxifenilo y 2-, 3- y 4-fluorofenilo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6, particularmente 1, 2 ó 3 ; y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, -C0-, -NMe-, -0- o -S-. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que A es un grupo -CH2- , -CH=CH- o -0-. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de C3.-C4 y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3 -fenilpropilo, 3- (2-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4-fluorofenoxi) ropilo, 2-benciloxietilo, 3-pirrol-l-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo, 3-tien-2-ilpropilo, 3 -fenilaminopropilo, 3- (metilfenilamino) ropilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 3-o-toliloxipropilo, 3- (2 , 4 , 6-trimetilfenoxi) ropilo, 3- (2 -terc-butil-6-metilfenoxi) propilo, 3- (bifenil-4-iloxi) ropilo, 3- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) -propilo, 3- (naftalen-2-iloxi)propilo, 3- (naf alen-l-iloxi) propilo, 3- (2-clorofenoxi) propilo, 3- (2, 4-difluorofenoxi) propilo, 3- (3-trifluorometilfenoxi) ropilo, 3- (3-cianofenoxi) ropilo, 3- (4-cianofenoxi) ropilo, 3- (3-metoxifenoxi) propilo, 3- (4-metoxifenoxi) propilo, 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi) propilo, 3- (2-carbamoilfenoxi) propilo, 3- (3 -dimetilaminofenoxi) propilo, 3- (4-nitrofenoxi) ropilo, 3- (3-nitrofenoxi)propilo, 3- (4-acetilaminofenoxi) propilo, 3 - (4-metoxicarbonilfenoxi) propilo, 3- [4- (3-hidroxipropil) fenoxi] ropilo, 3 - (2 -hidroximetilfenoxi) propilo, 3- (3-hidroximetilfenoxi) ropilo, 3- (4-hidroximetilfenoxi) propilo, 3- (2-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4-hidroxifenoxi) propilo, 3- (3-hidroxifenoxi) propilo, 4-oxo-4-tien-2 -ilbutilo, 3- (1-metil- [1H] -imidazol-2-ilsulfanil) propilo, 3- (benzotiazol-2-iloxi)propilo, 3-benciloxipropilo, 6- (4-fenilbutoxi) hexilo, 4-fenoxibutilo, 4- (4-fluorofenil) -4-oxobutilo o 4-oxo-4-fenilbutilo . Más preferidos son los compuestos en los que el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de Ci-C4 y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3 -fenilalilo, fenetilo, 3- fenilpropilo, 3 - (3-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4-fluorofenoxi) propilo, 3-tien-2-ilpropilo, 4 -oxo-4 - tien-2 -ilbutilo, 2-benciloxietilo, 3-o-toliloxipropilo, 3- (3-cianofenoxi) ropilo, 3- (me ilfenilamino) ropilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 4- (4-fluorofenil) -4-oxobutilo, 3- (2 -clorofenoxi) propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi) propilo, 3- (4-metoxifenoxi) propilo y 3- (benzo [1, 3] dioxol -5 -iloxi) propilo. Ejemplos de compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de Ci-C4 y otro grupo seleccionado de 3 -fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3 -fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4- fluorofenoxi) propilo, 4- (4-fluorofenil) -4-oxobutilo o 3 -tien-2 -ilpropilo. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que D es un grupo de fórmula i) , y en los que R9 es un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-furilo o 2-furilo, más preferiblemente fenilo, 2-tienilo o 2-furilo; R10 es un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 3-tienilo, ciclohexilo o ciclopentilo, más preferiblemente fenilo, 2-tienilo, ciclohexilo o ciclopentilo; y R11 es un grupo hidroxi . Son también compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que D es un grupo de fórmula ii) y en los que Q es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi . Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) tienen al menos dos centros quirales; uno en el átomo de carbono en la posición 3 del anillo pirrolidinio y otro en el átomo de N del anillo pirrolidinio.
Además dependiendo de la naturaleza del grupo D dichos compuestos pueden también tener un centro quiral adicional en el átomo de carbono de este grupo que está unido a la función éster. Cada uno de estos centros quirales puede tener configuración R o S. Los isómeros individuales y las mezclas de los isómeros entran dentro del alcance de la invención. Puesto que los compuestos tienen uno o más centros quirales, pueden obtenerse como isómeros puros o como mezclas de los diferentes enantiómeros o diastereoisómeros . En la presente invención cuando no se da ninguna indicación de la configuración de un centro quiral ha de entenderse que se hace referencia a la mezcla de todos los posibles isómeros en el centro quiral correspondiente. Cuando se trata de compuestos con una configuración específica en un centro quiral, esto se indica en el nombre del compuesto de la forma siguiente: • cuando se conoce la configuración en el centro quiral, se indica empleando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog, es decir añadiendo la letra R o S al número que especifica la posición del centro quiral en la molécula • cuando el centro quiral tiene una configuración específica que sin embargo se desconoce, se indica uniendo un asterisco (*) al número que especifica la posición del centro quiral en la molécula. Los compuestos particulares de la invención incluyen: Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-meti -1- (2-fenoxietil) pirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-1- (3 -tien-2 -ilpropil) irrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-1- (3-fenoxipropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenilalil)pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil) irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [4- (4-fluorofenil ) -4 -oxobutil] -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de l-etil-3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) ropil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-il-acetoxi) -1-metil-l- (3-pirrol-1-ilpropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- [6- (4-fenilbutoxi) hexil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (2 ciclohexil-2 -fur-2 -il -2 -hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi)propil] -3- (2 ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) - 1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (naftalen-1-ilox ) propil] pirrol dinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (metilfenilamino) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil)pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (benzotiazol-2 iloxi)propil] -3- (2 -ciclohexil -2 -fur-2 -il -2-hidroxiacetoxi) -1-metiIpirrolidinio Bromuro de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (2,4, 6-trimetilfenoxi) propil] irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (2-clorofenoxi) ropil] -3- (2 ciclopentil-2 -hidroxi-2 -fenilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (3-trifluorometilfenoxi) ropil] irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (bifenil-4-iloxi) propil] -3- (2-ciclopentil-2 -hidroxi-2 -fenilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopen.til-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1- [3- (2 , 4 -difluorofenoxi) propil] -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi) ropil] irrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil ) propil] pirrolidinio Bromuro de l-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Bromuro de 1-metil-l- (3-fenoxipropil) -3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi)propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (2-carbamoilfenoxi) propil] -l-metil-3- ( 9H-xanten- 9-i1carboni1oxi) irrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(3-dimetilaminofenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9- ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(4-acetilaminofenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(4-metoxicarbonilfenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato del-metil-1- [3- (4-nitrofenoxi) propil] -3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(4-hidroximetilfenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi ) pirrolidinio Formiato de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi ) -1- [3- ( 3 -hidroxifenoxi) ropil] -1-metilpirrolidinio Cloruro de 1- [3- (4-fluorofenoxi) propil] -3- (2-hidroxi- 2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-1- (3-fenilpropil) irrolidinio Bromuro de 1-metil-l- (3-o-toliloxipropil) -3 - f (9H-xanten-9-ilcarbonil) oxi] pirrolidinio Formiato de 3- { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] oxi} -1-metil-l- (4-oxo-4-fenilbutil) pirrolidinio, y Bromuro de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) pirrolidinio Mezclas particulares de isómeros de los compuestos de la invención incluyen: Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de (3S) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) - 1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2 -fenoxietil) pirrolidinio Bromuro de (3S) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) pirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-tien-2-ilpropil)pirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-meti1-1- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio Bromuro de (3S) -3- (2-Hidroxi-2 , 2-ditien-2- ilacetoxi) - 1-metil-l- {3-fenoxipropil) irrolidinio Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur- 2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur- 2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) irrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) pirrolidinio Bromuro de (3S) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2- fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) pirrolidinio Bromuro de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) pirrolidinio Bromuro de (3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 i1carboniloxi) irrolidinio Bromuro de (3S) -l-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) pirrolidinio Formiato de (3S) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) propil] -1-metilpirrolidinio Formiato de (3R) -3- { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9 il) carbonil] oxi} -1-metil-l- (4 -???-4-fenilbutil) pirrolidinio Cloruro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-l- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil)pirrolidinio Formiato de (3R) -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -3 (2-hidroxi-2 , 2 -di ien-2 -ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Formiato de (3R) -1- [3- (3-cianofenoxi) ropil] -3- (2 ciclohexil-2-fur-2 -il-2 -hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Formiato de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (naftalen-1-iloxi) propil] irrolidinio Cloruro de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3-(metilfenilamino) propil] pirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi)propil] -3- (2-ciclohexil-2 -fur-2 -il-2 -hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi)propil] -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metilpirrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)propil] irrolidinio Cloruro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) propil] pirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (2-clorofenoxi) propil] -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-me ilpirrolidinio Bromuro de 3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi) propil] pirrolidinio, y Bromuro de (3R) -1- (2-benciloxietil) -3- (2-ciclohexil-2 -fur-2 -il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio. Isómeros individuales de los compuestos de la invención incluyen: Bromuro de (1*, 3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -l-metil-1- (2 -fenoxietil ) irrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -l-metil-1- (2 -fenoxietil) pirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3S) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -l-metil-1- (2-fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3S) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -l-metil-1- (2-fenoxietil) pirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -l-metil-1- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -l-metil-1- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3S) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetoxi] -l-metil-1- (3-fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3S) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetoxi] -l-metil-1- (3-fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -l-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9- ilcarboniloxí 5 pirrolidinio (tü st.ereoi¾^fes;o X) Bromxo de (1*, 3R) -l-we il-l-fenetil-3- C9H-xantert-9-ilcerbstóloodJpim idinio ídiastereoisómero 2} arorruro de (1*, 3 ) -3- (2-Mcta^-2,2-dítis^2-ilacetod) -l-rastil-1- (3-fenilalil}pinQliíJinlo (diasterecasérrEro l) BTOOÍEO de (1*, 3 } -3- (2-hidKtri-2, 2-diti -2-ilacete-xi) -1-mecil-l- (3-femlalil)pixroli Ir.io (diastersois6m»ro 2) O-QKUKO de <l*, 3B.J -1- .4- -4-ewnbwtil) -3- {2-hidrGxi-2 , -ditien-2-ila etoxi ) - 1 -raet i lpirr&l idi ni o (di ag e ¾oiaótre«¾ 1) daotta de (i* , 3S) -i- {3 - (4 -f luorofenceiJísticpil] -3 - (2 -hidrcod. -2 , 2-ditien-2-ilacetaxi) -l-raetilpir-^idinio (diaste?«oisómsno l) Cloruro de (i*, 3S) -1- [3- (<t-f luorofenaxilprcpil] -3- {2-hidcoxi-2 , 2-dLtlen-2-ila.cetoxi) -l-me^ilpirrolictimo (dias ereoisámsio 2} Brercura de <l* 3S>-3- (2- tdic^-2,2^t im-2-iliK^ 0-i>-a-netil-l-(3-fex-ilpiopil}piiTOlixtLnio ídias ereoisómro 1} Bronuro de ti*, 3S)-3- (2- ^.xi-2,2-diti¾i-2-ilacetoxi) -1-iretil-l- (diastereoistítrero 2} Brceuro de (1*, 3R) -3- [ (2) -2-ciclopea*iI-2- dkeB-±-2-fen±l-aeaecs L] -l-roe il-l- (3-faagiáp¾cpil>p- TOX.¾inio ídiasteraoisfionea» 1> Bromuro c¾ (1*, 3R) -3- 1 (2R) -2^iclc¾)entil-2-hito^- -£endl-a etoxi] -i-wefcil-l- (i-f^aoopi pJ-Jpirrolidiitto ídias e-reoiaómsrc 2) Bran.ro de U*, 3R) -i- f3- (bem»[i,3 <3ác9Col-5-ila^} rio l3.I -l-metil -3- [ (9H-xa ten-9-ilca3r oiiil) caci] pirrolidinio Cc¾iaster«oiaáinero 1) owe .il-3- [ (9H-:w^t^~S-il 3art»nil)Qri}p^ idias ereoiséitiero 2} Bromuro de {1*. 3S) -1-metil-l- (3-0-tolilotó)prt¾>il) -3- [ (diastsreoisónero l) , Bromuro- e¾ {1*, 35) -l-rcetil-l- (3-o-tolilojdprapíl) -3- E (9H-xantm-S-±lcarbctól)<^Jptea»li4toio fdfctS-feearecascrosTO 2} -3- f <2R) -2- (dias ereoisóme.ro U , CIOEUTO de (1*. 3R) -1- [3- (bifenil-4-iloacÍ)prc(5il} -3- í <2 ) -2- (c&astereois&ré-ío 2) , aronuro de <1*, 3R) -3- [ Í2R) -2-ciclqpea il-2-hidimi-2-fenilacetaxi] -l-rae il-l- [3- (5,6(7,e-tetreútttdrma-£talea-2-ilcra.)prc¥5il]pártolid±riio (diastereoisótnero 1} , y BEOttum de *, 3¾-3- U2¾ -2-e¿c_l pe^l-2-tód3-«(i-2-f nilacetGoti] -i-metil-1- [3- {5, 6,7, 8 -tettraMdraoaf talen- 2 - fdiaetereoisómsrc 2) . De acuercJo con otra realización, la presente invención prgporciom proceditrienbaa para preparar los nuárvoe derrvadoe de pirrolidinio de f&oiula (1} . Estos cenguestos puecten prepararse siguienao dos procedimientos <ülerentes, ilustrados a continuación cano wé ado (a) y mé oé <h) . Siguiendo el método (a) , los ccnpuestos de fórmula (I) se obtienen por reacción de un agente ds ailquilaciLói- de fórnula B.4-W con Método a R1 Siguiendo el método (b) , los compuestos de fórmula (I) se preparan por reacción de un agente de alquilación de fórmula (IV) con los compuestos intermedios de fórmula (III) . Método b R1 0) En las fórmulas (I), (II), (III) y (IV), m, n, A, B, D, Rl, R2 , R3 y R4 y X" son como se han definido antes. En las fórmulas (IV) y R4-W, W representa cualquier grupo eliminable adecuado, tal como un grupo X como se ha definido antes para los compuestos de fórmula (I) . Preferiblemente, representa un grupo X. Cuando W representa un grupo distinto de X, la sal de amonio cuaternario de fórmula (I) se produce a partir del producto del método (a) o (b) por una reacción de intercambio de acuerdo con los métodos estándar para sustituir el anión W" por el anión X" deseado . Los métodos (a) y (b) pueden llevarse a cabo por procedimientos experimentales conocidos de síntesis convencional, o utilizando métodos de extracción en fase sólida, que permiten la preparación en paralelo de varios compuestos . Los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización. Los compuestos intermedios de fórmula (II) utilizados en el método (a) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) como se muestra en el método (c) siguiente .
