MXPA02006330A - Compuestos mimeticos de peptidos de giros beta y procesos para su fabricacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion incluye compuestos que tienen la siguiente estructura (1) (ver formula) en donde: a) Rl es hidrogeno; y R2 se selecciona de hidrogeno, alquilo, arilo, heterociclilo, carboxi y sus esteres y aminas; o Rl y R2 estan fijados y juntos son alquileno o heteroalquileno; b) R4 se selecciona de arilo, heteroanlo, y arilo conjugados o heteroarilo alfa, beta-insaturado, y c) R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo, arilo y heterociclilo; y un isomero optico, diaestereomero o enantiomero del mismo; una sal, hidrato, ester, amida o imida del mismo; la presente invencion tambien incluye bancos de dichos compuestos y procesos para la fabricacion de los compuestos y bibliotecas de la presente invencion.

Description

COMPUESTOS MI ETICOS DE PEPTIDOS DE GIROS BETA Y PROCESOS PARA SU FABRICACION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos miméticos de péptidos de giros beta y procesos para la fabricación de tales compuestos.

REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica prioridad bajo el Título 35, Código de los Estados Unidos 119(e) de la Solicitud de patente de los Estados Unidos Provisional Serie No. 60/172,823, registrada el 21 de diciembre de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En los péptidos, el giro beta es un subconjunto del giro inverso y es un atributo común de los péptidos y proteínas biológicamente activos; se cree ampliamente que actúa como un lugar de reconocimiento molecular para muchos procesos biológicos. Tipos específicos de giros beta se clasifican según su geometría.

El giro beta se define como cualquier secuencia tetrapeptídica con un anillo de 10 miembros intramolecularmente enlazada a hidrógeno, en que la distancia Ca¡ a Cai+3 varía de 4 a 7Á.

Dependiendo de f2, y2, f3 e y3, existen muchos tipos de estructuras de giros beta que se describen en la literatura. (Ver: Gillespie y otros, "Análisis de Conformación de Miméticos de Dipéptidos", Biopoly.. Vol. 43, (1997), págs. 191-217; Venkatachalam, Biopolvmers. Vol. 6, (1968), págs. 1425-36. Los compuestos de la presente invención son miméticos para péptidos de giros beta. Tales compuestos son útiles como sondas para el estudio de eventos de reconocimiento molecular, incluyendo la inhibición enzimática, las interacciones célula-célula y célula-matriz. Una consecuencia física de tal limitación de conformación de los compuestos de la presente invención es una limitación de los estados de conformación accesibles de las moléculas, que conduce a una mejor definición de la conformación bioactiva de los péptidos activos correspondientes.

