MXPA02004014A - Composiciones cosmeticas conteniendo extracto de mora y retinoides. - Google Patents

Composiciones cosmeticas conteniendo extracto de mora y retinoides.

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Abstract

Una composicion cosmetica para el cuidado de la piel, que comprende: (iv) un extracto glicolico de raiz de mora en una cantidad desde 0.00001 hasta 10% en peso, (v) un retinoide seleccionado de acetato de retinilo, palmitato de retinilo y finoleato de retinilo, y (vi) un vehiculo cosmeticamente aceptable, en donde la proporcion en peso de acetato de retinilo al extracto de mora esta en el rango desde 1:80 hasta 120:1; la proporcion de linoleato de retinilo al extracto de mora esta en el rango desde 1:8 hasta 120:1, y la proporcion en peso de palmitato de retinilo al extracto de mora esta en el rango de 1:16 hasta 6:1.

Description

/ COMPOSICION ES COSM ÉTICAS CONTEN I EN DO EXTRACTO DE MORA Y RETI NOI DES Esta invención se refiere a composiciones cosméticas que contienen el extracto de mora en combinación con retinoides y a métodos para acond icionar la piel mediante la apl icación de tales composiciones. El retinol (vitam ina A) es u n com puesto endógeno que ocurre de manera natural en el cuerpo humano y es esencial para la diferenciación de célu las epiteliales normales. Los derivados de vitamina A naturales y sintéticos han sido usados extensamente en el tratamiento de una variedad de desórdenes de la piel y como agentes de reparación y renovación de piel . El ácido retinoico ha sido usado para tratar una variedad de condiciones de la piel, tales como acné, arrugas, psoriasis, manchas de la edad y decoloración de la piel . Dentro de las células, el retinol y el ácido retinoico se unen a las proteínas de unión celulares específicas , dos de las principales proteínas son CRABP-1 y CRABP-2 (Roos et al . , Pharmacological Reviews: 50, 31 5- 333, 1 998). Estas proteínas actúan para reg ular la concentración intracelular de reti noides al actuar tanto como proteínas de almacenam iento o lanzadera en el metabolismo de retinoides . Los niveles de esta proteína son regulados por la cantidad de ácido retinoico dentro de las células . N iveles celulares mayores de retinoides incrementan la expresión de CRABP-2. Por lo ta nto, la cantidad de esta proteína en las células , es una medida de la actividad de retinoides de las células . Las células de la piel contienen CRABP-2 tanto en la epidermis como en la dermis. La respuesta de CRABP-2 a la administración de retinoides en fibroblastos ¡n vitro se usa como una medida reproducible de la bioactividad de retinoides que predice las respuestas de la piel humana su 4 (Eider et al., J. Invest. Dermatol., 106: 517-521, 1996). En consecuencia, la expresión de CRABP-2 de fibroblastos es una medida de la actividad de retinoides que conduce a varios beneficios cosméticos de la piel (antienvejecimiento, anti-arrugas, acondicionamiento de la piel, etc.). Las composiciones cosméticas que contienen mora y retinoides son conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, EO 815838 (Shiseido), EP 10 887070 (Kibun Food Chemifa Co.), US 5,676,948, US 5,676,949, y US 5,607,692. US 5332575 describe un método para enfocar melanocitos con un compuesto que contiene un residuo de fucosa para unir el producto a la • membrana de melanocitos. Una composición cosmética es ejemplificada conteniendo extractos de corteza de raíz de mora seca a un nivel de 0.5%. 15 en otro ejemplo, se emplea beta caroteno o 0.25% de propionato de vitamina A. La presente invención se basa en el descubrimiento de que el extracto de mora, en combinación con retinoides seleccionados exhiben sinergia, cuando se combinan dentro de un rango de proporción específico. 