MXPA03001394A - Patron de enlace de integrina que contiene peptidos y metodos de tratamiento de enfermedades del esqueleto. - Google Patents

Abstract

Se describen secuencias de peptidos que comprenden de 10 a 50 aminoacidos. Las secuencias se caracterizan por contener al menos uno de un patron de enlace de integrina tal como una secuencia RGD, un patron de enlace de glucosaminoglucano, y un patron de enlace de calcio, y el resto de aminoacidos contiguos con la secuencia RGD en la fosfoglicoproteina extracelular de la matriz. Las secuencias pueden ser formuladas para la inyeccion o dispersadas en una crema dental o en un enjuague bucal o en un parche para las encias y administradas para aumentar el crecimiento del hueso/diente, y/o reducir la perdida excesiva de fosfato urinario del cuerpo.

Description

PATRÓN DE ENLACE DE INTEGRINA QUE CONTIEN E PÉPTIDOS Y MÉTODOS DE TRATAMI ENTO DE EN FERMEDADES DEL ESQUELETO Campo de la I nvención La presente invención se refiere generalmente al campo de los péptidos y más particularmente, a péptidos y formulaciones de los mismos útiles en el tratamiento de enfermedades del esqueleto. Antecedentes de la Invención Está bien documentado que los padecimientos de los tejidos del esqueleto y el metabolismo de los minerales ocasionan numerosos problemas importantes de salud en una base de nivel mundial. En los humanos, la masa ósea máxima ocurre entre la edad de quince y cuarenta años y es a la que nos referimos como "masa ósea pico " . Después de dicha edad de la masa ósea pico, la masa ósea comienza a declinar gradualmente, y la resistencia mecánica del hueso es reducida de manera correspondiente. Por consiguiente, cuando disminuye la resistencia mecánica hasta un cierto nivel , el individuo se encuentra en un riesgo más grande de tener fracturas de los huesos. Esta ocurrencia natural es denominada osteoporosis, si es lo suficientemente severa para ser patogénica. La velocidad con la cual ocurre la pérdida de los huesos difiere entre los individuos, y especialmente con respecto al género. En las mujeres, la velocidad de la pérdida de los huesos se acelera inmediatamente después de la menopausia (ver figura 1 ), debido a la disminución importante del estrógeno disponible, una hormona que juega un rol crítico para mantener el metabolismo saludable de los huesos. La osteoporosis posterior a la menopausia constituye un problema cl ínico importante debido a que afecta a un número importante de mujeres. De manera notable, la proporción de pacientes de osteoporosis de mujer a hombre es de 3: 1 . La mayor parte de las enfermedades de los huesos se caracteriza por la pérdida de los minerales de los huesos, el debilitamiento de los huesos y por consiguiente, un aumento de la frecuencia y severidad de las fracturas de los huesos, las cuales son denominadas "fracturas patológicas". En la población de ancianos, está tiene también consecuencias sociales importantes, ya que muchas de dichas fracturas de los huesos ocasionan dificultades en la movilidad , lo cual conduce con frecuencia al deterioro de otras funciones mentales y físicas, dando como resultado la demencia, debilidad muscular y/o fatiga. Además, la morbidez y el dolor se aumenta de manera importante mediante eventos trombóticos, tales como embolias pulmonares que pueden ocurrir como resultado de fracturas en la cadera o la pelvis. Se dice que 52 millones de mujeres que tienen una edad superior a los 45 años sufrirán de osteoporosis para el año 2000, solamente en los Estados Unidos. La población actual de osteoporosis a nivel mundial es de alrededor de 200 millones. La incidencia anual de fracturas patológicas solamente en los Estados Unidos es de aproximadamente 1 .5 millones. Se tiene estimado que los costos médicos anuales para dichos pacientes de osteoporosis en los Estados Unidos y en el mundo son de 14 billones y 60 billones, respectivamente. La falla renal también es un problema de salud importante relacionado con el metabolismo de los minerales y la formación del esqueleto. El número de sus paciente aumenta rápidamente. La función renal está declinando gradualmente durante un periodo de varios a diez años en estos pacientes. Cuando la función renal llega a ser de aproximadamente de una cuarta parte (1 /4) del nivel saludable, los pacientes son clasificados como con falla renal crónica. Cuando llega a ser aproximadamente una sexta parte de la misma ( 1 /6), necesitan iniciar la diálisis, y son llamadas enfermedades renales de etapa terminal (ES RD). En los pacientes con falla renal crónica, los niveles de minerales importantes en el suero, tales como el calcio y el fosfato, pierden su homeostasis normal , lo cual da como resultado una deformación del esqueleto. Esto se denomina osteodistrofia renal (ROD), la cual es una osteoporosis secundaria proveniente de la falla renal. La ROD también puede causar fracturas patológicas igual que la osteoporosis. En los Estados Unidos de America , la prevalecía de la enfermedad renal de etapa terminal (ESRD) está aumentando rápidamente, y casi alcanza 300 mil en el año 2000. La ROD afecta a la mayoría de los pacientes de ESRD.

Existen otras varias enfermedades de tejidos del esqueleto y metabolismo de los minerales, tales como la enfermedad de Paget el raquitismo, osteopetrosis, hiperparatiroidismo, y así sucesivamente, y una cantidad de pacientes son afectados por dichas enfermedades. MetabóMcamente, el hueso es un órgano altamente activo con resorpción del hueso y por información que ocurre continuamente (remodelado). La resorción del hueso es clasificada por los osteoblastos, los cuales son diferenciados de las líneas del linaje de monocitos/macrófagos. Los osteoblastos se adhieren a la superficie del hueso y degradan el tejido del hueso, secretando ácidos y enzimas. Los osteoblastos facilitan la formación del hueso adhiriéndose al tejido degradado del hueso y secretando proteínas de matriz del hueso, las cuales son mineralizadas en su mayor parte por el calcio y el fosfato. Los osteoblastos se diferencian entre las células óseas (osteocitos) y llegan a ser parte del tejido óseo. Se han intentado numerosos métodos experimentales, ya sea para acelerar la formación del hueso o para disminuir la resorción del hueso. Por ejemplo, los factores de crecimiento, tales como los BM Ps (proteínas morfogenóticas del hueso), TG Fp (factor ß de crecimiento de transformación), IGF, (factor de crecimiento similar a la insulina), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), son conocidos porque tienen actividades biológicas potentes en la formación del hueso. En particular, unas pocas moléculas de las familias de las BMP, tales como las BMP-2 son consideradas como uno de los factores de crecimiento más potentes para los tejidos duros. Sin embargo, estos factores no han sido desarrollados como agentes terapéuticos para las enfermedades sistémicas del hueso. Y esto es debido a que ninguno de ellos pueden ser administrados al hueso selectivamente y algunos de estos factores como los BMPs convierten los tejidos suaves en tejidos duros. Esto es denominado calcificación ectópica y es un efecto adverso critico para ellos cuando son utilizados sistémicamente. Además, el proceso de la formación y la resorción del hueso, también están relacionadas estrechamente debido a que hacen extremadamente difícil un aumento selectivo de la formación del hueso o la inhibición selectiva de la resorción del hueso. En la actualidad , existe una necesidad de un tratamiento efectivo para la pérdida del hueso. Los agentes terapéuticos, tales como el nitrógeno, la calcitonina, la vitamina D, el fluoruro, el ipriflavon, los bisfosfonatos, y algunos cuantos otros, han fallado para proporcionar un medio satisfactorio de tratamiento. (Gennari et al. , Drug Saf. (1994) 1 1 (3): páginas 1 79 a 1 95) . Los estrógenos y sus análogos, con frecuencia son administrados a los pacientes con osteoporosis posterior a la menopausia. La terapia de reemplazo de estrógeno comprende la administración de estrógeno justamente antes de o después de la presentación de la menopausia. Sin embargo, con frecuencia se encuentra el caso con las hormonas de esteroides, que el uso de los estrógenos a largo plazo tiene efectos adversos importantes, tales como cánceres del pecho y otros cánceres ginecológicos (Schneider et al. , I nt. J . Fértil Menopausal Study (1995) 40(1 ): páginas 40 a 53). La calcitonina, una hormona endógena producida por la tiroides, se enlaza selectivamente a los osteoblastos, por medio de su receptor y los desactiva. Debido a que el osteoblasto es la única célula la cual puede disolver el tejido óseo, el enlace de la calcitonina puede bloquear o disminuir la degradación del hueso causada por el osteoblasto. Sin embargo, este mecanismo biológico tiene una vida muy corta, ya que los osteoblastos se vuelven tolerantes a este fármaco de una manera relativamente rápida. Por lo tanto, el uso de la calcitonina no proporciona una opción terapéutica efectiva. El fluoruro ha mostrado aumentar la masa ósea cuando es administrado a los humanos. Sin embargo, mientras la masa ósea es aumentada, la resistencia mecánica no lo es. Por lo tanto, no obstante el aumento en la masa ósea aparente, permanece el riesgo de las fracturas (Fratzl et al . , J . Bone Mineral Res (1994) 9(1 0): páginas 1 541 a 1 549). Además, la administración del fluoruro tiene riesgos importantes para la salud. El ipriflavon ha sido utilizado para tratar la osteoporosis en áreas limitadas del mundo. Sin embargo, la eficacia real de este compuesto es cuestionable, y no es aceptado ampliamente como un agente terapéutico útil para las enfermedades de los huesos. Los bisfosfonatos son compuestos derivados de pirofosfato. La síntesis comprende el reemplazo del átomo de oxígeno situado entre dos átomos de fósforo con carbono y la modificación del carbono con diferentes substituyentes. Aunque se sabe que los bisfosfonatos suprimen la resorción del hueso, tienen poco efecto en la formación del hueso. Además, los bisfosfonatos se adhieren a la superficie del hueso y permanecen ah í por un tiempo muy largo, ocasionando una enfermedad a largo plazo en la rotación del tejido del hueso. Como el tejido del hueso necesita ser rotado continuamente, esta disminución en la rotación finalmente da como resultado el deterioro del hueso (Lufkin et al. , Osteoporos. Int. (1994) 4(6): páginas 320 a 322; Chapparel et al. , J . Bone Miner. Res. (1 995) 10(1 ): páginas 1 12 a 1 18). Otro problema importante con los agentes anteriormente descritos, es que con la excepción del fluoruro y el ipriflavon, son inadecuados para la administración oral y por lo tanto, deben de ser administrados parenteralmente. Como las enfermedades de los huesos con frecuencia son crónicas, requieren terapia de largo plazo y se desea que los agentes terapéuticos sean adecuados para la administración oral. En resumen, existe una necesidad importante de un agente terapéutico, el cual pueda prevenir o tratar la pérdida de los huesos. En particular, es altamente deseado un nuevo fármaco que pueda aumentar selectivamente la formación del hueso y/o el número de osteoblastos, sin afectar la resorción del hueso o el tejido suave. Otro problema de salud importante relacionado con el esqueleto y el metabolismo de los minerales es el de los dientes.