Información con relación a péptidos de giros beta y compuestos miméticos también se puede encontrar, por ejemplo, en las siguientes referencias: Ball y otros, "Topografía de B-Giro", Tetrahedron. Vol. 49, No. 17 (1993), págs. 3467-3478; Kahn, "Miméticas de Estructuras Secundarias de Péptidos: Adelantos Recientes y Retos Futuros", SYNLETT. (Nov. 1993), págs. 821-826; Hanessian y otros, "Diseño y Síntesis de Aminoácidos Limitados Conformacionalmente como Andamios Versátiles y Miméticas de Péptidos", Tetrahedron. Vol. 53, No. 38 (1997), págs. 12789-12854.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente estructura: en donde: (a) R1 es hidrógeno; y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, carboxi y sus ésteres y aminas; o R1 y R2 están fijados y juntos son alquileno o heteroalquileno; (b) R4 se selecciona de arilo, heteroarilo, y arilo conjugados o heteroarilo a,ß-insaturado, y (c) R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclilo; y un isómero ótico, diaestereómero o enantiómero del mismo; una sal, hidrato, éster, amida o ¡mida del mismo. La presente invención también incluye bancos de tales compuestos, y procesos para la fabricación de los compuestos y bancos de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente invención a menos que se especifique de otro modo, "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo que es ramificada, lineal o cíclica, saturada o insaturada (pero no aromática), sustituida o no sustituida. El término "alquilo" se puede utilizar individualmente o como parte de otra palabra donde se puede abreviar a "ale", "alquil" (v.gr., en alcoxi, alquilacilo). Alquilo lineal preferido tiene de uno a veinte átomos de carbono aproximadamente, aún más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente aún de uno a cuatro átomos de carbono aproximadamente; más preferidos con metilo o etilo. Alquilo cíclico ramificado preferido tienen de tres a veinte átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente aún de tras a siete átomos de carbono aproximadamente, aún más preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono aproximadamente. Alquilo cíclico preferido tiene un anillo de hidrocarburo, pero también puede tener dos, tres, o más anillos de hidrocarburo fusionados o de espirociclo. Alquilos preferidos son insaturados con aproximadamente de uno a tres enlaces dobles o triples, preferiblemente enlaces dobles; más preferiblemente son monoinsaturados con un enlace doble. Alquilos aún más preferidos son saturados. Alquilos saturados se mencionan en la presente invención como "alquenilo". Sustituyentes preferidos de alquilo incluyen halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamlda, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus ésteres y amidas de alquilo y arilo, nitro, y ciano. Además, se prefieren los alquilos no sustituidos. Como se utiliza en la presente invención, "heteroátomo" significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Como se utiliza en la presente invención, "alquileno" significa un alquilo que conecta otras dos mitades, "heteroalquileno" significa un alquileno que tiene uno o más heteroátomos en la cadena de conexión. Como se utiliza en la presente invención a menos de que se especifique de otro modo, "arilo" significa un anillo (o anillos fusionados) de hidrocarburo aromático que es sustituido o no sustituido. El término "arilo" se puede utilizar individualmente o como parte de otra palabra (v.gr., en ariloxi, arilacilo). Arilos preferidos tienen de seis a catorce aproximadamente, preferiblemente diez aproximadamente, átomos de carbono en el (los) anillo(s) aromático(s), y un total de seis a vente, aproximadamente, preferiblemente a doce átomos de carbono aproximadamente. Arillo preferido es fenilo o naftilo; más preferido es fenilo. Sustituyentes preferidos de arilo incluyen halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amoino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus ésteres y amidas de alquilo y arilo, nitro, y ciano. Además, se prefieren los arilo no sustituidos. Como se utiliza en la presente invención a menos que se especifique de otro modo, "heterociclo" o "heterociclilo" significa un anillo (o anillos fusionados) cíclico saturado, insaturado o aromático con uno o más heteroátomos en el (los) anillo(s) de hidrocarburo. Heterociclos preferidos timen de uno a seis heteroátomos en el (los) anillo(s), más preferiblemente uno o dos o tres heteroátomos en el (los) anillo(s). Heterociclos preferidos tiene de tres a catorce aproximadamente, preferiblemente a diez aproximadamente, carbonos más heteroátomos en el (los) anillo(s); y un total de tres a veinte carbonos aproximadamente más heteroátomos, más preferiblemente de tres a diez aproximadamente, aún más preferiblemente cinco o seis, carbonos más heteroátomos. Heterociclos preferidos tienen un anillo, pero pueden tener dos, tres, o más anillos fusionados o de o de espirociclo. Anillos heterociclos más preferidos incluyen aquellos que son un anillo con 5 ó 6 carbonos más heteroátomos en el anillo con un máximo de tres heteroátomos en el anillo, un máximo de dos de estos son O y S. Aún más preferidos son tales heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo con uno o dos átomos en el anillo son N y los otros son C. Tales heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo preferidos preferiblemente son saturados, insaturados con uno o dos enlaces dobles, o aromáticos. Tales heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo preferiblemente son de un anillo individual; o fusionado con un anillo de hidrocarburo de 3 a 6 átomos en el anillo que es saturado, insaturado con un enlace doble, o aromático (fenilo); o fusionado con otro anillo heterociclo de 5 ó 6 átomos en el anillo. Heterociclos son no sustituidos o sustituidos. Sustituyentes de heterociclos preferidos son los mismos que para alquilo. Como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, "heteroarilo" significa un heterociclo aromático.

