MXPA01011449A

MXPA01011449A - Derivados de imidazodiazepina.

Info

Publication number: MXPA01011449A
Application number: MXPA01011449A
Authority: MX
Inventors: Francois Jenck
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2002-06-04
Also published as: KR100451610B1; AU769666B2; DE60001313D1; EP1178990A1; CA2372040C; ZA200108913B; CN1164590C; AR023884A1; ES2189759T3; AU5211400A; DE60001313T2; JP2002544277A; DK1178990T3; KR20010112487A; US6391873B1; CA2372040A1; BR0010495A; TR200103237T2; WO2000069858A1; JP3706307B2

Abstract

La presente invencion se refiere a 7-cloro-3- (5- dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- 5-metil-4,5-dihidro-imidazo[1, 5-a??1,4?benzodiazepin-6-ona (I), y al uso del compuesto de formula (I) para elaborar los medicamentos a utilizarse como medicamentos ansioliticos y/o anticonvulsivos y/o que induzcan al sueno no sedativo.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZODIAZEPINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 7-cloro-3- (5-dimetilaminómetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona (I) y Jas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . Este compuesto y sus sales son novedosos y tienen propiedades farmacodinámicas inapreciables. Por lo tanto, son apropiados para fines terapéuticos, especialmente ansioliticos y/o anticonvulsivos y/o para el tratamiento no sedante del insomnio en toda una gama de dosis en la cual no se produce una sedación ni disminución motriz apreciables . Los objetivos de la presente invención son en sí el mencionado compuesto y las sales del mismo y como sustancias terapéuticamente activas, su fabricación y uso para fines terapéuticos o para la producción de los REF: 133845 medicamentos correspondientes, así como los medicamentos que contienen el mencionado compuesto o la sal del mismo y la producción de estos medicamentos. El compuesto de la presente invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden ser elaborados, por ejemplo, -de acuerdo con la ruta de síntesis ilustrada en el Esquema de Reacción 1.

(EtO) CHNMe POC1 (1.1 eq. ) , Me N .,N OEt (2, 0 eq. ) • H N* :o H N, N-dimetil-p- p-toluidina (2.0 eq.) toi, 3 h. , reflujo HCONH2 (5.0 eq ) MeONa(1.05eq.) dioxano, 30°C, 1 h. « * * t t NH20H.HCl(3.15eq.) MeONa(3.0eq.). DMF. t a.2 h.

IX 1. Me2NH (33% en EtOH) (2.5 eq.), dioxano, t. a., 2 h. 2 5% DARCO G 60, EtOH. reflujo, 1 h. 3. Crist. EtOH/TBME) 4. Crist. (EtOAc) 5. Crist (EtOAc La benzodiazepina de acuerdo con la presente invención muestra gran afinidad de unión in vitro por los receptores para la benzodiazepina, así como el rápido y fuerte advenimiento de los efectos terapéuticos en indicaciones tales como trastornos de ansiedad, insomnio, trastornos del ánimo, síntomas y trastornos psiquiátricos y convulsivos (ver: Hollister, L.E. y colaboradores, Clinical uses of benzodiazepines . J. Clin. Psychopharmacol . 13 (Supl. 1) : 1S-169S, 1993) . En particular, la benzodiazepina de la presente invención es útil para tratar trastornos de ansiedad agudos y crónicos (incluyendo, aunque no limitándose a trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, fobias sociales y de otros tipos, trastornos de stress post-traumático, crisis de ansiedad aguda) y es no sólo de rápida acción y eficacia en trastornos de ansiedad moderados a severos y de eficacia cuando se administra diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces por día) sino porque no exhibe, o exhibe sustancialmente menos efectos adversos de los característicos en los ansiolíticos convencionales conocidos de benzodiazepina, como el deterioro motor, sedación excesiva, tolerancia por el efecto terapéutico, dependencia física (y los síntomas de abstinencia resultantes), responsabilidad por abuso (es decir, dependencia psicológica) , deterioro cognitivo, ?,i .