JP5631327B2 - 増殖性障害を治療するための化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年12月1日提出の米国特許仮出願第61/200,526号の恩典を主張し、その全教示は参照により本明細書に組み入れられる。
癌および本明細書に記載のHsp70反応性障害などの、増殖性障害を治療する際に有効な新しい化合物の開発が必要とされている。
式中:
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできず;
R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より独立に選択され;
R3およびR4はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか;または
R1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。または、この段落および直前の段落に挙げたR3およびR4の意味に加えて、R3およびR4は水素であることもでき;
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-であり;
R6およびR7はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり;
R8は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基;-NR10R11、および-COR9からなる群より選択され;
R9は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり;
R10およびR11はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR9からなる群より独立に選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し;かつ
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;
R15は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
pは1または2であり;
ただしZがいずれもSであり、かつR3およびR4がいずれもメチルであるとき、R1およびR2は両方が無置換フェニルではない。
[本発明1001]
以下の構造式で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体:
式中:
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできず;
R 1 およびR 2 はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より独立に選択され;
R 3 およびR 4 はそれぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか;または
R 1 およびR 3 ならびに/もしくはR 2 およびR 4 は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;
R 5 は-CR 6 R 7 -、-C(=CHR 8 )-または-C(=NR 8 )-であり;
R 6 およびR 7 はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり;
R 8 は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基;-NR 10 R 11 、および-COR 9 からなる群より選択され;
R 9 は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり;
R 10 およびR 11 はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR 9 からなる群より独立に選択されるか、またはR 10 およびR 11 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し;かつ
R 12 、R 13 およびR 14 はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;
R 15 は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
pは1または2であり;
ただしZがいずれもSであり、かつR 3 およびR 4 がいずれもメチルであるとき、R 1 およびR 2 は両方が無置換フェニルではない。
[本発明1002]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 およびR 2 がそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここでR 1 およびR 2 で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物:
式中:
Z 1 およびZ 2 の一方はS=Oであり、Z 1 およびZ 2 の他方はCであり;
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a または-O-COR a であり;
R a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;かつ
nは1、2、3、4または5である。
[本発明1006]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 2 が置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 2 がフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 1 およびR 2 がそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここでR 1 およびR 2 で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
R 8 が-OH、-NR 10 R 11 、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく;R 10 およびR 11 はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C 3 -C 6 )シクロアルキルである、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
R 1 およびR 2 が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R 1 およびR 2 で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1013の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され、ここでR a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;かつ
mは1、2、3、4、または5である。
[本発明1017]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 8 が-OH、-NR 10 R 11 、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく;R 10 およびR 11 はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C 3 -C 6 )シクロアルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
RがOH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり;R a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R 1 およびR 2 の一方が-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 であり;R 1 およびR 2 の他方が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1020の化合物:
