KR20020062352A - 펩티드 β전환형 유사 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

펩티드 β전환형 유사 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20020062352A
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물, 및 이의 광학 이성체, 부분입체이성체, 또는 거울상 이성체; 이의 염, 수소화물, 에스테르, 아미드 또는 이미드에 관한 것이다:
[화학식 1]
(a) R1 은 수소 또는 알킬이고; R2 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드로부터 선택되거나; R1 및 R2 는 부착되고 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고; (b) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 및 α,β-불포화 공액 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; (c) R5 는 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨. 본 발명은 또한 상기 화합물의 라이브러리, 및 상기 화합물 및 라이브러리의 제조 방법을 포함한다.

Description

펩티드 β전환형 유사 화합물 및 이의 제조 방법{PEPTIDE β-TURN MIMETIC COMPOUNDS AND PROCESSES FOR MAKING THEM}
기술분야
본 발명은 신규한 펩티드 β전환형 유사 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
교차 문헌
본 출원은 1999년 12월 21일자로 출원된 가출원 시리즈 No. 60/172823 으로부터 미국 법전 119(e), 35 장 하에 우선권을 주장한다.
배경기술
펩티드에서, β전환형은 역전환형의 부분집합이고 생물학적 활성 펩티드 및 단백질의 공통 특징을 갖고; 다수의 생물학적 방법용 분자 인식 위치로서 작용한다는 것이 널리 고려되고 있다. β전환형의 특정 형태를 이의 기하학에 따라 분류시킨다.
β전환형은 10 원(員) 분자내 H 결합된 고리(여기에서 Ca i에서 Ca i+3거리는 4 내지 7 Å 으로 다양하다)를 갖는 임의 테트라펩티드 서열로서 정의된다:
f2, y2, f3및 y3에 따라 문헌에 기재된 β전환형 구조의 다수 형태가 있다(참조: Gillespie 등, "Conformational Analysis of Dipeptide Mimetics",Biopoly, Vol. 43, (1997), pp. 191-217; Venkatachalam,Biopolymers, Vol. 6, (1968), pp. 1425-36).
본 발명의 화합물은 β전환형 펩티드용 유사물이다. 상기 화합물은 효소 억제, 세포-세포 및 세포-메트릭스 상호작용을 포함하는, 분자 인식 건의 연구용 탐침으로서 유용하다. 본 화합물의 상기 배좌(配座) 억제의 한가지 물리적 결과는 분자의 용이한 배좌 상태의 수를 제한하여, 대응 활성 펩티드의 생체 작용 배좌를 양호하게 한정하는 것이다.
β전환형 펩티드 및 유사 화합물에 관한 정보를 또한, 예를 들어, 하기 문헌에서 발견할 수 있다: Ball 등, "β-Turn Topography",Tetrahedron, Vol. 49, No. 17(1993), pp. 3467-3478; Kahn, "Peptide Secondary Structure Mimetics: Recent Advances and Future Challenges",SYNLETT, (1993년 11월), pp. 821-826; Hanessian 등, "Design and Synthesis of Conformationally Constrained Amino Acids as Versatile Scaffolds and Peptide Mimetics",Tetrahedron, Vol. 53, No.38(1997), pp. 12789-12854.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물, 및 이의 광학 이성체, 부분입체 이성체, 또는 거울상 이성체; 이의 염, 수소화물, 에스테르, 아미드, 또는 이미드를 포함한다:
[식중:
(a) R1 은 수소 또는 알킬이고; R2 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 카르복시 및 이의 에스테르 그리고 아미드로부터 선택되거나; R1 및 R2 는 부착되고 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고;
(b) R4 는 아릴, 헤테로아릴, α, β-불포화 공액 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
(c) R5 는 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된다].