Método c R1 En las fórmulas (II), (V) y (VI), m, n, A, B, D, Rl, R2 y R3 son como se han definido antes. 5 Los ésteres de pirrolidinol de fórmula (II) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, un éster de fórmula (II) se trata con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido oxálico, fumárico, maleico, tartárico, succínico o clorhídrico. 0 Los ésteres de pirrolidinol de fórmula (II) que tienen uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros. Los diastereoisó eros de los compuestos de fórmula (II) pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización. Ciertos compuestos de fórmula (II) son nuevos y entran en el alcance de la presente invención. En particular: éster (3R) -1- (2-fenoxietil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético éster (3R) -1- (3-fenoxipropil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético éster (3R) -1- (3-tien-2-ilpropil ) pirrolidin-3-?lico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético, y éster (3R)-1- fenetilpirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético. Los compuestos de fórmula (III), utilizados en el método (b) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII) como se describe en el método (d) , ilustrado a continuación. Método d (V) (Vil) 0») En los compuestos de fórmulas (V), (III) y (VII), D y R4 son como se han descrito antes para los compuestos de fórmula (I); y L en la fórmula (V) representa un grupo eliminable. Por ejemplo, L puede ser un átomo de cloro, un grupo imidazol-l-ilo o un grupo alcoxi inferior, tal como un grupo metoxi.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden prepararse por métodos descritos en la bibliografía como se muestra más adelante en la sección experimental . Los ásteres de pirrolidinol de fórmula (III) que tienen uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles, isómeros individuales y mezclas de estereoisómeros . Los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (III) pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización. Los compuestos de fórmula (VI) , descritos en el método (c) pueden prepararse por reacción de un agente de alquilación de fórmula (IV), en la que W es un halógeno o un éster sulfonato, con el correspondiente pirrolidinol de fórmula (VIII), como se ilustra en el método (e) siguiente. Método e R1 En las fórmulas (IV) y (VI), m, n, A, B, Rl, R2, R3 y son como se han definido anteriormente. Ciertos compuestos de fórmula (VI) son nuevos y entran dentro del alcance de la presente invención. En particular: (3R) -1- (3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ol y (3R) -1- (3 -tien-2-ilpropil) pirrolidin-3 -ol . Los compuestos de fórmula (VII) , descritos en el método (d) , que no están comercialmente disponibles pueden prepararse por síntesis de acuerdo con métodos generales, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con el correspondiente agente de alquilacion, o por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con el correspondiente aldehido y un agente reductor. Un ejemplo particular se describe como método (f) en la parte experimental. Ejemplos de compuestos de fórmula (VIII) que están comercialmente disponibles son pirrolidin-3-ol , (3R) -pirrolidin-3-ol , (3S) -pirrolidin-3-ol . Los compuestos de fórmula (IV) , que no están comercialmente disponibles han sido preparados por síntesis de acuerdo con métodos generales. Por ejemplo, los compuestos en los que n es 0 y A es uno de -O-, -S- o -NR7, en donde R7 es como se ha definido anteriormente, se obtuvieron por reacción del derivado de alcohol, tiol o amina correspondiente o su sal de sodio o potasio con un agente de alquilación de fórmula Y-(CH2)m-W, en la que es como se ha definido antes e Y puede ser un átomo de halógeno o un éster sulfonato. Otros ejemplos son compuestos de fórmula (IV), en la que n es al menos 1, que se sintetizaron a partir del derivado de alcohol correspondiente de fórmula (IX) por métodos muy conocidos en la técnica.
R1 R2 Los siguientes ejemplos de preparación están destinados a ilustrar, pero no a limitar los procedimientos experimentales antes descritos. Método (a) . Preparación de los compuestos de fórmula (I) Método (b) . Preparación de los compuestos de fórmula (I) Método (c) . Preparación de los compuestos de fórmula (II) Método (d) . Preparación de los compuestos de fórmula (III) Método (e) . Preparación de los compuestos de fórmula (VI) y Método (f) . Preparación de los compuestos de fórmula (VII) .
Las estructuras de los compuestos obtenidos se confirmaron por """H-RMN y E . Los espectros de RMN se tomaron utilizando un instrumento Varían 300 MHz o Bruker DPX-250. Se expresan los desplazamientos químicos como partes por millón (d) del tetrametilsilano de referencia interno. La pureza de los compuestos se determinó por HPLC, utilizando cromatografía en fase inversa en un instrumento Waters . Las medidas de las rotaciones ópticas se realizaron utilizando un Polarímetro PERKI -ELMER 241 MC y se produjeron iones moleculares por espectrometría de masas por ionización por electropulverización en un instrumento Hewlett Packard. Los experimentos con HPLC-EM semipreparativas se realizaron en un instrumento Gilson equipado con una bomba binaria (bomba de pistón Gilson 321) ; un desgasificador de vacío (Gilson 864) un inyector-colector de fracciones (manipulador de líquidos Gilson 215) ; dos módulos de inyección, analítico y preparativo (Gilson 819) ; una válvula (Gilson Valvemate 7000) ; un divisor 1/1000 (Acurate de LC Packings) ; una bomba de reposición (Gilson 307) ; un detector por matriz de diodos (Gilson 170) y un detector para EM (un Thermoquest Finnigan aQa, un espectrómetro de masas cuadrupolar con modos de ionización ES y APCI) . El instrumento HPLC-EM fue controlado por un ordenador personal de IBM.
Método (a) Ejemplo 6 Preparación de bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-tien-2-ilpropil)pirrolidinio Se disolvieron 0,3 g (0,00069 mol) de éster (3R)-1- (3 -tien-2-ilpropil) irrolidin-3 -ílico del ácido 2-hidroxi- , 2-ditien-2-ilacético (compuesto intermedio 1-3) en 4 mi de acetonitrilo y 6 mi de CHCl3. A esta solución se añadieron 3,45 mi (0,00345 mol) de una solución 1 M de bromuro de metilo en acetonitrilo. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante 24 , se evaporaron los disolventes. Se añadió éter al residuo y la mezcla se agitó hasta obtener un sólido. Este sólido se trató con éter varias veces, se filtró y se lavó con éter. El rendimiento fue 0,34 g (93,2%) del compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros . ^-RMN: mezcla de diastereoisomeros 55:45. 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 1, 95-2,20 (m, 3H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 2,80-2,90 (m, 1H) , 2,94 y 3,10 (s, 3H) , 3,20-3,45 (m, 2H) , 3,45-3, 95 (m, 4H) , 5,52 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 7,40-7,55 (m, 3H) . EM [M-Br] + : 448 Ejemplo 9 Preparación de bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 1) Ejemplo 10 Preparación de bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 2) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, se prepararon 1,6 g de una mezcla de dos estereoisó eros de bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-1- (3-fenoxipropil) pirrolidinio (compuesto descrito en el Ejemplo 8) a partir de éster (3R) -1- (3-fenoxipropil) irrolidin-3-£lico del ácido 2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético, compuesto intermedio 1-2, y una solución 1 M de bromuro de metilo en acetonitrilo. El compuesto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice realizando una elución en gradiente utilizando como eluyente cloroformo más isopropanol (50 ? 100%) . Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron dando los dos compuestos del epígrafe. La estructura se confirmó por RM . Diastereoisómero 1 (primer diastereoisómero eluido) , se obtuvieron 0,628 g (80,1% basado en un único isómero). p.f.: 86,2-89,6°C. 1H-RMN: : diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) ^-RMN (DMSO-d6) : d 2,10-2,30 (m, 3H) , 2,65-2,80 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,50-3,65 (m, 3H) , 3,70-3,85 (m, 2H) , 3,85-3,95 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 5,54 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,50-7,55 (m, 3H) . EM [M-Br] + : 458 (* Configuración no asignada) Diastereoisómero 2 (segundo diastereoisómero eluido) 0,559 g (71,3% basado en un único isómero), p.f.: 87,1-89,0°C ^•H-RMN: diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) . ¦""H-RMN (DMSO-dg) : d 2,05-2,30 (m, 3H) , 2,65-2,80 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 3,40-3,55 (m, 2H) , 3,55-3,80 (m, 3H) , 3,95 (m, 3H) , 5,55 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,05-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 3H) . EM [M-Br]+: 458 (* Configuración no asignada) . Método (b) Ejemplo 7 Preparación de bromuro de 3- (2 -hidroxi-2, 2 -ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil)pirrolidinio Se disolvieron 0,66 g (0,002 mol) de éster 1-metilpirrolidin-3-£lico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2- ilacético (compuesto intermedio 1-7) en 9 mi de CHC13 y 6 mi de acetonitrilo . Se añadieron 1,6 mi de 3 - (bromopropoxi) benceno (2,15 g, 0,01 mol) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se evaporaron los disolventes. Se añadió éter al residuo y la mezcla se agitó hasta obtener un sólido. El sólido se trató varias veces con éter, se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue 0,75 g (69,4%) del compuesto del epígrafe como una mezcla de 4 estereoisómeros . p.f.: 55,3-56, 8°C. """H-RMN : mezcla de diastereoisómeros 56:44. ^i-RMN (DMSO-ds) : d 2,05-2,30 (m, 3H) , 2,60-2,80 (m, 1H) , 2,96 y 3,12 (s, 3H) , 3,40-3,50 (m, 1H) , 3,50-3,82 (m, 4H) , 3,85-4,0 (m, 2H) , 4,0-4,10 (m, 1H) , 5,52 (m, 1H) , 6,90-7,01 (m, 5H) , 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,42-7,52 (m, 3H) EM [M-Br] + : 458 Ejemplo 4 Preparación del bromuro de (1*,3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2 -fenoxietil) pirrolidinio (diastereoisómero 1) Ejemplo 5 Preparación de bromuro de (1*,3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2 -fenoxietil) irrolidinio (diastereoisómero 2) Se disolvieron 2 g (0,00618 mol) de éster (3R)-1-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacético (compuesto intermedio 1-5) en 40 mi de THF y se añadieron 1,86 g (0,00927 mol) de (2 -bromoetoxi) benceno. La mezcla se llevó a reflujo durante 81 horas y se agitó 64 horas a temperatura ambiente . Durante este procedimiento se añadieron 2,46 g más de (2 -bromoetoxi) benceno (0,0122 mol) en varias porciones. Después de este tiempo se filtró la mezcla de reacción y el sólido obtenido se lavó con THF y éter. Este sólido (1,5 g) se trató con THF a la temperatura de reflujo durante 30 min, se filtró sin enfriamiento y se lavó con THF y éter dando 0,850 g (52,5%, basado en un único isómero) del diastereoisómero 1. Las aguas madres de la primera filtración se llevaron a reflujo durante 40 horas más. Se filtró el sólido formado (diastereoisómero 1) y la solución obtenida se diluyó con éter dando un residuo oleoso. Los disolventes se separaron por vertido y el residuo oleoso se disolvió en CHC13. Esta solución se evaporó dando 801 mg de una espuma parda que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente CHCl3/isopropanol (50:50) . Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron dando 0,47 g (29% basado en un único isómero) del diastereoisómero 2. Diastereoisómero 1. (Primer diastereoisómero obtenido) . p.f.: 198, 8-199, °C.
^-RMN , diastereoisomero 1, 95:5. ^-RM (DMSO-d6) : d 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,65-2,82 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 3,60-3,90 (m, 5H) , 3,95-4,05 (m, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 5,56 (m, 1H) , 6,95-7,05 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,42 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 3H) . E [M-Br]+: 444 (* Configuración no asignada) Diastereoisomero 2. (Segundo diastereoisomero obtenido) p.f .. : 85, 9-87, 6°C 1H-RMN: diastereoisomero 2, 95:5 ^-RMN (D S0-d6) : d 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,65-2,85 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 3,62-3,72 (m, 1H) , 3,78-3,90 (m, 4H) , 3,97-4,04 (m, 1H) , 4,45 (m, 2H) , 5,55 (m, 1H) , 6,98-7,03 (m, 5H) , 7,12-7,16 (m, 2H) , 7,32-7,37 (m, 2H) , 7,50-7,52 (m, 3H) .
