MXPA04000245A - Sintesis de mejoradores de taxol. - Google Patents

Sintesis de mejoradores de taxol.

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Abstract

Se revela un metodo para preparar un compuesto de tiohidrazida de la formula (II) a partir de un compuesto de comienzo de hidracida de la formula (I). El metodo comprende reaccionar el compuesto de comienzo de la formula (I) con un reagente de tionilacion. La tiohidrazida de la formula (II) puede reaccionarse con compuestos de la formula Z-C(O) -Y- C(O) -z o HO-C(O)-Y-C(O)-OH y un agente activante de acido carboxilico para producir el compuesto de la formula (III) que mejora la actividad anticancer del taxol y sus analogos. Las variables R1, R2, R 5, R10, Y y Z son como se definen en las reivindicaciones.

Description

SÍNTESIS DE POTENCIADORES DE TAXOL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/304.318, presentada el 10 de Julio de 2001, los contenidos completos de estas dos solicitudes se incorporan como referencia en este documento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad existen muchos fármacos nuevos que están disponibles para ser usados por los oncólogos en el tratamiento de pacientes con cáncer. Habitualmente, los tumores responden mejor al tratamiento cuando se le administran al paciente fármacos anti-cáncer en combinación que cuando se administran los mismos fármacos de forma individual o secuencial . Una ventaja de este método es que los agentes anti-cáncer a menudo actúan sinergicamente porque las células tumorales se atacan simultáneamente con agentes que tienen múltiples vías de acción. De esta forma, habitualmente es posible conseguir reducciones más rápidas del tamaño del tumor administrando estos fármacos en combinación. Otra ventaja de la quimioterapia de combinación es que es más probable que los tumores se erradiquen completamente y es menos probable que se desarrolle resistencia a los fármacos anti-cáncer que se están usando para tratar al paciente. Una limitación seria de la quimioterapia de combinación es que los agentes anti-cáncer tienen generalmente graves efectos secundarios, incluso cuando se administran individualmente. Por ejemplo, el conocido agente anti-cáncer taxol causa neutroperia, neuropatía, mucositis, anemia, trombocitopenia, bradicardia, diarrea y nauseas.
Desgraciadamente, la toxicidad de los agentes anti-cáncer es generalmente aditiva cuando los fármacos se administran en combinación. Como resultado, generalmente, ciertos tipos de fármacos anti -cáncer no se combinan. Los efectos secundarios tóxicos combinados de aquellos fármacos que se administran simultáneamente pueden poner limitaciones severas a las cantidades que se pueden usar en la combinación. A menudo, no es posible usar suficiente terapia de combinación para conseguir los efectos sinérgicos deseados. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes que puedan mejorar las propiedades deseables de ataque tumoral de los agentes anti-cáncer sin aumentar adicionalmente sus efectos secundarios no deseados, y métodos para sintetizar dichos agen es . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha presentado en las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos en trámite junto con la presente TAXOL ENHANCER COMPOUNDS, presentada el 10 de julio de 2001 (N° de solicitud 60/304.252), TAXOL ENHANCER COMPOUNDS, presentada el 6 de marzo de 2002 (N° de solicitud 60/361.946) y TAXOL ENHANCER COMPOUNDS, presentada el 6 de marzo de 2002 (N° de solicitud 60/361.936) y las publicaciones internacionales correspondientes WO 03/006428 Al y O 03/006430 Al, que ciertos compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] potencian significativamente la actividad anti-cáncer de taxol y de los análogos de taxol . En este documento se incorporan los contenidos completos de estas solicitudes como referencia. En este documento se describen métodos de preparación de estos compuestos potenciadores de taxol . Una realización de la presente invención es un método de preparación de un compuesto de producto de tiohidrazida a partir de un compuesto de partida de hidrazida. El compuesto de partida de hidrazida está representado por la Fórmula Estructural (I) : (0- El compuesto de producto de tiohidrazida está representado por la Fórmula Estructural (II) : En las Fórmulas Estructurales (I) - (II) , ¾ y R2 son, independientemente, un grupo alif tico, un grupo alif tico sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o ¾ y R2 junto con los átomos de de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático condensado opcionalmente con un anillo aromático. Cuando R2 es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, entonces R5 es un grupo protector de hidrazina; y cuando R2 es un grupo alif tico o alif tico sustituido, entonces R5 es -H o un grupo protector de hidrazina. R10 es -H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido (preferiblemente -H o un grupo alquilo no sustituido, más preferiblemente -H o metilo) . El método comprende la etapa hacer reaccionar el compuesto de partida con un reactivo de tionilacion.
Otra realización de la presente invención es un método de preparación de un compuesto de producto representado por la Fórmula Estructural (III) : El método comprende la etapa de hacer reaccionar Z-C(O)- Y-C(0)-Z o HO-C(O) -Y-C(O) -OH y un agente activador de ácido carboxílico, estando representada la tiohidrazida por la Fórmula Estructural (II) , en la que R5 es -H. ¾./ ¾ Rio en la Fórmula Estructural (III) son como se han descrito para las Fórmulas Estructurales (I) - (II) Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Y es un enlace covalente -C(R7R8)-, -CH2CH2-, trans- (CH=CH) , cis- (CH=CH) , -(CC)- o un grupo 1 , 4-fenileno . Más preferiblemente, Y es un enlace covalente o -C(R7R8)-. Cada R7 y R8 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alifático sustituido o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y R8 juntos son un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o no sustituido. Cada Z es un grupo saliente. Otra realización de la presente invención es un método de preparación de un compuesto de producto representado por la Fórmula Estructural (I) . El compuesto de partida de hidrazida se tionila para formar una tiohidrazida representada por la Fórmula Estructural (II) , como se ha descrito anteriormente. Si R5 es -H, entonces se hace reaccionar Z-C (O) -Y-C (0) -Z o HO-C (0) -Y-C (0) -OH y un agente activador de ácido carboxílico con la tiohidrazida representada por la Fórmula Estructural (II) para formar el compuesto de producto representado por la Fórmula Estructural (III), como se ha descrito anteriormente. Si R5 es un grupo protector de hidrazina, el grupo protector de hidrazina se retira en primer lugar antes de hacerlo reaccionar con Z-C (O) -Y-C (O) -Z . Z e Y son tal y como se han descrito anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos descritos en este documento se pueden usar también para preparar compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] que, según se usa el término en este documento, se refiere a un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) . Además, se pueden preparar también compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] mediante las modificaciones adecuadas de estos procedimientos . El término "compuesto asimétrico de bis [tio-hidrazida-amida] " se refiere a un compuesto representado por la Fórmula Estructural (IV) : (IV).
¦R-l / ¾ / 7 ¾ / Rio s Y son como se han definido anteriormente. R3 y R4 son, independientemente, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o R3 y R4 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático condensado opcionalmente con un anillo aromático. R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre Rx y R2. Ru es-H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido y se selecciona, independientemente, de Rxo . El método comprende una primera etapa en la que un compuesto representado por HOOC-Y-COOR6 se amida con un primer material de partida de tiohidrazida representado por la Fórmula Estructural (II) . R-6 es un grupo protector de ácido carboxílico. La amidación forma un primer intermedio representado por la Fórmula Estructural (V) : (V).
Después se retira el grupo protector del ácido carboxílico para formar un segundo intermedio con un grupo ácido carboxílico libre. El segundo intermedio está representado por la Fórmula Estructural (VI) : (VI).