20 La presente invención incluye una composición cosmética para el cuidado de la piel, que comprende: (i) un extracto glicólico de raíz de mora en una cantidad desde 0.00001 hasta 10% en peso, (ii) un retinoide seleccionado de acetato de retinilo, palmitato de 25 retinilo y linoleato de retinilo, y tri ttf mé*¿-*~+**- *miÉl?-lt asjMj&fcfei?i.».... " •- .--^ -¡ il mí ^l * (iii) un veh ícu lo cosméticamente aceptable, en donde la proporción en peso de acetato de retinilo a l extracto de mora está en el rango desde 1 :80 hasta 120: 1 , la proporción de linoleato de retini lo al extracto de mora está en el rango desde 1 : 8 hasta 1 20 1 , y la proporción en peso de palmitato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1 : 1 6 hasta 6: 1 . La presente invención también incluye un método cosmético para mejorar o preven ir la condición de piel arrugada , con l íneas de expresión, reseca, escamosa , envejecida o fotodañada y mejorar el grosor, elasticidad , flexibilidad , calidad de radiante, rubor y gordura, dicho método incluye aplicar a la piel la composición inventiva. Las composiciones de la invención son pretend idas para aplicación tópica a piel de mamífero, la cual ya está reseca, escamosa , con l íneas de expresión, arrugada, envejecida, fotodañada o las composiciones inventivas pueden ser aplicadas de manera profiláctica para reducir los cambios deterioradores. Excepto en los ejemplos, o donde se indique de manera explícita en otra manera, todas las cifras en esta descripción que indican cantidades de material o condiciones de reacción, propiedades físicas de materiales y/o uso, se entenderá que están modificadas por la palabra "aproximadamente" . Todas las cantidades son en peso de la composición, a menos que se especifique de otra manera . El extracto de mora adecuado para usarse en la presente invención es un extracto glicól ico de la ra íz de mora blanca . La mora blanca también ?SJ es conocida como Morus alba. El extracto puede obtenerse de Bioland (Corea del Sur). En general, la cantidad del extracto de mora en las composiciones inventivas está en el rango desde 0.001% hasta 20% en peso de la 5 composición. De preferencia, con el fin de disminuir el costo y maximizar el efecto, la cantidad del extracto de mora está en el rango desde 0.01 hasta 10% y muy preferiblemente en el rango desde 0.1% hasta 5%. Las composiciones inventivas comprenden además un retinoide seleccionado de acetato de retinilo, palmitato de retinilo y linoleato de 10 retinilo. Se ha encontrado que estos retinoides actúan de manera sinérgica con el extracto de mora cuando el retinoide y el extracto de mora se combinan en una proporción en peso específica; la proporción en peso de acetato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1:80 hasta 120:1, de preferencia desde 1:8 hasta 12.1; muy preferiblemente 15 desde 1:8 hasta 1.2:1; la proporción en peso de linoleato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1:8 hasta 120:1, de preferencia desde 1:8 hasta 12:1, muy preferiblemente desde 1:8 hasta 1.2:1 y la proporción en peso de palmitato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1:16 hasta 6:1, de preferencia desde 1:8 hasta 8:1, muy 20 preferiblemente desde 1:8 hasta 1.2:1. La composición de acuerdo con la invención también comprende un vehículo cosméticamente aceptable para actuar como un diluyente, dispersante o portador para el extracto de mora y el retinoide en la composición, con el fin de facilitar su distribución cuando la composición 25 se aplica a la piel.