본 발명은 또한 상기 화합물의 라이브러리(library), 및 본 화합물 및 라이브러리의 제조 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
다른 특별한 언급이 없는 한 본원에서 사용된 바와 같이, "알킬" 은 분지형, 선형 또는 고리형, 포화 또는 불포화(방향족 아님), 치환 또는 비치환되는 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "알킬" 은 "alk" 로 단축될 수 있는 경우 기타 단어의 일부로서 또는 단독으로 사용될 수 있다(예를 들어, 알콕시, 알킬아실). 바람직한 선형 알킬은 탄소수가 1 내지 약 20, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 또한 1 내지 약 6, 더더욱 바람직하게는 1 내지 약 4 이고; 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 고리형 또는 분지형 알킬은 탄소수가 3 내지 약 20, 더욱 바람직하게는 3 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 또한 3 내지 약 7, 더더욱 바람직하게는 3 내지 약 5 이다. 바람직한 고리형 알킬은 1 개의 탄화수소 고리를 갖지만, 2, 3 또는 그 이상의 용융 또는 스피로사이클 (spirocycle) 탄화수소 고리를 가질 수 있다. 바람직한 알킬은 1 내지 약 3 개의 이중 또는 삼중 결합, 바람직하게는 이중 결합으로 불포화되고; 더욱 바람직하게는 이들은 1 개의 이중 결합으로 단일 불포화된다. 더욱 더 바람직한 알킬은 포화된다. 포화 알킬은 본원에서 "알카닐" 로서 참조된다. 1 개 이상의 이중 결합(삼중 결합 없음)으로만 불포화된 알킬은 본원에서 "알케닐" 로 참조된다. 알킬의 바람직한 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 이의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드, 니트로, 및 시아노를 포함한다. 또한, 비치환 알킬이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬렌" 은 2 개 이상의 부분을 연결하는 알킬을 의미하고, "헤테로알킬렌" 은 연결 사슬에서 1 개 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬렌을 의미한다.
다른 특별한 언급이 없는 한 본원에서 사용된 바와 같이, "아릴" 은 치환 또는 비치환되는 방향족 탄화수소 고리(또는 용융 고리)를 의미한다. 용어 "아릴" 은 단독으로 또는 기타 단어의 일부로서 사용될 수 있다(예를 들어, 아릴옥시, 아릴아실에서). 바람직한 아릴은 방향족 고리(들)에서 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 10 개의 탄소수, 및 총 약 6 내지 약 20, 바람직하게는 약 12 의 탄소수를 갖는다. 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 가장 바람직하게는 페닐이다. 아릴의 바람직한 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 이의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드, 니트로, 및 시아노를 포함한다. 또한 비치환 아릴이 바람직하다.
다른 특별한 언급이 없는 한 본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 은 탄화수소 고리(들)에서 1 개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 사슬형 탄화수소 고리(또는 용융 고리)를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클은 고리(들)에서 1 내지 약 6 개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 고리(들)에서 1 또는 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는다. 바람직한 헤테로사이클은 고리(들)에서 3 내지 약 14, 바람직하게는 약 10 개의 탄소 + 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 고리(들)에서 3 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 또한 5 또는 6 개의 탄소 + 헤테로원자; 및 3 내지 약 20 개의 탄소 + 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 또한 5 또는 6 의의 탄소 + 헤테로원자를 갖는다. 바람직한 헤테로사이클은 1 개의 고리를 갖지만, 2, 3 또는 그 이상의 용융 또는 스피로사이클 고리를 가질 수 있다. 더욱 바람직한 헤테로사이클 고리는 3 개 이하의 고리 헤테로원자(이들중 2 이하는 0 또는 S 이다)를 갖는 고리에서 5 또는 6 개의 탄소 + 헤테로원자를 갖는 1 개의 고리인 것을 포함한다. 더더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 고리 원자가 0 또는 S 이고 나머지가 C 인 5 또는 6 개의 고리 원자 헤테로사이클; 또는 1, 2 또는 3 의 고리 원자가 N 이고 나머지가 C 인 5 또는 6 개의 고리 원자 헤테로사이클이다. 상기 바람직한 5 또는 6 개의 고리 원자 헤테로사이클은 바람직하게는 포화되거나, 1 또는 2 의 이중 결합으로 불포화되거나, 방향족이다. 상기 바람직한 5 또는 6 개의 고리 원자 헤테로사이클은 바람직하게는 단일 고리이거나; 포화되거나, 1 의 이중 결합으로 불포화되거나 방향족 (페닐)인 3 내지 6 고리 원자 탄화수소 고리와 용융되거나; 또다른 상기 5 또는 6 개의 고리 원자 헤테로사슬형 고리와 용융된다. 헤테로사이클은 비치환되거나 치환된다. 바람직한 헤테로사이클 치환체는 알킬에 대해서와 동일한 의미이다.