Solamente en los Estados Unidos, se tiene estimado que 67 millones de personas son afectadas por enfermedades pariodontales y que el costo anual da su tratamiento es de aproximadamente $6.0 billones en el año 2000. Se dice que el 90% de la población completa experimenta caries dentales en sus vidas. El costo anual para tratarlas es mayor de $50 billones de dólares anuales solamente en los Estados U nidos. Las caries dentales son una enfermedad universal y afectan a niños y adultos. La enfermedad periodontal , por otra parte, afecta en su mayoría a los adultos y en particular, a los ancianos. En muchos casos, las encías de los pacientes son inflamadas y destruidas, y el hueso alveolar que soporta los dientes es deteriorado. El cemento que compone el núcleo de la raíz también es dañado, y por consiguiente se caen los dientes. Uno de los tratamientos más comunes para la pérdida de los dientes, comprende el uso de un implante dental. Un implante artificial (implantes dentales óseointegrados) es colocado en el espacio donde se perdieron los dientes. En muchos casos, la dentadura completa es reemplazada por los implantes. Sin embargo, los implantes con frecuencia se aflojan, o se caen debido a su fijación sobre el hueso alveolar que no siempre es exitosa . Como el hueso alveolar está algo dañado en estos pacientes, el implante no puede ser soportado bien siempre por el hueso alveolar. Cuando el hueso alveolar está dañado de manera severa, se realiza un injerto de hueso autógeno. En este caso, el injerto del hueso tomado de otro tejido del esqueleto del mismo del paciente es injertado en el área alveolar dañada de modo que el tejido duro es regenerado y el seno es elevado ahí. Debido a que estos tratamientos requieren materiales biocompatibles costosos y/o técnicas altamente experimentadas, el costo del tratamiento generalmente es muy alto. Se considera que la caries dental es ocasionada por la condición ácida en la cavidad oral. Por ejemplo, los azúcares son convertidos en ácido que disuelve la superficie de los dientes. Aunque solamente el esmalte y una parte de la dentina es afectada en muchos casos, el daño puede alcanzar la cavidad de la punta en casos severos que ocasionan un dolor importante. El tratamiento más general, es tapar la lesión de la caries con materiales no degradables, tales como metales u óxido de metal. El tratamiento de la caries dental depende en su mayoría de estos materiales, y las técnicas de los dentistas, las cuales con frecuencia son costosas. Aunque se han desarrollado pocos agentes terapéuticos y han sido usados en el área dental, ellos generalmente son sólo fármacos anti-inflamatorios, analgésicos y antibióticos. No se ha desarrollado un agente terapéutico generalmente efectivo que mejore directamente el tejido periodontal duro. Otro problema clínico mayor en el metabolismo de los minerales es la pérdida o desperdicio excesivo del fosfato (P04) del sistema del cuerpo. El fosfato juega una variedad de roles importantes en todas las criaturas vivas. En los vertebrados, el fosfato es el componente principal del esqueleto. En todos los animales, el fosfato es un componente esencial para construir las cadenas de polinucleótidos y las membranas celulares, la fosforilación y la desfosforilación de azúcares y los nucleótidos son las reacciones más esenciales en la generación de energía y consumo; y la fosforilación y desfosforilación de las proteínas, azúcares y l ípidos son reacciones indispensables para la transducción de señales en las células. Por lo tanto, un faltante de fosfato podría resultar hasta en la muerte. En los mamíferos, la concentración de fosfato y fluido corporal es controlada dentro de un mango que permite todas las funciones biológicas normales del cuerpo. El riñón es el órgano más importante para controlar los niveles de fosfato del cuerpo. Los glomérulos del fosfato del filtro del riñón constantemente a la orina, y los túbulos cercanos generalmente reabsorben aproximadamente el 80% de fosfato filtrado. Si esta función de reabsorción es dañada, se pierde el fosfato excesivo en la orina dando como resultado varios problemas clínicos. Por ejemplo, es bien sabido que la mayoría de los pacientes con transplante de riñón experimentan una filtración excesiva del fosfato renal, debido a que los ríñones transplantados solamente reabsorben marginalmente el fosfato urinario a la circulación . La razón para esta actividad deficiente de la reabsorción por parte de los ríñones transplantados son desconocidas. Con frecuencia ocasionan la mala nutrición de los pacientes y osteoporosis secundaria. Este problema no puede ser tratado por una suplementación exógena simple del fosfato. La filtración de fosfato renal similar con patología desconocida con frecuencia observada en la medicina pediátrica, los resultados, tales como la mala nutrición o el crecimiento retardado. Los problemas de salud asociados con el faltante de fosfato en circulación no están limitados a los humanos. Las vacas lecheras algunas veces sufren de hipofosfatamia (demasiado poco fosfato en la sangre) debido a la sobreproducción de leche. Esto no solamente deteriora la calidad nutricional de la leche, sino que con frecuencia hace que las vacas sean inservibles para la producción de leche. Este es un problema relativamente común en las granjas lecheras. Claramente, existe una demanda importante de un agente terapéutico que promueva la regeneración del hueso alveolar y/o dientes, aumente el número y la actividad de odontoblastos/osteoblastos que ayudan a formar el tejido dental , y que reduzca la secreción del fosfato renal . Sumarlo de la Invención Se describe una clase de compuestos que son útiles en el tratamiento o prevención de un padecimiento asociado con la pérdida o debilidad del esqueleto y/o reducen la excreción de fosfato renal. Estos compuestos son péptldos o análogos de los mismos que comprenden entre 1 0 y 50 unidades de monómeros (por ejemplo, aminoácidos). La secuencia de aminoácidos comprende uno o más de los siguientes patrones: una secuencia de patrón de enlace de integrina ; una secuencia de enlace de glucosaminoglucano, y un patrón de enlace de calcio. Los aminoácidos pueden estar en la conformación D- o L-. Las unidades de monómeros restantes (las secuencias diferentes a los patrones anteriormente mencionados) en el compuesto pueden ser análogos de aminoácidos. En el caso en que el patrón es un patrón de enlace de intregina, las unidades de monómero restantes son de preferencia aminoácidos naturales, que tienen una secuencia, la cual es substancialmente la misma que la secuencia de aminoácidos contigua a la secuencia RGD en la protelna natural, que cubren la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz (Rowe et. Al . , Genomics (2000) 67: páginas 56 a 68). U n aspecto de la presente invención, es un conjunto de póptidos y/o análogos de póptidos. Una característica de la invención es que un compuesto de la invención comprende uno o más de los siguientes patrones: una secuencia de un patrón de enlace de integrina, un patrón de enlace de glucosaminoglucano, y un patrón de enlace de calcio. Los aminoácidos pueden ser en la conformación D- o L-. Una ventaja de la presente invención es que el compuesto de la misma aumenta el crecimiento del esqueleto. Otra ventaja de la presente invención es que un compuesto de la invención mejora el número de osteoblastos y posiblemente, células de odontoblastos en la superficie del crecimiento nuevo del esqueleto o el diente.