式中:
Z 1 およびZ 2 の一方はS=Oであり、Z 1 およびZ 2 の他方はCであり;かつ
R 1 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より選択される。
[本発明1022]
R 12 、R 13 およびR 14 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR 12 、R 13 およびR 14 で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a または-COOR a で置換されていてもよく、R 12 、R 13 およびR 14 で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR 12 R 13 で表される複素環およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R 1 が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R 1 で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1022の化合物。
[本発明1025]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1022の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a または-O-COR a であり;
R a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;かつ
nは1、2、3、4または5である。
[本発明1026]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R 12 、R 13 およびR 14 がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、もしくはフェニルであるか;あるいは
R 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-C(O)OR a 、-CNおよび-NO 2 で置換されていてもよく、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1021の化合物。
[本発明1030]
R 3 およびR 4 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R 12 、R 13 およびR 14 がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、もしくはフェニルであるか;あるいは
R 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-C(O)OR a 、-CNおよび-NO 2 で置換されていてもよく、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1029の化合物。
[本発明1032]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1020の化合物:
式中:
Z 1 およびZ 2 の一方はS=Oであり、Z 1 およびZ 2 の他方はCであり;かつ
R 1 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より選択される。
[本発明1033]
R 12 、R 13 およびR 14 がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR 12 、R 13 およびR 14 で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a または-COOR a で置換されていてもよく、R 12 、R 13 およびR 14 で表されるフェニルおよびベンジルまたは-NR 12 R 13 で表される複素環基もしくはヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
R 12 、R 13 およびR 14 がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C 1 -C 4 )アルキル、(C 1 -C 4 )ハロアルキル、もしくはフェニルであるか;あるいは
R 12 およびR 13 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-C(O)OR a 、-CNおよび-NO 2 で置換されていてもよく、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1034の化合物:
式中:
Z 1 およびZ 2 の一方はS=Oであり;Z 1 およびZ 2 の他方はCであり;
X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 はそれぞれ=CR 16 -、-CR 17 R 18 -、=N-、-NR 19 -、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X 3 およびX 4 、もしくはX 2 およびX 3 、もしくはX 1 およびX 2 は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X 5 、X 6 およびX 7 はそれぞれ=CR 16 -、-CR 17 R 18 -、=N-、-NR 19 -、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X 6 およびX 7 、もしくはX 5 およびX 6 は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく;
R 1 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より選択されるか、またはR 1 およびR 3 は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;かつ
R 16 、R 17 、R 18 およびR 19 はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a からなる群より独立に選択され、ここでR a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
[本発明1036]
下記からなる群より選択される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1035の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
[本発明1037]
R 16 、R 17 およびR 18 がそれぞれ、-H、-R a 、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-OR a からなる群より独立に選択され、Rは-H、-R a 、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a からなる群より選択される、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R 1 が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピル、-OR 14 、-SR 14 、-NR 12 R 13 、および-S(O) p R 15 からなる群より選択され、R 1 で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1036の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;かつ
mは1、2、3、4、または5である。
[本発明1040]
R 3 が-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
R 16 、R 17 およびR 18 がそれぞれ、-H、-R a 、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-OR a からなる群より独立に選択される、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
以下の構造式