다른 특별한 언급이 없는 한 본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 은방향족 헤테로사이클을 의미한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 2 의 화합물을 포함한다:
[화학식 2]
화학식 2 에서, R1 은 수소 또는 알킬이다. 바람직한 R1 은 탄소수 1 내지 약 12, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 또한 1 또는 2 개의 알킬이다. 바람직한 알킬 R1 은 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 페닐, 나프틸, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다. 더욱 바람직하게는 R1 은 수소이다.
화학식 2 에서, R2 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드로부터 선택된다. 알킬 R2 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 또한 1 또는 2 이다.알킬 R2 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 페닐, 나프틸, 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, 티오, C1-C6알킬티오, 페닐티오, 카르복시 및 이의 C1-C6에스테르 및 아미드를 포함한다. 아릴 R2 는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 아릴 R2 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬을 포함한다. 헤테로사이클 R2 는 바람직하게는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리이다. 더욱 바람직한 헤테로사이클 R2 는 헤테로아릴이다. 헤테로사이클 R2 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, 나프틸, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다.
R2 는 바람직하게는 공지된 α-아미노산 측쇄, 특히 통상 자연에서 발생하는 α-아미노산의 것으로부터 선택된다.
화학식 2에서, R1 및 R2 를 부착시킬 수 있고, 상기 부착된 R1/R2 는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 알킬렌 R1/R2 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 6, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 또한 3 또는 4 이다. 헤테로알킬렌 R1/R2 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 또한 2 또는 3 이고; 바람직하게는 헤테로원자 1 내지 약 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 또한 1 이다. 알킬렌 및 헤테로알킬렌 R1/R2 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 탄소 원자 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 탄소원자 치환체는 히드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, 티오, C1-C6알킬티오, 페닐티오, 카르복시 및 이의 C1-C6에스테르 및 아미드를 포함하고; 바람직한 질소원자 치환체는 (치환 또는 비치환된)C1-C6알킬을 포함한다.
화학식 2 에서, R4 는 아릴, 헤테로아릴, 및 α,β 불포화 공액 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. 아릴 R4 는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱바람직하게는 페닐이다. 아릴 R4 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시, 및 할로를 포함한다. 헤테로아릴 R4 는 바람직하게는 탄소수 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리이다. 헤테로아릴 R4 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1- C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시, 및 할로를 포함한다. 공액 아릴 및 헤테로아릴 R4 는 바람직하게는 스티릴을 포함한다. 공액 아릴 및 헤테로아릴 R4 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시, 및 할로를 포함한다.
화학식 2 에서, R5 는 수소, 알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. 알킬 R5 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 또한 1 또는 2 이다. 알킬 R5 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노,아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 페닐, 나프틸, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다. 아릴 R5 는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 아릴 R5 는 바람직하게는 비치환 또는 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다. 헤테로사이클 R5 는 바람직하게는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리이다. 더욱 바람직한 헤테로사이클 R5 는 헤테로아릴이다. 헤테로사이클 R5 는 바람직하게는 비치환되거나 치환되고; 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드를 포함하고; 더욱 바람직한 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다.
본 발명은 화학식 2 의 화합물의 광학 이성체, 부분 입체 이성체, 또는 거울상 이성체를 포함한다. 본 발명은 상기 화합물의 염, 히드레이트, 에스테르, 아미드, 또는 이미드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "염" 은 화학식 2 의 화합물 상에서 임의 산성 기(예를 들어, 카르복시기)에서 형성된 양이온성 염 또는 임의 염기성 기(예를 들어, 아미노기)에서 형성된 음이온성 염이다. 다수 염이 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염, 및 암모늄과 같은 유기 염을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 부가염은 예전에 없었던 광학 중심을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은, 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함하여, 화학식 2 의 화합물의 모든 광학 이성체 및 이의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 2 의 화합물의 라이브러리를 포함한다. 상기 라이브러리는 화학식 2 의 혼합물 또는 화학식 2 의 개별 화합물의 집합체일 수 있다.