EM [M-Br]+: 444 (* Configuración no asignada) Ejemplo 11 Preparación de bromuro de (1*, 3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-ilcarbonil-oxi)pirrolidinio (diastereoisomero 1) Ejemplo 12 Preparación de bromuro de (1*, 3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-ilcarbonil-oxi)pirrolidinio (diastereoisomero 2) Se disolvieron 0,7 g (0,00226 mol) de éster (3R)-1-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (compuesto intermedio 1-8) en 15 mi de THF y se añadieron 0,63 g (0,46 mi, 0,0034 mol) de (2 -bromoetil ) benceno . La mezcla se llevó a reflujo durante 96 horas y se agitó 72 horas a la temperatura ambiente. Durante este proceso se añadieron 1,26 g más de (2 -bromoetil) benceno (0,92 mi, 0,0068 mol) en varias porciones. Después de este tiempo se filtró la mezcla de reacción y el sólido obtenido se lavó con THF y éter. El rendimiento fue 0,301 g (53,7%, basado en un único isómero) del diastereoisómero 1. La estructura fue confirmada por ^-RMN. Se evaporaron las aguas madres y el residuo oleoso (0,450 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice realizando una elución en gradiente como eluyente cloroformo más isopropanol (25 ? 85%) . Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron dando 0,193 g (34,5% basado en un único isómero) del diastereoisómero 2. Diastereoisómero 1. (Primer diastereoisómero obtenido) p.f . : 232, 3-233, 1°C HPLC: diastereoisómero 1 , 92,5:7,5 ¦""H-RM (DMSO-dg) : d. 2,0-2,15 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,0-3,10 (m, 2H) , 3,45-3,75 (m, 5H) , 3,85-3,92 (m, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 5,36 (m, 1H) , 7,10-7,50 (m, 13H) .
EM [ -Br] + : 414 (* Configuración no asignada) .
Diastereoisómero 2. (Segundo diastereoisómero obtenido) p.f.: 79,6-81,2°C. HPLC: diastereoisómero 2 , 98,8:1,2 1H-RMN (DMSO-d6) : d. 2,0-2,10 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 1H) , 3,0-3,10 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,45-3,55 (m, 2H) , 3,55-3,75 (m, 3H) , 3,85-3,92 (ra, 1H) , 5,24 (s, 1H) , 5,38 (m, 1H) , 7,0-7,15 (m, 4H) , 7,25-7,50 (m, 9H) . EM [M-Br] + : 414 (* Configuración no asignada) . Ejemplo 29 Fonaiato de (3R) -3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] oxi}-l-metil-l- (4-oxo-4-fen.ilbutil)pirrolidinio Se llevaron a reflujo durante 20 días 0,575 g (1,858 mmol) de éster (3R) -l-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico (Compuesto intermedio 1-10) y 1,018 g (5,576 mmol) de 4-cloro-l-fenilbutan-l-ona en 6 mi de THF. A continuación, se evaporó el THF. El residuo oleoso obtenido (234 nng) se purificó por HPLC-EM preparativas dando 65 mg (7%) del compuesto del epígrafe (mezcla de dos estereoisómeros) como formiato. EM [M-HCOO"] + : 456. Condiciones usadas en la purificación por HPLC-EM: Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 µp? 19 x 100 mm, aters.
Fase móvil: A (H20 HCOO H4 al 0,1%, pH=3) y B (AcN HCOONH4 al 0,1%, pH=3) ( (*) : Configuración no asignada) . Método (c) Los compuestos de fórmula (V) que son esteres metílicos pueden prepararse por métodos típicos de esterificación descritos en la bibliografía a partir del ácido carboxílico correspondiente, o siguiendo los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO 01/04118 A2, o de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía: FR 2012964; Larsson. L et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308; Nyberg, . et al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596; Cohén, V.I. et al . J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329; E. Atkinson et al. J. Med. Chem. (1977), 20 (12), 1612-1617. Compuesto intermedio 1-1 Preparación de éster (3R) -1- (2-fenoxietil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacético Se disolvieron 1,33 g de éster metílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético (0,0052 mol) en 40 mi de tolueno. A esta solución se añadieron 1,08 g (0,0052 mol) de (3R) -1- (2-fenoxietil) irrolidin-3-ol (compuesto intermedio I-15) y 0,104 g (0,0026 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral) . La mezcla se agitó 30 min a la temperatura ambiente, se llevó a reflujo durante 45 minutos y a continuación se llevó a reflujo con separación continua del destilado durante 1,5 horas y adición de tolueno cuando fuera necesario. La mezcla enfriada se extrajo con HCl 2N, la capa acuosa se alcalinizó con K2C03 y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 y se evaporó proporcionando 1,77 g de un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol/NHOH (200:8:1). Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron proporcionando 1,22 g del producto del epígrafe en forma de un aceite (54,7%) . Este producto se solidificó por formación de la sal oxalato. Sal oxalato del éster (3R) -1- (2-fenoxietil)pirrolidin-3-ílico del ácido 2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacético: 1,03 g (0,0024 mol) de la base libre se trataron con ácido oxálico (0,216 g, 0,0024 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido blanco que se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue 0,91 g (73,4%). p.f. :134°C ""¦H-RMN (DMSO-de) : d ..1,80-1,95 (m, 1H) , 2,20-2,35 (m, 1H) , 2,90-3,25 (m, 5H) , 3,25-3,35 (m, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 5,33 (m, 1H) , 6,95-7,0 (m, 5H) , 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7, 45-7, 50 (m, 2H) . EM [M+l]+: 430 El éster metílico del ácido 2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacético puede prepararse como se ha descrito en Nyberg, K. et al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596. Compuesto Intermedio 1-2 Preparación del éster (3R)-l-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-£lico del ácido 2 - idroxi-2 , 2 -ditien-ilacético Preparado como se ha descrito en el compuesto intermedio 1-1 a partir del éster metílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacético y de (3R)-l-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ol (compuesto intermedio 1-16) . El rendimiento fue 0,85 g (49%) del producto del epígrafe en forma de un aceite. Una porción de este producto se solidificó por formación de la sal oxalato. Sal oxalato del (3R) -1- (3-fenoxipropil) pirrolidin-3 -ílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético : se trataron 0,3 g (0,000676 mol) de la base libre con ácido oxálico (0,060 g, 0,00067 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido que se separó por filtración y se lavó con éter. El rendimiento fue 0,24 g (67%) . p.f . :115, 6-117, 2°C · ^-RMN (DMSO-ds) : d.. 1,90-2,05 (m, 3H) , 2,20-2,40 (m, 1H) , 2,90-3,25 (m, 5H) , 3,40-3,50 (m, 1H) , 4,0 (t, 2H) , 5,38 (m, 1H) , 6,90-7,0 (m, 5H) , 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 2H) . EM [M+l]+: 444 Compuesto intermedio 1-3 Preparación del éster (3R) -1- (3-tien-2-ilpropil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético Preparado como se ha descrito en el compuesto intermedio 1-1 a partir del éster metílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético y (3R) -1- (3-tien-2-ilpropil) pirrolidin-3-ol (compuesto intermedio 1-17) . El rendimiento fue 0,83 g (49,1%) del producto del epígrafe en forma de un aceite. Se solidificó una porción de este producto por formación de la sal oxalato. Sal oxalato del éster (3R) -1- (3-tien-2-ilpropil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacético : 0,3 g (0,00069 mol) de la base libre se trató con ácido oxálico (0,062 g, 0,00069 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido que se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue 0,27 g (75%). p.f . : 112,6-114,1 °C """H-RMN (DMS0-d6) : d 1,80-2,05 (m, 3H) , 2,20-2,40 (m, 1H) , 2,70-3,0 (m, 4H) , 3,0-3,30 (m, 3H) , 3,40-3,55 (m, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 6,85-7,05 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 8-10 (banda ancha, 3H) . EM [M+l]+: 434 Compuesto intermedio 1-4 Preparación de éster (3R) -1-fenetilpirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético Preparado como se ha descrito en el compuesto intermedio 1-1 á partir del éster metílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético y (3R) -1-fenetilpirrolidin-3 -ol (compuesto intermedio 1-18). El rendimiento fue 0,98 g (50,5% del producto del epígrafe). p.f.: 114, 3-115, 7°C ¦"¦H-R (CDC13) : 5 1,85-1,95 (m, 1H) , 2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H) , 2 , 62 -2 , 82 (m, 6H) , 2,85-3,0 (m, 1H) , 4,92 (singlete ancho, 1H, OH), 5,35 (m, 1H) , 6,92-7,0 (m, 2H) , 7,15-7,35 (m, 9H) EM [M+l]+: 414 Método (d) La preparación de los derivados ésteres metílicos de fórmula (V) ha sido descrita en el método (c) . Compuesto intermedio 1-5 Preparación del éster (3R) -l-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético Se disolvió 1 g del éster metílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético (0,0039 mol) en 30 mi de tolueno. A esta solución se añadieron 0,394 g (0,0039 mol) de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ol (compuesto intermedio 1-19) y 0,078 g (0,00195 mol) de H a (dispersión al 60% en aceite mineral) . La mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, se llevó a reflujo durante 1 hora y a continuación se llevó a reflujo con separación continua del destilado durante 2 horas, añadiendo tolueno de nueva aportación cuando fuera necesario. La mezcla enfriada se extrajo con HCl 2N, se lavó la capa acuosa con un pequeño volumen de acetato de etilo, se alcalinizó con K2C03 sólido y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El rendimiento fue 0,73 g (58%) del producto del epígrafe (estructura confirmada por 1H-RMN) . Este producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol/NH4OH (200:8:1). Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe, p.f.: 84°C. XH-RM (D SO-dg) : d. 1,62-1,75 (m, 1H) , 2,10-2,32 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 6,95-7,0 (m, 2H) , 7,05-7,15 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H, OH), 7,45-7,50 (m, 2H) . EM [M+l]+: 324 Compuesto intermedio 1-6 Preparación del éster (3S) -l-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético Preparado como se ha descrito en el compuesto intermedio 1-5 a partir de 0,98 g (0,00385 mol) de éster metílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético en 30 mi de tolueno, 0,39 g (0,00385 mol) de (3S) -l-metilpirrolidin-3-ol (compuesto intermedio 1-20) y 0,108 g (0,0027 mol) de H a (dispersión al 60% en aceite mineral) . El rendimiento fue 0,31 g (25%) del producto del epígrafe, p.f . : 84°C 1H-RMN (DMSO-d6) : d (Equivalente a 1-5) EM [ +l]+: 324 Compuesto intermedio 1-7 Preparación del éster l-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético Preparado como se ha descrito en el compuesto intermedio 1-5 a partir de éster metílico del ácido 2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacético y l-metilpirrolidin-3 -ol (comercialmente disponible). El rendimiento fue 0,96 g (30%).