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1036の化合物。
[本発明1044]
R 16 、R 17 およびR 18 がそれぞれ、-H、-R a 、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-OR a からなる群より独立に選択される、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1034の化合物:
式中:
Z 1 およびZ 2 の一方はS=Oであり;Z 1 およびZ 2 の他方はCであり;
X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 はそれぞれ、=CR 16 -、-CR 17 R 18 -、=N-および-NR 19 -からなる群より独立に選択されるか;または
X 3 およびX 4 、もしくはX 2 およびX 3 、もしくはX 1 およびX 2 は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X 5 、X 6 およびX 7 はそれぞれ、=CR 16 -、-CR 17 R 18 -、=N-および-NR 19 -からなる群より独立に選択されるか;または
X 6 およびX 7 、もしくはX 5 およびX 6 は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく;
R 1 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR 12 R 13 、-OR 14 、-SR 14 および-S(O) p R 15 からなる群より選択されるか、またはR 1 およびR 3 は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;かつ
R 16 、R 17 、R 18 およびR 19 はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a からなる群より独立に選択され、ここでR a 〜R d はそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NR a R d であり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
[本発明1046]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1045の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-O-COR a 、-COR a 、-CN、-NO 2 、-COOH、-SO 3 H、-NH 2 、-NHR a 、-N(R a R b )、-COOR a 、-CHO、-CONH 2 、-CONHR a 、-CON(R a R b )、-NHCOR a 、-NRCOR a 、-NHCONH 2 、-NHCONR a H、-NHCON(R a R b )、-NR c CONH 2 、-NR c CONR a H、-NR c CON(R a R b )、-C(=NH)-NH 2 、-C(=NH)-NHR a 、-C(=NH)-N(R a R b )、-C(=NR c )-NH 2 、-C(=NR c )-NHR a 、-C(=NR c )-N(R a R b )、-NH-C(=NH)-NH 2 、-NH-C(=NH)-NHR a 、-NH-C(=NH)-N(R a R b )、-NH-C(=NR c )-NH 2 、-NH-C(=NR c )-NHR a 、-NH-C(=NR c )-N(R a R b )、-NR d -C(=NH)-NH 2 、-NR d -C(=NH)-NHR a 、-NR d -C(=NH)-N(R a R b )、-NR d -C(=NR c )-NH 2 、-NR d -C(=NR c )-NHR a 、-NR d -C(=NR c )-N(R a R b )、-NHNH 2 、-NHNHR a 、-NHN(R a R b )、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR a 、-SO 2 NR a R b 、-CH=CHR a 、-CH=CR a R b 、-CR c =CR a R b 、-CR c =CHR a 、-CR c =CR a R b 、-CCR a 、-SH、-SR a 、-S(O)R a 、-S(O) 2 R a 、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
[本発明1047]
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-R a 、-OR a 、-COOR a 、-CN、-NO 2 、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでR a は低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
R 1 が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R 1 で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
遷移金属のキレート、配位体または錯体である、本発明1001〜1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
前記遷移金属がNi +2 、Cu +2 、Co +2 、Fe +2 、Zn +2 、Pt +2 またはPd +2 である、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
前記遷移金属がCu +2 である、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
前記化合物の前記遷移金属に対するモル比が0.5から2.0の間である、本発明1049〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
本発明1001〜1052のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1054]
癌を有する被験者を治療する方法であって、被験者に、本発明1001〜1052のいずれかの化合物または本発明1053の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1055]
追加の抗癌剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類縁体、ディスコデルモリド、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB、21-ヒドロキシエポチロンD、FR-182877、BSF-223651、AC-7739、AC-7700、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマライド、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、タッカロノリド(Taccalonolide)、エリュテロビン、サルコディクチン(Sarcodictyin)、ラウリマライド、ディクチオスタチン(Dictyostatin)-1、ジャトロファン(Jatrophane)エステル、ドセタキセル、アブラキサン、またはこれらの類縁体および誘導体からなる群より選択される微小管安定化剤である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌および白血病からなる群より選択される、本発明1054〜1055のいずれかの方法。
本発明は、構造式(I)で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体を目的とする。構造式(I)、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体における変数の意味および具体的な数値を以下の段落において提供する。本発明は本明細書において定義する変数(すなわち、R1、R2、R3など)のすべての組み合わせを含むことが理解される。構造式(I)について:
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできない。一つの態様において、ZはいずれもSeである。もう一つの態様において、Zの1つはOまたはSeであり、他のZはSである。