Después se amida el segundo intermedio con un segundo material de partida de tiohidrazida representado por la Fórmula Estructural (II) . El segundo compuesto de partida de tiohidrazida es típicamente diferente del compuesto de partida de tiohidrazida, formando la bis [tiohidrazida-amida] asimétrica representada por la Fórmula Estructural (IV) . Ri en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) puede ser un grupo arilo sustituido o no sustituido (preferiblemente un grupo fenilo sustituido o no sustituido) . Cuando R en las Fórmulas Estructurales (I) - (VI) es arilo o arilo sustituido, R2 puede ser un grupo alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo) . Alternativamente, cuando Rx en las Fórmulas Estructurales (I) - (VI) es arilo o arilo sustituido, R2 puede ser un grupo arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Ri en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) puede ser también un grupo alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo) . Cuando Ri en las Fórmulas Estructurales (I) - (VI) es un grupo alifático sustituido o no sustituido, R2 puede ser un grupo arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Alternativamente, cuando Ri en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) es un grupo alifático sustituido o no sustituido, R2 puede ser también un grupo alifático sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o jn-pentilo) . En otra alternativa, R2 en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. Cuando R2 en las Fórmulas Estructurales (I) - (VI) es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido, Ri es, preferiblemente, un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido . En otra alternativa más, R2 en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, más preferiblemente un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido . Preferiblemente, en las Fórmulas Estructurales (I)-(VI) Ri es un grupo arilo sustituido o no sustituido, R2 es metilo o etilo, R7 es -H y R8 es -H o metilo. El "agente de tionilacion" es un reactivo que en las condiciones estables adecuadas puede transformar una cetona, éster o amida en una tiocetona, tioéster o tioamida, respectivamente. Hay muchos agentes de tionilacion conocidos por un especialista en la técnica. Los ejemplos incluyen reactivo de Lawesson, pentasulfuro de tetrafósforo, reactivo de Scheeren (P4S10-Na2S) , P4S10-N (etil) 3 , reactivo de Davy y reactivo de Heimgarner. También son conocidas las condiciones para llevar a cabo estas conversiones con agente tionilantes. Por ejemplo, dichas condiciones se describen en Fieser y Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Volumen 1, John Wiley & Sons, (1975) , páginas 870-71, Fieser y Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Volumen 5, John Wiley & Sons, (1975) , página 653 y las publicaciones citadas en estos documentos . Las condiciones adecuadas se describen también en Bull. Soc. Chira. Belg. 87:223, 229,525 (1978), Síntesis 1979:941 (1979), Tetrahedron 35:2433 (1979) y Tetrahedron 21:4061 (1980) . Las descripciones de estos reactivos se pueden encontrar también en Metzner y Thuillier "Sulfur Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, 1994. Las partes relevantes de estas publicaciones se incorporan como referencia en este documento. Los solicitantes han descubierto que los agentes de tionilacion pueden transformar, de manera similar, hidrazidas a la tiohidrazida correspondiente. Las condiciones para tionilar hidrazidas son generalmente las mismas o similares a las usadas para tionilar cetonas, ásteres o amidas. Aunque puede ser necesario modificar estas condiciones cuando se hace reaccionar las hidrazidas con los agentes de tionilación, dichas modificaciones las puede determinar fácilmente un especialista en la técnica. Las condiciones adecuadas para preparar tiohidrazidas a partir de hidrazidas se describen en los siguientes párrafos. Para tionilar hidrazidas, se hace reaccionar, típicamente, aproximadamente un equivalente de la hidrazida con el agente de tionilación en un disolvente inerte. En algunos casos, puede ser deseable usar un pequeño exceso del reactivo de tionilación, por ejemplo, hasta aproximadamente 1,5 equivalentes, preferiblemente no más de aproximadamente 1,1 equivalentes. Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes etéreos (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1, 2-metoxietano y 1 , 4-dioxano) , disolventes aromáticos (por ejemplo, benceno y tolueno) o disolventes clorados (por ejemplo, cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura que varia de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150 °C, preferiblemente de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 125 °C. En los Ejemplos 1-9 se encuentran condiciones representativas para llevar a cabo estas reacciones. El término vamidar un ácido carboxilico" se refiere a transformar un ácido carboxilico en una amida o una hidrazida. Se conocen muchos métodos en la técnica para transformar un ácido carboxilico en una amida. Los solicitantes han descubierto que estos métodos se pueden usar para preparar los compuestos de bis [tio-hidrazida-amida] de la presente invención. Típicamente, el ácido carboxilico se transforma en primer lugar en un grupo que sea más fácil de desplazar por una amina o hidrazina que -OH. Por lo tanto, -OH se transforma en un grupo saliente mejor. Un "grupo saliente" es un grupo que puede ser desplazado fácilmente por un nucleófilo. En un ejemplo, -OH del ácido carboxílico se transforma en un mejor grupo saliente sustituyéndolo por un halógeno, típicamente con cloruro. Por lo tanto, el ácido carboxílico se transforma en un haluro de ácido, por ejemplo, un cloruro de ácido. Los reactivos adecuados para preparar cloruros de ácido a partir de ácidos carboxilicos son bien conocidos en la técnica e incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. Típicamente, cada grupo carboxílico se hace reaccionar con aproximadamente un equivalente o un pequeño exceso de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo en un disolvente etéreo (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , un disolvente halogenado (por ejemplo, cloruro de metileno y 1, 2 -dicloroetano) o un disolvente aromático (por ejemplo, benceno o tolueno) . Cuando se usa cloruro de oxalilo, a menudo se añade una amina terciaria para acelerar la reacción en cantidades que varían de una cantidad catalítica a aproximadamente un equivalente con respecto a cloruro de oxalilo. Alternativamente, el ácido carboxílico se transforma en primer lugar en un "éster activado" . Un éster -COOR se dice que está "activado" cuando -0R es fácil de desplazar por una amina o hidrazina. -0R es más fácil de desplazar cuando R se hace más aceptor de electrones . Algunos esteres activados son lo suficientemente estables que se pueden aislar, por ejemplo, ésteres en los que R es fenilo o fenilo sustituido. Por ejemplo, se puede preparar difenilmalonato a partir de cloruro de malonilo y fenol, ambos disponibles en el mercado en Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, WI . , mediante los procedimientos descritos anteriormente. Otros ésteres activados son más reactivos y, generalmente, se preparan y se usan in situ. La formación de un éster activado in situ requiere un "agente de acoplamiento" , denominado también "agente activador de ácido carboxilico" , que es un reactivo que sustituye el grupo hidroxilo de un ácido carboxilico por un grupo que puede sufrir desplazamiento nucleófilo. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen 1,1'-carbonildiimidazo (CDI) , cloroformiato de isobutilo, dimetilaminopropiletil carbodiimida (EDC) , diciclohexil carbodiimida (DCC) . Cuando se amida por generación in situ de un éster activado, se puede usar un exceso de ácido carboxilico o de hidrazina (típicamente, un exceso del 50%, más típicamente aproximadamente un exceso del 10-15%) . Sin embargo, es más habitual, cuando se lleva a cabo la presente invención, usar el compuesto de hidrazina como reactivo limitante. Generalmente, se usan de aproximadamente 1,0 equivalentes a aproximadamente 10 equivalentes del agente de acoplamiento con respecto a cada grupo ácido carboxilico, preferiblemente de aproximadamente 1,0 equivalentes a aproximadamente 1,5 equivalentes. Cuando se usa DCC, a menudo se añade un ácido débil tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) para acelerar la reacción. Típicamente, se usan aproximadamente entre uno y aproximadamente 1,5 equivalentes de HOBt con respecto a DCC, preferiblemente entre aproximadamente uno y aproximadamente 1,2 equivalentes. La reacción se lleva a cabo, generalmente, en disolventes inertes, apróticos, por ejemplo, disolventes halogenados tales como cloruro de metileno, dicloroetano y cloroformo, disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano y éter dietílico y dimetilformamida . La temperatura de reacción adecuada varía, generalmente, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100 °C, aunque la reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a temperatura ambiente. Las condiciones representativas para llevar a cabo estas reacciones se encuentran en los Ejemplo 1-9. El compuesto representado por la Fórmula Estructural (V) comprende un grupo protector de ácido carboxílico. En la técnica se conocen los grupos protectores de ácido carboxílico adecuados y las condiciones para proteger y desproteger los ácidos carboxílieos con estos grupos y se describen, por ejemplo, en Green y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991). Los contenidos completos de Green y Wits se incorporan a este documento como referencia. Los ejemplos específicos de grupos protectores de ácido carboxílico adecuados para la Fórmula Estructural (V) incluyen, aunque no se limitan a, terc-butoxi, benzoxi, fenoxi, difenilmetoxi , tri enilmetoxi y metoximetilo . Los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (I) y (II) pueden comprender un grupo protector hidrazina. Los grupos protectores de amina se pueden usar también para proteger grupos hidrazina y las condiciones adecuadas para proteger y desproteger aminas con estos grupos protectores también son adecuadas para usarlas con hidrazinas . En la técnica se conocen grupos protectores para aminas y las condiciones para proteger y desproteger aminas con estos grupos protectores, y se describen, por ejemplo, en Green y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991) . Los ejemplos específicos de de grupos protectores de hidrazina adecuados incluyen, aunque no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) . Un "grupo hidrocarbilo de cadena lineal" es un grupo alquileno, es decir, -(CH2)X-, con uno o más (preferiblemente uno) grupos metileno sustituido opcionalmente con un grupo de unión, x es un entero positivo (por ejemplo, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10) , preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6, más preferiblemente entre 1 y 2.