COMPUESTOS DE LA INVENCION La presente invención comprende compuestos que tienen la siguiente estructura: En la estructura 2, R1 es hidrógeno o alquilo. R1 preferido es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, aproximadamente, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente aún 1 ó 2 átomos de carbono. Alquilo R1 preferido es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen arilo, hetorociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, carboxi y sus ésteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen fenilo, naftilo y heterociclilo que tienen un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. R1 más preferido es hidrógeno. En la estructura 2, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heterocicliclo, carboxi sus ésteres y amidas. R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, carboxi y sus ésteres y amidas. R2 alquilo preferiblemente tiene de 1 a 8 átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, aproximadamente, más preferiblemente aún 1 ó 2 átomos de carbono. R2 alquilo preferiblemente es no sustituido o sustituido, sustituyentes preferidos incluyen arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; los sustituyentes más preferidos incluyen fenilo, naftilo, heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos, hidroxi, alcoxi C C6, fenoxi, tio, alquiltio C,-Ce, feniltio, carboxi y sus ásteres y amidas C,-Ce. Arilo R2 preferiblemente es fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. arilo R2 preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ásteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen alquilo C,-C4. Heterociclo R2 preferiblemente es un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados que tienen 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. Heterociclo R2 más preferido es heteroarilo. Heterociclo R2 preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquiltio, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ásteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen alquilo CrC6, fenilo, naftilo, y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. R2 preferiblemente se selecciona de cadenas laterales de a-aminoácidos, especialmente aquellas cadenas de a-aminoácidos que comúnmente ocurren en la naturaleza. En la estructura 2, R1 y R2 pueden estar unidas, tales R1/R2 unidas son alquileno o heteroalquileno. R1/R2 de alquileno preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aproximadamente, más preferiblemente 3 ó 4 átomos de carbono. R1/R2 de heteroalquileno preferiblemente tiene de 1 a 5 átomos de carbono, aproximadamente, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, aproximadamente, aún más preferiblemente 2 ó 3 átomos de carbono; y preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos, aún más preferiblemente 1 heteroátomo. R1/R2 de alquileno y heteroalquileno preferiblemente son no sustituido o sustituido; sustituyentes de átomos de carbono preferidos incluyen alquilo, arilo, heteorciclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, carboxi y sus ésteres ya midas; sustituyentes de átomos de carbono más preferidos incluyen hidroxi, alcoxi de C C6, fenoxi, tio, alqultio de C C6, feniltio, carboxi y sus ésteres y amidas de C,-C6; sustituyentes de átomos de nitrógeno preferidos incluyen alquilo de C^-Ce (no sustituido o sustituido). En la estructura 2, R4 se selecciona de arilo, heteroarilo, y arilo o heteroarilo conjugados a,ß-insaturado. R4 de arilo preferiblemente es fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. R4 arilo preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen alquilo de C,-Ce, fenilo, alquiloxi de C C6, y halo. R4 de heteroarilo preferiblemente es un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados que tienen 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos, R4 de heteroarilo preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; sustituyentes más preferido sincluyen alquilo de C C6, fenilo, alcoxi de C.,-C6, y halo. R4 de arilo y heteroarilo conjugados preferiblemente incluyen estirilo. R4 de arilo y heteroarilo conjugados preferiblemente son no sustituidos o sustituidos; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen alquilo de C,-C6, fenilo, alcoxi de 0G06, y halo. En la estructura 2, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclilo. R5 de alquilo preferiblemente tiene de 1 a 10 átomos de carbono, aproximadamente, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente, aún más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono. R5 de alquilo preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, formiio, alquiladlo, arilacilo, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; los sustituyentes más preferidos incluyen fenilo, naftilo y heterociclilo que tienen un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. R5 de arilo preferiblemente es fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo, R5 de arilo preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteorciclilo, ariltio, formiio, alquiladlo, arilacilo, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; sustituyentes más preferidos incluyen alquilo de C,-C6, fenilo y heteordclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. R5 de heterociclo preferiblemente es un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados que tienen 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteoroátomos. R5 de heterociclo más preferido es heteroarilo. R5 de heterociclo preferiblemente es no sustituido o sustituido; sustituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, arilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, formilo, alquiladlo, arilacilo, halo, nitro, ciano, carboxi y sus ésteres y amidas; los sustituyentes más preferidos incluyen alquilo de C C6, fenilo y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos. La presente invención incluye isómeros ópticos, diaesterómeros, y enantiómeros de los compuestos de la estructura 2. La presente invención incluye sales, hidrato, ésteres, amidas e imidas de tales compuestos. Como se utiliza en la presente invención, una "sal" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., grupo carboxi) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., grupo amino) sobre su compuesto de la estructura 2. Muchas sales se conocen. Las sales cationicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio, sales de metales de tierra alcalina, tales como magnesio y calcio, y sales orgánicas, tal como amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Sales de adición pueden proveer un centro óptico donde anteriormente no existía ninguno. Los compuestos de la presente invención, y las sales de estos, pueden tener uno o más centros quirales. La invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de la estructura 2 y las sales de estos, incluyendo diaesterómeros y enantiómeros. La presente invención también incluye bancos de compuestos que tienen la estructura 2 o colecciones de compuestos individuales de la estructura 2.