Vehículos diferentes, o además de agua, pueden incluir emolientes líquidos o sólidos, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Un portador no acuoso especialmente preferido es un polidimetil siloxano y/o * un polidimetil fenil siloxano. Los silicones de esta invención pueden ser 5 aquéllos con viscosidades que varían en cualquier parte desde aproximadamente 10 hasta 10,000,000 mm2/s (centistokes) a 25°C. Son especialmente deseables las mezclas de silicones de baja y alta viscosidad. Estos si cones están disponibles de the General Electric Company bajo las marcas comerciales Vicasil, SE y SK y de the Dow 10 Corning Company bajo la serie 200 y 550. Las cantidades de silícón que pueden utilizarse en las composiciones de esta invención varían en cualquier parte desde 5% hasta 95%, de preferencia desde 25% hasta 90% ?k en peso de la composición. El vehículo cosméticamente aceptable usualmente comprenderá 15 desde 5% hasta 99.9%, de preferencia desde 25% hasta 80% en peso de la composición, y pueden, en la ausencia de otros auxiliares cosméticos, formar el balance de la composición. De preferencia, el vehículo es al menos 80% en peso de agua, en peso del vehículo. De preferencia, el agua comprende al menos 50% en peso de la composición inventiva, muy • 20 preferiblemente desde 60 hasta 80% en peso, en peso de la composición. La composición puede comprender materiales de beneficio para la piel opcionales y auxiliares cosméticos. Un aceite o material oleoso puede estar presente, junto con un emulsificane para proporcionar ya sea una emulsión agua-en-aceite o una emulsión aceite-en-agua, dependiendo «"HíH"* mayormente del promedio de balance hidrofílico-lipofílico (HLB) del emuls ificante empleado. Las composiciones inventivas incluyen , de preferencia , bloqueadores slares Los bloqueadores solares incluyen aquéllos materiales 5 comúnmente empleados para bloquear la luz u ltravioleta. Los compuestos ilustrativos son los derivados de PABA, cinamato y sal icilato. Por ejemplo, pueden usarse metoxicinamato de octilo y 2-hidroxi-4-metoxi benzofenona • (también conocida como oxibenzona) . El metoxicinamato de octilo y 2- hidroxi-4-metoxi benzofenona están comercialmente disponibles bajo las 10 marcas comerciales, Parsol MCX y Benzophenone-3, respectivamente, la cantidad exacta de bloqueador solar em pleado en las emulsiones puede variar dependiendo del grado de protección deseado de la radiación UV del • sol Los emolientes son frecuentemente incorporados en las 15 composiciones cosméticas de la presente invención . Los n iveles de tales emolientes pueden variar desde 0.5% hasta 50% , de preferencia entre 5% y 30% en peso de la composición. Los emolientes pueden ser clasificados bajo categorías qu ímicas generales tales como, esteres, ácidos grasos y alcoholes, polioles e hidrocarburos. 20 Los esteres pueden ser mono- o di-ésteres. Ejem plos aceptables de di-ésteres grasos incluyen adipato de d ibutilo, sebacato de dietilo, dimerato de diisopropilo y succinato de d ioctilo. Los esteres grasos de cadena ramificada aceptables incluyen miristato de 2-etil-hexilo , estearato de isopropilo y palmitato de isoestearilo. Los esteres de ácidos tribásicos 25 aceptables incluyen trilinoleato de triisopropilo y citrato de tplaurilo. Los i .í ^:±í..-,. í.-í áiÁ...M.. esteres grasos de cadena lineal aceptables incluyen palmitato de laurilo, lactato de miristilo y oleato de estearilo . Los esteres preferidos incluyen coco-caprilato/caprato (una mezcla de coco-caprilato y coco-caprato), acetato de propilenglicol miristil éter, adipato de diisopropi lo y octanoato de cetilo. Los ácidos y alcoholes grasos adecuados incluyen aquellos compuestos que tienen desde 1 0 hasta 20 átomos de carbono. Se prefieren especialmente compuestos tales como alcoholes y ácidos cetílico, miristílico, pa lm ítico y estearílico. Entre los polioles q ue pueden servir como emolientes se encuentran compuestos de polihidroxilo de alquilo de cadena lineal y ramificada . Por ejem plo, se prefieren propilenglicol, sorbitol y glicerina . También pueden ser útiles los polioles poliméricos, tales como polipropilenglicol y polietilenglicol. También se prefieren especialmente butilen y propilen 15 glicol como intensificadores de penetración. Hidrocarburos ejem plares que pueden servir como emolientes son aquéllos que tienen cadenas de hidrocarburo en cualquier parte desde 1 2 hasta 30 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen aceite mineral , jalea de petróleo, escualeno e isoparafinas. 20 Otra categoría de ingredientes funcionales, los cuales pueden estar presentes dentro de las composiciones cosméticas de la presente invención son espesantes. Un espesante usualmente estará presente en cantidades que varían desde 0. 1 hasta 20% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0.5% hasta 1 0% en peso de la composición . Espesantes 25 ejemplares son materiales de poliacrilato reticulados disponibles bajo la marca comercial Carbopol de B.F Goodrich Company. Pueden emplearse gomas, tales como, xantana, carragenina, gelatina, karaya, pectina y goma de algarroba. Bajo ciertas circunstancias, la función espesante puede lograrse mediante un material que también sirve como un silicón o 5 emoliente. Por ejemplo, las gomas de silicón en exceso de 10 centistokes y esteres, tales como estearato de glicerol tienen funcionalidad dual. Pueden incorporarse polvos en la composición cosmética de la invención. Estos polvos ¡ncluyen gis, talco, caolín, almidón, arcillas de esmectita, silicato de magnesio aluminio químicamente modificado, arcilla 10 de montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, succinato de aluminio almidón octenilo y mezclas de los mismos.