<- , interacciones farmacológicas debidas a diferentes causas (especialmente la interacción con etanol o con sustancias comúnmente utilizadas en este tipo de pacientes) o efectos tóxicos por sobredosis (debidos a efectos farmacológicos exagerados o a efectos no específicos del compuesto mismo en dosis más elevadas) . El- perfil farmacológico del compuesto de acuerdo con la presente invención involucra una clara separación entre el rango de dosis terapéuticas y las dosis que producen efectos adversos, basándose en los resultados obtenidos en animales. El perfil farmacológico preclínico del compuesto de la presente invención para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o el tratamiento de convulsiones y/o el tratamiento no sedante de trastornos del sueño, no implica deterioro motor, o sólo lo hace de una manera mínima, en una prueba estándar de eficiencia motriz en animales (por ejemplo, la prueba de rotarod en ratones con la función motriz evaluada en los mismos animales en diferentes momentos hasta una hora después de la inyección intravenosa) . Se ha demostrado, en el caso del compuesto de la presente invención, que la DE50 (o dosis que produce daño motor en 50% de los animales) el déficit de rotarod es mayor de aproximadamente 10 mg/kg por vía i.v., y esto se observa en forma constante en diferentes momentos durante el período de medición. Más aún, el perfil farmacológico del compuesto Mr-ÍA . . *.-* de la presente invención conlleva una elevada afinidad de unión in vitro al receptor para la benzodiazepina (ensayo de unión in vitro de 3H-flumazenil utilizando corteza de rata) con un valor pKx de 9.1 junto con un potente efecto de tipo ansiolítico en un modelo de ansiedad en ratones. El compuesto de- la presente invención ha mostrado, en la etapa preclínica, otras ventajas que superan varios problemas típicos de los productos convencionales conocidos. Por ejemplo, no sólo es activo en un modelo de ansiedad en ratones sino que además ha mostrado baja interacción con el etanol en ratones, signos mínimos de abstinencia en ratones tratados en forma crónica con posterioridad al desafío con un antagonista del receptor para la benzodiazepina (por ejemplo, sarmazenil) , reducción mínima (también llamada tolerancia) del efecto ansiolítico en ratones después del tratamiento crónico o mínimo deterioro cognitivo en ratas. Además, las dosis bajas de la benzodiazepina de la presente invención son activas en un modelo de ansiedad en ratones y exhiben efectos anticonvulsivos en animales (para los ejemplos paradigmáticos ver: Martin & Haefly, Drugs used for the treatment of anxiety and sleep disorders In: Principies of Pharmacology: Basic Concepts and Clinical Applications, editado por P. Munson y colaboradores, Nueva York: Chapman & Hall, 1995, página 243-277) . También, la benzodiazepina de acuerdo con la presente invención produce mínima o Í .-? ..*<^Á, i fa^-i. inexistente inhibición de las isoenzimas P450 del citocromo, reduciendo así el riesgo de interacciones entre fármaco- fármaco por causas metabólicas. La afinidad del compuesto de la presente invención por los receptores centrales de la benzodiazepina fue establecida in vitro de a-cuerdo con los métodos descritos en Nature 294, 763-765 (1981) y J. Neurochemistry 37, 714-722 (1981) . De acuerdo con estos métodos, se determina la inhibición de la unión del flumazenil tritiado con los receptores específicos para la benzodiazepina en la corteza de las ratas por la respectiva sustancia en estudio. Se calculó la afinidad en términos de pKx (para información antecedente de pKi, ver: Cheng, Y e . H. Prusoff, Relationship between the inhibition constant (KJ and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmac. 22:3099-3108, 1973) como medida de la unión específica de flumazenil tritiado con los receptores específicos para la benzodiazepina en la corteza de rata. Se pueden determinar las propiedades de deterioro motor del compuesto de la presente invención, por ejemplo, en la prueba de varilla rotativa (rotarod test) . Para esta prueba se utilizan ratones (Ibm: MORO (SPF); RCC Ltd. 4414 Füllinsdorf, Suiza) con un peso de aproximadamente 20-30 g. Se albergó a estos ratones en jaulas Macrolon® tipo I durante uno o más días después de llegar a la colonia de laboratorio (ciclo de luz - oscuridad de 12:12 horas). Tuvieron libre acceso a una dieta estándar para roedores (Kliba, Mühlen, Kaiseraugst, Suiza) y agua corriente en la jaula que los alojaba hasta el momento de la prueba. Estos se llevan al laboratorio -de ensayos por lo menos 30 minutos antes de la prueba, que se realizó durante la porción de luz del ciclo de día-noche. En la prueba de varilla rotativa, los animales son colocados en una