Otra ventaja de la presente invención, es que un compuesto de la invención reduce la pérdida de fosfato (Pi) del cuerpo, indicada por una filtración reducida del Pi urinario. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una formulación para uso terapéutico la cual comprende una concentración suficiente de un compuesto de la invención y que puede ser administrada a la pulpa de los dientes, el espacio que se encuentra entre la raíz y la encía de los dientes, o el hueso alveolar para prevenir el daño en los dientes y/o el hueso alveolar o que regenera el tejido duro en los dientes dañados y/o el hueso alveolar. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una crema dental la cual comprende una concentración suficiente de un compuesto de la invención que mejora el crecimiento del hueso alveolar y/o el diente en áreas en donde a ocurrido el deterioro, o para evitar dicho deterioro. Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un enjuague bucal el cual comprende una concentración suficiente de un compuesto de la invención para mejorar el crecimiento del hueso alveolar y/o el diente en las áreas en donde ha ocurrido el deterioro, o para prevenir dicho deterioro. Un aspecto adicional de la presente invención, es un hilo dental que tiene un recubrimiento y/o incrustado en el mismo un compuesto de la invención en una cantidad de modo que la aplicación repetida a los dientes y/o el hueso alveolar da como resultado un crecimiento aumentado del hueso alveolar y/o diente en las áreas en donde ha ocurrido el deterioro, o para prevenir dicho deterioro. Otro aspecto adicional de la presente invención es un pequeño parche adhesivo para aplicación en el tejido de la encía de un individuo, comprendiendo el parche una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. El compuesto es liberado lentamente del parche en la encía, de modo que el compuesto liberado penetra en la raíz de los dientes, así como en los huesos de la mandíbula y/o alveolar para evitar la pérdida de dichos huesos y/o para regenerar dichos huesos. Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento o prevención de la pérdida del hueso del esqueleto o hueso dental mediante la administración/aplicación de cualquier formulación/composición de la presente invención. Estos y otros objetos, ventajas y características de la presente invención, podrán ser apreciados por aquellos expertos en la técnica al momento de leer los detalles de la invención, como se describen de un modo más completo más adelante. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra la relación entre la masa ósea y la edad en los humanos. La figura 2 es un dibujo esquemático de una fosfoglicoproteína extracelular de la matriz en donde el área designada como "A" incluye secuencias las cuales coinciden con los póptidos de la presente invención, y el área designada como "B" es un patrón altamente homólogo a un grupo de fosfoglicoproteína de la matriz del hueso dental, tales como osteopontina (OPN), sialofosfoproteína de dentina (DSPP), proteína de la matriz de dentina 1 (DMP1), y sialoproteína II del hueso (IBSP). La figuras 3A, 3B, 3C y 3D son fotografías reales de secciones transversales del hueso (de un estudio de cultivo de órganos calvarios de ratón de siete días) que muestran los efectos de un control (figura 3A), el factor de crecimiento-1 del fibroblasto (FGF-1) (figura 3B) y dos póptidos de la invención designados como D-00004 y D-00006 (figuras 3C y 3D, respectivamente). La figura 4 es una gráfica que compara los efectos de diferentes compuestos en la calvaría. La figura 5 es una gráfica que muestra los efectos del D-00006. in vivo La figura 6 es una gráfica que muestra el efecto del D-00006 en la filtración urinaria del fosfato. Descripción Detallada de la Invención Antes de describir los péptidos, análogos, formulaciones y metodología de la presente invención, deberá quedar entendido que la presente invención no está limitada a modalidad alguna particular descrita, y por lo tanto, por supuesto que puede variar. También debe quedar entendido que la términología aquí utilizada es solamente con el propósito de describir las modalidades particulares, y que no se pretende limitar el alcance de la presente invención, el cual será limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.

En los casos en donde se proporciona un rango de valores, deberá quedar entendido cada valor que interviene, a la décima de la unidad del límite inferior, entre los limites inferior y superior de dicho rango también están descritos de manera especifica, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cada rango más pequeño entre cualquier valor manifestado o valor que interviene en el rango manifestado o cualquier otro valor que interviene o que es manifestado en el rango manifestado, está comprendido dentro de la invención. Los limites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden ser incluidos independientemente o excluidos en el rango, y cada rango en donde, ya sea que están incluidos ambos limites, cualquiera de ellos o ninguno, los rangos más pequeños también están comprendidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango manifestado. En donde el rango manifestado incluye uno o ambos de los límites, los rangos que incluyen cualquiera o ambos de dichos límites, también están incluidos en la presente invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado entendido generalmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Aunque se pueden utilizar cualesquiera métodos o materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la practica o prueba de la presente invención, aquí se describen los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones aquí mencionadas están incorporadas a la presente descripción como referencia para mostrar y describir los métodos y/o materiales relacionados con cualquiera de las publicaciones citadas. Deberá observarse que como se usa en la presente invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de "un" , "y", "el-la" incluyen los plurales referentes a menos que el contexto claramente indique lo contrario. Por lo tanto, la referencia a "un péptido" incluye una pluralidad de dichos péptidos y la referencia a "el método" incluye la referencia a uno o más métodos y equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica, y asi sucesivamente. Las publicaciones aquí presentadas se proporciona solamente por su descripción anterior a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí mencionado deberá ser interpretado como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a una antefecha de una publicación, en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación aqu í proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, las cuales pueden necesitar ser confirmadas de manera independiente. DEFINICIONES Los términos "péptido" y "compuesto peptídico" son usados de manera intercambiable para referirse a la forma polimórica de aminoácidos de desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 50 aminoácidos, los cuales pueden comprender aminoácidos codificados y no codificados, aminoácidos derivados o modificados química o bioquímicamente, aminoácidos L- o D-, péptidos que tienen estructuras de péptidos modificadas, y péptidos que comprenden análogos de aminoácidos. Los compuestos peptídicos pueden ser polímeros de (a) residuos de aminoácidos naturales; (b) residuos de aminoácidos no naturales, por ejemplo, glicinas substituidas-N, substitutos de aminoácidos, etc; o (c) substitutos/residuos de aminoácidos naturales y que no son naturales. En otras palabras, los compuestos peptídicos materia de la presente invención, pueden ser péptidos o peptoides. Los compuestos peptoides y métodos para su preparación se describen en el documento WO 91/19735, cuya descripción está incorporada al presente documento como referencia. Los términos "tratar", "tratando", "tratamiento" y similares, son utilizados de manera intercambiable y significan la obtención del efecto fisiológico y/o farmacológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de curar parcial o completamente una enfermedad y/o afecto adverso atribuido a la enfermedad, tal como la mejora del efecto de la vitamina D. "Tratamiento" como se usa en la presente descripción cubre el tratamiento de una enfermedad en un vertebrado y particularmente, en un mamífero y más particularmente, un humano e incluye: (a) prevenir que ocurra la enfermedad en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no ha sido diagnosticado con dicha enfermedad; (b) inhibir la enfermedad, por ejemplo, detener su desarrollo, o (c) aliviar la enfermedad, como por ejemplo, ocasionando la regresión de la enfermedad. La presente invención está enfocada particularmente hacia los péptidos, los cuales hacen posible tratar al paciente que ha experimentado la pérdida de huesos, o se esperaría que experimentara la pérdida de huesos y por lo tanto, está particularmente dirigida hacia la prevención, inhibición, o alivio de los efectos de la pérdida del hueso. Un sujeto es "tratado" siempre que el sujeto experimente un efecto detectable y benéfico terapéuticamente, el cual puede ser medido basado en una variedad de criterios diferentes que incluyen el crecimiento del hueso aumentado, la resistencia del hueso aumentada u otras características entendidas generalmente por aquellos expertos en la técnica, como deseables con respecto al tratamiento de la enfermedad relacionada con el hueso. El término "anticuerpo" significa una proteína de inmunoglobulina con capacidad de enlazar un antígeno. El término "anticuerpo" como se usa en la presente invención, pretende incluir los fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, F(ab')2, Fab', y Fab) con capacidad para enlazar un antígeno, o un fragmento antigénico de interés. El término "enlaza específicamente" significa una avidez alta y/o alta afinidad de enlace de un anticuerpo a un péptido especifico -específicamente un péptido de la presente invención. El enlace del anticuerpo a su epítope objetivo especifico es más fuerte que el enlace del anticuerpo a otros epítopes en el péptido, o a otros epítopes en otros péptidos. Los anticuerpos que se enlazan específicamente a un péptido de interés, pueden tener la capacidad de enlazarse a otros péptidos en un nivel débil y todavía detectable (por ejemplo, 1 0% o menor del enlace mostrado al péptido de interés). Dicho enlace débil o enlace de fondo, es fácilmente discernible del enlace especifico del anticuerpo al péptido de interés, por ejemplo, mediante el uso de controles apropiados. El término "perdida del esqueleto" se refiere a cualquier situación en la cual es disminuida la masa del esqueleto, sustancia o matriz o cualquier componente del esqueleto, tal como el calcio y el fosfato, o el hueso es debilitado, en sus términos de capacidad para resistir a ser fracturado. El término "esqueleto" incluye tanto los huesos como los dientes. Del mismo modo, el término "del esqueleto" significa tanto el hueso como los dientes. El término "osteoporosis" pretende referirse a cualquier condición que comprende la pérdida del hueso, por ejemplo que comprende una reducción en la cantidad de masa o sustancia ósea resultante por cualquier causa. El término resulta particularmente en una perdida del hueso que es resultante de la desmineralización del hueso, la disminución de estrógenos posteriores a la menopausia o peri-menopáusica, o un daño del nervio.