• Otros componentes menores auxiliares también pueden incorporarse en las composiciones cosméticas. Estos ingredientes pueden incluir 15 agentes colorantes, opacantes y perfumes. Las cantidades de estos y otros componentes menores pueden variar desde 0.001% hasta 20% en peso de la composición. La composición de acuerdo con la invención es pretendida principalmente como un producto para la aplicación cosmética tópica a la 20 piel humana, especialmente como un agente para acondicionar, humectar y suavizar la piel, y prevenir o reducir la aparición de piel con líneas de expresión, arrugada o envejecida. En uso, una pequeña cantidad de la composición, por ejemplo desde 1 hasta 100 ml, se aplica a áreas expuestas de la piel, a partir de un 25 recipiente o aplicador adecuado y, si es necesario, se esparce entonces «fc ,AjlA* *"*** - *- t tmV, ¿..it .
/•N sobre y/o se frota sobre la piel usando la mano o dedos o u n dispositivo adecuado La composición tópica para tratamiento de la piel de la invención puede formularse como una loción , una crema o un gel. La composición 5 puede empacarse en un recipiente adecuado para aj ustarse a su viscosidad y uso pretendido por el consum idor. Por ejemplo, una loción o crema puede empacarse en una botella o un aplicador de bola giratoria , o un dispositivo en aerosol impulsado por propulsor o un recipiente equipado con una bomba adecuada para operación con los dedos . Cuando la 10 compsición es una crema, simplemente puede almacenarse en una botel la no deformable o recipiente para apachurrar, tal como un tu bo o un tarro con tapa. La composición también puede incluirse en cápsulas, tales como las descritas en la patente estadounidense 5,063, 507, incorporada por referencia en la presente. De acuerdo con esto, la invención también 15 proporciona un recipiente cerrado que contiene una composición cosméticamente aceptable como se define en la presente. Los siguientes ejemplos específicos ilustran además la invención, pero la invención no es limitada a los mismos. En todos los ejemplos, se obtuvo resveratrol de Sígma. Los retinoides fueron obtenidos de Sigma. 20 Se usó la prueba "t de student" para calcular todos los valores p.
EJ EM PLOS Se em plearon los sig u ientes métodos: ( 1 ) Método de cultivo celular: M?d**Lm*á¡ f ÉtJt t ii i»f i Se usaron fibroblastos de adulto humanos obtenidos de la parte interna del brazo protegida del sol de un voluntario femenino de 25-30 años. Las células se hicieron crecer en medio DMEM/Hams F12 1:1 conteniendo 10% de FBS, se mantuvieron a 37°C en una atmósfera de 5% 5 de CO2 bajo tensión de oxígeno atmosférica normal. Fibroblastos adultos de tercer paso se hicieron crecer en medio DMEM con 10% de FBS en placas de 12 cavidades a una densidad de siembra de 40,000 • células/ml/cavídad. Las células a 80% de confluencia se enjuagaron en medio DMEM libre de suero y libre de rojo fenol (PRF) dos veces, se pre- 10 trataron con fito-activo durante 4 horas, se dosificaron con retinoides y se incubaron durante 48 horas. Después de la incubación, las cavidades se lavaron dos veces con 1X PBS y la monocapa celular se recolectó en 100 µl de amortiguador de • lisis celular (contiene 1X PBS, 1% TritonX, 0.5% desoxicolato de sodio, 15 0.1% SDS conteniendo inhibidor de proteasa (10 mg/ml PMSF en isopropanol, 10 µl/ml)). La suspensión se centrifugó a 14000 rpm durante 10 minutos, el sobrenadante se recolectó y una alícuota del sobrenadante se usó para cuantificación de proteína. La concentración de proteína se determinó usando un conjunto de proteína de Pierce. El resto de los 100 • 20 µl de sobrenadante (lisado celular se desnaturalizaó en una mezcla de 40 µl de amortiguador de muestra (NOVEX) y 0.5% de Beta mercaptoetanol (BME) al hervir la muestra durante 5 minutos. Entonces se cargaron cantidades iguales de proteína sobre geles de Tris-glicina al 16% para análisis de proteína mediante SDS PAGE y Western Immuno-blotting para 25 expresión de proteína CRABP-2. ^^^.