varilla de metal lisa, horizontalmente dispuesta, con un diámetro de 3 cm, la cual se hace girar a 2 revoluciones por min. En un principio, se da a los animales la oportunidad de familiarizarse con la situación del ensayo durante por lo menos 30 seg. Seguidamente, los animales que pudieron mantenerse sobre la varilla durante por lo menos 1 min son seleccionados para hacer la prueba. Luego se da a estos animales elegidos las preparaciones de ensayo por vía intravenosa en diferentes dosis. En diversas ocasiones, posteriormente a la inyección, se determina si los animales pueden mantenerse caminando sobre la varilla durante un período mínimo (período mínimo de 10 seg. en lapsos de 15 seg, 30 seg, 1 min y 2 min; período mínimo de 1 min en lapsos de 5 min, 15 min, 30 min, 60 min) . En cada uno de estos lapsos se determina la dosis a la cual el 50 % de los animales puede mantenerse sobre la varilla (es decir, ED50) . ti..¿ l.a ?.-.¿ .Í.St>-? ..ly.,.*.?i,ki y Los resultados obtenidos con el compuesto de la presente invención en los ensayos antes descritos están compilados en la Tabla siguiente.

La actividad agonista in vivo del compuesto de la presente invención en los receptores para la benzodiazepina quedo mostrada en el modelo de ansiedad con conflictos operativos en ratones (para los detalles de experimentos, ver: Martin y colaboradores, Acute and chronic administration of buspirone fails to yield anxiolytic-like effects in a mouse operant punishment paradigm. Pharmacol. Biochem. Behav. 46: 905-910, 1993) . En síntesis, se utilizaron hembras de ratones albinos (Ibm: MORO (SPF) ; RCC Ltd., 4414 Füllinsdorf, Suiza) con un peso de aproximadamente 30-40 g después de entrenarlos a fondo durante varios meses. Los ratones fueron alojados por separado en jaulas plásticas Macrolon® tipo I con lecho de aserrín. Se dio a los ratones agua a voluntad, en tanto se restringió el acceso al alimento de laboratorio (Kliba, Mühlen, Kaiseraugst, Suiza) . Durante todo el experimento se mantuvo a los ratones a aproximadamente 80-85 % de su peso corporal con alimentación libre. Se efectuaron análisis diarios entre 7 a.m. y 5 p.m. Los ratones privados de alimento fueron entrenados para que oprimieran una palanca en una caja operativa con sonoridad atenuada (aproximadamente 17 x 18 -x 21 cm) para recibir una pelotilla de alimento de 20 mg (Formula A/I; P.J. Noyes Company, Inc., Lancaster, Nueva Hampshire, USA) , que se introducía en un comedero. Las sesiones de entrenamiento fueron de 20 min. y generalmente se efectuaban todos los días de la semana. Una vez establecido un patrón estable de respuesta, se pasaba a una nueva fase experimental: en 1 ó 2 sesiones semanales (también llamadas "pruebas de conflicto") , un período inicial de 5 min. durante el cual a cada palanca oprimida reforzada con una sola pelotilla de alimento fue continuado por un período de 15 minutos sin señalamiento durante el cual cada opresión de palanca producía un moderado choque eléctrico aplicado a través del piso parrilla de acero inoxidable y la presentación simultanea de una sola pelotilla de alimento. En pruebas de conflicto posteriores, los ratones recibían cualquiera de varios agonistas totales del receptor de benzodiazepina de referencia (por ejemplo, diazepam) o vehículo antes de la prueba. Sólo aquellos ratones que mostraron una intensificación fuerte y estable inducida por el fármaco de respuesta al castigo fueron |^glá|j¿ í^^a^^^^^jj¿we^^^a?s?ri^ggg^^|^^^^^^^^^ - * * * retenidos para utilizarlos en experimentos subsiguientes a fin de investigar ansiolíticos potenciales. Se separaron las sucesivas exposiciones al fármaco mediante un período de evacuación de por lo menos una semana. Se administró el tratamiento en forma de bolo oral cerca de 30 minutos antes de una prueba de conflicto. La evaluación de la opresión de palancas dentro de la porción con castigo de una sesión de pruebas de conflicto brindó una indicación precisa del potencial ansiolítico de un determinado compuesto. Se compararon los datos para cada dosis de fármaco por separado con los del vehículo (valor medio para las pruebas de vehículo que eran intercaladas entre las pruebas con el fármaco) en los mismos animales empleando una prueba Wilcoxon de pares apareados de una cola, de