Procesos para la Fabricación de los Compuestos Otro aspecto de la presente invención son los procesos para fabricar compuestos de la estructura 2, como se representa de manera general en el Esquema 1.

ESQUEMA 1 3 4 Se utiliza ácido piperazínico ortogonalmente protegido enlazado a resina. La reacción de desprotección es seguido por la funcionalización del átomo b-nitrógeno por vía de la reacción Petasis. La formación subsiguiente de enlaces de amida conduce a la inclusión deseada de sustituyentes de R4 y R5. El desbloqueo del a-nitrógeno, seguido de acoplamiento, desprotección y división de ciclización del a-aminoácido Boc-N-protegido introduce los sustituyentes de R3 y R1 , y conduce al producto bibíclico 2. En el paso a, resina hidroximetilpoliestireno se hace reaccionar con ácido piperazínico N-protegido (3) para enlazarlo a la resina. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo, después de expandir la resina en DCM, en presencia de Ph3P y DEAD que actúa como reactivos Mitsunobu, en el disolvente THF. El producto de resina preferiblemente se filtra y lava varias veces utilizando uno o más de THF, DCM y MeOH para purificar el producto. En el paso b, el grupo protector se retira del b-nitrógeno del ácido piperazínico enlazado en resina para producir 4. Esto preferiblemente se logra utilizando una solución de TFA y DCM, preferiblemente 40% aproximadamente de TFA, preferiblemente después de expandir el reactivo de la resina en DCM. El producto de resina preferiblemente se filtra y se lava varias veces utilizando DCM y/o MeOH, se neutraliza y se filtra y se lava adicionalmente para purificarlo. En el paso c, resina de éster piperazínico 4 se hace reaccionar con ácido R4-borónico y ácido glioxílico. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en disolvente DCM, preferiblemente después de expandir el reactivo de la resina en DCM. El producto de resina preferiblemente se filtra y se lava varias veces utilizando DCM y MeOH, para purificarlo. Este paso de reacción y la purificación preferiblemente se repitan para aumentar el rendimiento del producto deseado. En el paso d, el producto de resina del paso c se hace reaccionar con amina R5-NH2. Anterior a la adición de la amina en este paso, el reactivo de resina preferiblemente se expande utilizando DMF, se contacta con HOBt que actúa como un agente de activación, seguido por contacto con DIC que actúa como un agente de acoplamiento y se filtra y se lava con DMF. Después de reacción con la amina, el producto de resina preferiblemente se filtra y se lava con DMF. En el paso e, el producto de resina del paso de se pone en contacto con piperidina que actúa como un agente de desprotección. Este paso preferiblemente se lleva a cabo en una solución de piperidina en DMF, ia solución es de 15% a 30%, aproximadamente de piperidina. El producto de resina resultante 5 preferiblemente se filtra y se lava varias veces en DMF. Este paso preferiblemente se repite para aumentar el rendimiento del producto deseado. En el paso f, el producto de resina 5 se hace reaccionar con un a-aminoácido N-protegido. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de PyBOP que actúa como un agente de acoplamiento, y luego una base DiPEA. Anterior a la adición del aminoácido, el reactivo de la resina preferiblemente se expande utilizando DMF. El producto de resina preferiblemente se filtra y lava varias veces con DMF. Este paso preferiblemente se repite. En el paso g, se elimina el grupo protector del a-aminoácido del paso f. Esto preferiblemente se lleva a cabo utilizando una solución de TFA en DCM, preferiblemente 25% de TFA. El producto de resina resultante preferiblemente se filtra y se lava varias veces con DCM y MeOH. En el paso h, el producto de resina del paso g se separa de la resina y se cicliza para producir el producto 2. Este paso preferiblemente se lleva a cabo en una solución de 5% a 20%, aproximadamente de AcOH en ¡PrOH, a una temperatura elevada de 30°C a 80°C, aproximadamente durante un período de 20 horas a 80 horas, aproximadamente. La resina separada se obtiene por filtración y se lava varias veces, preferiblemente utilizando MeOH. El filtrado y lavaduras preferiblemente se combinan, concentran y se secan para dar 2 como un sólido. El producto sólido preferiblemente se purifica coevaporando varias veces con cloroformo, y luego se seca bajo vacío. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran, en más detalle procesos de la presente invención.