変数の意味および具体的な数値は、構造式(I)について前述したとおりである。
式中:
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり;
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;
nは1、2、3、4または5であり;かつ
R2の意味および具体的な数値は第二の態様において規定するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において規定するとおりである。より具体的には、Rは-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である。
変数の意味および具体的な数値は第五の態様において規定するとおりである。
式中R8は構造式(I)について前述したとおりである。R1およびR2の意味および具体的な数値は第二の態様において規定するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において規定するとおりである。
意味および具体的な数値は第七の態様において記載するとおりである。より具体的な態様において、構造式(X)および(XI)におけるRはOH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり;Raは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である。
式中:
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり;かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は構造式(I)について前述したとおりである。
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;かつ
nは1、2、3、4または5である。
残りの変数の意味および具体的な数値は第十二の態様において前述したとおりである。
変数の意味および具体的な数値は第十三の態様において記載するとおりである。
R12、R13およびR14の意味および具体的な数値は第十二の態様において記載するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の具体的態様において記載するとおりである。
式中:
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり;かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は構造式(I)について前述したとおりである。
式中:
Z1およびZ2の一方はS=Oであり;Z1およびZ2の他方はCであり;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく;
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は第十八の態様において記載するとおりである。より具体的には、R16、R17およびR18はそれぞれ-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、および-ORaからなる群より独立に選択され、Rは-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaからなる群より選択される。
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;かつ
mは1、2、3、4、または5である。
構造式(L)〜(LXII)における残りの変数の意味および具体的な数値は第十九または第二十一の態様において記載するとおりである。より具体的には、Rは-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である。
式(LXIII)〜(LXVII)における変数の意味および具体的な数値は第十九の態様において記載するとおりである。より具体的には、R16、R17およびR18はそれぞれ-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、および-ORaからなる群より独立に選択される。さらにより具体的には、R16は-Hまたはメチルであり、かつR17およびR18は-Hである。
式中R8は構造式(I)について記載するとおりであり、残りの変数の意味および具体的な数値は第十八の態様において前述したとおりである。
R8の意味および具体的な数値は構造式(I)について前述したとおりであり、残りの変数の意味および具体的な数値は第十九の態様において記載するとおりである。より具体的には、R8は-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルからなる群より選択され、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく;R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである。さらにより具体的には、R8は-NR10R11であり、ここでR10およびR11はそれぞれ-H、-OH、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から独立に選択される。
構造式(XXVI')で表されるタキサン骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。基本のタキサン骨格は、図3〜23ならびに以下の構造式(XXVII')および(XXVIII')に示すとおり、1つまたは両方のシクロヘキサン環に0または1つの二重結合を含み得る。パクリタキセル類縁体間で構造変動がよく起こる部位を示すために、構造式(XXVI')では原子もいくつか省いてある。例えば、単に酸素原子によるタキサン骨格上の置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは他の酸素を有する置換基が当該部位によく見られることを示す。タキサン骨格上のこれらおよび他の置換は、微小管形成を増強および安定化させる能力を失うことなく行うことができる。したがって、「パクリタキセル類縁体」なる用語は、本明細書において、基本のタキサン骨格を有し、微小管形成を促進する化合物を意味すると定義される。パクリタキセル類縁体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤してもよく、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと薬物とを一緒に送達する必要がなくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤されたパクリタキセル類縁体の一例は、食塩水中で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるアブラキサンである。
式中:R10は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR19、-NHR19または-OR19である。
R11は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
R12は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-(低級アルキル)-S-CH2-O-(低級アルキル)である。
R13は-H、-CH3であるか、またはR14と一緒になって-CH2-である。
R14は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低級アルキル)、-O-CH2-S-(低級アルキル)であるか、またはR20と一緒になって二重結合である。
R15は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-C(O)-O(低級アルキル)、-C(O)-O(置換低級アルキル)、-C(O)-NH(低級アルキル)または-C(O)-NH(置換低級アルキル)である。
R16はフェニルまたは置換フェニルである。
R17は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルである。
R18は-H、-CH3であるか、またはR17ならびにR17およびR18が結合している炭素原子と一緒になって5または6員非芳香族複素環である。
R19は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