rangos con signos con un valor p igual o inferior a 0.05 aceptado como estadísticamente válido. La dosis efectiva mínima (con efecto ansiolítico estadísticamente significativo) para el compuesto de la presente invención resulto ser de 3 mg/kg p.o., lo que indica que exhibe un potente efecto ansiolítico típico de otros agonistas del receptor para la benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) . A pesar de exhibir una alta afinidad de unión in vitro con los receptores para la benzodiazepina, el compuesto de la presente invención no llegó a alcanzar, sin embargo, una ED50 para deterioro por rotarod hasta los 10 l^^ ^^ ^fcA^y^^^^^gg^^^^^^?^^^^^^^^^^^^^^^jj^^g^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ííüi^ mg/kg i.v. Tomando en cuenta su actividad agonista sobre los receptores para la benzodiazepina (por ejemplo, activo en el modelo de conflicto operativo en ratones), el compuesto de la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, como ansiolítico (tranquilizante) y/o como anticonvulsivo y/o para- el tratamiento no sedante del insomnio con la importante ventaja de que se pueden obtener estos efectos terapéuticamente importantes a través de un amplio rango de dosificación en ausencia de sedación y/o disminución motriz apreciable. El compuesto de la presente invención fue administrado a los ratones en la prueba de rotarod antes descripta hasta 100 mg/kg i.v. sin que se produjeran decesos. Por otra parte, las ratas (Ibm: RORO (SPF); RCC Ltd. 4414 Füllinsdorf, Suiza) recibieron el compuesto de la presente invención en dosis de 100 mg/kg i.v. sin que se produjeran decesos. El compuesto de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, también se puede realizar la administración por vía rectal, es decir en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. El compuesto de la presente invención y las sales 5 de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden procesar con -vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido 10 esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos y 15 similares; sin embargo, según la naturaleza de la sustancia activa, habitualmente no se necesitan vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y 20 similares. Se pueden utilizar adyuvantes tales como alcoholes, polioles, gliceroles, aceites vegetales y similares para soluciones acuosas para inyección de sales de adición de ácido hidrosolubles del compuesto de la presente invención, aunque como regla general no son necesarios. Los 25 vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes/ sales para modificar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias de valor terapéutico. Uno de los objetivos de la presente invención es presentar medicamentos que contienen el compuesto de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte. Otro de los objetivos de la presente invención consiste en un proceso para la producción de estos medicamentos que consiste en obtener el compuesto de la formula I o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. El compuesto de la presente invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden emplear con fines terapéuticos, especialmente para el tratamiento ansiolítico o anticonvulsivo y/o para el tú .A.&,iá¡.?.&3t¿? t » ate taan....- .t^<«jM&?»J»*^ .-~-»-..-.»...» - <>»•.-. —~ - . > -«- i. ?. t . * tratamiento no sedante del insomnio. La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, puede ser adaptada para las necesidades individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral deberá ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a -1000 mg. Para la administración intravenosa o rectal, será apropiada una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 100 mg. Por último, también es un objetivo de la presente invención proporcionar el uso del mencionado compuesto y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aptas para la preparación de medicamentos, para emplearse especialmente como medicamentos ansiolíticos no sedantes ni anticonvulsivos, sin efectos motores nocivos, así como medicamentos hipnóticos no sedantes. El siguiente ejemplo se presenta con el propósito de ilustrar la presente invención en forma más detallada, aunque de ningún modo pretende limitar su alcance.