EJEMPLO 1 a) Resina hidroximetilpoliestireno (1.0 g, 1.44 mmoles/g, Advanced Chemtech) se expande en diclorometano anhídrido (DCM) (6 mi). Trifenilfosfina (F3P) (1.13 g, 4.32 mmoles) se disuelve en esta pasta aguada y la reacción heterogénea se enfría a 0°C bajo nitrógeno. A esta pasta aguada ue se agita suavemente se añade una solución de tetrahidrofurano (THF) (30 mi) de Na-Fmoc-Np-Boc-2-carboxipiperazina 3 (1.9 g, 4.32 mmoles) y dietilazodicarboxilato (DEAD) (751 mi, 4.32 mmoles) durante un período de 30 minutos. Se permite que la reacción se agite durante 72 horas, momento en que la resina se filtra y se lava con THF (3X), DCM (3X), MeOH (3X), luego se realizan lavados múltiples, sucesivos que se alternan de DC y MeOH (manera normal). b) Ester de resina piperazínica del paso a (1.4 g) se expande en DCM, se filtra y se trata con 40% solución de ácido trifluoroacético (TFA) en DCM durante 1 hora. La resina se filtra y se lava con DCM (3x), MeOH (3x), luego se alterna con DCM/MeOH como en (a). La sal TFA de amina enlazada a la resina luego se neutraliza con una solución al 10% de diisopropiletilamina (DiPEA) en DCM y se lava nuevamente de la manera normal. c) El éster de resina 4 del paso b se expande en DCM (10 mi) y a esto se añade ácido glioxílico (265 g, 2.88 mmoles) y un ácido borónico (2.88 mmoles) como una solución en MeOH (15 mi). La pasta aguada resultante se agita durante 5 horas, antes de filtrar la resina y lavar con MeOH (3x). El procedimiento anterior se repite nuevamente durante 16 horas, después de lo cual la resina se filtra y se lava nuevamente de la manera normal. d) El éster de resina del paso c se expande en DMF (5 mi) y a esto se añade hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.10 g, 7.2 mmoles) seguido por diisopropilcarbodiimida (DIC) (907 mg, 7.2 mmoles). La reacción se agita durante 3 horas, después de lo cual la resina se lava con dimetilformamida (DMF) (4x). La resina se expande nuevamente en DMF (10 mi) y a esta pasta aguada se añade una amina (7.2 mmoles). Se permite que la reacción se agite durante 15 horas. La resina se filtra y se lava con DMF (3x) seguido por la manera normal de lavar. e) El éster de resina del paso d se trata con 25% piperidina en DMF durante 20 minutos. La resina se filtra y se enjuaga con DMF (2x) antes de repetir. El producto de resina se filtra y se lava de manera normal. f) El producto de resina 5 del paso e se expande en DMF. A esto se añade un boc-a-aminoácido (Boc-AA) (7.2 mmoles), benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) (3.74 g, 7.2 mmoles) seguido por DiPEA (1.11 g, 8.64 mmoles). La reacción se agita durante 5 horas, se filtra y se enjuaga con DMF (3x) de manera normal. g) El producto de resina del paso f se trata con 25% TFA/DCM durante 1 hora. La resina se filtra y se lava. h) El producto de resina del paso g se capta en 10% ácido acético en isopropanol (AcOH/iPrOH) y se calienta durante 16 horas a 50°C. La resina se obtiene por filtración y se lava varias veces utilizando MeOH. El filtrado y los lavados se combinan y concentran para proporcionar un sólido blancuzco. El sólido se co-evapora varias veces utilizando cloroformo antes de secar bajo vacío durante 15 horas.