"""H-RM (DMSO-dg) : d (Equivalente a 1-5) EM [M+l]+: 324 Compuesto intermedio 1-8 Preparación del éster (3R) -l-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 9H-xanten-9-carboxílico Se disolvieron 2 g de ácido 9H-xanten-9-carboxílico (0,0088 mol) en 30 mi de CHC13 (etanol libre). La solución se enfrió a 0°C y se añadió 1,08 mi (0,0123 mol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. La mezcla se agitó y dejó calentar hasta la temperatura ambiente . Después de una hora a esta la temperatura se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHC13 y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El sólido obtenido (2,19 g) se disolvió en 20 mi de CHC13 y se añadió a una solución de 0,975 g (0,0097 mol) de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ol (compuesto intermedio 1-19) en 15 mi de CHC13 enfriado a 0-5°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche . Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en tolueno y se extrajo con HC1 2N. La capa acuosa se alcalinizó con K2C03 y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad proporcionando 2,53 g (93%) del producto del epígrafe en forma de aceite. ^-RMN (CDC13) : d. 1,65-1,85 (m, 1H) , 2,05-2,42 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,45-2,60 (m, 1H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 5,0 (s, 1H) , 5,05-5,20 (m, 1H) , 7,0-7,25 (m, 4H) , 7,25-7,40 (m, 4H) . [M+l]+: 310 Este producto se alcalinizó por formación de la sal oxalato. Sal oxalato del éster (3R) -l-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9H-xanten-9-carboxílico : se trataron 2,53 g (0,0082 mol) de la base libre con ácido oxálico (0,74 g, 0, 0082 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido que se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue 2,48 g (75,8%). p . f . : 155, 0-155, 8°C. EM [M+l]+: 310 Compuesto intermedio 1-9 Preparación de éster (3S) -l-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9H-xanten-9-carboxílico Este compuesto se preparó como se ha descrito en Compuesto intermedio 1-8 partiendo del ácido 9H-xanten-9-carboxílico y (3S) -l-metilpirrolidin-3-ol (Compuesto intermedio 1-20). La sal oxalato del éster (3S) -1-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9H-xanten-9-carbox£lico se preparó como se ha descrito para la sal oxalato del Compuesto intermedio 1-8. El éster l-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (sal sulfato) está descrito por B.V. Franko et al., en J. Med. Pharm. Chem. , (1960), 2 (5), 523-540. Compuesto intermedio 1-10 Preparación de éster (3R) -l-metilpirrolidin-3-ílico del ácido 9 -hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico Se disolvieron 0,980 g (0,0041 mol) de éster metílico del ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico en 30 mi de tolueno. A esta solución se añadieron 0,412 g (0,0041 mol) de (3R) -l-metilpirrolidin-3 -ol (Compuesto intermedio 1-19) y una cantidad catalítica de Na(0) y la mezcla se llevó a reflujo usando un sistema Dean-Stark durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrío y se extrajo con HC1 2N. La capa acuosa se alcalinizo con K2CO3 y se extrajo con AcOEt (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta sequedad dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo más isopropanol ( 0%- 20%) . Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron obteniéndose 0,390 g (31%) del compuesto del epígrafe en forma de aceite. XH-R M (CDC13) : d. 7,65 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7,43 -7,37 (m, 2H) , 7,33 - 7,27 (m, 2H) , 5,11 (m, 1H) , 2,65 - 2,59 (ra, - 1H) , 2,26 - 2,17 (m, 3H) , 2,07-1,93 (m, 1H) , 1,99 (s, 3H) , 1, 57 - 1,45 (m, 1H) . E [M+l]+: 310 El éster metílico del ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico se preparó a partir de ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico por un método típico de esterificación. Compuesto intermedio 1-11 Preparación de éster (3R) -l-metilpirrolidin-3 -ílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Se disolvieron 5,0 g (0,021 mol) de éster metílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético en 150 mi de tolueno anhidro . A esta solución se añadieron 2,12 g (0,021 mol) de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ol (Compuesto intermedio 1-19) y 500 mg (0,021 mol) de H a y la mezcla se llevó a reflujo usando un sistema Dean-Stark durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrío y se extrajo con HCl 2N. La capa acuosa se alcalinizó con K2C03 y se extrajo con AcOEt (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta sequedad obteniéndose un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo más isopropanol ( 0%-> 10%) . Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron obteniéndose 1,37 g (21%) del compuesto del epígrafe en forma de aceite. """H-RM (CDCI3) : d 7,38 (s, 1H) , 6,37 - 6,30 (m, 2H) , 5,30 - 5,22 (m, 1H) , 2,87 - 2,58 (m, 3H) , 2,50 - 2,10 (m, 3H) , 2,36 y 2,32 (s, 3H) , 1,93 - 1,62 (m, 4H) , 1,38 - 1,07 (m, 7H) . EM [M+l]+: 308 El éster metílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético se preparó como se describe en WO 02/053564 A2. Compuesto intermedio 1-12 Preparación de éster l-etilpirrolidin-3-ílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Se disolvió 1 g (0,0042 mol) de éster metílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético en 12 mi de EtOH y se añadieron 6 mi de una solución de NaOH 2N. Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. A continuación, se evaporó el EtOH y el residuo se acidificó con HCl al 10%. La solución acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se reunieron, se secaron y se evaporaron hasta obtener un residuo (ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2- hidroxiacético) que se utilizó sin más purificación. El ácido obtenido se disolvió en DMF anhidro (12 mi) y se añadieron 0,817 g (0,005 mol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol . La mezcla se agitó durante lh a la temperatura ambiente. A continuación la sal de sodio de l-etilpirrolidin-3-ol (preparada por adición de HNa (0,llg, 0,0046 mol) se añadió a una solución de 1-etilpirrolidin-3-ol (0,531g, 0,0046 mol) en 5 mi de DMF anhidro) . Después de agitar 15 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con agua y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y se secaron. Después de eliminación del disolvente, el producto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo más isopropanol ( 5%-> 15%) . El rendimiento fue 460 mg (34% con relación al éster metílico de partida) del compuesto del epígrafe . ""¦H-RM (CDC13) : d 1, 05 - 1, 45 (m, 10H) , 1, 60 - 2, 10 (m, 4H) , 2, 10 - 2, 35 (m, 2H) , 2, 40 - 2, 75 (ra, 5H) , 2, 85 - 3, 0 (m, 1H) , 3, 76 (bs, OH, 1H) , 5, 27 (m, 1H) , 6, 30 - 6, 40 (m, 2H) , 7, 39 (s, 1H) . EM [M+l]+: 322 El éster metílico del ácido 2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacético se preparó como se describe en WO 02/053564 A2. El l-etilpirrolidin-3 -ol está comercialmente disponible . Compuesto intermedio 1-13 Ester (3R) -l-metilpirrolidin.-3-ílico del ácido (2R) -2 -ciclopenil-2 -hidroxi-2 - fenilacético Se disolvieron 0,545 g (0,0025 mol) de ácido (2R) - 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético en 8 mi de DMF anhidro. A esta solución se añadieron 0,481 g (0,003 mol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla obtenida se añadió a una suspensión de (3R) -1-metilpirrolidin-3 -ol (Compuesto intermedio 1-19, 0,531 g, 0, 0046 mol) y H a (0,065 g, 0,0027 mol) en 3 mi de DMF anhidro. Después de agitar 26 h a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo dos veces con Et20. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y se secaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CHC13 más isopropanol 0%-^10%) obteniéndose 450 mg (60%) del compuesto del epígrafe en forma de aceite. 1H-RM (CDC13) : d. 7, 60 - 7, 56 (m, 2H) , 7, 29 - 7, 15 (m, 3H) , 5, 19 - 5, 11 (m, 1H) , 3, 77 (bs, OH, 1H) , 2, 92 - 2, 79 (m, 1H) , 2, 79 - 2, 16 (m, 5H) , 2, 26 (s, 3H) , 1, 85 - 1, 72 (m, 1H) , 1, 61 - 1, 18 (m, 8H) . EM [M+l]+: 304 El ácido (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético se preparó como se describe en WO 02/053564 A2. Compuesto intermedio 1-14 Ester l-etilpirrolidin-3-£lico del ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetico Se disolvieron 0,655 g (0,00297 mol) de ácido (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético en 8 mi de DMF anhidro. A esta solución se añadieron 0,580 g (0,0036 mol) de 1, 1' -carbonildi midazol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla obtenida se añadió a una suspensión (enfriada a 0°C) de 1-etilpirrolidin-3-ol (0,390 g, 0,0033 mol) y H a (0,078 g, 0,0033 mol) en 4 mi de DMF anhidro. Después de agitar 15 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo tres veces con Et20. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y se secaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CHC13 más isopropanol 0%->5%) obteniéndose 610 mg (65%) del compuesto del epígrafe en forma de aceite. Hí-RMN (CDC13) : d 1, 05 -1, 15 (m, 3H) , 1, 25 - 1, 95 (m, 10H) , 2, 10 - 2, 35 (m, 1H) , 2, 40 - 3, 0 (m, 6H) , 3, 79 (bs, 1H, OH), 5, 23 (m, 1H) , 7, 24-7, 36 (m, 3H) , 7, 65-7, 67 (m, 2H) . EM [M+l]+: 318 El ácido (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético se preparó como se describe en WO 02/053564 A2.
El l-etilpirrolidin-3-ol está comercialmente disponible . Método (e) Compuesto intermedio 1-15 Preparación de (3R) -1- (2- fenoxietil) pirrolidin-3 -ol Se disolvieron 0,5 g (0, 0057 mol) de (3R) -pirrolidin-3-ol (comercialmente disponible) en 15 mi de acetonitrilo. A esta solución se añadieron 1,32 g (0,0065 mol) de (2 -bromoetoxi) benceno, 0,095 g (0,00057 mol) de KI y 1,57 g de (0,114 mol) de K2C03. Esta mezcla se agitó durante 72 h a la temperatura ambiente. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadió CHC13 al residuo y la solución obtenida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó obteniendo 1,43 g de un aceite. Este producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/NH4OH (90:10:1). El rendimiento fue 1,08 g del compuesto del epígrafe (91,5%). EM [M+l]+: 208 1H-RMN (CDC13) : d.1.80 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.75-3.10 (m, 4H) , 4.10 (t, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 6.95 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) . (3R) -1- (2-fenoxietil) pirrolidin-3-ol está descrito en el documento WO 9625417 Al.
Compuesto intermedio 1-16 Preparación de (3R) -1- (3- fenoxipropil) pirrolidin- 3 -ol Preparado como el compuesto intermedio 1-15 a partir de (3R) -pirrolidin-3-ol (comercialmente disponible) y (3-bromopropoxi ) benceno . El rendimiento fue 2,26 g (71,3%) del compuesto del epígrafe . EM [ +l]+: 222 ¦""H-RMN (CDC13) : d.1.75 (ra, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 2.10-2.40 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2.60-2.80 (m, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 4.0 (t, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 6.90 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) . Compuesto intermedio 1-17 Preparación de (3R) -1- (3-tien-2 -ilpropil)pirrolidin- 3-ol Preparado como el compuesto intermedio 1-15 a partir de (3R) -pirrolidin-3 -ol (comercialmente disponible) y 2- (3-bromppropil) tiofeno. El rendimiento fue 1,02 g (85%) del compuesto del epígrafe. EM [ +l]+: 212 Hl-RMN (CDCI3) : d 1.65-2.0 (m, 3H) , 2.10-2.35 (m, 2H) , 2.40-2.60 (m, 3H) , 2.70 (m, 1H) , 2.80-3.0 (m, 3H) , 4.35 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.90 (m,lH), 7.10 (m, 1H) . Compuesto intermedio 1-18 Preparación de (3R) -1-fenetilpirrolidin-3-ol Preparado como el compuesto intermedio 1-15 a partir de (3R) -pirrolidín-3-ol (comercialmente disponible) y (2-bromoetil) benceno. El rendimiento fue 0,91 g (83,5%) del compuesto del epígrafe . EM [M+l]+: 192 1H-RMN (CDC13) : d.1.65-1.85 (m, 1H) , 2.10-2.40 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.65-2.90 (m, 5H) , 2.90-3.05 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 7.10-7.40 (m, 5H) . El l-fenetilpirrolidin-3-ol está descrito en Zhu, Y-Q . et al, Yao Hsueh Hsueh Pao (1981), 16(3), 199-210. Método (f) Compuesto intermedio 1-19 Preparación de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ol Se disolvieron 15 g (0,172 mol) de (3R) -pirrolidin-3 -ol (comercialmente disponible) en 240 mi de MeOH. Esta solución se enfrió a 10-15 °C y se añadieron en pequeñas porciones formaldehído (124,5 mi de una solución al 36% en agua, diluido con 125 mi de MeOH) y NaBH (16,27 g, 0,43 mol) , alternativamente durante 1 h, manteniendo la temperatura a 10-15°C. Después de 20 min la mezcla se calentó a la temperatura ambiente y la reacción continuó durante una hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2N, se agitó durante 20 minutos y se neutralizó con NaHC03 sólido. Se evaporaron el MeOH y la mayor parte del agua y el residuo se diluyó con una pequeña cantidad de agua, se alcalinizó con K2CO3 sólido y se extrajo exhaustivamente con CHC13. Se reunieron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2S04. Se evaporó el CHCl3 dando un aceite que se purificó por destilación de Kugelrohr a presión reducida (0,2-0,3 tnbar, 50-60°C en estufa) dando 14,91 g (85,6%) del producto del epígrafe . 1H-RMN (CDC13) : d. 1, 60-1,80 (m, 1H) , 2,10-2,40 (m, 5H) , 2,40-2,70 (m, 2H) , 2,75-2,95 (m, 1H) , 4,20-4,40 (m, 1H) , 4,40-4,50 (bs, 1H, OH) . Una muestra de 1 g de este material se trató con 1,5 g de ácido (2R, 3R) -tartárico en MeOH/éter obteniendo 2,3 g de la sal tartrato [cc]D= +10,6° (c=l, E2O)1. 1 [a]22 D = +11,1° (c=9,57, H20) , Sleevi et al. J.Med. Chem., (1991), Vol 34, n°4, 1314-1328). Compuesto intermedio 1-20 Preparación de (3S) -l-metilpirrolidin-3-ol Preparado como el compuesto intermedio 1-19 a partir de 2 g de (3S) -pirrolidin-3 -ol (comercialmente disponible). El rendimiento fue 1,65 g (71,1%) de un aceite amarillo pálido que no necesariamente tuvo que purificarse por destilación. Este material se trató con 2,5 g de ácido (2S,3S)-tartárico en MeOH/éter obteniendo 3,65 g de la sal tartrato [cc]D = -11,3° (c=l, H20)2. 2 [a]22 D = -11,5° (c=l, H20) , Sleevi et al. J.Med. Chem., (1991), Vol 34, n°4, 1314-1328). También incluidas en el alcance de la presente invención están las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de pirrolidinio de fórmula (I) asociado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente a la composición se le da una forma adecuada para administración oral . Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, para formar la composición de esta invención son muy conocidos per se y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración de la composición. Las composiciones de esta invención se adaptan pre eriblemente para administración oral. En este caso, la composición para administración oral puede tomar forma de comprimidos, comprimidos con cubierta pelicular, líquido para inhalación, polvo para inhalación y aerosol para inhalación; conteniendo en todos los casos uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden usarse en las preparaciones de la composición incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que sean compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desean. Los comprimidos o comprimidos con cubierta pelicular pueden contener convenientemente entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg de principio activo. Las composiciones para inhalación pueden contener entre 1 ig y 1000 xq, preferiblemente de 10 µg a 800 \xq de principio activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de fórmula (I) depende del efecto y duración del tratamiento deseados; las dosis para adultos están generalmente comprendidas entre 3 mg y 300 mg al día en el caso de comprimidos y 10 ]ig a 800 µ? al día en el caso de composición para inhalación. Acción farmacológica Los resultados de la fijación a los receptores muscarínicos humanos y del ensayo de broncoespasmo en cobayas, se obtuvieron como se describe a continuación. Estudios en los receptores muscarínicos humanos. La fijación de [3H] -NMS a receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo con Waelbroeck et al (1990) , Mol. Pharmacol . , 38: 267-273. Se realizaron los ensayos a 25°C. Se utilizaron preparaciones de membranas procedentes de células Kl de ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas que expresan los genes de los receptores muscarínicos M3 humanos. Para determinación de CI5o, las preparaciones de las membranas se pusieron en suspensión en DPBS hasta una concentración final de 89 pg/ml para el subtipo M3. La suspensión de las membranas se incubó con el compuesto tritiado durante 60 min. Después de incubación, la fracción de la membrana se separó por filtración y se determinó la radiactividad fijada. Se determinó la fijación no específica por adición de atropina 10"4 M. Se analizaron al menos seis concentraciones por duplicado para generar curvas de desplazamiento individuales. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención tienen altas afinidades para los receptores muscarínicos M3 , preferiblemente receptores muscarínicos humanos. Así, la CI50 de los compuestos preferidos de la invención es inferior a 35 nM. Los compuestos más preferidos, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 8 descritos a continuación, tienen una CI50 inferior a 20 nM. Ensayo del broncoespasmo en cobayas Los estudios se realizaron de acuerdo con H. Konzett and F. óssler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74. Se nebularizaron soluciones acuosas de los agentes que se van a ensayar y se inhalaron a cobayas machos ventilados y anestesiados (Dunkin-Hartley) . Se determinó la respuesta bronquial a la inoculación de acetilcolina intravenosa antes y después de la administración del fármaco y los cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos se expresaron como porcentaje de la inhibición del broncoespasmo. Los compuestos de la presente invención inhiben la respuesta de broncoespasmo a la acetilcolina con alta potencia y una prolongada duración de acción. De los resultados antes descritos los expertos en la técnica pueden entender fácilmente que los compuestos de la presente invención tienen excelente actividad antimuscarínica M3 y por tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que está implicado el receptor muscarínico M3 , incluyendo trastornos respiratorios como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurológica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida por el vago. La presente invención proporciona así un compuesto de fórmula (I) o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprende un compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento de un ser humano o animal por terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales . La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables que comprende un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal . Además, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden utilizarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo dicho método administrar a un paciente humano o animal que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprenda un compuesto de fórmula (I) · Además, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden utilizarse en combinación con otros fármacos eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo con agonistas ß2, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o inhibidores del leucotrieno D4 (LTD4) , para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. La presente invención será ilustrada mejor con los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente para ilustración y no han de considerarse como limitativos de la invención.