R20は-Hまたはハロゲンである。
R21は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
R14は-H、-CH2SCH3または-CH2-O-P(O)(OH)2であり;R15はCH3CO-であり;
R16はフェニルであり;R17は-Hであるか、またはR17およびR18が一緒になって-O-CO-O-であり;
R18は-Hであり;R20は-Hまたは-Fであり;R21は-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3または-C(O)-(CH2)14-CH3;-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3または-C(O)-O-C(O)-CH2CH3である。
無水THF 1mlに溶解した44mg(0.25mmol)の塩化2-(クロロスルホニル)アセチルをTHF 0.5mlに溶解した42mg(0.25mmol)のN-メチルベンゾチオヒドラジドにより0℃で15分間処理した。反応混合物を15分間撹拌し、次いでTLCによりチオヒドラジドが完全に反応したかどうかをチェックした。ここで、THF 0.5mlに溶解した40mg(0.25mmol)のN,N-ジエチル-1-メチルヒドラジンカルボチオアミドを加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、60μl(0.75mmol)のピリジンを加え、反応混合物を室温まで加温して終夜反応させた。水5mlで反応停止し、pHを11に調節し、酢酸エチル5mlで抽出した。pHを4〜5に下げ、水相を酢酸エチル5mlで2回抽出した。後者の抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。純度が満足できない場合(<90%)、これをシリカゲルによりDCM/MeOH(5〜20%)/NH4OH(1%)で精製した。ESMS(C16H25N5O3S3):計算値431.11;実測値:432.2 [M+H+]。
HSP70 EC50:63nM
DMF 5mL中の化合物28(2mmol、728mg)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3mmol、357mg)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、60℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物をシス/トランス異性体の混合物で得た。THF 5mL中の化合物88(0.1mmol、41.9mg)の溶液にMeOH中30%アンモニア0.2mLを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して、生成物化合物87をシス/トランス異性体の混合物で得た。
HSP70 EC50:209nM
各ウェルにMDA435細胞を、2.5k/ウェルのフェノールレッドを含まない10%FBSのDMEM培地を用いて播種し、37℃/5%CO2のインキュベーター中で最低6時間インキュベートして良好な細胞接着を得た。
様々なストレス条件下で熱ショックタンパク質(Hsp)を誘導し、他のタンパク質に結合させて変性を予防する。Hspは細胞をアポトーシス死から保護することができる。Hsp70の生成を誘導する薬剤は、広範囲の傷害に対する保護活性を有することがあり、神経障害で特定の用途を有しうる。本発明のHsp70誘導化合物の神経保護活性を様々な動物の神経疾患モデルで評価することができる。具体的には、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病の動物モデルが、有効性を試験するのに適した設定である。いくつかの動物モデル例を以下に示す。
齧歯類の脳卒中モデルで、本明細書に開示する本発明のHsp70誘導化合物を用いる治療の利点を評価することができる。例えば、Longa, et al. (Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., and Cummins, R. (1989) Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20:84-91)に記載されている脳卒中モデルを利用することができる。
SOD1トランスジェニックマウスモデルを用いて、ALS治療における本発明の化合物の有効性を模擬試験することができる(Gurney, M.E., Pu, H., Chiu, A.Y., Dal Canto, M.C., Polchow, C.Y., Alexander, D.D., Caliendo, J., Hentati, A., Kwon, Y.W., and Deng, H.X. (1994) Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation. Science 264:1772-1775)。家族性ALSの患者でヒトCuZnスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の変異が認められる。アミノ酸93でのグリシンからアラニンへの置換を含むヒトSOD遺伝子の発現は、トランスジェニックマウスの運動ニューロン疾患につながる。脊髄から運動ニューロンが失われた結果、マウスは麻痺し、月齢5から6か月までに死亡する。
HDのトランスジェニックマウスモデルが存在し、これらの疾患設定で本発明のHsp70誘導化合物の有効性を試験することができる(Mangiarini, L., Sathasivam, K., Seller, M., Cozens, B., Harper, A., Hetherington, C., Lawton, M., Trottier, Y., Lehrach, H., Davies, S.W., and Bates, G.P. (1996) Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice. Cell 87:493-506;Carter, R.J., Lione, L.A., Humby, T., Mangiarini, L., Mahal, A., Bates, G.P., Dunnett, S.B., and Morton, A.J. (1999) Characterization of progressive motor deficits in mice transgenic for the human Huntington's disease mutation. J. Neuroscience 19:3248-3257)。HDは、CAG/ポリグルタミン反復の伸長によって引き起こされる。これらのトランスジェニックマウス(R6/2トランスジェニック)は、(CAG)115〜(CAG)150反復伸長があるヒトHD遺伝子の5'末端を有する。このマウスは、異常および不随意運動、振戦、およびてんかん発作を含む、HDに類似の進行性神経学的病態を示す。
PDには、疾患を化学処理で誘導する、2つの広く用いられているモデルがある。これらは、6-OHDA(Zigmond, M.J. and Stricker, E.M. (1984) Parkinson's disease: studies with an animal model. Life Sci. 35:5-18;Sauer, H. and Oertel, W.H. (1994) Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxydopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59:401-415)およびMPTP(Langston, J.W., Forno, L.S., Rebert, C.S., and Irwin, I. (1984) Selective nigral toxicity after systemic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res. 292:390-4)モデルである。6-OHDAを用いる本発明のHsp70誘導化合物の試験例を記載する。