Los términos "sujeto", "individuo", "paciente", y "huésped" son utilizados de manera intercambiable y se refieren a cualquier vertebrado, particularmente cualquier mam ífero y más particularmente, incluye sujetos humanos, animales de granjas, y mascotas de mam íferos. COMPUESTOS PÉPTIDICOS Un compuesto peptídico de la presente invención es un péptido que comprende de 10 a 50 aminoácidos. Los aminoácidos son de preferencia uno de los veinte aminoácidos-L naturales. Sin embargo, los aminoácidos D- pueden estar presentes como lo pueden estar también los análogos de aminoácidos. Un péptido de la presente invención comprenderá uno o más de los siguientes patrones de secuencia de aminoácidos: un patrón de enlace de integrina tal como una secuencia RGD; un patrón de enlace de glucosaminoglucano; y un patrón de enlace de calcio. Los aminoácidos individuales pueden estar presentes en los póptidos, ya sea en la isoforma L- o D-, pero preferentemente en la forma L-. El péptido de la presente invención puede ser amidado o no amidado en su terminal C, o carboxilatado o no carboxilatado en su terminal N . El péptido de la presente invención puede contener o no, un patrón de enlace de glucosaminoglucano tal como SGD (SEQ ID NO:41 ) y una secuencia en la forma del isómero L- o D-. Un compuesto de la presente invención se puede caracterizar además por la actividad biológica, por ejemplo, porque mejora el crecimiento del esqueleto, así como el crecimiento o reclutamiento de osteoblastos o células de odontoblastos en la superficie del nuevo crecimiento del esqueleto. Un compuesto peptídico de la presente invención exhibe una o más de las siguientes propiedades, cuando es administrado en una cantidad efectiva a un individuo: (1 ) reduce la pérdida de los huesos; (2) aumenta la masa ósea; (3) aumenta la resistencia del hueso; (4) reduce la excreción renal del fosfato; y (5) reduce la pérdida del fosfato de un individuo. Los ejemplos específicos de los péptidos de la invención comprenden de siete a cuarenta y siete aminoácidos en cualquier lado de la secuencia RGD de la secuencia natural de la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz. De este modo, los ejemplos de los péptidos de la presente invención comprenden secuencias tomadas de la siguiente secuencia e incluyen la secuencia RGD mostrada en negritas: DSQAQKSPVKSKSTH RIQHN I DYLKH LSKVKKI PSDFEGSGYTDLQERG DN DISPFSGDGQPFKDI PGKGEATG PDLEGKDIQTGFAGPSEAESTHL (SEQ I D NO: 1 ). Los ejemplos específicos de los péptidos de la presente invención que comprende la secuencia RGD como la secuencia terminal incluyen las siguientes: AQKSPVKSKSTHRIQHNI DYLKHLSKVKKI PSDFEGSGYTDLQERGD (SEQ I D NO:2) RGDAQKSPVKSKSTHRIQHNI DYLKH LSKVKKI PSDFEGSGYTDLQE (SEQ I D NO: 3) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDRGD (SEQ ID N0:4) RGDSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID N0:5) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGRGD (SEQ ID N0:6) RGDTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID N0:7) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSDFERGD (SEQ ID N0:8) RGDLKHLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO:9) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKVKKIPSRGD (SEQ ID NO:10) RGDLSKVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO:11) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKHLSKRGD (SEQ ID NO:12) RGDVKKIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO:13) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDYLKRGD (SEQ ID NO:14) RGDIPSDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO:15) DSQAQKSPVKSKSTHRIQHNIDRGD (SEQ ID NO:16) RGDDFEGSGYTDLQE (SEQ ID NO:17) DSQAQKSPVKSKSTHRRGD (SEQ ID NO:18) RGDGSGYTDLQE (SEQ ID NO:19) DSQAQKSPVKRGD (SEQ ID NO:20) RGDGYTDLQE (SEQ ID NO:21) DSQAQKSRGD (SEQ ID NO:22) RGDNDISPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA (SEQ ID NO:23) Los ejemplos específicos de los péptidos de la invención que comprenden internamente el RGD, incluyen los siguientes: NDIRGDSPFSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFA (SEQ ID NO:24) NDISPFRGDSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDI (SEQ ID NO:25) NDISPFSGDRGDGQPFKDIPGKGEATGPDL (SEQ ID NO:26) FSGDGQPFKDIPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSEAESRGDTHL (SEQ ID NO:27) IPGKGEATGPDLEGKDIQTGFAGPSERGDAESTHL (SEQ ID NO:28) EATGPDLEGKDIQTGFAGRGDPSEAESTHL (SEQ ID NO:29) NDISPFSGDGQPFKDRGDIPGKGEATGPDLEGK (SEQ ID NO:30) GKGEATGPDLEGKDIRGDQTGFAGPSEAESTHL (SEQ ID NO:31) FSGDGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO:32) DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO:33) PFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQ (SEQ ID NO:34) DIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGP (SEQ ID NO:35) DGQPFKDIPGKGEATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO:36) GKGEATGRGDPDLEGKDIQTGFAGPSEA (SEQ ID NO:37) EATGRGDPDLEGKDIQTGF (SEQ ID NO:38) EATGRGDPDLEGK (SEQ ID NO:39) EATGRGDPDL (SEQ ID NO:40) En algunas modalidades, un péptido de la presente invención comprende un patrón de enlace de glucosaminoglucano. Un patrón de enlace de glucosaminoglucano tiene la secuencia SGXG de consenso (SEQ ID NO:50), en donde X es cualquier aminoácido. En algunas modalidades, un patrón de enlace de glucosaminoglucano tiene la secuencia SGDG (SEQ ID NO:41). En otras modalidades, un péptido de la presente invención comprende un patrón de enlace de calcio. En algunas modalidades el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia DNDISPFSGDGQ (SEQ ID NO:42). También están incluidos en el término "patrón de enlace de calcio", las secuencias de aminoácidos que defieren de la SEQ ID NO:42 por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho aminoácidos. Son de particular interés en muchas modalidades, los patrones que conservan los aminoácidos 1, 3, 5, 7, 9, y 12 de la SEQ ID NO:42. Por lo tanto, en algunas modalidades un péptido de la invención comprende, un patrón de enlace de calcio, y la secuencia DXDXSXFXGXXQ (SEQ ID NO:43), en donde X es un aminoácido o análogo de aminoácido. En otras modalidades, el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia DX1X2X3X4X5XeX7XeX9XioXiiXi2, en donde: X, es cualquier aminoácido; X2 es D, N, ó S; X3 es I, L, V, F, Y, ó W; X4 es D, E, N, S, T, ó G; X6 es D, N, Q, G, H, R, ó K; ?? es G ó P; X7 es L, I, V, M, C; X8 es D, E, N, Q, S, T, A, G, ó C; cada uno de XB y X10 es independientemente cualquier aminoácido; X11 es D ó E; y X12 es L, I, V, M, F, Y, ó W. En otras modalidades, el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia ???2?3? 0(?5)??(?T)?????7???T????????2? 3 ?40, en donde cada uno de X·,, X3, y X es independientemente D, E, Q, ó N; cada uno de X2, Xs, e, X7, Xg, X10, Xn, X 2 y Xu es independientemente cualquier aminoácido; n es de 3 a 14; m es de 3 a 7; X8 es D ó N; y X13 es F ó Y. En otras modalidades el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia X 1X2X3X X5X6 7X8X9 10 11 12 13 1 X15X10X17X1 eXi 0X20X21 > en donde Cada uno de X, y X2 es independientemente L, I, V, M, F, Y, ó W; y cada uno de ?3?4?ß?7?ß????????2 ?5??? y X19 es independientemente cualquier aminoácido; X6 es L ó K; X9 es D ó N; X13 es D, N, S, ó G; X14 es F ó Y; X17 es F, Y, V, ó C; X20 es L, I, V, M, F, ó S; y X21 es L, I, V, M, ó F. En otras modalidades, el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia DX1X2X3X4X5XeGX7DXBXoXioGGX11XI2X13D, en donde cada uno de ?,, X3, X4, X6, ?ß, X7, ?8, Xio< Xn, X12 y 13 es independiente a cualquier aminoácido; y cada uno de X2 y XB es independientemente L ó I. Los patrones de enlace de calcio son conocidos en la técnica y han sido descritos ampliamente. Referirse por ejemplo a las publicaciones de, Springer et al. (2000) en Cell 102: páginas 275 a 277; Kawasaki y Kretsinger (1995) en Protein Prof. 2: páginas 305 a 490; Moncrief et al. en (1990 J. Mol. Evol. 30-páginas 522 a 562; Chauvaux et al. (1990) en Biochem. J. 265; páginas 261 a 265; Bairoch y Cox (1990) en FEBS Lett. 269: páginas 454 a 456; Davis (1990) en New Biol.. 2: páginas 410 a 419; Schaefer et al. (1995) en Genomics 25: páginas 638 a 643; y Economout et al. (1990) en EMBO J, 9: páginas 349 a 354. Cualquier patrón de enlace de calcio conocido puede ser incluido en un compuesto peptídico de la presente invención. Un póptido de la invención puede comprender uno o más patrones de enlace de integrina, un patrón de enlace de glucosamínoglucano, y un patrón de enlace de calcio. Los patrones pueden estar presentes en el péptido en cualquier orden relativo entre ellos. Los patrones pueden ser separados entre ellos por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve ó diez aminoácidos o más. Además, el patrón puede traslaparse con uno o más de otros patrones. Como un ejemplo no limitativo, un péptido que tiene la secuencia TDLQERGDN DISPFSG DGQPFKD (SEQ I D NO:49) comprende todos los tres patrones, los cuales se traslapan entre ellos. Todos o cualquiera de los aminoácidos de las secuencias anteriores pueden ser en la conformación D- o L- y pueden ser sustituidos por análogos equivalentes. Las modalidades preferidas comprenden aminoácidos naturales en la conformación L-. Todas y cualquiera de las secuencias anteriores pueden ser amidadas, no amidadas, o modificadas de otro modo en la terminal C-, o carboxiladas, no carboxiladas, o modificadas de otro modo en la terminal N-. Además, se proporcionan multímeros de cualquiera de los póptidos anteriores, Los multímeros incluyen bímeros, trímeros, tretámeros, pentámeros, hexámeros, etc. Por lo tanto, un péptido de la presente invención que tiene una longitud de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 aminoácidos puede ser multimerizado, opcionalmente con un enlazador de intervención, tal como el péptido sujeto que ocurre en distribuciones de tándem de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más copias. Además, dos o más póptidos diferentes de la invención pueden ser multimerizados entre ellos, formando "heteromultímeros". Por lo tanto, por ejemplo, un multímero puede comprender un primer y un segundo póptidos, enlazados juntos por enlaces péptidos, opcionalmente con una molécula de enlace, tal como de uno a diez residuos de glicina. Los compuestos peptldicos de la presente invención pueden ser obtenidos utilizando cualquier método conocido, incluyendo, por ejemplo, las técnicas de síntesis de péptidos de fase sólida, en cuyo caso dichas técnicas son conocidas por aquellos expertos en la materia. Los métodos para las sintetización de los póptidos son bien conocidos en la técnica y han sido descritos ampliamente en numerosas publicaciones, incluyendo, por ejemplo, "La Practica de la S íntesis de Péptidos" ("The Practico of Peptide Synthesis") M. Bodanszky y A. Bodanszky, eds. ( 1994) Springer-Verlag ; y Jones, y "La Síntesis Química de Péptidos" (The Chemical Synthesis of Peptides) de Jones, (Clarendon Press, Oxford) (1994). Generalmente, en dichos métodos un péptido es producido a través de la secuencia adicional de unidades monoméricas activadas a una cadena de péptidos de crecimiento enlazada a la fase sólida. También es de interés el uso de submonoméros en la síntesis de fase sólida , tal y como se describen en el documento WO 94/06451 , cuya descripción está incorporada al presente documento como referencia. En vez de la síntesis de fase sólida, los compuestos peptídicos materia de la presente invención pueden ser preparados a través de la expresión de un sistema de expresión que comprende un polinucleótido que codifica el compuesto peptídico. Se puede emplear cualquier metodolog ía conveniente, y las metodolog ías que pueden ser empleadas generalmente incluyen la preparación de una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica al péptido materia, la introducción de la región de codificación dentro de un vector de expresión, la transformación de una célula huésped con el vector, y la expresión y la recuperación del producto. Los protocolos para llevar a cabo cada uno de los pasos anteriores son bien conocidos en la técnica. Consultar por ejemplo la publicación de Sambrook, Fritsch & Maniatis, en "Clonación Molecular" (Molecular Cloning), A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press, lnc.)(1989). La fosfoglicoproteína extracelular de la matriz de un tumor humano que causó la osteomalacia en los pacientes fue clonada y caracterizada. De este tipo de tumor extremadamente raro denominado Osteomalacia Hipofosfatómica Oncogénica (OHO) se ha sabido que causa la filtración del fosfato renal , la hipofosfatamia (niveles bajos en el suero de fosfatos) , el calcitriol bajo en el suero (vitamina D3 1 , 25) , y anormalidades en la mineralización del esqueleto (Osteomalacia) . En los pacientes con el tumor OHO, la resección de los tumores da como resultado la remisión de todos los síntomas anteriores, y se ha propuesto que un factor fosfatúrico circulante secretado del tumor OHO juega un rol importante en la osteomalacia. La fosfoglicoproteína extracelular de la matriz fue propuesta como un candidato para este factor fosfatúrico (Rowe et. Al. , en Genomics (2000) 67: páginas 56 a 68) .