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l-fenitilpirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcl de cuatro estereoisómeros de acuerdo con el método (b) partir del compuesto intermedio 1-7. El rendimiento de la etapa final fue 90 mg (30%) . E [M-CF3C00]+ : 428 Ejemplo 2 Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil- 1- fenetilpirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-4. El rendimiento de la etapa final fue 0,31 g (84,7%). p.f.: 143, 7-158, °C HPLC: mezcla de diastereoisómeros 44:56. ^¦H-RMN (DMSO-de) : d 2,10-2,30 (m, 1H) , 2,65-2,85 (m, 1H) , 3,02-3,15 (m, 2H) , 3,05 y 3,23 (s, 3H) , 3,40-3,85 (m, 5H) , 3,90-4,05 (m, 1H) , 5,57 (m, 1H) , 6,90-6,95 (m, 1H) , 7,0-7,05 (m, 1H) , 7,05-7,22 (m, 2H) , 7,25-7,42 (m, 5H) , 7,42-7,60 (m, 3H) EM [M-Br]+ : 428 E exnplo 3 Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) -pirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-1. El rendimiento de la etapa final fue 0,47 g (81,6%). p.f . : 54,9-65,3°C. 1H-RMN: mezcla de diastereoisómeros 50:50. """H-RMN (DMSO-d6) : d 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,70-2,82 (m, 1H) , 3,05 y 3,21 (s, 3H) , 3,64-4,10 (m, 6H) , 4,40 y 4,46 (m, 2H) , 5,56 (m, 1H) , 6, 97-7,04 (m, 5H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H) , 7,48-7,54 (m, 3H) EM [M-Br]+ : 444 Ejemplo 4 (descrito en el método (b) ) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) -pirrolidinio (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El rendimiento de la etapa final fue 0,85 g (52,5% basado en un único isómero) . p.f.: 198, 8-199,4°C. 1H- MN: diastereoisómero 1, 95:5 XH-R N (DMSO-dg) : d 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,65-2,82 (m, 1H) , 3,20 (S, 3H) , 3,60-3,90 (m, 5H) , 3,95-4,05 (m, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 5,56 (m, 1H) , 6,95-7, 05 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,42 (m, 2H) , 7,45-7,60 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 444 (* Configuración no asignada) Ejemplo 5 (descrito en el método (b) ) Bromuro de (1*,3R) -3- (2- idroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) -pirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El rendimiento de la etapa final fue 0,47 g (29% basado en un único isómero) . p.f.: 85,9-87,6°C ^U-RM : diastereoisómero 2, 95:5 ^-RM (DMSO-d6) : d 2,10-2,25 (m, 1H) , 2,65-2,85 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 3,62-3,72 (m, 1H) , 3,78-3,90 (m, 4H) , 3,97-4,04 (m, 1H) , 4,45 (m, 2H) , 5,55 (m, 1H) , 6,98-7,03 (m, 5H) , 7,12-7,16 (m, 2H) , 7,32-7,37 (m, 2H) , 7,50-7,52 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 444 (* Configuración no asignada) Ejemplo 6 (descrito en el método (a) ) Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) - 1-metil-l- (3-tien-2-ilpropil) -pirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-3. El rendimiento de la etapa final fue 0,34 g (93,2%). ^?-???: mezcla de diastereoisómeros 55:45 ¦""H- MM (DMSO-de) : d 1,95-2,20 (m, 3H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 2, 80-2, 90 (m, 1H) , 2 , 94 y 3,10 (s, 3H) , 3,20- 3,45 (m, 2H) , 3,45-3,95 (m, 4H) , 5,52 (m, 1H) , 5,90-7,05 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 7,40-7,55 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 448 Ejemplo 7 (descrito en el método (b) ) Bromuro de 3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-1- (3-fenoxipropil) -pirroli-dinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de cuatro estereoisómeros de acuerdo con el métodos (b) a partir del compuesto intermedio 1-7. El rendimiento de la etapa final fue 0,75 g (69,4%). p.f.: 55,3-56í8°C. ^H-RMN, mezcla de diastereoisómeros 56:44 ^-R (D SO-de) : d 2,05-2,30 (m, 3H) , 2,60-2,80 (m, 1H) , 2,96 y 3,12 (s, 3H) , 3,40-3,50 (m, 1H) , 3,50-3,82 (m, 4H) , 3,85-4,0 (m, 2H) , 4,0-4,10 (m, 1H) , 5,52 (m, 1H) , 6,90-7,01 (m, 5H), 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,42-7,52 (m, 3H) EM [ -Br]+ : 458 · Ejemplo 8 Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil) -pirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-2. El rendimiento de la etapa final fue 0,21 g (70%) . HPLC: mezcla de diastereoisómeros 59:41 ¦""H-RM (DMSO-d6) : d .2 , 05-2 , 30 (m, 3H) , 2,65-2,80 (m, 1H) , 3,0 y 3,15 (s, 3H) , 3,40-3,50 (m, 1H) , 3,50-3,85 (m, 4H) , 3,85-4,0 (m, 2H) , 4,0-4,10 (m, 1H) , 5,55 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,45-7,55 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 458 Ejemplo 9 (descrito en el método (a) ) Bromuro de (1*,3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil) -pirrolidinio (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-2. El rendimiento de la etapa final fue 0,628 g (80,1% basado en un único isómero) . p.f.: 86,2-89,6°C. 1H-RM : diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) ^-RMN (DMSO-dg) : d 2,10-2,30 (m, 3H) , 2,65-2,80 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,50-3,65 (m, 3H) , 3,70-3,85 (ra, 2H) , 3,85-3,95 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 5,54 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 2H) , 7,50-7,55 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 458 (* Configuración no asignada) Ejemplo 10 (descrito en el método (a) ) Bromuro de (1*#3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenoxipropil) -pirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (a) a partir del compuesto intermedio 1-2. El rendimiento de la etapa final fue 0,559 g (71,3% basado en un único isómero) . p.f.: 87,1-89,0°C. ""H-RMN: diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) ^-H-RMN (DMS0-d6) : d ..2,05-2,30 (m, 3H) , 2,65-2,80 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 3,40-3,55 (m, 2H) , 3,55-3,80 (m, 3H) , 3,95 (m, 3H) , 5,55 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 5H) , 7,05-7,20 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 3H) . EM [M-Br]+ : 458 (* Configuración no asignada) Ejemplo 11 (descrito en el método (b) ) Bromuro de (1* , 3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) irrolidinio (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-8. El rendimiento de la etapa final fue 0,301 g (53,7% basado en un único isómero) . p.f . : 232,3-233,l°C HPLC: diastereoisómero 1 , 92,5:7,5 1H-RMN (DMSO-d6) : d 2,0-2,15 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,0-3,10 (m, 2H) , 3,45-3,75 (m, 5H) , 3,85-3,92 (m, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 5,36 (m, 1H) , 7,10-7,50 (m, 13H) . EM [M-Br]+: 414 (* Configuración no asignada) Ejemplo 12 (descrito en el método (b) ) Bromuro de (1*, 3R) -l-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-8. El rendimiento de la etapa final fue 0,193 g (34,5% basado en un único isómero) . p.f.: 79,6-81,2°C.
HPLC: diastereoisomero 2 , 98,8:1,2 """H-RMN (DMSO-dg) : d. 2,0-2,10 (m, 1H) , 2,55-2,70 (m, 1H) , 3,0-3,10 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,45-3,55 (m, 2H) , 3,55-3,75 (m, 3H) , 3,85-3, 92 (m, 1H) , 5,24 (s, 1H) , 5,38 (m, 1H) , 7,0-7,15 (m, 4H) , 7,25-7,50 (m, 9H) . EM [M-Br] +: 41 (* Configuración no asignada) Ejemplo 13 Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenilalil) -pirrolidinio (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 2 h. La purificación por cromatografí en columna (gel de sílice, eluyente: CH2C12 más isopropanol 30%->80%) dió 358 mg (44,2%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisomero eluido) . 1H-RMN: diastereoisomero 1 (diastereoisomero 2 no observado) 1H-RMN (D SO-d6) : d 7,60 - 7,50 (m, 5H) , 7,44 - 7,34 (m, 3H) , 7,16 - 7,12 (m, 2H) , 7,02 - 6,98 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,57 - 6,45 (m, 1H) , 5,55 (m, 1H) , 4,24 (d, 2H) , 4,0 - 3,96 (m, 1H) , 3,74 - 3,64 (m, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 2,79 - 2,67 (m, 1H) , 2,23 - 2,12 (m, 1H) . E [M-Br]+: 440 (* Configuración no asignada) Ejemplo 14 Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3 -fenilalil) -pirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 2 h. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CH2C12 más isopropanol 30%- 80%) dió 160 mg (19,8%) del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) . XH-RMN : diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) 1H-R N (DMSO-dg) : d 7,58 - 7,49 (m, 5H) , 7,45 - 7,36 (m, 3H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,02 - 6,97 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,51 - 6,39 (m, 1H) , 5,56 (m, 1H) , 4,05 (d, 2H) , 3,93 - 3,72 (m, 3H) , 3,64 - 3,53 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 2,80 - 2,71 (m, 1H) , 2,24 - 2,13 (m, 1H) . EM [M-Br] + : 440 (* Configuración no asignada) Ejemplo 15 Cloruro de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (4-oxo-4-tien-2- ilbutil) pirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 7 días. La purificación del producto por varios lavados con THF a la temperatura de reflujo dio 120 mg (8%) del compuesto del epígrafe (mezcla de dos estereoisómeros) . HPLC: mezcla de diastereoisómeros 38:62 ^-RMN (DMSO-d6) : d 8,06 - 7,98 (m, 2H) , 7,60 (s, OH, 1H) , 7,52 - 7,45 (m, 2H) , 7,30 - 7,25 (m, 1H) , 7,18 -7,11 (m, 2H) , 7,02 - 6,95 (m, 2H) , 5,51 (m, 1H) , 4,02 -3,00 (m, 8H) , 3,15 y 3,00 (s, 3H) , 2,78 - 2,65 (m, 1H) , 2,23 - 1,96 (m, 3H) . EM [M-C1]+: 476. Ejemplo 16 Cloruro de (1*, 3R) -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] - 3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5.