Un "grupo de unión" se refiere a un grupo funcional que sustituye a un metileno en un hidrocarbilo de cadena lineal . Los ejemplos de grupos de unión adecuados incluyen cetona (-C(0)-)-, alqueno, alquino, fenileno, éter (-0-), tioéter (-S-) o amina [-N(Ra)]-, definiéndose Ra más adelante. Un grupo de unión preferido es -C(R7R8)-, en el que R7 y Rs son como se han definido anteriormente. Los sustituyentes adecuados para un grupo alquileno y un grupo hidrocarbilo son los que no interfieren prácticamente con las reacciones descritas en este documento. R7 y Rs son los sustituyentes preferidos para un grupo alquileno o hidrocarbilo. Un grupo alifático es un hidrocarburo aromático de cadena lineal, ramificado o cíclico que está totalmente saturado o que contiene una o más unidades insaturadas . Típicamente, un grupo alifático de cadena lineal o ramificado tiene de uno a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de uno a aproximadamente 10 y un grupo alifático cíclico tiene de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Un grupo alifático es, preferiblemente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, rz-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, pentilo u octilo o un grupo cicloalquilo con un anillo de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo de cadena lineal y ramificados con 1 a 20 átomos de carbono y los grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono se denominan también, en este documento, "grupos alquilo inferior". Los grupos aromáticos incluyen grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo y antracilo, y grupos heteroarilo tales como imidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazol, oxazolilo y tetrazol. Los grupos aromáticos incluyen también sistemas de anillo aromático policíclico condensado en los que un anillo aromático carbocíclico o un anillo de heteroarilo está condensado con uno o más anillos de heteroarilo distintos. Los ejemplos incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, bencimidazol , quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolilo, e-isoindolilo . Los anillos heterocíclicos no aromáticos son anillos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo , morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y tiazolidinilo . Los sustituyentes adecuados en un grupo alifático, en un grupo heterocíclico no aromático o en un grupo bencilo son aquellos que no interfieren sustancialmente con las reacciones descritas en este documento. "Interferir con una reacción" se refiere a disminuir sustancialmente el rendimiento (por ejemplo, una disminución mayor del 50%) o a causar la formación de una cantidad sustancial de productos secundarios (por ejemplo, cuando los subproductos representan al menos el 50% del rendimiento teórico) . Se pueden usar sustituyentes que interfieren, con la condición de que se transformen primero en una forma protegida. En la técnica se conocen los grupos protectores adecuados y se describen, por ejemplo, en Green y uts, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley & Sons (1991). Los sustituyentes adecuados para un grupo alif tico, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo bencilo o arilo (carbocíclico y heteroarilo) inclyen, por ejemplo, -OH, halógeno (-Br, -Cl, -I y -F) , -ORa, -0-CORa, -C0Ra, -CN, -N02, -C00H, -S03H, -N¾, -NHRa, -N(RRb), -COORa, -CHO, -C0NH2, -CO HRa, -CON (RaRb) , -NHCORa, -NRCORb, -NHCONH2, -NHC0NR¾, -NHCON (RaRb) , -NRcCO ¾, -NR°CONRaH, - RcCON(RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C(=NH) -NHRa, -C (=NH) -N(RaRb), -C (=NR°) - H2, -C (=NRC) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , - H-C(=NH)-N¾, -NH-C(=NH) -NHRa, - H-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C(=NRC)-N¾, -NH-C (=NRC) - HRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRd-C (=NH) - H2/ -NRd-C (=NH) - HRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) - HRa, -NRd-C(=NRc) -N(RaRb) , -NH ¾, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02 HRa, -S02NRRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CR°=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, SOkRa (k es 0, 1 6 2) y - H-C(= H)-NH2. Cada uno de R -Rd es, independientemente, un grupo alifático, alif tico sustituido, bencilo, bencilo sustituido, aromático o aromático sustituido, preferiblemente un grupo alquilo, bencílico o arilo. Además, -NRaRb juntos puede formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. Un grupo bencílico, heterocíclico no aromático o grupo arilo también puede tener un grupo alifático o alifático sustituido como sustituyente . Un grupo alquilo o alifático sustituido también puede tener un grupo anillo heterocíclio no aromático, anillo heterocíclico no aromático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como sustituyente. Un grupo alifático, heterocíclico no aromático sustituido o un grupo arilo sustituido o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente . El término "arileno" se refiere a un grupo arilo que está conectado al resto de la molécula por otros dos enlaces . Como ejemplo, se muestra la estructura de un grupo 1,4-fenileno: Los sustituyentes para un grupo arileno son como se han descrito anteriormente para un grupo arilo. La presente invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invención en forma alguna . EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 Preparación de N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico Se disolvió fenilhidrazina (5,4 g, 50 mmol) en diclorometano seco (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Después se añadió bicarbonato de di- tere-butilo (10,9 g, 50 mmol) con agitación a 0°C. Después, la solución resultante se agitó a reflujo durante 3 horas. La retirada de los componentes volátiles a presión reducida dio un sólido incoloro que se lavó con hexano y se secó al vacío. Se obtuvieron 10 g (rendimiento del 96%) del producto en forma de un sólido incoloro, que se puede usar en la siguiente etapa sin mayor purificación. Se disolvieron 2,5 g (12 mmol) de este material en piridina seca (5 mi) . Después se añadió lentamente cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,0 mi, 15 mmol) a 0°C. La solución roja se agitó a 0°C durante media hora y la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterla en agua enfriada con hielo (100 mi) . El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó vigorosamente con ¾0. Después de recristalizar en EtOH/H20, se obtuvieron 3,63 g (95%) de N-fenil-N-ciclohexil-N' - erc-butoxicarbonilhidrazida en forma de un polvo blanco; pf 141-143 °C; ¾ RMN (CDC13) d 0,9-2,3 (m, 11H) , 1,4 (s, 9H) , 6,9 (a, 1H) , 7,4 (m, 5H) ppm. A una solución de N-fenil-N-ciclohexil-N' - terc-butoxicarbonilhidrazida (1,1 g, 3,46 mmol) en diclorometano (6 mi) se añadió ácido trifluoroacético (6 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C durante media hora. Después se retiraron los componentes volátiles a presión reducida para dar un jarabe, que se hizo sólido tras reposar; este material se mezcló brevemente con NaOH 2 N (5 mi) frío durante unos pocos minutos a 0°C. Después se recogió el producto sólido por filtración y recristalizó en hexano para dar N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,6 g, rendimiento del 80%) en forma de un polvo blanco; XE RMN (DMS0-d6) d 0,8-3,2 (m, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 7,0-7, 7 (m, 5H) ; EMSM calculado (C13Ha8N20) : 218,3; encontrado: 241,1 (M+Na)+. Una mezcla de N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,25 g, 1,15 mmol) y reactivo de Lawesson (0,46 g, 1,15 mmol) en tolueno seco (20 mi) se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (5 g) que se lavó previamente con benceno. La retirada del benceno dio el producto bruto en forma de un sólido que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano/EtOAc (4:1 v/v) como eluyente. Se obtuvieron 0,15 g (60%) de N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDC13) d 0,8-2,4 (m, 11H) , 5,65 (a, 1H) , 7,1-7,6 (m, 5H) ; EMSM calculado (C13Ha8N2S) : 234,1; encontrado: 235,1 (M+H)+. Ejemplo 2 Preparación de N-tnetilhidrazina del ácido 2,5-dimetoxitiobenzoico : se añadió DCC (4,5 g, 21,8 mmol) de una sola vez a una solución de ácido 2 , 5-dimetoxibenzoico (3,6 g, 20 mol), metilhidrazina (1,2 mi, 23 mmol) y DMAP (30 mg, cat.) en CH2Cl2 (60 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a -20 °C durante 1 hora y se filtró. La solución de CH2C12 se evaporó y el residuo se secó al vacio. El producto bruto resultante se disolvió en tolueno (50 mi). A esta solución se añadió reactivo de Lawesson (5,8 g, 14 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 25% a 35% de acetato de etilo en hexanos) para dar N-metilhidrazida del ácido 2 , 5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, rendimiento: 82%) en forma de un sólido blanquecino. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6,88-6,80 (m, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) . E emplo 3 S R3/¾ DCC, DMF f, H Rs, 2 H f R i 1 1 Método A t S 8 R1 Preparación de N-Malonil-bis [ ' -metil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] : a una solución agitada de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (0,166 g, 10 mmol), HOBtH20 (0,15 g, 11 mmol) y ácido malónico (0,052 g, 5 mmol) en DMF (2 mi) se añadió DCC (0,22 g, 10,7 mmol) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. El material precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc (3 x 15 mi) . El filtrado combinado y el agua de lavado se lavó sucesivamente con H20 (2 x 20 mi) , ácido cítrico al 5% (20 mi) , ¾0 (20 mi) , NaHC03 saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . Después de secar sobre Na2S0 , el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto en forma de un sólido amarillo, que se lavó con EtOAc caliente. Se obtuvieron 0,16 g (rendimiento del 80%) del producto puro en forma de un sólido amarillo. Rf 0,3 (Hexano/EtOAc 1:1 v/v) ; ¾ RM (CDC13) d 3,1-3,8 (m, 6H) , 3,4 (s, 2H) , 7,1-7,45 (m, 10H) , 9,5-10,5 (m, 1H) ppm; ESMS calculado (Ci9H2oN402S2) : 400,1; encontrado: 399,1 (M-H) +.