El fosfato juega un rol central en muchos de los procesos básicos esenciales para las células y la mineralización del esqueleto. En particular, la mineralización del esqueleto depende de la regulación del fosfato y el calcio en el cuerpo y cualquier interrupción de la homeostasis de fosfato-calcio puede tener repercusiones severas en la integridad del hueso. En el riñón, el fosfato es perdido pasivamente en el filtrado glomerular y es reabsorbido activamente por medio del sodio (Na + ) , dependiente del cotransportador de fosfato. En el intestino, el fosfato es absorbido de los alimentos. Se descubrió que un cotransportador de fosfato dependiente de (Na+) sódico era expresado en el intestino y fue recientemente clonado (Hilfiker, en PNAS 95(24) (1 998), páginas 14564 a 14569). El hígado, la piel y el riñón están comprendidos en la conversión de la vitamina D3, y su metabollto activo, el calcitriol, el cual juega un rol activo en el mantenimiento del equilibrio del fosfato y la mineralización del esqueleto. Las deficiencias de vitamina D causan raquitismo en los niños, y osteomalacia en los adultos. Ambas condiciones se caracterizan por la falla de calcificación del osteoide, la cual es la matriz del esqueleto. Por lo tanto, todas las funciones humorales de la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz, es decir la filtración renal del fosfato, la hipofosfatemia, (niveles bajos en el suero de fosfato) , calcitriol bajo en el suero (vitamina D3 1 ,25), son peligrosos para la formación de un esqueleto sano.

La fosfoglicoprotelna extracelular de la matriz, es un polipóptido grande con 525 aminoácidos con una secuencia de señal corta en la terminal N-. Por lo tanto, es altamente probable que esta molécula sea secretada de sus células productoras dentro de los fluidos y circulación corporal. Fuera de esta secuencia de 525 aminoácidos, un patrón de 23 aminoácidos en la terminal C- mostró altas similitudes con un grupo de fosfoglicoproteínas de matriz mineral del diente-hueso, tales como la osteopontina (OPN), la sialofosfoprotelna dentina (DSPP), la proteína 1 de matriz de dentina (DMP1 ), la sialoprotelna I I del hueso (I BSP). Y se ha propuestos que estas fosfoproteínas de matriz mineral del hueso-diente pueden jugar roles importantes en la mineralización del esqueleto. No obstante las observaciones anteriores acerca de la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz, las secuencias de péptidos más pequeñas que contienen el patrón de enlace de integrina que está localizado dentro de la secuencia de aminoácidos y lejos de su secuencia de terminal C- con un alto grado de similitud con otras fosfoglicoproteínas de matriz mineral de hueso-diente, demostraron una actividad muy potente de formación del esqueleto, y aumentaron el número de osteoblastos en la superficie de formación del esqueleto. La potencia de dichas actividades fue equivalente al factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) . Fue sorprendente que los patrones pequeños localizados dentro de la proteína más grande, los cuales tienen funciones destructivas en el esqueleto, mostraron actividad potente de formación del hueso, y que dichos patrones estaban localizados lejos de la secuencia que mostró homología con otras proteínas de matriz del hueso-diente conocidas. Otro hecho sorprendente fue que los patrones de formación potentes del esqueleto de la presente invención, contenían un patrón de enlace de integrina, en particular, la secuencia RGD. Se ha reportado que un péptido sintético que contiene la secuencia RGD inhibió la formación del hueso y la resorción en un sistema de cultivo de órganos de mineralización de un esqueleto de rata fetal (Gronowicz et. al. en Journal of Bone and Mineral Research 9(2): páginas 1 93 a 201 ( 1994)), que es un método experimental muy similar utilizado para probar la materia de la presente invención . Además, la actividad de formación del esqueleto proporcionada por los péptidos pequeños de la presente invención, fue tan potente como la del factor de crecimiento intacto, como el FGF. METODOS TERAPÉUTICOS La presente invención proporciona métodos para reducir la pérdida de hueso del esqueleto, métodos para reducir la filtración renal del fosfato, métodos para aumentar la masa ósea, métodos para aumentar la resistencia del hueso y métodos para reducir la excreción de Pi , que comprenden la administración de un compuesto peptídico de la presente invención. Generalmente, el compuesto peptídico de la presente invención es formulado con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración a un individuo que lo necesita.