화합물의 제조 방법
본 발명의 또다른 측면은, 통상 반응식 1 로 묘사되는, 화학식 2 의 화합물의 제조 방법이다:
직교 보호되는 수지 결합 피페라진산을 사용한다. 탈보호 반응을 수행한 후 페타시스(Petasis) 반응을 경유하여 b-질소 원자를 작용화시킨다. 후속 아미드 결합 형성이 R4 및 R5 치환체의 목적 함유물을 초래한다. Boc-N-보호된 a-아미노산 커플링, 탈보호 및 사슬성 개열 전, a-질소의 언블로킹(unblocking)으로 R2 및 R1 치환체를 도입시키고, 2사슬성 생성물 2 가 된다.
a 단계에서, 히드록시메틸폴리스티렌 수지를 N-보호 피페라진산(3)과 반응시켜 이를 수지에 결합시킨다. 바람직하게는, 미쓰노부(Mitsunobu) 시약으로서 작용하는 Ph3P 및 DEAD 의 존재하에, THF 용매중에 DEM 에서 수지를 팽윤시킨 후, 상기 반응을 실시한다. 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 하나 이상의 THF, DCM 및 MeOH를 이용하여 수회 세척시켜 생성물을 정제시킨다.
b 단계에서, 보호기를 수지 결합 피페라진산의 β-질소로부터 제거시켜 4 를 제조한다. 이것을 바람직하게는 TFA 및 DCM 의 용액, 바람직하게는 약 40 % TFA 를 이용하여, 바람직하게는 DCM 중 수지 반응물의 팽윤 후 달성한다. 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 DCM 및/또는 MeOH를 이용하여 수회 세척시키고, 중화시키고, 여과시키고 추가 세척시켜 이를 정제시킨다.
c 단계에서, 피페라진산 에스테르 수지 4를 R4 보론산 및 글리옥실산과 반응시킨다. 상기 반응을 바람직하게는 DCM 용매 중에서, 바람직하게는 DCM 중 수지 반응물의 팽윤 후에 실시한다. 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 DCM 및 MeOH를 이용하여 수회 세척시켜, 이를 정제시킨다. 상기 반응 단계 및 정제를 바람직하게는 반복시켜 목적 생성물의 수율을 증가시킨다.
d 단계에서, c 단계로부터의 수지 생성물을 아민 R5-NH2와 반응시킨다. 상기 단계에서 아민의 첨가 이전에, 수지 반응물을 바람직하게는 DMF를 이용하여 팽윤시키고, 활성화제로서 작용하는 HOBt 와 접촉시킨 후, 커플링제로서 작용하는 DIC 와 접촉시키고, 여과시키고 DMF 로 세척시킨다. 아민과의 반응 후, 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 DMF 로 세척시킨다.
e 단계에서, d 단계로부터의 수지 생성물을 탈보호제로서 작용하는 피페리딘과 접촉시킨다. 상기 단계를 바람직하게는 DMF 중 피페리딘의 용액에서 실시하고, 용액은 약 15 % 내지 약 30 % 피페리딘이다. 생성 수지 생성물 5를 바람직하게는 여과시키고 DMF에서 수회 세척시킨다. 상기 단계를 바람직하게는 반복시켜 목적 생성물의 수율을 증가시킨다.
f 단계에서, 수지 생성물 5를 N-보호 α-아미노산과 반응시킨다. 상기 반응을 바람직하게는 커플링제로서 작용하는 PyBOP, 그 다음 염기 DiPEA 의 존재하에 실시한다. 아미노산의 첨가 이전에, 수지 반응물을 바람직하게는 DMF 를 이용하여 팽윤시킨다. 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 DMF 로 수회 세척시킨다. 상기 단계를 바람직하게는 반복시킨다.
g 단계에서, f 단계의 α-아미노산의 보호기를 제거시킨다. 이것을 바람직하게는 DCM 중 TFA 의 용액, 바람직하게는 약 25 % TFA를 이용하여 실시한다. 생성 수지 생성물을 바람직하게는 여과시키고 DCM 및 MeOH 로 수회 세척시킨다.