EJEMPLO a) 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4- benzodiazepin-2, 5 (ÍH) -diona (III) . Se suspenden 25.0 g de anhídrido 6-cloro-isatoico (II) y 12.4 g de sarcosina bajo agitación y atmósfera de argón en 100 ml de p-xileno y se calienta a reflujo por espacio de dos horas. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora más, posteriormente se separó por filtración. Se lavó el precipitado con 25 ml de p-xileno dos veces y secado a 50°C al vacío. El sólido así obtenido ( 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (ÍH) -diona (II) fue digerido en 75 ml de agua desionizada a 0° durante 1 hora, separado por filtración, lavado con 25 ml de agua desionizada y secado al vacío durante 18 horas a 80°C. Producto crudo: 25.2 g en forma de polvo de color beige. p.f. 230-232°C. b) 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de etilo (V). Se suspendieron 25.0 g de 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (ÍH) -diona (III) bajo agitación y atmósfera de argón en 200 ml de tolueno y 32.1 ml de N,N-dimetil-p-toluidina. Se calentó la suspensión a 100°C y se agregaron 11.2 ml de oxicloruro de fósforo en un lapso de 30 minutos, tras lo cual se continuó agitando por espacio de dos horas y media a 100°C. La solución de color anaranjado oscuro fue enfriada a 40°C y el tolueno eliminado bajo presión reducida para dar 82 g de un aceite anaranjado oscuro. Mientras tanto, se mezclaron 81.2 ml de hexametildisilazano y 265 ml de tetrahidrofurano y se ¿|¡¡^^^^^^a^^^^^J¡A^fc£^_-^^i^áí*¡¿gj¡^^^*Í^ enfriaron a -35°C. Se agregaron 229.5 ml de butillitio en un lapso de 45 minutos y, después de agitar durante 30 minutos a -35°C, se agregó, en un lapso de 30 minutos, una solución de 35.2 g de etil (dimetilamino-metilenamino) acetato en 70.4 ml de tetrahidrofurano. La solución anaranjada obtenida fue agitada durante una o más horas a -35°C y se agregó una solución del iminocloruro crudo en 100 ml de tetrahidrofurano en un lapso de 1 hora a -15°C. La solución de color rojo oscuro fue agitada durante una hora a 15°C, luego durante 18 horas a temperatura ambiente (t.a.). Se agregaron 75 ml de ácido acético en 10 minutos, luego se adicionaron 75 ml de agua desionizada en una porción y la suspensión anaranjada fue calentada a reflujo por espacio de dos horas. Se eliminó el tetrahidrofurano bajo presión reducida y se repartió el residuo entre 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua desionizada. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con 100 ml de HCl acuoso ÍN dos veces con 100 ml de agua desionizada. Se extrajo dos veces la fase acuosa con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron. Se digirió el residuo en 200 ml de n-heptano durante 30 minutos a temperatura ambiente y se separo por filtración. Los cristales pegajosos resultantes fueron digeridos a reflujo por espacio de 30 minutos en 213.5 ml de etanol, luego agitados durante 3 h a temperatura ambiente y 2 horas a -20°C. El precipitado (7-cioro-5, 6-d?hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de etilo (V)) fue separado por filtración, lavado tres veces con 20 ml de etanol y secado bajo presión reducida durante 16 horas a 60°C. Producto crudo: 23.4 g en forma de polvo de color beige. p.f. 225.5-226.5°C. c) 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxamida (VI) 22.8 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de etilo (V) fue suspendido bajo agitación y atmósfera de argón en 91.2 ml de 1,4 dioxano. Se agregaron, en forma consecutiva, 14.1 ml de formamida y 13.9 ml de metanolato de sodio para dar una solución de color naranja claro, que se convirtió en una suspensión blanca al cabo de 10 minutos. Esta suspensión fue agitada durante dos horas a 30 °C. Se agregaron 200 ml de agua desionizada en una porción y por destilación se separó el 1,4-dioxano a 40°C bajo presión reducida. La suspensión blanca restante fue agitada durante dos horas a 0°C y filtrada. El precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazot [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida (VI)) fue lavado con 50 ml de agua desionizada tres veces y secada bajo presión reducida durante 18 horas a IJ Í. ^ ßi—^^^£á6áj^l^^^^e* ^^s^^r^^^^^ 80°C. Producto crudo: 19.43 g en forma de polvo blanco, p f >250°C. d) 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- imidazo [1, 5a] [1, 4]benzod?azepin-3-carbonitrilo (VII). Se suspendieron 19.0 g de 7-cloro-5, 6-d?hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida (VI) bajo agitación y atmósfera de argón en 95 ml de 1,4-dioxano y se agregaron 6.58 de oxicloruro de fósforo en una porción. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante una hora para dar una solución amarilla, que fue concentrada a 50°C bajo presión reducida. Se digirió el residuo en 100 ml de agua desionizada durante dos horas a temperatura ambiente El precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carbonitrilo (VII) ) fue separado por filtración, lavado tres veces con 30 ml de agua desionizada y secado al vacío a 80°C durante 18 horas. Producto crudo: 17.3 g en forma de polvo amarillo claro, p.f. 238.5-239.5°C . e) 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxamidoxima (VIII) . Se suspendieron 16.8 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carbonitrilo (VIII) bajo agitación y atmósfera de argón en ^^^^^^^^^^ ¿j^^^ ^^gj^^ajA 101 ml de N, N-dimetilformamida y se agregaron 13.48 g de clorhidrato de hidroxilamina en una porción. Luego se agregaron, a la suspensión amarilla, 34.2 ml de metanolato de sodio en un lapso de 60 minutos, la cual se convirtió en una suspensión incolora. Ésta fue agitada durante una hora a temperatura ambiente,- luego enfriada a 0-2 °C y se agregaron 202 ml de agua desionizada en un lapso de 30 minutos. Después de agitar durante una hora a 0°C, el precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxamidoxima (VIII)) fue separado por filtración, lavado dos veces con 40 ml de agua desionizada y secado al vacío a 70°C durante 18 horas. Producto crudo: 17.84 g en forma de polvo blanco, p.f. > 250°C. f) 7-cloro-3- (5-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5- metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona (IX) . Se suspendieron 8.0 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5- metil-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3- carboxamidoxima (VIII) y 1.0 g de óxido de magnesio bajo agitación y atmósfera de argón en 160 ml de 1,4-dioxano. Se agregaron 2.7 ml de cloruro de cloracetilo en una porción y el espeso gel blanco obtenido fue agitado durante 4 horas a temperatura ambiente y luego durante 17 horas a reflujo para ft á. dar una suspensión fluida de color naranja claro. Se separaron por filtración 100 ml de dioxano y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregaron 180 ml de agua desionizada en el lapso de 15 minutos y la suspensión fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente El precipitado fue separado por filtración, lavado con 50 ml de agua desionizada dos veces y secado al vacío a 80°C durante 18 horas. Producto crudo: 8.3 g en forma de polvo rosa claro. Este producto crudo fue disuelto en 120 ml de tetrahidrofurano a reflujo y se agregaron 0.83 g de carbón activado Darco G 60. El sistema fue mantenido a reflujo durante 1 hora, luego filtrado en 25 g de Dicalit-Speedex y la torta de filtro fue lavada con tres porciones de 50 ml de tetrahidrofurano caliente. El filtrado fue concentrado a 40°C bajo presión reducida. El residuo fue digerido en 80 ml de etanol por espacio de 1 hora a reflujo, posteriormente se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y por último durante 2 horas a 2°C. El precipitado (7-cloro-3- (5-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, ] benzodiazepin-6-ona (IX)) fue separado por filtración, lavado con 2 porciones de 25 ml de terc-butil metil-eter frío y secado al vacío durante 5 horas a 80°C. Producto crudo: 7.6 g en forma de polvo de color beige claro, p.f. 234-238°C. g) 7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5- a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona (I). Se suspendieron 7.0 g de 7-cloro-3- (5-clorometil- [1/2, 4]oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1,5- a] [1, 4] benzodiazepin-6-ona (IX) bajo agitación y atmósfera de argón en 70 ml de 1,4-dioxano, y se adicionaron 25.7 ml de dimetilamina (33 % en etanol) en un lapso de 60 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora a temperatura ambiente y luego se eliminaron los solventes bajo presión reducida a 35°C. El residuo fue repartido entre 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua desionizada. Se separaron las fases y se lavó dos veces la fase orgánica con 20 ml de agua desionizada. Las fases acuosas fueron dos veces extraídas por separado con la misma porción de 25 ml de diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04) y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Producto crudo: 8.0 g en forma de espuma amarilla.