Como se usa en la presente descripción, una "cantidad efectiva" de un compuesto peptídico de la invención, es una cantidad que reduce la pérdida del hueso, y/o aumenta la resistencia del hueso, y/o aumenta la masa ósea, y/o reduce la pérdida de fosfato y/o reduce la excreción renal del fosfato por una cantidad de por lo menos aproximadamente el 10% , al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30% , al menos aproximadamente el 35%, al menos aproximadamente el 40% , al menos aproximadamente el 45% , al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55% , o al menos aproximadamente el 60% o más, cuando es comparado con un control adecuado. Los controles adecuados son, en el caso de animales experimentales, un animal no tratado con el péptido, por ejemplo, tratado con un vehículo, o tratado con un péptido irrelevante, o en el caso de sujetos humanos, un sujeto humano tratado con un placebo, o un sujeto humano antes del tratamiento con el péptido de la invención. En algunas modalidades, una cantidad efectiva del compuesto peptídico de la presente invención, es una cantidad que reduce la excreción renal del fosfato, y por lo tanto, reduce la pérdida de fosfato de un individuo, por al menos aproximadamente el 1 0% , al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25% , al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35% , al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 45%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 55%, o al menos aproximadamente el 60% o más, cuando es comparado con un control adecuado. Se puede determinar si un péptido determinado reduce la pérdida del hueso, y/o aumenta la resistencia del hueso, y/o aumenta la masa ósea, y/o reduce la pérdida del fosfato, y/o reduce la excreción renal del fosfato en un individuo, utilizando cualquier ensayo conocido para medir cualquier parámetro conocido asociado con cualquiera de uno o más de la pérdida reducida del hueso, la resistencia aumentada del hueso, la masa ósea aumentada, la pérdida reducida, y la excreción reducida del fosfato renal incluyendo, pero sin limitarse a, los niveles fosforosos urinarios en el suero, (por ejemplo, utilizando un ensayo colorimétrico), los niveles de calcio en el suero urinario (por ejemplo, utilizando un ensayo colorimétrico); los niveles de creatinina urinaria y en el suero; los niveles marcadores de rotación del hueso (por ejemplo, desoxipirodinolina y osteocalcina); la densidad del hueso (por ejemplo, por la densitometrla ósea ¡n vivo); la prueba mecánica del hueso (por ejemplo, la prueba de compresión de la vértebra lumbar; la prueba de doblez del punto tres del eje femoral, y similares); Dichos métodos son estándar en la técnica. Los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención, son individuos que se cree que están en riesgo de, pérdida del hueso, o un padecimiento causado por la pérdida del hueso, o un padecimiento cuya secuela incluye la pérdida del hueso, incluyendo, pero sin limitarse a, caries dental, osteoporosis, enfermedad de Paget, filtración de fosfato renal, osteodistrofia renal, osteomalacia, osteodistrofia resultante de otras causas, osteólisis portada por cáncer, fracturas e hiperparatiroidismo. Dichos Individuos incluyen individuos ancianos, mujeres post-menopáusicas, receptores de transplantes de riñón, e individuos que tienen o están en riesgo de cualquiera de los padecimientos anteriormente mencionados. Rutas de administración Los péptidos de la invención son administrados a cualquier individuo utilizando cualquier método disponible y ruta adecuada para la administración del fármaco, incluyendo métodos ¡n vivo y ex vivo, así como rutas de administración sistémicas y localizadas. Las rutas de administración convencionales y farmacéuticamente aceptables incluyen la administración intranasal, intramuscular, intratraqueal, subcutánea, intradérmica, aplicación tópica, intravenosa, rectal, nasal, oral y otras rutas parenterales de administración. Las rutas de administración pueden ser combinadas, si se desea, o ajustadas dependiendo de la molécula de ácido nucleico inmunomoduladora y/o el efecto deseado de respuesta inmunológica. Los péptidos de la invención pueden ser administrados como una sola dosis o en dosis múltiples. Los péptidos de la invención pueden ser administrados a un sujeto utilizando cualesquiera de los métodos y rutas convencionales disponibles adecuadas para la administración de fármacos convencionales, incluyendo rutas localizadas y sistémicas. En general , las rutas de administración contempladas por la invención, incluyen, pero no están limitadas necesariamente a, ruta enteral , parenteral , o inhalatoria. Las rutas de administración parenteral, excepto la administración de inhalación, incluyen , pero no están necesariamente limitadas a, rutas tópica , transdórmica, subcutánea, intramuscular, intraorbital , intracapsular, intraespinal , intraesternal, e intravenosa, por ejemplo, cualquier ruta de administración excepto a través del canal alimenticio. La administración parenteral puede ser efectuada para la administración sistémica o local de los péptidos de la presente invención. Donde se desea la administración sistémica, la administración de las preparaciones farmacéuticas generalmente comprende la administración tópica invasiva o absorbida sistémicamente o a través de la mucosa. Los péptidos de la invención también pueden ser administrados al sujeto por medio de la administración enteral. Las rutas entérales de administración incluyen, pero no están necesariamente limitadas a, oral y rectal (por ejemplo, utilizando un supositorio). Los métodos de administración de un póptido de la presente invención a través de la piel o mucosa incluyen, pero no están limitados necesariamente a, la aplicación tópica de la preparación farmacéutica adecuada, la transmisión transdérmica, la inyección y la administración a la epidermis. También está contemplado para la administración de un péptido de la presente invención , un parche que contiene en el mismo un péptido de la invención. El parche puede ser aplicado a la piel, o a otro tejido, por ejemplo, el tejido de las encías. Puede ser utilizado cualquier sistema de administración de parches conocido que sea adecuado para el sistema de administración oral. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6, 146,655. Los péptidos de la presente invención también pueden ser administrados a un individuo, administrando al individuo una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un péptido de la invención. Los términos "polinucleótidos" y "molécula de ácido nucleico" son utilizados de manera intercambiable para referirse a las formas polimóricas de los nucleótidos de cualquier longitud. Los polinucleótidos pueden contener desoxlrribonucleótidos, ribonucleótidos y/o sus análogos. Para la expresión, se puede emplear un cassette de expresión. El vector de expresión proporcionará una región de iniciación de traducción y transcripción, la cual puede ser inducible o constitutiva, en donde la región de codificación es enlazada de manera operable bajo el control de transcripción de la región de iniciación de transcripción, y una región de terminación de transcripción y traducción. Estas regiones de control pueden ser nativas a un gen codificador de los péptidos materia, o puede ser derivada de fuentes exógenas. Los vectores de expresión generalmente tienen sitios convenientes de restricción localizados cerca de la secuencia promotora para proporcionar la inserción de las secuencias de ácido nucleico que codifican las proteínas heterólogas. Puede estar presente el marcador operativo en el huésped de expresión que se puede seleccionar. Los vectores de expresión pueden ser utilizados para la producción de proteínas de fusión, en donde el péptido de fusión exógeno proporciona una funcionalidad adicional , por ejemplo, una síntesis aumentada de la proteína, estabilidad , reactividad, con un antisuero definido, un marcador de enzima, por ejemplo, p-galactosidasa, etc. Los cassettes de expresión pueden ser preparados comprendiendo una región de iniciación de transcripción, el gen o fragmento del mismo, y una región de terminación de transcripción. Los vectores incluyen, pero no están limitados a, plásmidos; cósmidos; vectores virales; cromosomas artificiales (YAC's, BAC's, etc.); mini-cromosomas; y similares. Los vectores son descritos ampliamente en numerosas publicaciones bien conocidas para aquellos expertos en la técnica, incluyendo por ejemplo, "Protocolos Cortos de Biología Molecular" (Short Protocols in Molecular Biology) (1 999) F. Ausubel , et al. , eds. , Wiley & Sons. Los vectores de expresión pueden ser utilizados para introducir una molécula de ácido nucleico que codifica un péptido materia dentro de una célula de un individuo. Dichos vectores generalmente tienen sitios de restricción convenientes localizados cerca de la secuencia promotora para proporcionar la inserción de la secuencia de ácido nucleico. Los cassettes de transcripción pueden ser preparados comprendiendo una región de iniciación de trasncripción, el gen objetivo, o fragmento del mismo, y una región de terminación de transcripción. Los cassettes de transcripción pueden ser introducidos en una variedad de vectores, por ejemplo, plásmidos; retrovíruses, por ejemplo, lentivirus, adenovirus; y similares, en donde los vectores pueden ser mantenidos de una manera transitoria o estable en las células, generalmente por un periodo de por lo menos aproximadamente un d ía, y más usualmente por un período de por lo menos aproximadamente varios d ías a varías semanas. Un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un péptido de la invención puede ser introducido en los tejidos o células huésped por cualquiera de un número de rutas, incluyendo una infección viral , una microinyección, una fusión de vesículas. La inyección de chorro también puede ser utilizada para la administración intramuscular, tal y como lo describen Furth et al. (1992) , en Anal Biochem 205: páginas 365 a 368. El vector de expresión puede estar recubierto sobre micropartículas de oro, y administrado intradérmicamente por un dispositivo de bombardeo de partículas, o "pistola genética" tal y como se describe en la literatura (ver, por ejemplo, la publicación de Tang et al. (1992), en Nature 356: páginas 1 52 a 1 54) , en donde los microproyectiles de oro son recubiertos con el vector de expresión, y luego bombardeados a las células de la piel . Dosificaciones Aunque la dosificación utilizada variará dependiendo de las metas clínicas que van a ser logradas, un rango de dosis adecuado es uno el cual proporciona hasta aproximadamente 1 µg l hasta aproximadamente 1 ,000 µg , hasta aproximadamente 1 0,000 µg l hasta aproximadamente 25,000 µg o hasta aproximadamente 50,000 µ de un péptido de la invención. Los péptidos de la invención pueden ser administrados en una dosis simple o en varias dosis más pequeñas durante un transcurso del tiempo. Alternativamente, la dosis objetivo del péptido puede ser considerada como de aproximadamente 0.1 a 1 000µ? , aproximadamente 1 a 500 µ? , o aproximadamente 5 a 250µ? en una muestra de sangre del huésped extraída dentro de las primeras 24 a 48 horas posteriores a la administración del péptido. El efecto en la pérdida del hueso, resistencia del hueso, excreción de fosfato u otros parámetros, puede ser dependiente de la dosis. Por lo tanto, para aumentar la potencia por una magnitud de dos, cada dosis simple es duplicada en su concentración . Pueden ser necesarias dosis aumentadas para lograr la meta terapéutica deseada . Por lo tanto, la presente invención contempla la administración de dosis múltiples para proporcionar y mantener un efecto en la pérdida de los huesos, resistencia del hueso, excreciones de fosfato, u otros parámetros. Cuando son administradas dosis múltiples, las dosis subsecuentes son administradas dentro de aproximadamente 1 6 semanas, aproximadamente 1 2 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 5 días, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 4 horas, o aproximadamente 2 horas o menos de la dosis anterior. En vista de las enseñanzas proporcionadas por esta descripción, aquellos expertos en la técnica estarán familiarizados con, o podrán asegurar fácilmente los parámetros adecuados para la administración de péptidos de acuerdo con la presente invención. Formulaciones En general, los péptidos son preparados en una composición farmacéuticamente aceptable para la administración a un huésped. El vehículo farmacéuticamente aceptable preferido fcr para utilizarlo con los péptidos de la invención, puede incluir soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Los ejemplos de los solventes no acuosos son propilénglicol, polietilónglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios regulados. Los vehículos parenterales incluyen una solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactada, o aceites fijados. Los vehículos intravenosos incluyen reabastecedores de fluidos y nutrientes, reabastecedores de electrólitos, (tales como aquellos basados en la dextrosa de Ringer), y similares. Una composición que comprende un péptido de la presente invención, puede ser liofílizado utilizando medios bien conocidos en la técnica, para la reconstitución posterior y el uso de acuerdo con la presente invención. También son de interés las formulaciones para administración por medio de liposomas, y las formulaciones que comprenden póptidos microencapsulados. En general , las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas de diferentes formas, tales como gránulos, tabletas, pildoras, supositorios, cápsulas, suspensiones, ungüentos, lociones y similares. En algunas modalidades, en donde la administración de un péptido de la invención es para los tejidos orales, un póptido de la invención puede ser formulado en la forma de una crema dental , enjuague bucal o puede estar recubierto o incrustado en un hilo dental . Los vehículos orgánicos o inorgánicos de grado farmacéutico y/o diluyentes adecuados para el uso oral y tópico pueden ser utilizados para formar composiciones que comprenden compuestos terapéuticamente activos. Los diluyentes conocidos en la técnica incluyen medios acuosos, aceites vegetales y animales, así como grasas. Los agentes de estabilización, agentes de humedecimiento y emulsificación , sales para variar la presión osmótica o reguladores para asegurar el valor de pH adecuado, y los aumentadores de penetración en la piel pueden ser utilizados como agentes auxiliares. Puede estar presentes también conservadores y otros aditivos, tales como por ejemplo, agentes anti-patogénicos (por ejemplo, antimicrobiales, antibacteriales, antivirales, antifúngicos, etc.) , antioxidantes, agentes de quelación y gases inertes y similares.