h 단계에서, g 단계로부터의 수지 생성물을 수지로부터 개열시키고 사슬화시켜 생성물 2를 제조한다. 상기 단계를 바람직하게는 iPrOH 중 약 5 % 내지 약 20 % AcOH 의 용액에서 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃ 온도로 약 20 h 내지 약 80 h 동안 실시한다. 개열된 수지를 여과제거시키고 바람직하게는 MeOH를 이용하여 수회 세척시킨다. 여과물 및 세척물을 바람직하게는 조합시키고, 농축시키고, 건조시켜 2를 고체로서 수득한다. 고체 생성물을 바람직하게는 수회 클로로포름으로 공동 증발시킨 후, 진공 하에서 건조시킴으로써 정제시킨다.
하기 비제한 예가 더욱 자세히 본 발명의 방법을 설명한다.
실시예 1
a) 히드록시메틸폴리스티렌 수지(1.0 g, 1.44 mmol/g, Advanced Chemtech)를무수 디클로로메탄(DCM)(6 ㎖)에서 팽윤시킨다. 트리페닐포스핀(Ph3P)(1.13 g, 4.32 mmol)을 상기 슬러리에서 용해시키고 불균일 반응을 질소 하에서 0 ℃ 로 냉각시킨다. 상기 약하게 교반하는 슬러리에 Nα-Fmoc-Nβ-Boc-2-카르복시피페라진 3 (1.95 g, 4.32 mmol)과 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)(751 ㎖, 4.32 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(30 ㎖) 용액을 30 분 동안 첨가시킨다. 반응을 72 시간 동안 교반시킨 후, 이 지점에서 수지를 여과시키고 THF(3X), DCM(3X), MeOH(3X), 그 다음 다중 연속 교대 DCM 및 MeOH 세척액(표준 방식)으로 세척시킨다.
b) a 단계로부터의 피페라진 수지 에스테르(1.4 g)를 DCM에서 팽윤시키고, 여과시키고 DCM 중 트리플루오로아세트산(TFA)의 40 % 용액으로 1 시간 동안 처리시킨다. 수지를 여과시키고 DCM(3X), MeOH(3X), 그 다음 교대 DCM/MEOH 로 (a) 에서와 같이 세척시킨다. 그 다음 수지 결합 아민 TFA 염을 DCM 중 디이소프로필에틸아민(DiPEA)의 10 % 용액으로 중화시키고 표준 방식으로 재세척시킨다.
c) b 단계로부터의 수지 에스테르 4를 DCM(10 ㎖)중에 팽윤시키고 여기에 글리옥실산(265 g, 2.88 mmol) 및 보론산(2.88 mmol)을 MeOH(15 ㎖)중 용액으로서 첨가한다. 생성 슬러리를 5 시간 동안 교반시킨 후, 수지를 여과시키고 MeOH(3X)로 세척시킨다. 상기 공정을 다시 16 시간 동안 반복시킨 후, 수지를 다시 여과시키고 표준 방식으로 세척시킨다.
d) c 단계로부터의 수지 에스테르를 DMF(5 ㎖)중에 팽윤시키고 여기에 히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.10 g, 7.2 mmol), 그 다음 디이소프로필카르보디이미드(DIC)(907 mg, 7.2 mmol)를 첨가한다. 반응을 3 시간 동안 교반시킨 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF)(4X)로 세척시킨다. 수지를 다시 DMF(10 ㎖)중에 팽윤시키고 상기 슬러리에 아민(7.2 mmol)을 첨가한다. 반응을 15 시간 동안 교반시킨다. 수지를 여과시키고 DMF(3X) 그 다음 표준 방식 세척으로 세척시킨다.
e) d 단계로부터의 수지 에스테르를 DMF 중 25 % 피페리딘으로 20 분 동안 처리시킨다. 수지를 여과시키고 DMF(2X)로 린스시킨 후 반복시킨다. 수지 생성물을 여과시키고 표준 방식으로 세척시킨다.