EJEMPLO 1-7 Los siguientes compuestos ejemplares no limitativos se elaboran utilizando el proceso del Ejemplo 1 mediante la reacción de los indicados ácidos borónicos, aminas y boc-a-aminoácidos en el mismo: Ejemplo Acido Borónico Amina Aminoácido Producto 2 Acido fenilborónico isoamilamina Boc-Asp (O-tBu)- 2a OH 3 Acido 2- mono-Boc- Boc-l_ys(Boc)-OH 2b tiofenborónico butil-1 ,4- diamina 4 Acido benzotiofen- 4-aminometil- Boc-Tic-OH 2c 2-borónico piridina 5 Acido 4-fenetilamina Boc-Fe-OH 2d fluoroborónico 6 Acido 2- Bencilamina Boc-Fe-OH 2e furilborónico 7 Acido naftilborónico 2-anilina Boc-Hip(OBn)-OH 2f Los procesos antes mencionados de la presente invención se llevan a cabo utilizando resina de soporte sólido. Esto hace la separación y purificación de la reacción de los intermediarios y el producto final receptivo a la automatización. Bancos de compuestos de la estructura 2 se preparan fácilmente utilizando los procesos de la presente invención. La automatización de la preparación de tales bancos se logra utilizando equipos conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica de química combinatoria.

Tales equipos se pueden utilizar para elaborar bancos que son mezclas de compuestos de la estructura 2 o colecciones de compuestos individuales de la estructura 2 cada uno en un pozo aislado.