-¿.^aa g^fcj j 3. Detección de proteína de unión de ácido retinoico celular 2 (CRABP-2) en fibroblastos y biopsias de piel de cerdo: Para medir los niveles de CRABP-2 en el fibroblasto y extractos de piel de cerdo preparados como se describe antes, el sobrenadante de 5 cél ulas fue re-suspendido en 4X amortiguador de m uestra y 1 0% BME, se hirvió d urante 5 mi nutos y se usó para western blotting . Se cargaron cantidades iguales de proteína sobre geles de Tris-g licina al 1 5% para análisis de protéina CRABP-2 med iante SDS PAG E y Western I mmuno- blotting . Los geles fueron transferidos a manchas de nitrocelulosa y se l? realizó el Western Blotting usando anticuerpos monoclonales para CRABP- 2 de acuerdo con procedim ientos estándares. La banda de proteína CRABP-2 se visualizó en Western blots usando el sistema de quim iolum iniscencia obtenido de Santa Cruz Biotechnology (SantaCruz, CA). Las bandas en la peícula fueron cuantificadas mediante exploración 15 densitométrica , los datos de muestras por triplicado se calcularon como un % del control y se expresaron en las siguientes tablas como % de aumento sobre control (con control como el 1 00%) +/- SD de los triplicados. 1 . Cálculos de la proporción de retinoide: mora 0 El extracto de mora usado en estos estudios contiene 2% de sólidos. Por lo ta nto, 1 µl de extracto de mora adicionado a 1 ml de medio en estos estud ios correspone a 0. 1 % de extracto X 0.02% de sólidos = 0.002% de sólidos de mora . 1 µM de retinoide corresponde a a proximadamente 500 «g/l de éster de reti n ilo , el cua l es equivalente a 50 ug/1 00 ml o 0 00005% de esteres de retinilo Por lo tanto, 1 µM de retinoide: 1 µl de extracto de mora usado en este sistema de ensayo in vitro tiene u na proporción de 0 00005 a 0.002 o una proporción de 1 :80. Las proporciones diferentes de retinoides a mora usadas en los estudios in vitro descritos en esta solicitud de patente y concentraciones potenciales de retinoides a mora para ajustarse a esta proporción en las 10 form ulaciones, las cuales pueden usarse en productos para el cuidado de la piel, se muestran en la Tabla 1 a contin uación.
• TABLA 1 Puede verse a partir de la Tabla 1 , que las proporciones cubren el rango útil de retinoides desde 0.007% hasta 1 2% y el extracto de mora desde 0.5% hasta 8%.
Las Tablas 2-10 a continuación muestran la expresión de CRABP-2 de fibroblastos en experimentos usando linoleato de retinilo, palmitato de retmilo y acetato de retí ni lo con extracto de mora en diferentes proporciones desde 1 80 (Tablas 2,3), 1 16 (Tabla 4), 1 8 (Tabla 5), 1 16 (Tabla 6), 1 2 1 (Tabla 7), 61 (Tabla 8), 12 1 (Tabla 9) o 1201 (Tabla 10) La Tabla 11 resume todos los datos de las Tablas 2-10 • hftti i.Mi¡l -- ñutir i • J ?ÍIÍTI iittrtf ititiiiriiiirf ' ?f f t hri m i zzpr -Iri TABLA 2 1 µM de esteres de retinilo y 1 µl de extracto de mora (proporción de retmoide mora = 1 .80) ÉÉfcjt... Ú,Ú •-» í i^í^ .t.^,.ii.?i?lmÍt.i.:.