f) e 단계로부터의 수지 생성물 5를 DMF 중에 팽윤시킨다. 여기에 boc-α-아미노산(Boc-AA)(7.2 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(3.74 g, 7.2 mmol), 그 다음 DiPEA(1.11 g, 8.64 mmol)를 첨가한다. 반응을 5 시간 동안 교반시키고, 여과시키고 표준 방식으로 DMF(3X)로 린스시킨다.
g) f 단계로부터의 수지 생성물을 25 % TFA/DCM 으로 1 시간 동안 처리시킨다. 수지를 여과시키고 세척시킨다.
h) g 단계로부터의 수지 생성물을 이소프로판올중 10 % 아세트산(AcOH/iPrOH )에서 취하고 16 시간 동안 50 ℃에서 가열시킨다. 수지를 여과제거시키고 MeOH를 이용하여 수회 세척시킨다. 여과물 및 세척물을 조합시키고 농축시켜 완전 백색 고체를 제공한다. 클로로포름을 이용하여 고체를 수회 공동 증발시킨 후 진공하에서 15 시간 동안 건조시킨다.
실시예 2 - 7
하기 비제한 예시 화합물은 지시된 보론산, 아민, 및 boc-α-아미노산을 반응시킴으로써 실시예 1 의 방법을 이용하여 제조된다:
실시예보론산아민아미노산생성물
2페닐보론산이소아밀아민Boc-Asp(O-tBu)2a
-OH
32-티오펜보론산모노-Boc-부틸-Boc-Lys(Boc)-OH2b
1,4-디아민
실시예보론산아민아미노산생성물
4벤조티오펜-2-4-아미노메틸Boc-Tic-OH2c
보론산피리딘
54-플루오로보론산페네틸아민Boc-Phe-OH2d
62-푸릴보론산벤질아민Boc-Phe-OH2e
72-나프틸보론사아닐린Boc-Hyp(OBn)-OH2f
본 발명의 상기 방법은 고체지지 수지를 이용하여 실시된다. 이것은 중간체 및 최종 생성물의 반응 분리 및 정제를 자동으로 만든다. 화학식 2 의 화합물의 라이브러리는 본 발명의 요지 방법을 이용하여 용이하게 제조한다. 상기 라이브러리의 제조 자동화는 조합 화학자들에게 공지된 장치를 이용하여 달성된다. 상기 장치를 사용하여 화학식 2 의 화합물의 혼합물인 라이브러리 또는 각각이 단리된 웰(well)에서 화학식 2 의 개별 화합물의 집합체를 만들 수 있다.
본 발명의 특정 장치를 설명하면서, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남 없이 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 할 수 있다는 것이 종래 기술의 당업자들에게 명확할 것이다. 첨부 청구범위에서 본 발명의 범위내에 있는 모든 상기 변형을 포함하는 것을 목적으로 한다.

Claims (10)

  1. 하기를 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물, 및 이의 광학 이성체, 부분입체이성체, 또는 거울상 이성체; 이의 염, 수소화물, 에스테르, 아미드 또는 이미드:
    [화학식 1]
    (a) R1 은 수소 또는 알킬이고; R2 는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 카르복시 및 이의 에스테르 및 아미드로부터 선택되거나; R1 및 R2 는 부착되고 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고;
    (b) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 및 α,β-불포화 공액 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (c) R5 는 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    (a) R1 이 수소 또는 C1-C12알킬이고; R2 는 수소, C1-C8알킬, 페닐, 나프틸, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴로부터 선택되거나; R1 및 R2 는 부착되고 함께 C1-C6알킬렌 또는 1 - 5 탄소 원자 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌이고;
    (b) R4 는 페닐, 나프틸, 스티릴, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (c) R5 는 수소, C1-C10알킬, 페닐, 나프틸, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리 또는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8 - 10 개의 고리 원자의 2 개의 용융 고리를 갖는 헤테로시클릴로부터 선택됨.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    (a) R1 은 수소 또는 비치환 혹은 치환 C1-C6알킬이고; R2 는 수소, 비치환 혹은 치환 C1-C4알킬, 비치환 혹은 치환 페닐, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 비치환 혹은 치환 헤테로아릴로부터 선택되거나; R1 및 R2 는 부착되고 함께 비치환 혹은 치환 C1-C4알킬렌이거나 또한 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비치환 혹은 치환 C1-C4헤테로알킬렌이고;