Aún cuando realizaciones particulares de la presente invención han sido descritas, será obvio para aquellas personas con experiencia en las técnicas que distintos cambios y modificaciones de la presente invención se pueden realizar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Es el propósito cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas aquellas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura: en donde: (a) R1 es hidrógeno; y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, carboxi y sus ásteres y aminas; o R1 y R2 están fijados y juntos son alquileno o heteroalquileno; (b) R4 se selecciona de arilo, heteroariio, y arilo conjugados o heteroariio a,ß-insaturado, y (c) R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclilo; y un isómero ótico, diaestereómero o enantiónero del mismo; una sal, hidrato, éster, amida o imida del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: a) R1 es hidrógeno o alquilo de ?,-?^ aproximadamente; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de aproximadamente, fenilo, naftilo y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o dos anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos; o R1 y 2 R2 están nidos y juntos son alquileno o heteroalquileno de C^-C6 aproximadamente que tiene 1-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos; b) R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, estirilo, y heteroarilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o 2 anillos fusionados con 8-10 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos; c) R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^-C10 aproximadamente, fenilo, naftilo, y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos o 2 anillos fusionados con 8- 0 átomos en el anillo incluyendo 1-4 heteroátomos.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: a) R1 es hidrógeno o alquilo de C,-C6 no sustituido o sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C,-C4 aproximadamente no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos; o R1 y R2 se unen y juntos son alquileno de C,-C4 no sustituido o sustituido o heteroalquileno de C C-4 no sustituido o sustituido teniendo también uno ó dos heteroátomos; b) R4 se selecciona de fenilo no sustituido o sustituido, estirilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos; y c) R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C,-C4 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: a) los sustituyentes R1 de alquilo son fenilo o heterociclilo que tienen un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluye 1-3 heteroátomos; b) los sustituyentes R2 alquilo se seleccionan de fenilo, heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos, hidroxi, alcoxi de C,-Ce, fenoxi, tio, alquiltio de C C6, fenoxi, tio, alquiltio de C,-C6, feniltio, carboxi y sus ésteres de C Ce y amidas; c) sustituyentes de R2 de arilo son alquilo de aproximadamente; d) sustituyentes de R2 de heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C -C6 aproximadamente, fenilo y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos; e) sustituyentes de R1/R2 de alquileno y heteroalquileno se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C,-C6 aproximadamente, hidroxi, alcoxi de C,-C6 aproximadamente, fenoxi, tio, alquiltio de C,-C6 aproximadamente, feniltio, carboxi y sus ésteres y amidas de C C6 aproximadamente; f) sustituyentes de R4 de fenillo, heteroarilo y estirilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C,-C6 aproximadamente, fenilo, alcoxi de de aproximadamente y halo; g) sustituyentes de R5 de alquilo son fenilo y heterociclilo que tiene un anillo con 5 6 6 átomos en el anillo incluyendo 1-3 heteroátomos; h) sustituyentes de R5 de arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Cr C6 aproximadamente, fenilo y heterociclilo que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo de 1-3 heteroátomos.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o alquilo, R1 y R2 están unidos y R4 es arilo, heteroarilo, o arilo o heteroarilo conjugado a,ß-insaturado.

6. Un proceso para fabricar un compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque un éster de ácido piperazínico o éster de reina se utiliza como un reactivo.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado además porque el ß-nitrógeno del éster de ácido piperazínico se funcionaliza usando una reacción tipo Mannich (Petasis) de ácido borónico que comprende los siguientes pasos: (a) resina hidroximetilpoliestireno se hace reaccionar con ácido piperazínico N-protegido para fijarlo a la resina para producir el producto del paso (a); (b) el grupo de protección se elimina del ß-nitrógeno del producto del paso (a) para producir el producto del paso (b); (c) el producto del paso (b) se hace reaccionar con ácido R4-borónico y ácido giioxílico para producir el producto del paso a (c); d) el producto del paso (c) se hace reaccionar con amina R5-NH2 para producir el producto del paso (d); e) el producto del paso (d) se desprotege para producir el producto del paso (e); f) el producto de paso (e) se hace reaccionar con un a-aminoácido N-protegido para producir el producto del paso (f); g) el grupo de protección del ot-aminoácido del producto del paso (f) se elimina para producir el producto del paso (g); h) el producto del paso (g) se separa de la resina y se cicla para producir el compuesto.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: (a) el paso (c) comprende expandir el producto del paso (b) en DCM, y llevar a cabo la reacción en disolvente MeOH; b) el paso (d) comprende expandir el producto del paso (c) en DMF, ponerlo en contacto con HOBt que actúa como un agente de activación, y ponerlo en contacto con DIC que actúa como un agente de acoplamiento; c) el paso (f) comprende expandir el producto del paso (e) en DMF, ponerlo en contacto con PyBOP que actúa como un agente de acoplamiento, y una base DiPEA y luego el aminoácido; d) el paso (h) comprende el uso de una solución de 5-20% aproximadamente de AcOH en ¡PrOH.

9. Un banco de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4, 8 ó 9.

10. Un banco de compuestos hechos usando el proceso de la reivindicación 9.