Un compuesto peptídico de la invención puede ser administrado con cualesquiera otros agentes conocidos que reducen la pérdida de los huesos. Por lo tanto, está contemplada la terapia de combinación. Otros agentes que pueden ser administrados con un péptido de la invención incluyen, pero no están limitados a, estrógenos, calcitonina, vitamina D, fluoruro, ipriflavon, y bisfosfonato. Un péptido de la invención puede ser administrado simultáneamente con (por ejemplo, una mezcla con , o en formulaciones separadas) otros agentes que reducen la pérdida de los huesos; o pueden ser administrados dentro de periodos de aproximadamente 1 5 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 4 d ías, aproximadamente 7 días, o más, de otro agente que reduce la pérdida del hueso. Además, se pueden administrar simultáneamente dos o más péptidos de la invención, o dentro de periodos de aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 d ías, o más entre ellos. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar una descripción y revelación completa de la forma para hacer y utilizar la presente invención a aquellos expertos en la técnica, y no tienen la intención de limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención, ni pretenden declarar que los experimentos siguientes son todos y los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc. ) pero se deben de tomar en cuenta algunos errores experimentales y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura es en grados Centígrados, y la presión es en o cerca a la atmosférica. EJEMPLO 1 Síntesis de D-00001 , etc. Se sintetizaron manualmente seis póptidos diferentes por medio de la estrategia de 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) y se prepararon en una forma de amida de terminal C. Los seis péptidos son los siguientes: D-00001 : I PSDFEGSGYTDLQE (SEQ I D NO:44) D-00002: DFEGSGYTDLQERGD (SEQ I D NO:45) D-00003: YTDLQERGDN DISPF (SEQ I D NO:46) D-00004: ERGDNDISPFSG DGQ (SEQ I D NO:47) D-00005: NDISPFSGDGQPFKD (SEQ I D NO:48) D-00006: TDLQ ERGDN DISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO:49) (amidados en la terminal C-) Los derivados de aminoácidos y resinas fueron comprados en Bachem , Inc. , Torrance, CA. , y Novabiochem , La Jolla, Ca. Los aminoácidos respectivos fueron condensados manualmente en forma de pasos utilizando resina 4-(2\ 4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxi . Se utilizó N-metil pirrolidona durante la síntesis como solvente. Para la condensación, se empleó diisopropilcarbodiimida/N-hidroxibenzotriazol , y para la desprotección de los grupos Na-Fmoc, se empleó 20% de piperidina en N-metil pirrolidona. Se utilizaron los siguientes grupos protectores de cadena lateral: Asn y Gln, trifilo; Asp, Glu, Ser, y Tr, t-butilo; Arg, 2 ,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonil ; y Lis, t-butoxicarbonil. Las resinas de péptido protegidas resultantes fueron desprotegidas y disociadas de la resina utilizando un ácido tr¡fluoroacét¡co-tioanisol-m-cresol-etaned¡tiol-H20 (80:5:5:5:5, v/v) a una temperatura de 20°C durante 2 horas. Los péptidos crudos resultantes fueron precipitados y lavados con éter etílico y luego purificados por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (utilizando una columna Vydac 5C 1 8, y un gradiente de agua/acetonitrilo con un contenido del 0.1 % de ácido trifluoroacótico). Todos los péptidos fueron obtenidos con un rendimiento del 5 al 20% (a partir de la resina de partida). La pureza de los péptidos fue confirmada mediante cromatografía l íquida analítica de alto rendimiento. La identidad de los péptidos fue confirmada por un espectrómetro de masa de rocío de iones de cuadrupolos triples Sciex API MIE. EJEMPLO 2 Ensayo de la Calvaría Fetal de Ratón Reactivos El FGF-1 fue comprado en Peprotech Inc. (Rocky Hill, NJ). El RGD-1, 2, 3, 4, 5 y 6 (a los que nos referimos como D-00001, D-00002, D-00003, D-00004, D-00005 y D-00006) fueron proporcionados por el Doctor Nomizu (Hokkaido University, Japón). Ratones Se compraron ratones ICR preñados de SLC Japan Co. Ltd. (Shizuoka, Japón). Cultivo del órgano calvario de ratón El cultivo del órgano calvario del ratón fue realizado tal y como lo describen Mundy G et al. en Science 286; páginas 1946 a 1949, 1999 y Traianedes K et al. en Endocrinology 139: páginas 3178 a 3184, 1998. La calvaría de los ratones de 4 días de edad fue cortada y se cortó a la mitad a lo largo de la sutura sagital. Cada mitad de la calvaría fue colocada en una rejilla de acero inoxidable en un plato de cultivo de tejido de 12 depósitos (Asahi Glass Techno Corp., Funabashi, Japón). Cada depósito contenía 1.5 mi de medio de BGj (Sigma, St. Louis, MO) suplementado con albúmina de suero bovino al 0,1% (Sigma), y cada compuesto. El FGF-1 fue utilizado como un control positivo, tal y como lo describen undy et al. El medio fue cambiado en los días 1 y 4, y el ensayo fue terminado en el día 7.