Preparación de N- (2-Metilmalonil-bis{M' -metil-N' -[(2,5-dimetoxi} tiobenzoil] hidrazida] : Se añadió DCC (4 g, 19 mmol) a una solución de N-raetilhidrazida del ácido 2 , 5-dimetoxitiobenzoico (3,7 g, 16,4 mmol) y ácido 2-metilmalónico (2 g, 17 mmol) en DMF (20 mi) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a -20 °C durante 1 hora y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (300 mi) , se lavó con agua (50 mi x 3) , se secó con Na2S04. La solución de EtOAc se concentró a volumen mínimo y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo :hexanos, 1:4 a 2:1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 80%) en forma de un polvo amarillo, -"? RMN (CDC13) d 10,12-9,14 (2H) , 7,12-6,81 (m, 6H) , 4,01-3,78 (m, 6H) , 3,75-3,22 (m, 6H) , 2,82-2,62 (m, 1H) , 1,12-0,11 (m, 3H) ; ESMS calculado ( C24H30 4O6S2 ) : 534,16; encontrado: 535,1 (M+H) . Preparación de 2 -Metilmalonil-bis (2-Amino-2 , 3-dihidro-isoindo1-1-tiona) Se agitaron 2 -carboxibenzaldehído (150 mg, 1 mmol) y ácido carbácico (132 mg, 1 mmol) en 40 mi de metanol a temperatura ambiente durante 4 horas . A esta solución se le añadió Pd/C (60 mg, que contenía un 50% de ¾0) , transcurriendo la reacción en atmósfera de H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtro y el disolvente se evaporó . El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc en exanos, 20% a 50 %) para producir 50 mg de producto. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : 8,71-7,45 (m, 4H) , 4,78 (s, 2H) , 1,61 (s, 9H) . El producto resultante se disolvió en CF3C00H (5 mi) , se agitó durante 30 minutos. El CF3COOH se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexanos en EtOAc, 50% a 0%) para dar 2-amino-2,3~ dihidroisoindol-l-ona (26 mg) en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : 7, 85-7,39 (m, 4H) , 4,54 (s, 2H) . MS : 149 ( +H) . La tionilación de Lawesson posterior y el acoplamiento de DCC con ácido 2-metilmaloico en las condiciones descritas anteriormente dio 2-metilmalonil-bis (2-amino-2 , 3-dih.idxo-isoindol-l-tiona) en forma de un polvo amarillo. XH RMN (CDC13) d 10,35 (s, 2H) , 8,21-7,51 (m, 8H) , 5,15 (s, 4H) , 1,62 (s, 3H) ; ESMS calculado ( C20H18N4O2S2 ) : 410,09; encontrado: 411,1 (M+H). Ejemplo 4 Preparación de N-Malonil-bis [?' -metil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] : a una solución de N-metilhidrazina del ácido tiobenzoico (10 g) agitada a 0°C se añadieron posteriormente trietilamina (8,5 mi) y dicloruro de malonilo (3,05 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por recristalización en dicloruro de metileno (35 mi) dio el producto en forma de cristales amarillo claro (9,0 g, 75%).
Ejemplo 5 Preparación de N-Malonil-bis [N1 -metil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] : una solución agitada de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,66 g, 10 mmol) y malonato de difenilo (1,30 g, 5,08 mmol) en THF seco (100 mi) se calentó a reflujo durante 72 horas. Después se retiraron los componentes volátiles a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexano y EtOAc como eluyente (gradiente de 4:1 v/v a 1:1 v/v) . Se obtuvieron 1,07 g (rendimiento del 51%) del producto puro N-malonil-bis [ ' -metil-N' - (tiobenzoil) hidrazida] en forma de un polvo amarillo. Las propiedades físicas de este compuesto fueron idénticas a las del mismo producto obtenido por la vía de síntesis descrita anteriormente Ej emplo 6 Se agitó una suspensión de N-metilhidrazida del ácido tiobenzoico (1,0 g, 6 mmol) , malonato de raono-terc-butilo (1,0 ml, 6 mmol) , HOBt¾0 (0,98 g, 7,2 mmol) , y DCC (1,34 g, 6,5 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 0°C durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 3 horas . El material precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc (3 x 20 ml) . El filtrado combinado y el agua de lavado se lavaron sucesivamente con H20 (2 x 20 ml) , ácido cítrico al 5% (20 ml) , H20 (20 ml) , NaHC03 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) . Después de secar sobre Na2S04, el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto en forma de un sólido, que se lavó con Et20. Se obtuvieron 0,94 g (rendimiento del 51%) del producto puro éster terc-butilico del ácido N' -metil-N1 -tiobenzoil-hidrazinocarbonil) -acético en forma de un polvo amarillo. R N (CDC13) d 1,6-1,7 (ds, 9H) , 3,1-4,1 (m, 5H) , 7,3-7,7 (m, 5H) , 9,7-10,3 (ds, 1H) ppm; ESMS calculado (<¾5?2??2033) : 308; encontrado: 307 (M-H)+. Se agitó una solución de éster terc-butílico del ácido N1 -metil-N' -tiobenzoil-hidrazinocarbonil) -acético (0,19 g, 0,6 mmol) y TFA (0,12 ml, 1,6 mmol) en DCM seco (10 ml) a 10°C-15°C durante 12 horas (la reacción se siguió por TLC) . Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida (temperatura del baño por debajo de 5°C) . Después de secar al vacio, se añadió DMF (3 ml) seguido de la adición de DGC (0,13 g, 0,6 mmol), HOBt¾0 (93 mg, 0,7 mmol) y N-metilhidrazida del ácido tio-2 , 5-dimetoxibenzoico (0,13 g, 0,57 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante media hora y después a temperatura ambiente durante 3 horas . El material precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc (3 x 10 ml) . El filtrado combinado y el agua de lavado se lavaron sucesivamente con H20 (2 x 10 ml) , ácido cítrico al 5% (10 ml) , ¾0 (10 ml) , NaHC03 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) . Después de secar sobre Na2S04, el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto en forma de un aceite, que se purificó por SGC (hexano/EA 4:1 a EtOAc/Hexano 2:1). Se obtuvieron 0,14 g (rendimiento del 53%) del producto puro en forma de un polvo amarillo. RMN (CDCI3) d 3,1-3,9 (m, 18H) , 6,7-7,4 (m, 9H) ppm; ESMS calculado ( C21H24N4O4S2 ) : 460,1; encontrado: 461,1 (M+H)+. Ejemplo 7 FhH, aflujo. Ih S H H s Una mezcla de N-malonil-bis- [ ' -fenil-N' - (tioacetil) hidrazida) (0,1 g, 0,25 mmol) y reactivo de Lawesson (0,15 g, 0,37 mmol) en benceno seco (20 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con THF (2 x 15 mi) . El filtrado y el agua de lavado se combinaron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (hexano a hexano/EtOAc 4:1 a hexano/EtOAc 2:1) dio N-bistiomalonil-bis [N' -fenil-N' -tioacetil) hidrazida) en forma de un jarabe transparente (16 mg, 15%) . aH RMN (CDCI3) d 3,80-3,95 (m, 8H) , 7,02-7,30 (m, 10H) . ESMS calculado (C19H2o 4S4) : 432, 06; encontrado: 433,0 (M+H) + .