ADにもいくつかのトランスジェニックマウスモデルがある。ADの薬物の有効性を試験するために広く用いられている1つのそのようなモデルが、Holcomb, et al. (Holcomb, L., Gordon, M.N., McGowan, E., Yu, X., Benkovic, S., Jantzen, P., Wright, K.,, Saad, I., Mueller, R., Morgan, D., Sanders, S., Zehr, C., O'Campo, K., Hardy, J., Prada, C.M., Eckman, C., Younkin, S., Hsiao, K., and Duff, K. (1998) Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nature Medicine 4:97-100)に記載されていた。このモデルは、ADに関連する2つの異なる遺伝子を含む。ひとつはアミロイド前駆体タンパク質(APP)の変異である。変異APP(K670N, M671L)トランスジェニック系統であるTg2576は、幼少期にはアミロイドベータタンパク質レベルが高く、その後脳内で細胞外AD型のAベータが沈着する。もう一方の遺伝子は、変異プレセニリン-1(PS1)遺伝子である。Tg2576とPS1変異体PS1M146Lトランスジェニック系統との間の交雑による二重トランスジェニック子孫は、単一トランスジェニックTg2576マウスよりもはるかに早期に大脳皮質および海馬に多数の原線維Aベータ沈着を生じる。
社内で改変したプロトコルに従って、サンドイッチELISAキット(Stressgen Bioreagents Victoria, British Columbia, CANADA)で血漿Hsp70を測定することができる。簡単に説明すると、血漿標本中のHsp70および一連の濃度のHsp70標準を96穴プレートに捕捉し、これに抗Hsp70抗体をコーティングした。次いで、捕捉したHsp70をビオチン化抗Hsp70抗体で検出し、続いてユーロピウム結合ストレプトアビジンと共にインキュベートする。各インキュベーション後、結合しなかった材料を洗浄除去する。最後に、ユーロピウムの時間分解蛍光定量法で抗体-Hsp70複合体を測定した。Hsp70の濃度を標準曲線から算出する。
本発明の化合物が内皮細胞機能に影響するかどうかを検討するために、本発明の化合物存在下でインビトロヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)遊走アッセイを行う。HUVEC細胞(継代数4)を12穴プレートで培養し、6〜7%CO2を供給して倒立顕微鏡上で生細胞撮像システムを用いてタイムラプス撮像を行う。温度を37℃に維持する。倍率2倍の対物レンズを用いて30分ごとに最大106時間まで、または倍率20倍の対物レンズを用いて60秒ごとに30分間画像を撮像する。コンフルエントなHUVEC培養を同様に掻き取って空白部分を作り、続いてHUVEC培地で15時間、処理せずに培養する。ウェルごとにタイムラプスシーケンスとして撮像される遊走部分を基準にして遊走率を標準化/補正する。次いで、異なる処理下での細胞の遊走を同時に撮像して、ウェルごとにタイムラプス画像シーケンスを生成する。遊走している細胞で覆われた部分を測定して、タイムラプス映像をさらに分析する。実験中、VEGFおよび塩基性FGFの存在により、HUVEC細胞を活性化させる。本発明の化合物(例えば、100nMおよび1μM)は、空白部分へのHUVEC細胞の遊走を完全に遮断すると予想され、VEGFおよび塩基性FGFによってインビトロ誘導した活性化HUVEC細胞の遊走に対して、本発明の化合物が強力な阻害作用を有することが示される。
抗VE-カドヘリン抗体を用いて免疫蛍光試験を実施し、HUVEC細胞間のVE-カドヘリン結合部分を調べる。HUVEC細胞をDMSOまたは本発明の化合物(例えば、10、100および1000nM)で24時間処理し、免疫染色のために固定する。DMSO濃度はすべての処理で1:100である。免疫蛍光シグナルをブーストするために、2ポリクローナル抗ヒトVE-カドヘリンAbの混合物で細胞を染色した後、蛍光二次抗体の混合物で染色する。本発明の化合物を用いると、DMSO処理培養の場合と比較して、細胞-細胞結合部分領域でVE-カドヘリン染色が極めて強くなるが、非接触領域ではそうならないと予想される。本発明の化合物は、おそらくは結合部分でのVE-カドヘリン分子の蓄積を誘導することで、活性化ヒト内皮細胞の細胞-細胞結合部分の構築を増強すると考えられる。この作用は、細胞の運動性の制限と内皮の浸透性低下につながる可能性があり、したがって本発明の化合物の細胞遊走阻害および抗血管形成作用の可能性に寄与し得る。
Claims (47)
- 以下の構造式で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体:
式中:
ZはSであり;
R1およびR2は異なっており、かつそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択され;
R3およびR4はそれぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか;または
R1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-であり;
R6およびR7はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり;
R8は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基;-NR10R11、および-COR9からなる群より選択され;
R9は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり;
R10およびR11はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR9からなる群より独立に選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し;
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;
R15は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ
pは1または2であり;
ただしR 3およびR4がいずれもメチルであるとき、R1およびR2は両方が無置換フェニルではない。 - R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、ここでR1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項2記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項3記載の化合物。
- 以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項1記載の化合物:
式中:
Z 1 はCであり、かつZ 2 はS=Oであり;
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;かつ
nは1、2、3、4または5である。 - R2が置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
- R2がフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項8記載の化合物。
- R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、ここでR1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項10記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項10記載の化合物。
- R8が-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく;R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、請求項10記載の化合物。
- R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項13記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項14記載の化合物。
- R1およびR2の一方が-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15であり;R1およびR2の他方が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択され、ただしR 1 およびR 2 は異なっている、請求項1記載の化合物。