    (b) R4 는 비치환 혹은 치환 페닐, 비치환 혹은 치환 스티릴, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 비치환 혹은 치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (c) R5 는 수소, 비치환 혹은 치환 C1-C4알킬, 비치환 혹은 치환 페닐, 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 비치환 혹은 치환 헤테로시클릴로부터 선택됨.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물:
    (a) 알킬 R1 치환체는 페닐 또는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 헤테로시클릴이고;
    (b) 알킬 R2 치환체는 페닐, 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, 티오, C1-C6알킬티오, 페닐티오, 카르복시 및 이의 C1-C6에스테르 및 아미드로부터 선택되고;
    (c) 아릴 R2 치환체는 C1-C6알킬이고;
    (d) 헤테로시클릴 R2 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    (e) 알킬렌 및 헤테로알킬렌 R1/R2 치환체는 C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, 티오, C1-C6알킬티오, 페닐티오, 카르복시 및 이의 C1-C6에스테르및 아미드로부터 선택되고;
    (f) 페닐, 헤테로아릴, 및 스티릴 R4 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
    (g) 알킬 R5 치환체는 페닐 또는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 헤테로시클릴이고;
    (h) 아릴 및 헤테로시클릴 R5 치환체는 C1-C6알킬, 페닐, 및 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자의 1 개의 고리를 갖는 헤테로시클릴로부터 선택됨.
  5. 제 3 항에 있어서, R1 이 수소 또는 알킬이고, R1 및 R2 가 부착되고, R4 가 아릴, 헤테로아릴, 또는 α,β-불포화 공액 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 피페라진산 에스테르 또는 수지-에스테르가 반응물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
  7. 제 8 항에 있어서, 피페라진산 에스테르의 β-질소가 하기 단계를 포함하는 보론산 만니치(Mannich)형(페타시스) 반응을 이용하여 작용화되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 히드록시메틸폴리스티렌 수지를 N-보호 피페라진산과 반응시켜 이를 수지와 결합하여 (a) 단계 생성물을 제조하는 단계;
    (b) 보호기를 (a) 단계 생성물의 β-질소로부터 제거시켜 (b) 단계 생성물을제조하는 단계;
    (c) (b) 단계 생성물을 R4 보론산 및 글리옥실산과 반응시켜 (c) 생성물을 제조하는 단계;
    (d) (c) 단계 생성물을 아민 R5-NH2와 반응시켜 (d) 단계 생성물을 제조하는 단계;
    (e) (d) 단계 생성물을 탈보호시켜 (e) 단계 생성물을 제조하는 단계;
    (f) (e) 단계 생성물을 N-보호 α-아미노산과 반응시켜 (f) 단계 생성물을 제조하는 단계;
    (g) (f) 단계 생성물의 α-아미노산의 보호기를 제거시켜 (g) 단계 생성물을 제조하는 단계;
    (h) (g) 단계 생성물을 수지로부터 절단 및 고리화시켜 화합물을 제조하는 단계.
  8. 제 9 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 방법:
    (a) (c) 단계가 (b) 단계 생성물을 DCM에서 팽윤시키고, MeOH 용매중 반응을 실행시키는 것을 포함하고;
    (b) (d) 단계가 (c) 단계 생성물을 DMF에서 팽윤시키고, 이를 활성화제로서 작용하는 HOBt 와 접촉시키고, 이를 커플링제로서 작용하는 DIC 와 접촉시키는 것을 포함하고;
    (c) (f) 단계가 (e) 단계 생성물을 DMF에서 팽윤시키고, 이를 커플링제로서 작용하는 PyBOP, 및 염기 DiPEA, 그 다음 아미노산과 접촉시키는 것을 포함하고;
    (d) (h) 단계가 iPrOH 중 5-20 % AcOH 용액의 사용을 포함함.
  9. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 라이브러리(library).
  10. 제 9 항의 방법을 사용하여 제조되는 화합물의 라이브러리.
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