TABLA 3 100 nM de esteres de retinilo y 0.1 µl de extracto de mora (proporción de retinoide:mora = 1:80) 10 • 15 20 25 -r.rfi rfif""^a B,'M* a ' *" TABLA 4 500 nM de esteres de retinilo y 0.1 µl de extracto de mora (proporción de retinoide mora = 1:16) .~J^»mm?« ~MjÍ?**. ,«* f*^ TABLA 5 1 µM de esteres de retmilo y 0.1 µl de extracto de mora (proporción de retino?de:mora = 1:8) • 10 • 15 20 25 TABLA 6 500 nM de esteres de retinilo y 0.01 µl de extracto de mora (proporción de retino?de:mora = 1:16) 10 • 15 20 • 25 TABLA 7 100 nM de esteres de retinilo y 0.001 µl de extracto de mora (proporción de retinoide:mora = 1.08 o 1.2:1) • 10 • 15 20 25 Bff tf-f? -'i Lk*mi ái?*??a**A>,****< i^ú?m^^^^'*^^ ^^±^^í^^^i ,im^t?''Lj [ TABLA 8 500 nM de esteres de retinilo y 0.001 µl de extracto de mora (proporción de ret?noide:mora = 6:1) • ??m,|ltf?,'ft1r->*">»-*-ja»**h »**h,'< TABLA 9 10 µM de esteres de retinilo y 0.01 µl de extracto de mora (proporción de retinoide:mora = 12: 1 ) - .-..^^^-¿í-.í^.^.i^^í.M M-^iíJá^i.i rrs TABLA 10 10 µM de esteres de retinilo y 0.001 µl de extracto de mora (proporción de retino?de:mora = 120:1) 10 15 20 25 TABLA 11 En resumen, el acetato de retinilo mostró sinergia con el extracto de mora a una proporción desde 1:80 hasta 120:1 en células de la piel. El linoleato de retinilo mostró sinergia desde 1:8 hasta 120:1 y el palmitato de retinilo mostró sinergia desde las proporciones 1:16 hasta 6:1. Se debería entender que las formas específicas de la invención ilustradas y descritas en la presente pretenden ser solamente representativas. Pueden hacerse cambios, incluyendo pero no limitando a los sugeridos en esta especificación, en las modalidades ilustradas sin apartarse de las claras enseñanzas de la descripción. De acuerdo con esto, se debería hacer referencia a las siguientes reivindicaciones anexas para determinar el alcance completo de la invención. , x.?^4a^ tt?it^e.? Lí^?^.. JihMiitAJ.J»»»- ^??i íklt—*** - *"*•£**> >-* **-->!A**lmm ¡MÍ? .f.lL-

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1 . Una composición cosmética para el cuidado de la piel, que comprende: (i) un extracto glicólico de ra íz de mora en una cantidad desde 0.00001 hasta 10% en peso, (ii) un retinoide seleccionado de acetato de retinilo, palmitato de retinilo y linoleato de retinilo, y (i??) un veh ículo cosméticamente aceptable, en donde la proporción en peso de acetato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1 : 80 hasta 1 20 1 ; la proporción en peso de linoleato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1 :8 hasta 1 20: 1 ; la proporción en peso de palmitato de retinilo al extracto de mora está en el rango desde 1 : 16 hasta 6: 1 .
2. Un método cosmético para mejorar la aparición de piel arrugada, con líneas de expresión , reseca, escamosa , envejecida o fotodañada y para mejorar el grosor, elasticidad, flexibilidad y gordura de la piel , en donde el método comprende aplicar la composición de la reivindicación 1 a la piel.
3. Un método cosmético para incrementar el nivel de proteína de unión de ácido retinoico celular en los fibroblastos de la piel, en donde el método comprende aplicar la composición de la reivindicación 1 a la piel. rt? fM A?*'H ~ "MJfíir T 1 "?ftf iM"?mi u -f tt - i riH /-V"-* RESUMEN Una composición cosmética para el cuidado de la piel, que comprende- (iv) un extracto glicólico de raíz de mora en una cantidad desde 000001 hasta 10% en peso, (v) un retinoide seleccionado de acetato de retinilo, palmitato de retinilo y linoleato de retinilo, y (vi) un vehículo cosméticamente aceptable, en donde la proporción en peso de acetato de retmilo al extracto de mora está en el rango desde 1:80 hasta 120:1; la proporción de linoleato de retinílo al extracto de mora está en el 10 rango desde 1:8 hasta 120:1, y la proporción en peso de palmitato de retinilo al extracto de mora está en el rango de 1:16 hasta 6:1. • ' .jt^jjj?^x^a fsq/ itim f i- - ^-. tt.1.. faa^
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