El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 13 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%->90%) dio 187 mg (25%) del compuesto del epígrafe (sólo se eluyo un diastereoisomero) . ¦"¦H-RM : diastereoisomero 1 """H-R (D SO-de) : d 8,10-8,04 (m, 2H) , 7,55-7,51 (m, 3H) , 7,38 (t, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 5,53 (m, 1H) , 3,95-3,70 (m, 3H) , 3,65-3,35 (m, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2,79-2,64 (m, 1H) , 2,22-2, 02 (m, 3H) . EM [M-C1]+: 488 (* Configuración no asignada) Ejemplo 17 Cloruro de (1*, 3S) -1- [3- (4-fluorofenoxi)propil] -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-me ilpirrolidinio (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-6. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 11 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%- 85%) dió 309 mg (41,5%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisomero eluido) . 1H-RMN: diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) """H-RMN (DMSO-dg) : d 7 , 54 - 7 , 51 (m, 3H) , 7,17 -7,11 (m, 4H) , 7,03 - 6,93 (m, 4H) , 5,53 (m, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 3,95 - 3,38 (m, 6H) , 2,98 (s, 3H) , 2,80 - 2,67 (m, 1H) , 2,24 - 2, 12 (m, 3H) . EM [M-C1]+: 476. (* Configuración no asignada) Ejemplo 18 Cloruro de (1*, 3S) -1- [3- (4-fluorofenoxi)propil] -3-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio I-6. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 11 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%->85%) dio 62 mg (8,5%) del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) . """H-RMN: diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) . ""¦H-RMN (DMSO-dg) : d 7,49 - 7,47 (m, 3H) , 7,19 - 7,10 (m, 4H) , 6,99 - 6,92 (m, 4H) , 5,54 (m, 1H) , 3,98 - 3,88 (m, 3H) , 3,75 - 3,61 (m, 3?) , 3,50 - 3,40 (m, 2?) , 3,14 (s, 3?) , 2,79 - 2,64 (m, 1?) , 2,23 - 2,06 (m, 3H) . EM [M-C1]+: 476. (* Configuración no asignada) Ejemplo 19 Bromuro de (1*, 3S) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenilpropil) -pirrolidinio (diastereoisómero 1} Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-6. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 8 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%-^60%) dió 250 mg (31,2%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisómero eluido) . 1H-RMN: diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) . ^-RMN (DMS0-d6) : 5 7,46 - 7,44 (m, 3H) , 7,29 - 7,13 (m, 5H) , 7,10 - 7,05 (m, 2H) , 6,96 - 6,92 (m, 2H) , 5,45 (m, 1H) , 3,85 - 3,77 (m, 1H) , 3,71 - 3,31 (m, 5H) , 2,87 (s, 3H) , 2,71 - 2,58 (m, 1H) , 2,54 (t, 2H) , 2,13 - 1,90 (m, 3H) . EM [M-Br] + : 442 (* Configuración no asignada) Ejemplo 20 Bromuro de (1*, 3S) -3- (2-hidroxi-2, 2 -ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l- (3 -fenilpropil) pirrolidinio (diastereoisomero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-6. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 8 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%- 60%) dió 169 mg (20,8%). del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisomero eluido) .
¦""H-RM : diastereoisomero 2 (diastereoisomero 1 no observado) . 1H-RiyiN (DMSO-ds) : d 7,54 - 7,51 (m, 2H) , 7,50 (s, OH, 1H) , 7,36 - 7,22 (m, 5H) , 7,16 (dd, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,03 - 6,98 (m, 2H), 5,53 (m,.lH), 3,93 - 3,85 (m, 1H) , 3,73 - 3,24 (m, 7H) , 3,09 (s, 3H) , 2,77 - 2,62 (m, 1H) , 2,18 - 2,09 (m, 1H) , 2,03 - 1,89 (m, 2H) .
EM [M-Br]+: 442. (* Configuración no asignada) Ejemplo 21 Bromuro de (3R) -1- (2-benciloxietil) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio (mezcla 1 de estereoisómeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 5 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%-»50%) dió 169 mg (53,0%) del compuesto del epígrafe (primera mezcla eluida de estereoisómeros) . ^-RM : mezcla de estereoisómeros XH-RM (DMS0-d6) : d 7,62 ( , 1H) , 7,37 - 7,32 (m, 5H) , 6,43 - 6,39 (m, 2H) , 6,01 (s, OH, 1H) , 5,43 (m, 1H) , 4,54 (m, 2H) , 3,94 - 3,20 (m, 8H) , 3,10 - 3,05 (d, 3H) , 2,76 - 2,62 (m, 1H) , 2,24 - 1,90 (m, 2H) , 1,74 - 1,57 (m, 3H) , 1,37 - 1,11 (m, 7H) . EM [ -Br]+: 442. Ejemplo 22 Bromuro de (3R) -1- (2-benciloxietil) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio (mezcla 2 de estereoisómeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 5 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHCl3 más isopropanol 10%->50%) dio 125 mg (40,0%) del compuesto del epígrafe (segunda mezcla eluida de estereoisómeros) . ""¦H-RMN: mezcla de estereoisómeros. ^-RMN (DMSO-d6) : d 7,58 (s,lH), 7,35 (m, 5H) , 6,39 (m, 2H) , 6,00 (s, OH, 1H) , 5,44 (m, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 3,91 - 3,20 (m, 8H) , 3,20-3,04 (m, 3H) , 2,65 (m, 1H) , 2,23 -1,86 (m, 2H) , 1,65 (m, 3H) , 1,38 - 1,06 (m, 7H) . EM [M-Br]+: 442. Ejemplo 23 Bromuro de (1*, 3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) irrolidinio (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 63 horas. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2 más isopropanol 10%->30%) dió 248 mg (36,6%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisomero eluido) .
"""H-RMN: diastereoisomero 1 (diastereoisomero 2 no observado) ^-RMN (DMS0-d6) : d 7,59 (d, 2H) , 7,38 - 7,28 (m, 5H) , 6,98 - 6,91 (m, 3H) , 5,85 (s, OH, 1H) , 5,38 (m, 1H) , 4.04 (t, 2H) , 3,91 - 3,51 (m, 6H) , 3,05 (s, 3H) , 2,98 -2,84 (m, 1H) , 2,71 - 2,61 (m, 1H) , 2,25 - 2,07 (m, 3H) , 1,59 - 1, 16 (m, 8H) . EM [ -Br]+: 438 (* Configuración no asignada) Ejemplo 24 Bromuro de (1* 3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-£enoxipropil)pirrolidinio (diastereoisomero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 63 horas. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CH2C12 más isopropanol 10%- 30%) dió 428 mg (62,4%) del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) .
^-RMN: diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) . ^-RMN (DMSO-dg) : d 7,57 (d, 2H) , 7,36 - 7,18 (m, 5H) , 7, 00 - 6,94 (m, 3H) , 5,84 (s, OH, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 4.05 - 3,42 (m, 8H) , 3,13 (s, 3H) , 2,92 - 2,83 (m, 1H) , 2,72 - 2,63 (m, 1H) , 2,20 - 2,08 (m, 3H) , 1,57 - 1,13 (m, 8H) . EM [M-Br] + : 438 (* Configuración no asignada) Ejemplo 25 Bromuro de (1*, 3R) -1- [3- (benzo[l,3]dioxol-5-iloxi)propil] -l-metil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) oxi] pirrolidinio (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-8.
El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 13 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 20%->40%) dió 219 mg (29,7%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisomero eluido) .
^-RMN: diastereoisomero 1 (diastereoisomero 2 no observado) . ¾-RMN (DMSO-de) : d 7,47 (df 2H) , 7,41 - 7,33 (m, 2H) , 7,21 - 7,13 (m, 4H) , 6,82 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,37 (dd, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 5,34 (m, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 3,97 - 3,50 (m, 8H) , 2,95 (s, 3H) , 2,67 - 2,57 (m, 1H) , 2,18 - 2,00 (m, 3H) . EM [M-Br]+: 488 (* Configuración no asignada) Ejemplo 26 Bromuro de (1*, 3R) -1- [3- (benzo[l,3]dioxol-5-iloxi)propil] -l-metil-3- [ (9H-xanten- 9-ilcarbonil) oxi] pirrolidinio (diastereoisómero 2) obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-8. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue13 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 20%- 40%) dio 443 mg (60,3%) del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisomero eluido) .
¦""H-RMN: diastereoisomero 2 (diastereoisomero 1 no observado) ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 7,45 - 7,31 (m, 4H) , 7,18 - 7,09 (m, 4H) , 6,86 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H) , 5,97 (s, 2H) , 5,35 (m, 1H) , 5,25 (s, 1H) , 3,99 - 3,82 (m, 3H) , 3,66 - 3,40 (m, 5H) , 3,11 (s, 3H) , 2,66 - 2,58 (m, 1H) , 2,12 - 1,99 (ra, 3H) . EM [M-Br]+: 488 (* Configuración no asignada) Ejemplo 27 Bromuro de (1*, 3S) -1-metil-l- (3-o-toliloxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbon.il) oxi] pirrolidinio (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-9. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 4 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%->40%) dio 461 mg (37,8%) del compuesto del epígrafe (primer diastereoisómero eluido) . 1H-RMN: diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) . ¾-RMN (DMSO-dg) : d 7,48 - 7,34 (m, 4H) , 7,22 -7,12 (m, 6H) , 6,93 - 6,81 (m, 2H) , 5,35 (m, 1H) , 5,29 (s, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 3,85 - 3,69 (m, 3H) , 3,59 - 3,51 (m, 3H) , 2,96 (s, 3H) , 2,69 - 2,58 (m, 1H) , 2,24 - 2,02 (m, 3H) , 2, 16 (s, 3H) . EM [M-Br]+: 458 (* Configuración no asignada) Ejemplo 28 Bromuro de (1*, 3S) -1-metil-l- (3-o-toliloxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) oxi] -pirrolidinio (diastereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único isómero de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-9. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 4 días. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: CHC13 más isopropanol 10%->40%) dió 704 mg (59,2%) del compuesto del epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) . 1H-RMN : diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) XH-RM (DMSO-d6) : d 7,44 - 7,41 (m, 2H) , 7,34 - 7,24 (m, 2H) , 7,21 - 7,07 (m, 6H) , 6,99 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 5,25 (s, 1H) , 4,01 (t, 2H) , 3,94 - 3,85 (m, 1H) , 3,69 - 3,63 (m, 3H) , 3,48 - 3,41 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 2,71 - 2,56 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,19 - 2,00 (m, 3H) . EM [ -Br]+: 458 (* Configuración no asignada) Ejemplo 29 (descrito en el método (b) ) Formiato de (3R) -3-{ [ (9-hidroxi-9H-fl oren-9-il) carbonil] oxi}-l-metil-l- (4-oxo-4-fenilbutil) pirrolidinio Se pusieron en relujo 0.575 g (1.858 mmol) de éster (3R) -l-metilpirrolidin-3-ilico del ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxilico (intermedio 1-10) y 1.018 g (5.576 mmol) de 4-cloro-l-fenilbutan-l-ona en 6 mi de THF por 20 días. Después de este tiempo el THF fue vaciado y el residuo fue lavado con THF con el fin de eliminar el agente de alquilación. El producto obtenido (234 mg) fue purificado por la preparación de HLPC-MS para dar 65 mg (7%) del compuesto epígrafe (mexcla de dos estereoisomeros) como un formiato. MS [M-HCOO"] + :456. Condiciones usadas en la purificación HPLC-MS: Columna: Symmetry C18, lOOaA 5µp? 19x100 mm, Waters. Fase móvil: A(H20 0.1 % HC00NH4, pH=3) y B (AcN 0.1 % HCOONH4 , pH=3) Ejemplo 30 Cloruro de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-metil-l- [3- (metilfenilamino) propil] pirrolidinio Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 27 días. Purificación por columna cromatografica (silica gel , eluente CHC13 más isopropanol 5%?50%) dio 130 mg (27%) del producto epígrafe (primera mezcla eluida de estereoisomeros) . ¦"¦H- MR: mezcla 1 de estereoisomeros XH- MR (DMSO-de) : d 7.62 (s, 1H) , 7.21-7.15 (m, 2H) , 6.74 (d, 2H) , 6.64 (t, 1H) , 6.42-6.39 (m, 2H) , 6.00 (s, OH, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 3.90-3.30 (m, 6H) , 3.05-3.01 (dos singuletes, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.73-2.59 (m, 1H) , 2.25-1.85 (m, 4H) , 1.73-1.57 (m, 3H) , 1.37-1.06 (m, 7H) . MS [M-CI]+: 455 Ejemplo 31 Cloruro de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-metil-l- [3- (metilfenilamino) ropil] pirrolidinio (mezcla de dos estereoisomeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11.
El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 27 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 5%?50%) dio 125 mg (26%) del producto epígrafe (segunda mezcla eluida de estereoisomeros) .
