CN101827597B - 睡眠障碍的治疗 - Google Patents

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Abstract

7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5，-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮或其药用盐在治疗多种类型的失眠中的用途。

Description

睡眠障碍的治疗
背景技术
在一般医学实践中失眠是最常见的疾病(complaint)之一。大约10％-15％的成年人患有长期失眠(chronic insomnia)，且另外25％-35％患有暂时性或短期失眠。通常认为长期失眠发作持续大于三(3)周。暂时性失眠(transientinsomnia)为持续一至几天的失眠，且持续时间少于1周。短期失眠为持续1-3周的失眠(Roth，Int.J.Clin.Pract.2001；(Suppl.)：3-8)。
大体上，如Russell P.Rosenberg的″Sleep Maintenance Insomnia：Strengths and Weaknesses of Current Pharmacologic Therapies，″Annals ofClinical Psychiatry，18[1]：49-56，2006(将其在此引入作为参考)中详细讨论的，失眠的患者也根据他们最常发生的睡眠困难的时间分类。公认的3类失眠为：(1)睡眠开始性失眠(入睡困难)：(2)睡眠维持性失眠(保持睡眠困难)；和(3)终期失眠(晨间觉醒且不能再睡眠)。终期失眠有时是指睡眠补偿失眠(sleep offset insomnia)。在许多长期失眠的患者中，这些症状可能单独发生或组合发生，这可能由于几种不同的病因引起。患者通常同时具有一些睡眠症状，且经历睡眠全部过程的睡眠困扰，包括睡眠开始的潜伏期延长，睡眠期间觉醒时间增加，和总睡眠时间减少。
有多种药物已经用于治疗失眠。早期类型的失眠药物为已知为经典的苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100011
(benzodiazepines)的药物。这些苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100012
通过与GABAA受体相关的苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100013
结合位点相互作用而发挥其药理作用。GABAA受体为配体门控通道，且功能性的受体由不同亚基蛋白质的组合构成。亚基主要分为3类，alpha(α)，beta(β)和gamma(γ)亚基。具有苯并二氮杂结合位点的GABAA受体由α1、α2、α3、α4或α5亚基与β和γ2亚基的组合形成(PaulJ.Whiting，DDT Vol.8，No.10，May 2003)。
早期识别了药物在苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100015
位点作用时的重要的变构调节(allosteric modulatory)作用，且在不同受体亚型的活性分布已经成为热门药理发领域。已知在苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100016
位点作用的激动剂表现出抗焦虑、镇静和催眠作用。然而，虽然一些经典的苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100017
类(其被认为是在GABAA受体苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100021
位点的完全激动剂)通常被认为有效诱导和保持睡眠，据信这是由于它们的半衰期相对长(10-40小时)，但是发现它们产生了一些不希望的残余效果。这些残余效果可包括认知缺损、过度镇静、共济失调(ataxia)、乙醇效应增强(potentiation of ethanol effects)以及耐受和药物依赖趋势。经典苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100022
类的具体问题是反跳性失眠(rebound insomnia)，其表现为停药时出现的坐立不安(restlessness)和催眠状态(somnipathy)。而且，这些化合物诱导的睡眠的质量是非生理学的。经典苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100023
通常减少慢波睡眠(SWS)、快动眼(REM)睡眠，且通常不利地影响睡眠结构(architecture)。认为这些不希望的副作用的原因之一为与上述经典苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100024
的相对长的半衰期相关。
为了克服这些问题，已经研究了较短半衰期的药物。这些药物的实例包括所谓的非-苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100025
类，如唑吡坦和扎来普隆，其也为在GABAA受体苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100026