Ejemplo 8 A una solución agitada de N-fenilhidrazida del ácido ciclohexanoico (0,1 g, 0,45 mmol) en benceno seco (5 mi) se añadió P2S5 (0,2 g, 0,45 mol) . La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con benceno (5 mi) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (2 g) , se lavó con benceno y hexano/EtOAc 2:1 (15 mi de cada uno) . El filtrado y el agua de lavado se combinaron y se concentraron para dar un sólido. Cristalizó en hexano para dar el intermedio de N-fenilhidrazida del ácido tiociclohexanoico en forma de un sólido blanquecino; 1H R N (CDCI3) d 0,8-2,4 (m, 11H) , 5,65 (a, 1H) , 7,1-7,6 (m, 5H) ; ESMS calculado (Ci3Hi8N2S) : 234,1; encontrado: 235,1 (M+H)+. Ejemplo 9 Los siguientes compuestos que se muestran a continuación se prepararon con los procedimientos descritos anteriormente. Se proporcionan datos analíticos de estos compuestos.
¾ RMN (CDCI3) d 3,1-3,8 (m, SH) , 3,4 (s, 2H) , 7,1-7,45 (m, 10H) , 9,5-10,5 (m, 1H) ppm; ESMS calculado (Ci9H2oN402S2) : 400,1; encontrado: 399,1 (M-H)+. 1H RM (CDCI3) d 1,0-1,35 (iti, 6H) , 3,0-4,3 (m, 6H) , 7,05-7,40 (m, 10H) , 9,1-10,1 (m, 2H) ; ESMS calculado (C21H24N402S2) : 428,8; encontrado: 427 (M-H)+. Análisis calculado para C21H2 N4O2S2 (428,13) C, 58,85; H, 5,64; N, 13,07; S, 14,96. Encontrado: C, 58,73; H, 5,62; N, 12,97; S, 14,96.
¾ RMN (CDCI3) d 0,7-1,0 (m, 6H) , 1,4-1,9 (m, 4H) , 3,1-4,2 (m, 6H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 8,9-10,2 (m, 2H) ppm; ESMS ( C23H28 4O2S2 ) : 456,1; encontrado: 455,1 (M-H)+. p.f. 141-143°C; ¾ RMN (CDCl3) d 0,6-1,05 (m, 6H) , 1,1-1,9 (m, 8H) , 3,0-4,2 (m, 6H) , 7,0-7,35 (m, 10H) , 8,9-11 (ms, 2H) . ESMS (C25H32 402S2) : 484,2; encontrado: 483, 1 (M-H) + . Análisis calculado para C25H32 402S2 (484,2) C, 61,95; H, 6,65; N, 11,56; S, 13,23. Encontrado: C, 61,98; H, 6,52; N, 11,26; S, 13,16.
¾ RMN (DMSO-d6) d 0,4-0,9 (dd, 3H, J = 7) , 2,7 (g, 1H) , 3,1-3,6 (m, 6H) , 7,1-7,5 (m, 10H) ; 10,9 (a, 2H) ppm; ESMS (C2oH22N402S2) : 414; encontrado: 413 (M-H)+.
¾ RMN (CDC13) d 0,5 (t, 3H, J = 7) , 1,1-1,6 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H, J = 7) , 3,1-3,3 (m, 6H) , 7,0-7,3 (m, 10H) , 10,25 (s, 2H) ppm; MS (C2iH24N402S2) : 428,1; encontrado: 427,1 (M-H)+.
½ RMN (CDCI3) d 0,5 (d, 6H, J = 7) , 0,9-1,2 (m, 1H) , 3,0-4,1 (m, 7H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 10,3 (s, 2H)ppm; ESMS (C22H26N402S2) : 442,1; encontrado: 441,1 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) 5 0,4-1,3 (m, 5H) , 1,5-1,8 (m, 2H) , 3,0-3,7 (m 6H) , 7,1-7,5 (m, 10H) , 11 (s, 2H) ppm; MS ( C23H28 O2S2 ) 456,1; encontrado: 455,1 ( -H)+.
XH RMN (CDCI3) d 2,1 (d, 2H, J = 7) , 2,9 (t, = 7) , 3,1-3,5 (m, 6H) , 6,8-7,4 (m, 15H) , 11 (e ppm; MS (C2eH26N402S2) : 490,1; encontrado: 489,1 (M-H) + XH RMN (CDCI3) d 0,4 (d, 3H, J = 7) , 1,0-1,4 (m, 6H) , 2,75 (q, 1H) , 3,0-4,3 (m, 4H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 10,6 (s, 2H) , ESMS Calculado para (C22H26 402S2) : 442,1; encontrado: 441,1 (M-H)+; Análisis calculado para C22H2SN02S2 (442,15) C, 59,70; H, 5,92; N, 12,66; S, 14,49. Encontrado: C, 59,64; H, 5,92; N, 12,59; S, 14,47.
½ RMN (DMSO-de) d 0,9-1,8 (m, 22H) , 3,1-3,5 (m, 2H) , 7,2-7,6 (m, 10H) , 11,1-11,7 (ms, 2H) , ppm; ESMS calculado ( C29H36 4O2S2 ) : 536,3; encontrado: 537,3 (M-H) +.
XH RMN (DMSO-ds) d 3,20 (a, 2H) , 7,1-7,6 (m, 20H) , 11,5 (s 2H) ppm; ESMS calculado (C29H24N402S2) : 524,1; encontrado 523,1 (M-H)+.
XH RMN (CDCI3) d 3,0-4,3 (m, 14H) , 6,6-7,5 (m, 8H) , 10,4 (s, 2H) ppm; ESMS calculado ( C21H2 N4O2S2 ) : 460,2; encontrado: 461,2 (M+H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 2,65-3,60 (m, 8H) , 7,2-7,4 (m, 8H) , 11,1 (a, 2H) ; ESMS calculado (C19Hi8Cl2 402S2) ; 468,0; encontrado: 467,9 (M-H)+.
XH R (CDCI3) d 0,4 (d, 3H, J = 7) , 2,7 (q, 1H, J = 7) , 3,0-3,8 (m, 6H) , 7,2-8,2 (m, 8H) , 10,5-10,7 (ms, 2H) , ppm; ESMS calculado (C2oH2oCl2N402S2) : 482, 0; encontrado: 481,0 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 2,9-3,8 (m, 6H) , 7,3-7,7 (ra, 4H) , 8,0-8,3 (m, 4H) , 10,9 (s, 2H) ; ESMS calculado (Ci0H18NeO6S2) : 490,0; encontrado: 489,0 (M-H)+.
¾ Rffl (CDCI3) d 3,1-3,9 (m, 14H) , 6,7-7,8 (m, 8H) , 9,0-10 (m, 2H) , ppm; ESMS calculado ( C21H24 O S2) : 460,1; encontrado: 459,1 (M-H)+.
(SBR-11-5032): ¾ RM (CDC13) : d 3,0-3,9 (m, 14H) , 6,7-7,3 (m, 8H) , 9,0-10 (m, 2H) ppm; ESMS calculado (C21H24N4O4S2 ) : 460,1; encontrado: 459,1 (M-H)+.
¾ RMN (acetona-d6) d 3,5 (s, 2H) , 6,45 (d, 2H, J = 5) , 6,9 (d, 2H, J = 5) , 7,2-7,6 (m, 12H) , 10,6 (s, 2H) ppm; ESMS calculado (C25H2o 404S2) ; 504,1; encontrado: 503,1 (M-H)+.
¾ RMN (DMSO-ds) d 2,60 (s, 6H) , 3,05 (s, 6H) , 3,40 (s, 2H) , 7,15-7,50 (m, 8H) ppm; ESMS calculado : 630,1; encontrado: 629,1 (M-H)+.
¾ RMN (CDCI3) d 10,06-8,82 (2H) , 7,16-6,81 (m, 6?) , 4,01-3,81 (m, 6?) , 3,78-3,11 (m, 6?) , 2,81-2,58 (m, 2?) ; ESMS calculado ( C23H28N4O6S2 ) : 520,15; encontrado; 521 (M+H) .