Análisis Histomorfométrico La calvaría fue fijada con formalina neutral regulada al 10%, descalcificada con 4.1 3% de EDTA, T incrustada en parafina. Se hicieron secciones con un espesor de 4mm y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Las nuevas áreas de los huesos fueron medidas utilizando un I mage-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring , MD). Los seis péptidos del Ejemplo 1 fueron probados para ver su capacidad para aumentar el crecimiento de los huesos, y las pruebas se llevaron a cabo tal y como se describió anteriormente en el Ejemplo 2. Los péptidos que no incluyeron la secuencia RGD no mostraron resultados positivos. Los otros cuatro péptidos mostraron resultados positivos, siendo obtenidos los mejores resultados con las secuencias D-00004: FRGDN DISPFSG DGQ (SEQ ID NO:47), y D-00006: TDLQERGDN DISPFSGDGQPFKD (SEQ ID NO:49). Los mejores resultados se encuentran en la figura 3, (específicamente figura 3C y 3D). Los datos de estos resultados se muestran gráficamente en las figuras 4. EJEMPLO 3 Estudios de Formación de Huesos In Vivo Reactivos El FGF-1 fue comprado en Peprotech I nc. (Rocky Hill, NJ). El RGD-6 (al que nos referimos aquí como D-00006) fue sintetizado por medio de CS Bio (San Carlos, CA) bajo la instrucción de los inventores. D-00006: TDLQERGDN DI SPFSGDGQPFKD (SEQ I D NO:49) . Ratones Se compraron ratones de cuatro semanas en SLC Japan Co.

Ltd . (Shizuoka, Japan) y se formaron tres grupos al azar (n=5) . Ensayo de crecimiento de calvaría del ratón Se inyectaron subcutáneamente D-00006 ^?µ?^?^ ?ß) , FGF-1 (1 2.5µ9^9^(?) , y vehículo (solución salina) subcutáneamente en los tejidos suaves adyacentes a las calvarías de los animales de prueba. La cantidad diaria de muestras fue dividida entre dos, respectivamente, e inyectada dos veces al d ía durante cinco d ías.

Después de 15 días de la última administración, las calvarías fueron cortadas, y se cortaron en mitades a lo largo de la sutura sagital, y proporcionadas para el análisis Histomorfométrico. Análisis histomorfométrico La calvaría fue fijada con formalina neutral-regulada al 10%, descalcificada con 4.1 3% de EDTA, e incrustada en parafina. Se hicieron secciones con un espesor de 4mm y fueron teñidas con hematoxilina y eosina. La nueva área del hueso fue medida utilizando el Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD). Resultados Las secciones de calvaría de los animales tratados con FGF-1 mostraron una expansión importante del área del hueso comparada con el grupo tratado con veh ículo. Aquellos animales tratados con D-00006 también demostraron una expansión importante del área de hueso comparado con el grupo tratado con vehículo, y la eficacia fue equivalente a la del FGF-1 . Los datos de estos resultados se muestran gráficamente en la figura 5. EJEMPLO 4 Efecto del D-00006 en la excreción renal de fosfato Diseño experimental y tratamientos Cuarenta ratas Sprague-Dawley hembras vírgenes de 3 meses de edad , (Harían Sprague Dawley, I nc). , fueron aclimatados durante una semana antes de iniciar los experimentos. Después del período de aciimatización , las ratas fueron seleccionadas al azar por el peso corporal inicial dentro de los grupos de tratamientos subrayados en la Tabla 1 . Ovx: ovariectomizadas; LD: dosis baja; HD: dosis alta; Est: estradiol ; D-00006 (TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD; SEQ I D NO:49).

Tabla 1 Un d ía antes de la iniciación de los tratamientos, los animales fueron anestesiados con una mezcla anestésica de quetamina/xilazina, y los animales de los grupos del 2 al 5, fueron ovariectomizados. La orina fue recolectada en jaulas metabólicas en el día 41 . Las muestras de sangre y orina fueron recolectadas para los ensayos de la química y los marcadores de rotación del hueso al final del período de tratamiento de 41 días. Antes de la recolección de muestras de orina y sangre, los animales fueron colocados en jaulas metabólicas y se les suprimió la alimentación por un período de ayuno de 18 horas durante la noche. Las muestras de la orina fueron recolectadas y los volúmenes registrados. Las muestras de orina entonces fueron centrifugadas en aproximadamente 3000 x g durante 1 0 minutos en una centrífuga refrigerada. Las muestras fueron filtradas para remover los sedimentos contaminantes. Qu ímica en el suero y la orina El calcio total en el suero y los niveles de creatinina fueron los mismos en todos los grupos de tratamiento, excepto que los animales Ovx tratados con estradiol mostraron un aumento ligero en el calcio en el suero. H ubo un aumento dependiente de la dosis en el fósforo en el suero en los grupos de tratamiento con D-00006. Los volúmenes totales de orina, recolectados por un periodo de 1 8 horas, fueron los mismos en todos los grupos. La figura 6, muestra los parámetros derivados de la orina. La cantidad total de fósforo en las recolecciones de orina de 18 horas mostró una disminución importante en los grupos tratados con D-00006. Como resultado, los grupos tratados con D-00006 demostraron un desalojo de fosfato más bajo, y un porcentaje más alto de reabsorción tubular del fósforo. Claramente el D-00006 mostró ser un agente que conserva el fósforo en la circulación . Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, aquellos expertos en la técnica deberán entender que se le pueden hacer cambios y los equivalentes pueden ser substituidos sin salirse del espíritu real y alcance de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición de materia, proceso, paso o pasos de procesos, particular al objetivo, dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Todas dichas modificaciones pretenden encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

REIVIN DICACION ES 1 .- Un compuesto péptido que comprende aproximadamente de diez a 50 aminoácidos en una secuencia, en donde el compuesto péptido aumenta el crecimiento del hueso, y en donde cada aminoácido puede estar en una conformación D- ó L-, y en donde la secuencia comprende un patrón seleccionado del grupo consistente de un patrón de enlace de integrina, un patrón de enlace de glucosaminoglucano, y un patrón de enlace de calcio. 2.- El compuesto péptido tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde el patrón de enlace de integrina es una secuencia RGD. 3. - El compuesto péptido tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde el patrón de glucosaminoglucano tiene la secuencia SGDG. 4. - El compuesto péptido tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia DXDXSXFXGXXQ, en donde X es cualquier aminoácido. 5. - El compuesto péptido tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde el patrón de enlace de calcio tiene la secuencia DN DISPFSGDGQ. 6. - Un multlmero del péptido tal y como se describe en la reivindicación 1 . 7. - Una formulación que comprende: un vehículo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido tal y como se describe en la reivindicación 1. 8.- La formulación tal y como se describe en la reivindicación 7, en donde el vehículo es una solución salina, y la formulación es inyectable. 9 - La formulación tal y como se describe en la reivindicación 7, en donde el vehículo es una pasta, y la formulación es una crema dental. 10. - La formulación tal y como se describe en la reivindicación 7, en donde el vehículo es una solución acuosa saborizada, y la formulación es un enjuague bucal. 11. - Un parche para la administración oral de un compuesto, comprendiendo el parche una formulación tal y como se describe en la reivindicación 7. 12.- Un método para reducir la pérdida del hueso, el cual comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto peptídico tal y como se describe en la reivindicación 1. 13.- Un método para reducir la excreción renal del fosfato en un individuo, el cual comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto peptídico tal y como se describe en la reivindicación

1.