¦""H-NMR: mezcla 2 de estereoisomeros 1H- MR (DMS0-d6) : S 7.60 (s, 1H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 6.75 (d, 2H) , 6.64 (t, 1H) , 6.41 (m, 2H) , 6.07 (m, OH, 1H) , 5.44 (m, 1H) , 3.94-3.85 (m, 1H) , 3.75-3.32 (m, 5H) , 3.10 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.72-2.60 (m, 1H) , 2.25-1.85 (m, 4H) , 1.73-1.57 (m, 3H) , 1.37-1.02 (m 7H) . MS [M-CI]+: 455 Ejemplo 32 Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi)propil] -3- (2-ciclo exil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-me ilpirrolidino (mezcla 1 de estereoisomero) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 26 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 10%-»70%) dio 46 mg (9.13%) del producto epígrafe (primer mezcla eluida de estereoisomeros) . 1H-NMR : mezcla 1 de estereoisomeros 1H-NMR (DMSO-d6) : d 7.70 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.46-7.39 (m, 2H) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 6.39 (m, 2H) , 5.99 (s, OH, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 4.02 (t, 2H) , 3.90-3.65 (m, 2H) , 3.65-3.20 (m, 4H) , 3.03-3.00 (2 singuletes, 3H) , 2.75-2.55 (m, 1H) , 2.25-1.90 (m, 4H) , 1.80-1.50 (m, 3H) , 1.40-1.01 (m 7H) . MS [M-CI]+: 499 Ejemplo 33 Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi)propil] -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxl) -1-metilpirrolidino (mezcla 2 de estereoisomeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 26 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 10%?70%) dio 167 mg (32.37%) del producto epígrafe (segunda mezcla eluida de estereoisomeros) . XH-NMR: mezcla 2 de estereoisomeros XH-NMR (DMS0-d6) : d 7.69 (d, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.49-7.38 (m, 2H) , 7.27-7.20 (m, 1H) , 6.39 (m, 2H) , 6.01 (s, OH, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.90-3.65 (ra, 2H) , 3.65-3.45 (m, 2H) , 3.45-3.30 (m, 2H) , 3.04-3.00 (dos singuletes, 3H, 2.75-2.55 (m, 1H) , 2.25-1.85 (m, 4H) , 1.73-1.56 (m, 3H) , 1.35-1.01 (m, 7H) . MS [M-CI]+: 499 Ejemplo 34 Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2 -iloxi)propil] -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidino (mezcla 3 de estereoisomeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 26 días. Purificación por columna cromatografica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 10%-»70%) dio 220 mg (41.5%) del producto epígrafe (tercera mezcla eluida de estereoisomeros) .
""¦H-NMR: mezcla 3 de estereoisomeros ^-N R (DMSO-dg) : d 7.71 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.52-7.38 (m, 2H) , 7.25 (t , 1H) , 6.41 (m, 2H) , 6.07-6.04 (dos singuletes, OH, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.95-3.86 (m, 1H) , 3.69-3.30 (m, 5H) , 3.08 (s, 3H) , 2.64 (m, 1H) , 2.25-1.90 (m, 4H) , 1.72-1.56 (m, 3H) , 1.40-1.02 ( , 7H) . MS [M-CI]+: 499 Ejemplo 35 Bromuro de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil)pirrolidino (mezcla 1 de estereoisomeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-12. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 14 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 5%?15%) dio 153 mg (29.2%) del producto epígrafe (primera mezcla eluida de estereoisomeros) . ¦??-? ??: mezcla 1 de estereoisomeros XH- MR (DMSO-d6) : d 7.63 (s, 1H) , 7.40-7.32 (m, 4H) , 7.25-7.20 (ra, 1H) , 6.43-6.38 (m, 2H) , 5.99 (s, OH, 1H) , 5.41 (m, 1H) , 3.87-3.18 (m, 6H) , 3.04 (m, 2H) , 2.66-2.54 35 (m, 1H) , 2.25-1.90 (m, 4H) , 1.73-1.58 (m, 3H) , 1.36-1.05 (m, 1 OH). S [ -Br]+: 472 Ejemplo 36 Bromuro de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3 - fenilsulfanilpropil) pirrolidino (mezcla 2 de estereoisomeros) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-12. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 14 días.
Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 5%-»15%) dio 226 mg (43.8%) del producto epígrafe (segunda mezcla eluida de estereoisomeros) .
¦""H- MR: mezcla 2 de estereoisomeros aH-NMR (DMSO-d6) : d 7.61 (s, 1H) , 7.41-7.32 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 6.40 (m, 2H) , 6.02-6.00 (dos singuletes, OH, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.69-3.26 (m, 5H) , 3.04 (m, 2H) , 2.65-2.55 (m, 1H) , 2.25-1.85 (m, 4H) , 1.73-1.56 (m, 3H) , 1.43-1.02 (m, 10H) . MS [ -Brl]+ : 472 Ejemplo 37 Cloruro de (1*, 3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi)propil] -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metilpirrolidino (diastereoisomero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 4 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 5%-»20%) dio 81 mg (27.7%) del producto epígrafe (primer diastereoisomero eluido) . """H-NMR: diastereoisomero 1 (diastereoisomero 2 no observado) . ^-NMR (DMSO-d5) : d 7.61-7.58 (m, 6H) , 7.42-7.24 (m, 6H) , 7.02 (d, 2?) , 5.82 (s, OH, 1H) , 5.39 (m, 1 H) , 4.12-4.08 (m, 2H) , 3.91-3.55 (m, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 2.95-2.65 (m, 2H) , 2.27-2.09 (m, 3H) , 1.61-1.17 (ra, 8H) . MS [M-C1]+: 514 (*Configuración no asignada) Ejemplo 38 Cloruro de (1*, 3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi) ropil] -3- [ (2R) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metilpirrolidino (dias ereoisómero 2) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 4 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 5%?20%) dio 111 mg (38.3%) del producto epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) . ^- R: diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) . ¦"H-NMR (DMSO-ds) : d 7.58 (d, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.67-6.61 (m, 2H) , 5.81 (s, OH, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.85 (dd, 1H) , 3.79-3.30 (m, 5H) , 3.04 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 2.67-2.62 (m, 5H) , 2.16 (m, 3H) , 1.70-1.23 (m, 12H) . MS [M-Br]+: 492 (*Configuración no asignada) Ejemplo 39 Bromuro de (1*, 3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- [3- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) propi1] pirrolidino (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 5 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 0%-»30%) dio 93 mg (30.6%) del producto epígrafe (primer diastereoisómero eluido) . 1H- R: diastereoisómero 1 (diastereoisómero 2 no observado) . XH-NM (DMS0-d6) : d 7.58 (d, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.67-6.61 (m, 2H) , 5.81 (s, OH, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.85 (dd, 1H) , 3.79-3.30 (m, 5H) , 3.04 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 2.67-2.62 (ra, 5H) , 2.16 (m, 3H) , 1.70-1.23 (m, 12H) . MS [ -Br]+: 492 (?Configuración no asignada) Ejemplo 40 Bromuro de (1*, 3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2- hidroxi-2-fenilacetoxi] -l-metil-l- [3- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2 -iloxi)propil] irrolidino (diastereoisómero 1) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-13. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 5 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 0%?30%) dio 163 mg (54.4%) del producto epígrafe (segundo diastereoisómero eluido) . ¦"¦H- R : diastereoisómero 2 (diastereoisómero 1 no observado) . 1H- MR (DMSO-d6) : d 7.55 (d, 2H) , 7.29 (t, 2H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 6.68-6.63 (m, 2H) , 5.80 (s, OH, 1H) , 5.39 (m, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.89 (dd, 1H) , 3.78-3.30 (m, 5H) , 3.11 (s, 3H) , 2.87 (m, 1 H) , 2.68-2.63 (m, 3H) , 2.19-2.06 (m, 3H) , 1.70-1.03 (m, 12H) . S [M-Br]+: 492 (*Configuración no asignada) Ejemplo 41 Bromuro de 3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi)propil] irrolidino (mezcla 1 de estereoisómero) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-14. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 19 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 0%-20%) dio 202 mg (24.1%) del producto epígrafe (primera mezcla eluida del estereoisómero) .
¦""H-NMR: mezcla 1 de estereoisómero 1H-NMR (DMSO-ds) : d 7.58 (m, 2H) , 7.39-7.24 (m, 3H) , 6.86 (s, 4H) , 5.84 (s, OH, 1H) , 5.38 (m, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 3.92-3.80 (ra, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.69-3.27 (m, 7H) , 2.91 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.07 (m, 3H) , 1.59-1.11 (m, 11H) . MS [ -Br]+: 482 Ejemplo 42 Bromuro de 3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi)propil]pirrolidino (mezcla 2 de estereoisómero) Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-14. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 19 días. Purificación por columna cromatográfica (silica gel, eluente CHC13 más isopropanol 0%?20%) dio 384 mg (46.9%) del producto epígrafe (segunda mezcla eluida del estereoisomero) . ^-NMR: mezcla 2 de estereoisomero 1H-NMR (DMSO-ds) : d 7.57 (d, 2H) , 7.35-7.20 (m, 3H) , 6.88 (s, 4H) , 5.86 (s, OH, 1H) , 5.39 (m, 1H) , 3.98-3.84 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.74-3.30 (m, 7H) , 2.88 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.13-1.96 (m, 3H) , 1.56-1.12 (m, 11H) . S [M-Br] ' : 482 Ejemplo 43 Formiato de (3R) -1- [4- (4-florofenil) -4-oxobutil] -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidino Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-5. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 24 días. Después de este tiempo el THF fue vaciado, y el residuo se lavo con THF a fin de eliminar el agente alquilante. El producto obtenido (88 mg) fue purificado por la preparación en HPLC-MS (usando las condiciones descritas en el Ejemplo 29) para dar 30.1 mg de el compuesto epígrafe (mezcla de 2 estereoisomeros) . MS [M-HCOCf] + :488 Ejemplo 44 Formiato de (3S) -3 - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2- ilacetoxi) -1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -1-metilpirrolidino Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-6. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 19 días. Después de este tiempo el THF se evaporo, y una porción del residuo obtenido se purifico por la preparación en HPLC-MS (usando las condiciones descritas en el Ejemplo 29) para dar 5.0 mg de el compuesto epígrafe (mezcla de 2 estereoisomeros) .
MS [M-HCOCT] +:474 Ejemplo 45 Formiato de (3 ) -1- [3- (3 -cianofenoxi) propil] -3 - (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolid no Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisomeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 25 días. Después de este tiempo el THF se evaporo, y una porción del residuo obtenido se purifico por la preparación en HPLC-MS (usando las condiciones descritas en el Ejemplo 29) para dar 65.6 mg de el compuesto epígrafe (mezcla de estereoisomeros).
MS [M-HCOO"] +:467 Ejemplo 46 Formiato de (3R) -3 - (2 -ciclohexil-2 - fur-2 -il-2 -hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (naftalen-1-iloxi)propil] pirrolidino Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el método (b) a partir del compuesto intermedio 1-11. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 25 días. Después de este tiempo el THF se evaporo, y una porción del residuo obtenido se purifico por la preparación en HPLC-MS (usando las condiciones descritas en el Ejemplo 29) para dar 13.9 mg de el compuesto epígrafe (mezcla de estereoisómeros) . MS [M-HCOO"] + : 492. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y procedimientos para su preparación. Ejemplo 47 Preparación de tina composición farmacéutica: comprimidos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 113,6 mg Celulosa microcristalina 28,4 mg Anhídrido silícico ligero 1,5 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por compresión utilizando un compactador de rodillos para obtener un material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillo, y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se le añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto mezclado se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 trun de diámetro, obteniendo 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso. Ejemplo 48 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos recubiertos Formulación: Compuesto de la presente invención 5,0 mg Lactosa 95,2 mg Almidón de maíz 40,8 mg Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg Polietilenglicol 6000 0,4 mg Dióxido de titanio 1,1 mg Talco purificado 0,7 mg Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución de fijación. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución de fijación se pulverizó sobre la mezcla anterior obteniendo gránulos. Se añadió a los gránulos obtenidos una porción de 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se sometió a una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso. Separadamente, se preparó una solución de revestimiento por suspensión de 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un sistema de alto revestimiento, se revistieron los 3.000 comprimidos antes preparados con la solución de revestimiento dando los comprimidos con cubierta pelicular, cada uno de 154,5 mg de peso. Ejemplo 49 Preparación de una composición farmacéutica: líquido para inhalación Formulación : Compuesto de la presente invención 400 µg Solución salina fisiológica 1 mi Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención en 90 mi de disolución salina fisiológica y la solución se sometió a un volumen total de 100 mi con la misma solución salina, se distribuyó en porciones de 1 mi en ampollas con una capacidad de 1 mi y a continuación se esterilizó a 115 °C durante 30 minutos dando un líquido para inhalación . Ejemplo 50 Preparación de una composición farmacéutica: polvo para inhalación Formulación: Compuesto de la presente invención 200 µg Lactosa 4.000 pg Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa y una porción de 200 mg de esta mezcla se envasó en un inhalador de polvo para utilizar exclusivamente para producir un polvo para inhalación.
Ejemplo 51 Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación Formulación: Compuesto de la presente invención 200 g Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP 8.400 µg 1,1, 1, 2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) 46.810 ug El concentrado de principio activo se preparó disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en 2,0160 g de alcohol etílico. Se añadió el concentrado a un aparato de relleno apropiado. El concentrado de principio activo se distribuyó en un envase para aerosol, se purgó el espacio en cabeza del envase con nitrógeno o vapor HFC-134A (los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se cerró herméticamente con válvula. A continuación se introdujo a presión en el envase herméticamente cerrado 11,2344 g del agente propulsor HFC-134A.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Un compuesto de fórmula (I): (>) caracterizado porque B es un grupo fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1, 3] dioxolilo o bifenilo o un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S; R1, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, fenilo, -OR5, -SR5, -NR5R6, -NHCOR5, -CONR5R6, -CN, -N02, -COOR5 o -CF3 o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático o aliciclico o un grupo heterociclico; R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o forman juntos un anillo aliciclico; n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -(¾-, -CH=CR7-, -CR=CH-, -CR7R8-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y -NR7-, en la que R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno,, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o forman juntos un anillo aliciclico; m es un número entero de 0 a 8; R4 representa un grupo alquilo inferior; D representa un grupo de fórmula i) o ii) i) ¡ en las que R9 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; R10 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo o cicloalquilo de C3-C7; y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo o -CH2OH; estando los grupos cíclicos representados por R9 y R10 opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -C02R12 o -NR12R13, en los que R12 y R13 son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos; Q representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-, - CH2-CH2-, -0-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente; incluyendo todos los estereoisómeros individuales y sus mezclas; con la condición de que en los compuestos en los que B es fenilo, R9 es fenilo no sustituido, R10 es fenilo no sustituido o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido, R11 es hidrógeno o hidroxi, la secuencia - (CH2) n-A- (CH2) m- no es metileno, etileno ni propileno. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1,3] dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo .
  3. 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, tienilo o pirrolilo. 4. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1,
  4. R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, tere-butilo, -CH20H, 3-hidroxipropilo -OMe, - Me2, -NHCOMe, -C0MH2, -CN, -N02, -COOMe o -CF3.
  5. 5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1, R2 y R3 representa cada uno independientemente hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi .
  6. 6.- Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -0- o -S-.
  7. 7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es un grupo -CH2-, - CH=CH- o -0-.
  8. 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de C!-C4 y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2- fenoxietilo, 3-fenilalllo, fenetilo, 3 -fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi) ropilo, 3- (4-fluorofenoxi) propilo, 3-tien-2- ilpropilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 2-benciloxietilo, 3-o-toliloxipropilo, 3 - (3 -cianofenoxi) propilo, 3- (metilfenilamino) ropilo, 3 -fenilsulfanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 4- (4-fluorofenil) -4-oxobutilo, 3- (2-clorofenoxi) propilo, 3 - (2 , 4-difluorofenoxi) ropilo, 3- (4-metoxifenoxi) propilo y 3- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi) propilo.
  9. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de Ci-C y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3- (3-hidroxifenoxi) propilo, 3- (4-fluorofenoxi) propilo, 4- (4-fluorofenil) -4-oxobutilo o 3 -tien-2-ilpropilo .
  10. 10. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque D es un grupo de fórmula i) , y en el que R9 es un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo o 2-furilo; R10 es un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo, ciclohexilo o ciclopentilo; y R11 es un grupo hidroxi .
  11. 11. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque D es un grupo de fórmula ii) , y en el que Q es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi .
  12. 12. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato .
  13. 13. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el carbono en la posición 3 del anillo de pirrolidinio tiene configuración R.
  14. 14. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el carbono en la posición 3 del anillo de pirrolidinio tiene configuración S .
  15. 15. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, caracterizado porque D es un grupo de fórmula i) y el carbono sustituido con R9, R10 y R11 tiene configuración R.
  16. 16. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, caracterizado porque D es un grupo de fórmula i) y el carbono sustituido con R9, R10 y R11 tiene configuración S.
  17. 17. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un único isómero.
  18. 18. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: Trifluoroacetato de 3- (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1 metil-1- (2 -fenoxietil) pirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1 metil-1- (3-tien-2-ilpropil) pirrolidinio Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1 metil-1- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (3-fenilalil) irrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil)pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] 3- (2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de l-etil-3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2-il acetoxi) -1-metil-l- (3-pirrol-l-ilpropil) irrolidinio Trifluoroacetato de 3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- [6- (4-fenilbutoxi) hexil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- (2-benciloxietil) -3- (2 ciclohexil-2-f r-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (3-cianofenoxi) propil] -3- (2 ciclohexil -2 -fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (naftalen-1- iloxi) ropil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (metilfenilamino) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3 -fenilsulfanilpropil ) irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (benzotiazol-2 iloxi) propil] -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1 metilpirrolidinio Bromuro de 3 - (2 -ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) irrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (2,4,6-trimetilfenoxi) ropil] irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (2-clorofenoxi) ropil] -3- (2 ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (3-trifluorometilfenoxi) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3 - (bifenil-4-iloxi) ropil] -3 (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1- [3- (2 , -difluorofenoxi) propil] -1-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -l-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi) ropil] -pirrolidinio Trifluoroacetato de 3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-2- iloxi) propil] pirrolidinio Trifluoroacetato de 3 - (2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi) -1-metil-l- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) ropil] pirrolidinio Bromuro de l-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) pirrolidinio Bromuro de 1-metil-l- (3-fenoxipropil) -3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (benzo [1 , 3] dioxol-5 iloxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (2-carbamoilfenoxi) propil] l-metil-3 - (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(3 dimetilaminofenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de l-[3-(4 acetilaminofenoxi) propil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) irrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (4 metoxicarbonilfenoxi) ropil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato del-metil-1- [3- (4-nitrofenoxi) propil] -3 - (9H-xanten-9-ilcarboniloxi) pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [3- (4-hidroximetilfenoxi) ropil] -l-metil-3- (9H-xanten-9-ilcar-boniloxi) pirrolidinlo Formiato de 3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- [3- (3-hidroxifenoxi)propil] -1-metilpirrolidinio Cloruro de 1- [3 - (4-fluorofenoxi) ropil] -3 - (2-hidroxi- 2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Bromuro de 3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-1- (3-fenilpropil) pirrolidinio Bromuro de 1-metil-l- (3-o-toliloxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) oxi] pirrolidinio Formiato de 3- { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] oxi } -1-metil-l- (4-oxo-4-fenilbutil) pirrolidinio, y Bromuro de 3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) -pirrolidinio
  19. 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: Bromuro de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de (3S) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) - 1-metil-l-fenetilpirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-l- (2 -fenoxietil)pirrolidinio Bromuro de (3S) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-l- (2 -fenoxietil) pirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-l- (3-tien-2-ilpropil) pirrolidinio Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-1- (3 -fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3S) -3 - (2 -Hidroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacetoxi) 1-metil-l- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur 2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) pirrolidinio Trifluoroacetato de (3S) -3- [ (2R) -2-ciclohexil-2-fur 2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-etil-l- (3-fenilsulfanilpropil) irrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3S) -3- [ (2R) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3S) -3- [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 fenilacetoxi] -1-metil-l- (3-fenoxipropil) irrolidinio Bromuro de (3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) pirrolidinio Bromuro de (3S) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) pirrolidinio Formiato de (3S) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2 ilacetoxi) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) propil] -1-metilpirrolidinio Formiato de (3 ) -3- { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9 il) carbonil] oxi } -1-metil-l- (4-oxo-4-fenilbutil) irrolidinio Cloruro de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) 1-metil-l- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil)pirrolidinio Formiato de (3R) -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -3 (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metilpirrolidinio Formiato de (3R) -1- [3- (3 -cianofenoxi) ropil] -3- (2 ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Formiato de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3- (naftalen-1-iloxi) propil] irrolidinio Cloruro de (3R) -3- (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 hidroxiacetoxi) -1-metil-l- [3-(metilfenilamino) propil] pirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi) propil] -3 (2-ciclohexil-2-fur-2-il-2 -hidroxiacetoxi) -1-metilpirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi) ropil] -3 [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metilpirrolidinio Bromuro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-iloxi) propil] pirrolidinio Cloruro de (3R) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metil-l- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil ) ropil] pirrolidinio Cloruro de (3R) -1- [3- (2-clorofenoxi) propil] -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-metilpirrolidinio Bromuro de 3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi] -1-etil-l- [3- (4-metoxifenoxi) propil] pirrolidinio, y Bromuro de (3R) -1- (2-benciloxietil) -3- (2 -ciclohexil-2-fur-2 -il-2 -hidroxiacetoxi) -1 -metilpirrolidinio .
  20. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicaión 1, caracterizado porque es uno de: Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) irrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2 ,2-ditien-2- ilacetoxi) -1-metil-l- (2 -fenoxietil) irrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3S) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (2-fenoxietil) pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3S) -3- (2- idroxi-2,2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (2 -fenoxietil ) irrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetoxi) -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3S) -3 - [ (2R) -2 -ciclopentil-2-hidroxi 2-fenilacetoxi] -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) pirrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3S) -3- [ (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi 2-fenilacetoxi] -1-metil-l- (3 -fenoxipropil) irrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) irrolidinio (diastereoisómero 1) Bromuro de (1*, 3R) -1-metil-l-fenetil-3- (9H-xanten-9 ilcarboniloxi) irrolidinio (diastereoisómero 2) Bromuro de (1*, 3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2 OCT- 13-200415:35 DE : 0033472598431 fi :5555443í F.4'4 - X15 - ilaeetoxi] -x-w&til-l- ídiastereoisómero 1) Bromuro de (i*, 3R)-3-(2- drari-2,2-.lti n-2-ilacetc»-i)-i- metil-l- (3-femlaIil]pirrolidtnio (dLasterecie&nero 2) Cloruro de (1*. 3 ) -1- [4- (4~fla_orof enil) -4-cKobutilj -3- (2- hidro-i-2 , 2-difeien-2-ilacstcnd. ) -l-cnetilpirrolidinio (diaseneDisómero 1) Cloruro de (1*, 3S) -1- [3- (4-fluc¾ fefK»íi}prOpil] -3- (2-hidroxi- 2 , 2-dlt±en-2-ilacetaxi) -1-metilpixrolidinio (diastetxo isómero x) Cloruro de (1*, 3í¾-l-E3-C4-flu3-^en^}r^^ IdiasteresDiaomKto ¾ Bromuro de (1*. 3S)-3-(2-hidbKKi-2.2-dltien-2-ila(¾taxi)-l- metil-l- (diastereoisómero i) Bromuro de (1*, 3S)-3-C2-Mdroxi-2,2-ditien-2-ilacefcoaci)-l- metil-l- (3-fenilpr il)pirrolid±nio (dlasCereoisómaro 2) Bromeo de (1*, 3R) -3- [ (2R) -2-ciclopen^il-2-hidrtad-2-fenll- acex-xx]-l-ma£il-l-(3-ferKBdprpU {dJ^sterBoiscraero i) Eacon to da <1*. 3R) -3- [ (2Ri -2-cicli3paa il-2-ládricD{i-2-f «lil- acetoxi] -I-raecil-l- (3-fena propil)pirrolidinio (diastereoisáuesa 2} ñrcouro de (a*, 3 )-1- [3- [benTO[l(33diaxol-5-ilQxi)prt il] -1- tnetil-3- [ ;¾J-j^ten-9-ilartcnll)oxl]plrrolidinio (diastereoi-sómero 1) Brcmuro de (1*, 3R)-l-f3- metil-3- [ iliasterBois6neEO 2} Bromuro de (1*, 3S) -1-metil-l- (3-o-toliloxiprnpil} -3- OCT-13-S00415:35 DE B033472698431 fí : 55554431 P.1'4 116 - B awjKO de (1*, 3S) -l-raetil-l- [ ( 9H-xanten-9-ilcarbonil ) oxi] pirroldinio ( diastexeoísóniero 2 ) , Cloruro de (1*, 3K}-l-f3-(láfenil-4-ilQ3Cl)propil]-3-[(2R)-2- ciclcpentil-2-hidrojc -2-fenilacetoKiJ-l-metilpirí:olidlnio 5 (diastereoiscmero 1), Cloruro de 1*, 3R) -1- [3- <blf enil-4-ilaxi) ropil] -3- [ (2RJ -2- cicÍopentil-2-hidroxi-2-£^ Bromuro de (1*, 3R)-3-f t28>-2^c^o| iil-2-iiidoxi-2- 10 f nilacetoxi] -l-netil-l- [3- {5, 6, 7 r 8-tetrahidronaf talen-2- iloxi) prtípilJpóiEolidinio ídiestereoisáraero 1) , y Bromuro de (1*, 3í¾-3- f enilacetO i] -lmtetil-1- [3- {5, 6, 7, S-tetra idronaf aien-2- iloxi)propil]pirrolidinio (diastereoisóero 2). 15
  21. 21. - Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula ^I>, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque conqsrende hacer reaccionar un agente de alquilacion de xorraula R4-W con un compuesto intermedio de fórmula en la que mf n, A, B, D, Rl, R2t R3 y R4 son como se Z5 han definido a» la MtarinflSxacW-ft 1 ? ¾ es eliminable adecuado.
  22. 22. - Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (V) (V) en la que D es como se ha definido en la reivindicación 1 y L es un grupo eliminable, con un compuesto de fórmula (VI) R1 n (VI) en la que m, n, A, B, D, Rl, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1.
  23. 23. - Un compuesto de fórmula (II) caracterizado porque es uno de: éster (3R) -1- (2-fenoxietil) pirrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético éster (3R) -1- (3-fenoxipropil ) pirrolidin-3-ilico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético éster (3R) -1- ( 3-tien-2-ilpropil) irrolidin-3-ílico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético, y éster ( 3R) -1-fenetilpirrolidin-3-ilico del ácido 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacético .
  24. 24. - Un compuesto de fórmula (VI) caracterizado porque es uno de (3R) -1- (3-fenoxipropil) pirrolidin-3-ol y (3R) -1- (3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ol.
  25. 25. - Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) , como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un agente de alquilación de fórmula (IV) : R1 (|V> en la que m, n, A, B, D, Rl, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 y W representa cualquier grupo eliminable adecuado, con un compuesto intermedio de fórmula (III) en la que R4 y D son como se han definido en reivindicación 1.
  26. 26. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. - Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3.
  28. 28. - El uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3.
  29. 29.- El uso de conformidad con la reivindicación 28, en el que el estado patológico es una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
  30. 30.- Un método para tratar un sujeto afectado de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3 , caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
  31. 31.- Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el estado patológico es una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal .
  32. 32. - Una combinación de productos, caracterizada porque comprende : (i) un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y (ii) otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal para uso simultáneo, separado o secuencial .
  33. 33. - Una combinación de productos de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque comprende: (i) un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y (ii) un agonista ß2, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de la fosfodiesterasa IV y/o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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