¾ EM (CDC13) d 10,38-9,01 (2H) , 7,12-6,82 (m, 6H) , 3,92-3,78 (m, 12H) , 3,75-3,06 (m, 6H) , 2,61-2,51 (m, 2H) ; ESMS calculado (C23H28 40sS2) ; 520,15; encontrado: 521 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 9,45-8,63 (2H) , 7,18-6,81 (m, 6H) , 4,01-3,80 (m, 6H) , 4,01-3,80 (m, 6H) , 3,78-3,24 (m, 6H) ; 2,62-2,50 (m, 1H) , 1,74-0,11 (m, 3H) ; ESMS calculado ( C24H30N4O6S2 ) : 534,16; encontrado: 535 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,19-8,61 (2H) , 7,26-6,52 (m, 6H) , 3,81-3,08 (m, 8H) , 3,01-2,88 (m, 12H) ; ESMS calculado ( C23H30N6O2S2 ) : 486; 19; encontrado: 487 (M+H) .
¾ RMM (CDCI3) d 9,92-8,80 (2H) , 7,41-6,72 (m, 6H) , 4,01-3,81 (m, 6H) , 3,80-3,15 (m, 6H) , 2,76-2,42 (m, 2H) ; ESMS calculado (C21H22CI2N4O4S2) : 528,05; encontrado: 529 (M+H).
¾ RMN (CDCI3) d 10,21-9,02 (2H) , 7,60-6,81 (m, 6?) , 4,14-3,88 (m, 6?) , 3,87-3,18 (m, 6?) , 2,84-2,65 (m, 1?) , 1,10-0,16 (m, 3H) ; ESMS calculado (C22H24Cl2 404S2) : 542, 06; encontrado: 543 (M+H) .
¾ RM (CDCI3) d 10,02-9,20 (2H) , 7,63-7,01 (m, 6H) , 4,21-3,22 (m, 6H) , 1,88-1,36 (m, 2H) ; ESMS calculado (C^Hi^^C^) : 472,07; encontrado: 473 (M+H).
¾ RMN (CDCI3) d 7,93-7,61 (2H) , 7,40-6,92 (m, 6H) , 3,98-3,41 (m, 6H) , 2,19-0,93 (m, 4H) ; ESMS calculado (C2oH18F4M402S2) : 486,08; encontrado: 487 (M+H).
RMN (CDCI3) d 10,12-9,21 (2H) , 7, 67-7,23 (m, 6H) , 3,94-3,22 (m, 6H) , 2,01-1,21 (m, 2H) ; ESMS calculado ( 19E16Cl4¥502S2) : 535,95; encontrado: 537 (M+H) .
¾ RMN (CDC13) d 7,78-7,23 (2H) , 4,56-3,10 (p?, 6H) , 2,34-1,12 (ra, 4H) ; ESMS calculado ( C20H18CI4N4O2S2 ) : 549,96; encontrado: 551 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 9,92-9,01 (2H) , 7,38-7,15 (m, 3H) , 6,66-6,51 (m, 3H) , 3,98-3,75 (m, 12H) , 3,72-3,21 (tu, 6H) , 2,01-0,42 (m, 4H) ; ESMS calculado (C24H30N4OSS2) : 534,16; encontrado: 535 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,51-9,82 (2H) , 7,42-6,80 (m, 6H) , 3,92-3,04 (m, 6H) , 2,60-1,21 (m, 14H) ; ESMS calculado ( C23H28 4O2S2 ) : 456,17; encontrado: 457 (M+H) .
RMN (CDCI3) d 10,51-8,82 (2H) , 7,11-6,89 (m, 6?) , 3,81 (m, 6?) , 2,40-1,02 (m, 16H) ESMS calculado (C24H30 4O2S2) 470,18; encontrado: 471 (M+H) . 0 S H H S O XH RMN (CDCI3) d 9,86-8,42 (2H) , 7,01-6,6 (m, 6H) , 4,18-3,51 (m, 16H) , 3,22-2,26 (2H) , 1,40-1,04 (m, 6H) ; ESMS calculado ( C25H32 O6S2 ) : 548,18; encontrado: 547 (M-H) .
¾ RMN (CDCI3) d 9,99-8,41 (2H) , 7,01-6,68 (m, 6H) , 4,18-3,56 (m, 16H) , 1,40-0,02 (m, 10H) ; ESMS calculado (C26H34 4OsS2) : 562,19; encontrado: 561 (M-H) .
½ RMN (CDCI3) d 10,12-8,82 (2H) , 7, 03-6,62 (m, 6H) , 4,21-3,87 (m, 8H) , 3,84-3,01 (m, 6H) , 2,71-2,42 (m, 2H) , 1,56-1,21 (m, 12H) ; ESMS calculado (C27H3eN4OsS2) : 576,21; encontrado: 577 (M+H) .
XH RMN (CDCI3) d 9,81-8,79 (2H) , 7,01-6,64 (m, 6H) , 4,21-3,81 (m, 8H) , 3,80-3,22 (m, 6H) , 1,54-1,20 (m, 13H) , 1,01-0,16 (m, 3H) ; ESMS calculado (CasHas^O^) : 590,22; encontrado: 591 (M+H) .
¾ RMN (DMSO-de) d 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 4H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 4H) , 3,7-3,3 (m, 8H) ; ESMS calculado para Ci9Hi8MsOsS 490,1; encontrado: 489,0 (M-H) .
¾ RMN (CDCI3) d 3,6-3,4 (m, 8H) , 2,7-2,5 (m, 6H) ; ESMS calculado para C9H16 4O2S2 : 276,1; encontrado: 274,9 (M-H) .
½ RMN (CDCI3) d 10,25 (m, 2H) , 7,7-7,4 (m, 8H) , 3,7 (m, 2H) , 3,35 (m, 6H) ; ESMS calculado para C2iH18 e02S2 : 450,1; encontrado: 449,0 (M-H).
¾ RMN (CDCI3) d 8,2 (s, 2H) , 7,7-7,5 (ra, 4H) , 3,7-3,4 (m, 8H) , 2,9-2,8 (m, 6H) ; ESMS calculado para : 430,1, Encontrado: 431,1 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 10,0-9,2 (m, 2H) , 7,9-7,45 (m, 8H) , 4,0-3,4 (m, 8H) ; ESMS calculado para C2iH18N602S2 : 450,1; encontrado: 451, 0 (M+H) .
½ RMN (CDCI3) d 10,1-9,4 (2H) , 7,5-7,2 (m, 8H) , 3,9-3,3 (m 8H) ; ESMS calculado para C19Hi8F2 402S2 : 436,1; encontrado 437, 1 (M+H) .
XH RMN (CDCI3) d 3,3 (s, 2H) , 3,6 (s, 6H) , 5,25 (s, 4H) , 7,05-7,3 (m, 16H) , 7,6 (s, 2H) , 7,9 (d, 2H, J = 6) , 10,56 (s, 2H) ppm; ESMS calculado (C37H34 S02S2) : 658,2; encontrado: 659,2 (M+H) + .
¾ RMN (DMSO) d 11,98 (2H) , 7,44-7,12 (m, 10H) , 3,69-3,14 (s, 6H) . ESMS calculado (C13H18M402S2) : 386, 09: Encontrado: 387,1 (M+H) .
¾ RMN (CHCI3) d 9,48-8,55 (2H) , 7,56-7,20 (m, 10?) , 3,80-3,31 (m, 6H) , 2,88-2,22 (m, 4H) . ESMS calculado (C2oH22 402S2) : 414,12; encontrado: 415,1 (M+H) .
XH RM (300 MHz, CDCl3) 6 10,21-9,91 (m, 2H) , 8,06-7,32 (m, 14H) , 3,91-3,56 (m, 6H) . ESMS calculado ( C24H22N4O2S2 ) : 462,12; encontrado: 463 (M+H) .
¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11,60-11,40 (m, 2H) , 7,48-6,46 (m, 12H) ; 3,64-3,3,30 (m 6H) . ESMS calculado (C2oH2o 402S2) : 412,10; encontrado: 413 (M+H).
¾ RMN (300 Hz , CDCl3) d 7,58-7,20 (m, 12H) , 3,68-3,20 (m, 6H) . ESMS calculado ( C20H20N O2S2 ) . 412,10; encontrado: 413 (M+H) .
¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 9,65-8,70 (2H) , 8,01-7,21 (m, 14H) , 3,84-3,40 (m, 6H) . ES S calculado (Cz^N^Ss,) : 462,12; encontrado: 463 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 2,63 (s, 2H) ; 2,18 (s, 6H) ; 1,25 (s, 18H) . MS calculado para Casí^s^C^ : 360,2; encontrado: 383,1 (M+Na) .
¾ RMN (CDCI3) d 7,3 (m, 10H) ; 3,2 (m, 2H) ; 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 4H) ; 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 4H) ; 1,90 (m, 8H) . MS calculado para C25H28N406S2 : 544,15; encontrado: 567,2 (M+Na).
¾ RMN (CDCI3) d 7,4-1 (m, 18H) ; 3,3 (s a, 2H) ; 2,5 (s a, 6H) MS calculado para C31H28N4O3S : 536,2: Encontrado: 537,2 (M+H).
R N (CDC13) d 7,2 (m, 18H) , 3,5 (s a, 2?) ; 2,4 (s a, 6H) calculado para C31H28 4O2S2 : 552,2: Encontrado: 553,2 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 7,8-7,4 (s a, 8H) , 3,75-3,5 (m, 2H) , 3,95-3,8 (m, 4H) , 2,58 (s, 6H) , 1,4 (m, 6H) . ESMS calculado para C23H28 4O2S2 : 456,2; encontrado: 479,2 (M+Na) .
XH RMN (CDCI3) d 7,5 (s a, 18H) , 3,4 (s a, 2H) , 2,45 (s, 6H) . ESMS calculado para C33H28 O6S2 : 640,1; encontrado: 641,1 (M+H) .
¾ RM (CDCI3) d 8,3-8,05 (m, 4H) , 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,1 (s a, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 2,38 (s, 6H) . ESMS calculado para 017?18?e0232 : 402,1. Encontrado: 403,1 (M+H) .
XH RMN (CDCI3) d 7,7-7,2 (m, 6H) , 3,2 (s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) . ESMS calculado para C19HieCl4 403S : 519,9; encontrado: 520,9 (M+H) .
XH RMM (CDCI3-D2O) d 7,45-7,15 (m, 20H) , 1,6 (s a, 6H) . ESMS calculado para Cs^s^C^ : 552,2; encontrado: 553,2 (M+H) .
¾ RMN (DMSO-ds) d 11,3 (s, 2H) , 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,5-7,4 (m, 12H) , 6,9 (ra, 2H) ; ESMS calculado para C27H24 4O2S : 564,1; encontrado: 565,2 (M+H) .
¾ RMN (CDCI3) d 7,38 (m, 10H) , 2,40 (s, 6H) , 1,5-1,6 (6H) ; ESMS calculado para C2iH24N402S2 : 564,1; encontrado: 565,2 (M+H) . a? RMN (DMSO-d6) d 11,5 (m, 2H) ; 7,5 (m, 10H) ; 3,2 (m, 2H) ; 2,6 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) . S calculado (400,1); encontrado: 423,1 (M+Na) .
¾ RMN (CDC13) d 3,3-4,5 (m, 8H) , 7,1-7,8 (m, 20H) ppm; ESMS calculado ( C31H28 4O2S2 ) : 552; encontrado: 551 (M-H)+. Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencia a las realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica deben apreciar que se pueden realizar distintos cambios en la forma y en los detalles de la misma sin desviarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (60)

43 REIVINDICACIONES
1. Un método de preparación de un compuesto de producto a partir de un compuesto de partida, en el que el compuesto de partida está representado por la siguiente fórmula estructural : y el compuesto de producto está representado por la siguiente fórmula estructural : en la que : i y R2 son, independientemente, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, R5 es un grupo protector de hidrazina cuando R2 es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido y R5 es -H o un grupo protector de hidrazina cuando R2 es un grupo alifático o alifático sustituido; Rio es -H o un grupo alquilo no sustituido, el método comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de partida con un reactivo de tionilación.
2. El método de la Reivindicación 1, en el que el 44 reactivo de tionilación es el reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, reactivo de Scheeren (P4Si0-Na2S) , P S10- (etil) 3, reactivo de Davy y reactivo de Heimgarner.
3. El método de la Reivindicación 2 en el que el reactivo de tionilación es el reactivo de Lawesson.
4. El método de la Reivindicación 1 en el que R5 es -H cuando R2 es un grupo alifático o alifático sustituido y R10 es -H o un grupo alquilo no sustituido.
5. El método de la Reivindicación 4 en el que Ri es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
6. El método de la Reivindicación 5 en el que R2 es un grupo alquilo o un grupo alquilo inferior sustituido.
7. El método de la Reivindicación 6 en el que R2 es metilo o etilo.
8. El método de la Reivindicación 6 en el que Ri es fenilo o fenilo sustituido.
9. El método de la Reivindicación 7, en el que Rx es fenilo y R2 es metilo.
10. El método de la Reivindicación 8 en el que R es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-CORa, -CORa, -CN, -N02, -COOH, -SO3H, -N¾, - HRa, -N (RaRb) , -C00Ra, -CHO, -C0 H2, -CONHRa, -CON (RaR) , -NHCORa, -NRaCORb, -NHC0NH2, -NHCONR¾, -NHCON (RaRb) , -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcC0N (RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C (= H) -N(RaRb) , -C (=NRC) -NH2, -C (=NRC) - HRa, -C (=NRC) -N(RaRb) , -NH-C (=NH) - H2 , -NH-C (=NH) - HRa, - H-C (=NH) -N (RaRb) , - H- 45 C (=NRC) -NH2, - H-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N(RaRb) , -NRd-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2/ -NRd-C(= Rc) -NHRa, -NRd-C (=WRC) -N (RaRb) , -NHNH2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02N¾, -S02 HR , -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CR°=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S (0) Ra, -S(0)2Ra, grupos alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclieo no aromático, un grupo heteroclclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heteroclclico no aromático sustituido o no sustituido.
11. El método de la Reivindicación 5 en el que R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
12. El método de la Reivindicación 4 en el que Rx es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
13. El método de la Reivindicación 12 en el que R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
14. El método de la Reivindicación 13 en el que Ri es un grupo alquilo inferior y R2 es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-C0Ra, -C0Ra, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHR, -N(RaRb), -C00Ra, -CHO, -C0NH2í -C0NHRa, -CON (RaRb) , -NHC0Ra, -NRaC0Rb, -NHC0NH2, -NHC0NRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcC0NH2, NRcC0NRaH, -NRcC0N (RaRb) , -C (=MH) -N¾, ~C (=NH) -NHRa, -C (=NH) -N (RaRb) , -C (=NRC) -NH2, -C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C(=NH)-NH2, - H-C(=NH) -NHRa, -NH-C (= H) -N (RaRb) , -NH-C(=NRC)-NH2, -NH-C (=NRC) -NHRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRd-C (=NH) -NH2, - 46 NRd-C (= H) - HRa' ~NRdC (=NH) -N (RaRb) , -NRd-C (=NRC) - H2, -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRc) -N(RaRb) , -NH H2, -NHNHRa, NHRaRb, -S02NH2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRbi -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRaí -S(0)Ra, -S (O) 2Ra, grupos alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
15. El método de la Reivindicación 4 en el que R2 es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
16. El método de la Reivindicación 15 en el que Rx es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido.
17. El método de la Reivindicación 4 en el que R2 es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido .
18. El método de la Reivindicación 17 en el que R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
19. El método de la Reivindicación 1 en el que R5 es terc-butoxicarbonilo .
20. El método de la Reivindicación 4 que comprende además las etapas de : a) desproteger el grupo hidrazida del compuesto de producto cuando R5 es un grupo protector de hidrazida 47 para formar el compuesto de producto en el que R5 es -H y b) hacer reaccionar Z-C(O) -Y-C(O) -Z o HO-C (O) -Y-C (O) -OH y un agente activador de ácido carboxílico y con el compuesto de producto en el que Rs es -H para formar un segundo producto representado por la siguiente fórmula estructural : en la que : Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido; y cada Z es un grupo saliente.
21. El método de la Reivindicación 20 en el que Y es un enlace covalente, -(CH2CH2)-, trans- (CH=CH) , cis- (CH=CH) o -(CC) -.