- 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項16記載の化合物:
式中:
Z 1 はCであり、かつZ 2 はS=Oであり;かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。 - R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR12R13で表される複素環およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項17記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項18記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項18記載の化合物。
- 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項18記載の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;
mは1、2、3、4、または5であり;かつ
nは1、2、3、4または5である。 - R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項22記載の化合物。
- R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか;あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項23記載の化合物。 - 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項16記載の化合物:
式中:
Z 1 はCであり、かつZ 2 はS=Oであり;かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。 - R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルまたは-NR12R13で表される複素環基もしくはヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項25記載の化合物。
- R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか;あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項26記載の化合物。 - 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項27記載の化合物:
式中:
Z 1 はCであり、かつZ 2 はS=Oであり;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか;または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく;
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。 - 下記からなる群より選択される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項28記載の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。 - R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択され、Rは-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaからなる群より選択される、請求項29記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピル、-OR14、-SR14、-NR12R13、および-S(O)pR15からなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項30記載の化合物。
- 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項29記載の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され;
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき;かつ
mは1、2、3、4、または5である。 - R3が-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項32記載の化合物。
- R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択される、請求項33記載の化合物。
- Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり;かつmは1または2である、請求項34記載の化合物。
- 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項28記載の化合物:
式中:
Z 1 はCであり、かつZ 2 はS=Oであり;
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか;または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか;または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく;
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し;かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。 - 以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項36記載の化合物:
式中:
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。 - Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項37記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項38記載の化合物。
- 遷移金属のキレート、配位体または錯体である、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
- 前記遷移金属がNi+2、Cu+2、Co+2、Fe+2、Zn+2、Pt+2またはPd+2である、請求項40記載の化合物。
- 前記遷移金属がCu+2である、請求項41記載の化合物。
- 前記化合物の前記遷移金属に対するモル比が0.5から2.0の間である、請求項40〜42のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物の有効量を含む、癌を有する被験者の治療に用いるための薬学的組成物。
- 追加の抗癌剤を更に含み、該抗癌剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類縁体、ディスコデルモリド、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB、21-ヒドロキシエポチロンD、FR-182877、BSF-223651、AC-7739、AC-7700、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマライド、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリバエオリン(Caribaeolin)、タッカロノリド(Taccalonolide)、エリュテロビン、サルコディクチン(Sarcodictyin)、ラウリマライド、ディクチオスタチン(Dictyostatin)-1、ジャトロファン(Jatrophane)エステル、ドセタキセル、アブラキサン、またはこれらの類縁体および誘導体からなる群より選択される微小管安定化剤である、請求項45記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌および白血病からなる群より選択される、請求項45〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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