Purificación Se disolvió el producto crudo en 40 ml de etanol a reflujo y se agregaron 400 mg de carbón activado Darco G 60. El sistema fue agitado durante 1 hora a reflujo, luego filtrado con una plancha caliente de Dicalit-Speedex, que fue lavada con dos porciones de etanol caliente. El filtrado fue concentrado hasta llegar a 14 g ba o presión reducida, calentado a reflujo a esta temperatura y se adicionaron 40 ml de terc-butil-metiléter en un lapso de 5 minutos. La suspensión fue enfriada lentamente a temperatura ambiente, agitada durante 16 horas, y se siguió enfriando a 2°C. Después de agitar durante 1 hora a 2°C, el precipitado fue separado por filtración, lavado con 20 ml de terc-butil-metiléter y secado durante 1 hora a 60°C al vacío. El polvo así obtenido fue disuelto a reflujo en 26 ml de acetato de etilo. Luego se separaron por destilación 6.5 ml de acetato de etilo y la solución turbia obtenida fue lentamente enfriada a temperatura ambiente, luego a 0°C. Después de 1 hora de agitación a 0°C, el precipitado fue separado por filtración, lavado con 10 ml de terc-butil- metiléter frío y secada al vacío a 60°C durante 16 horas. El polvo así obtenido (7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1,5- a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona (I)) fue cristalizado por segunda vez en 24.3 ml de acetato de etilo de acuerdo con el procedimiento antes descrito. Producto: 5.5 g en forma de polvo blanco., p.f. 151.5-153°C.

Maleato de 7-cloro-3- (5-dimetilaminomet?l- [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1,5- a] [1, 4] 1) benzodiazepin-6-ona (1:1) . Se disolvieron 373 ml de 7-cloro-3- (5- di etilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5- dihidro-imidazo [1, 5-a] [l,4]benzodiazepin-6-ona (I) y 116 mg de ácido maleico en 3 ml de etanol caliente. La sal cristalizó al enfriar. La suspensión fue agitada durante 10 min a 0°C. La filtración y el secado produjeron 460 mg de maleato de 7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1, 2, 4] oxadiazol- 3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepm- 6-ona (1:1) en forma de sólido blanco, p.f. 182-184°C.

EJEMPLO A Se utilizó 7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-im?dazo [1,5- a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona como sustancia activa para la producción de tabletas de la siguiente composición: Sustancia activa: 25.0 mg Monohidrato de lactosa: 177.5 mg Almidón de maíz blanco: 60.0 m9 Carboximetilcelulosa sódica 12.0 mg Povidona 30 15.0 mg Talco: 9.0 mg Estearato de magnesio: 1.5 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. 7-cloro-3- (5-d?met?laminomet?l- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona (I).
2. Un medicamento, especialmente un medicamento ansiolítico y/o anticonvulsivo y/o hipnótico no sedante, caracterizado porque contiene el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo terapéuticamente inerte.
3. Un proceso para la elaboración de 7-cloro-3-(5-dimetilaminómetil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona, caracterizado porque 7-cloro-3- (5-clorometil-[1,2, ]oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] .Á&,Jt £^*..í?*Á ?-i . Jütüs afa» ,**?, Í. .*4euuaék? ? ^¿^ * * "< » [1, 4] benzodiazepin-6-ona se somete a aminación en presencia de dimetilamina.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como sustancia 5 terapéuticamente activa, especialmente como sustancia ansiolítica y/o anticonvulsiva y/o hipnótica no sedante.
5. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la elaboración de medicamentos. 10
6. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la elaboración de medicamentos con el fin de utilizarlos como medicamentos ansiolíticos y/o anticonvulsivos y/o hipnóticos no sedantes . 15