22. El método de la Reivindicación 20 en el que Y es un enlace covalente o -C(RR8)- y cada R7 y R8 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alifático sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Ra juntos son un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
23. El método de la Reivindicación 22 en el que el compuesto de producto se hace reaccionar con Z-C (O) -Y-C (O) -Z y ambos Z son -Cl o -OR, siendo R fenilo o fenilo sustituido con un grupo aceptor de electrones. 48
24. El método de la Reivindicación 22 en el que el compuesto de producto se hace reaccionar con HO-C (O) -CR7RS-C (O) -OH y un reactivo activador de ácido carboxílico.
25. El método de la Reivindicación 24 en el que R7 y R8 son ambos -H .
26. El método de la Reivindicación 22 en el que x es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
27. El método de la Reivindicación 26 en el que R2 es un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido.
28. El método de la Reivindicación 27 en el que R2 es metilo o etilo; R7 es -H; y R8 es -H o metilo.
29. El método de la Reivindicación 27 en el que Rx es fenilo o fenilo sustituido.
30. El método de la Reivindicación 29 en el que Rx es fenilo y R2 es metilo.
31. El método de la Reivindicación 29 en el que Ra es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -0-CORa, -C0Ra, -CN, -N02, -COOH, -S03H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb) , -COORa, -CHO, -CON¾, -CONHRa, -CON (RRb) , - HCORa, -NRaCORb, -NHC0NH2, -NHCONRaH, -NHCON (RaRb) , -NRcCON¾, -NRcC0NRaH, -NRcCON (RaRb) , -C(=NH)-NH2í -C (= H) -NHRa, -C(=NH) -N (RaRb) , -C(=NRC) -N¾, -C(=NRC) -NHRa, -C(=NRC) -N(RaRb) , -NH-C(=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHR, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C(=NRC)-NH2, -NH-C (=NRC) -NHR, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRd-C (=NH) -NH2, -NRd-C (=NH) -NHR' "NRdC (=NH) -N(RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH2 , -NRd-C (=NRC) -NHRa, -NR-C(=NRc) -N(RaRb) , -NHNH2/ -NHNHRa, NHRaRb, 49 -S02NH2, -S02 HRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, grupos alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterociclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
32. El método de la Reivindicación 26 en el que el R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
33. El método de la Reivindicación 22 en el que Ri es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
34. El método de la Reivindicación 33 en el que R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido.
35. El método de la Reivindicación 34 en el que Ra es un grupo alquilo inferior y R2 es un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -0Ra, -0-C0R3, -C0Ra, -CN, -N02, -C00H, -S03H, -N¾, -NHRa, -N(RaRb), -C00Ra, -CHO, -C0NH2, -C0NHRa, -CON (RaRb) , -NHC0Ra, -NRaC0Rb, - HCO H2, -NHC0NRaH, -NHCON (RaRb) , - RcC0 H2, NRcC0NRaH, -NRcC0N(RaRb) , -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NHRa, -C(=NH)-N (RaRb) , -C (=NRC) -NH2, -C (=NRC) -NHRa, -C (=NRC) -N (RaRb) , -NH-C(=NH)-N¾, -NH-C(=NH) -NHRa, -NH-C (=NH) -N (RaRb) , -NH-C(=NRC)- H2, -NH-C (=NR°) - HRa, -NH-C (=NRC) -N (RaRb) , -NRd-C (=NH) -NH2 , -NRd-C (=NH) -NHR' ~NRdC (=NH) -N(RaRb) , -NRd-C (=NRC) -NH , -NRd-C(=NRC) -NHRa, -NRd-C(=NRc) -N(RaRb) , -NHNH2 , -NHNHRa, NHRaRb, -S02 H2, -S02NHRa, -S02NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRRb, - 50 CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, grupos alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, un grupo heterocíclico no aromático sustituido, un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, en los que cada Ra-Rd es, independientemente, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, un grupo aromático o aromático sustituido o, -NRaRd juntos pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
36. El método de la Reivindicación 22 en el que R2 es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
37. El método de la Reivindicación 36 en el que x es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido .
38. El método de la Reivindicación 22 en el que R2 es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
39. El método de la Reivindicación 38 en el que R2 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido .
40. Un método de preparación de un producto representado por la siguiente fórmula estructural: dicho método comprende la etapa de hacer reaccionar Z-C(0)-Y- 51 C(0)-Z o HO-C (O) -Y-C (O) -OH y un agente activador de ácido carboxílico con un compuesto de tiohidrazida representado por la siguiente fórmula estructural: en la que : Ri y R2 son, independientemente, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo ar lo o un grupo arilo sustituido, R5 es un grupo protector de idrazina cuando R2 es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido y R5 es -H o un grupo protector de hidrazina cuando R2 es un grupo alifático o alifático sustituido; Rio es -H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido; cada Z es un grupo saliente.
41. Un método de preparación de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: en la que : R1-R4 son, independientemente, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo 52 sustituido, Rio -R-ii son, independientemente, -H o un grupo alquilo no sustituido; Y es un enlace covalente o un grupo hidrocarbilo de cadena lineal sustituido o no sustituido; dicho método comprende las etapas de : a) hacer reaccionar un primer compuesto de partida con Z - ( O ) C-Y- C (O) - COORg o con H0- (O ) C-Y- COOR6 y un agente activador de ácido carboxílico, siendo Rs un grupo protector de ácido carboxílico, Z es un grupo saliente y el primer compuesto de partida está representado por la siguiente fórmula estructural : formándose así un primer intermedio representado por la siguientes fórmula estructural ; b) desproteger el grupo ácido carboxílico protegido formar un segundo intermedio representado por siguiente fórmula estructural : 53 c) amidar el segundo intermedio con un segundo compuesto de partida representado por la siguiente fórmula estructural : formándose así el compue
42. El método de la Reivindicación 41 en el que en el que Y es un enlace covalente, -(CH2CH2)-, trans- (CH=CH) , cis- (CH=CH) o - (CC) - .
43. El método de la Reivindicación 41 en el que Y es un enlace covalente o -C(R7R8)- y cada R7 y R8 es, independientemente, -H, un grupo alifático o alif tico sustituido, o R7 es -H y R8 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o R7 y Re juntos son un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido.
44. El método de la Reivindicación 43 en el que el primer compuesto de partida se hace reaccionar en la etapa a) con Z- (0) C-Y-C00R6, en la que Z en la etapa a es -Cl o -0R y R es fenilo o fenilo sustituido con un grupo aceptor de electrones . 54
45. El método de la Reivindicación 43 en el que el primer compuesto de partida se hace reaccionar en la etapa a) con H0- (O) C-Y-COOR6 y un agente activador de ácido carboxílico y en el que el segundo compuesto de partida se hace reaccionar en la etapa c) con el segundo intermedio y con un agente activador de ácido carboxílico.
46. El método de la Reivindicación 45 en el que R7 y R8 son ambos -H.
47. El método de la Reivindicación 41 en el que el agente activador de ácido carboxílico en la etapa a) y en la etapa c) es diciclohexilcarbodiimida (DCC) .
48. El compuesto de la Reivindicación 43 en el que x y R3 son distintos y/o 2 y R4 son distintos.
49. El compuesto de la Reivindicación 43 en el que Rx y R3 son distintos y/o R2 y R son iguales.
50. El compuesto de la Reivindicación 43 en el que Ri y R3 son iguales y/o R2 y R4 son distintos.
51. El compuesto de la Reivindicación 43 en el que Rx y R3 son distintos y/o R2 y R4 son distintos.
52. El método de la Reivindicación 48 en el que Ri y R3 son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido.
53. El método de la Reivindicación 52 en el que R2 y R4 son, independientemente, un grupo alquilo o un grupo alquilo inferior sustituido. 55
54. El método de la Reivindicación 52 en el que R2 y R4 son, independientemente, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido .
55. El método de la Reivindicación 48 en el que ¾. y R3 son, independientemente, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
56. El método de la Reivindicación 55 en el que R2 y R4 son, independientemente, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido .
57. El método de la Reivindicación 48 en el que R2 y R4 son, independientemente, un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
58. El método de la Reivindicación 48 en el que Ra y R3 son, independientemente, un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido.
59. El método de la Reivindicación 48 en el que R2 y R4 son, independientemente, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido .
60. El método de la Reivindicación 48 en el que R6 es un grupo tere-butilo.
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