位点作用的完全激动剂。然而，虽然这些较新的药物通常在减少睡眠开始时间上是有效的(即，减少睡眠潜伏期)，但是发现它们对于睡眠维持以及治疗终期失眠效果欠佳。
睡眠维持困难可以使用多导睡眠描记法(PSG，Polysomnography)量化。当通过PSG量化睡眠维持困难时，睡眠开始后觉醒(WASO)和觉醒次数(NAW)是最常用的参数。WASO是睡眠维持的强力检测，因为其表示历时固定的8-小时床上时间所检测的持续睡眠开始后觉醒所花费时间的总量(至少1次觉醒后捕捉到的睡眠损失的总时间)，而NAW仅表示持续睡眠开始后持续至少1分钟的觉醒时间的次数。因此，人们可能在夜里仅觉醒1次(NAW)，但是觉醒的时间是3小时(WASO)，因此后一个检测更密切地反应了疾病的水平。
持续睡眠困难在患有医学和精神病学疾病的患者和原发性失眠的患者中是常见的，且在某些人群中其比睡眠开始问题出现得更频繁。然而，广泛认识到的是，当前使用的药物当用于安全地和有效地解决睡眠持续问题时存在不足。
常规已知的失眠药物的其它问题涉及老年人群(至少65岁)。老年失眠人群代表重要的和关注不够(underserved)的患者人群。与年轻患者人群相比睡眠维持性失眠和终期失眠(maintenance and terminal insomnia)在老年人群中更普遍(McCall等人2005；National Sleep Foundation，Sleep in America Poll2005)。用于失眠的许多现有药物的代谢随年龄表现出明显变化，且因此可能需要调整对于老年患者的剂量(McCaIl et al 2005)。在唑吡坦
Figure GPA00001103912100031
和调节释放的唑吡坦(唑吡坦-MR；Ambien CR
Figure GPA00001103912100032
)的情况中，对于老年人(65和更大)的指示剂量是非老年成年人(18-64)的一半，因为其在老年人中暴露增加。在右佐匹克隆(eszopiclone)的情况中，消除半衰期从在非老年人中的6小时增加到在老年人中的9小时。半衰期的增加提高了在老年人中重复给药后蓄积和遗留作用(carry-over effect)的可能。而且，代谢随年龄的变化是逐步进行的，且在个体之间不同。因此，更困难的是选择适合的药物剂量，该药物经历的代谢对于年龄相关的改变是敏感的。
发明内容
本发明提供了治疗睡眠维持性失眠和/或终期失眠的有效方法，每种失眠与暂时、长期、原发性和继发性失眠相关。具体而言，本发明提供了减少睡眠开始后觉醒(WASO)，增加总睡眠时间(TST)，减少总觉醒时间(尤其是在后半夜)，和/或减少晨间觉醒的方法。而且，本发明改善了在老年人的日间机能(daytime function)。可以实现一种或多种这些优点，同时减少睡眠开始的潜伏期(latency to sleep onset)和/或持续睡眠的潜伏期(latency topersistent sleep)，因此有效治疗睡眠开始性失眠(sleep onset insomnia)。因此，本发明提供了有效的化合物，其用于治疗多种类型的失眠，包括在老年人群中的失眠。
该化合物为下式(II)表示的7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮或其药用盐，
Figure GPA00001103912100035
具体地，在一个方面，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐在制备用于治疗维持性失眠和/或终期失眠以及睡眠开始性失眠的任一种的药物中的用途，每种失眠与暂时、短期、长期、原发性和继发性失眠相关，所述治疗例如减少睡眠开始后觉醒(WASO)，增加总睡眠时间(TST)，减少总觉醒时间(尤其是在后半夜)，和/或减少晨间觉醒。
优选地，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐在制备用于在给药后约4至约8小时，更优选约5至约8小时，还更优选约6至约8小时的时期内增加总睡眠时间的药物中的用途。该时期的开始和结束从给药有效量的药物或从给药部分量的药物(假定有效量的药物的剂量是完全剂量)时开始测量。
优选地，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐在制备用于在给药后约4至约8小时，更优选约5至约8小时，还更优选约6至约8小时的时期内减少睡眠开始后觉醒的药物中的用途。该时期的开始和结束从给药有效量的药物或从给药部分量的药物(假定有效量的药物的剂量是完全剂量)时开始测量。
优选地，对于治疗而言给予的式(II)化合物或其药用盐的量为约0.5mg至约5mg。治疗量可以为约1.0mg至约4.5mg，约1.5mg至约4mg，约2mg至约3.5mg，约2.5mg至约3mg，或所有上述量的任何范围。例如，治疗量为约0.5mg或约1.5mg至约5mg，约4.5mg，约4mg，约3.5mg，约3mg或约2.5mg。更优选地，所述量为约1mg至约3mg，还更优选为约1.5mg至约2.5mg。
因此，本发明中用于治疗的尤其优选的药物组合物含有约0.5mg至约5mg的式(II)化合物或其药用盐。更优选地，所述药物组合物在单一剂型中包含0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg的式(II)化合物或其药用盐。
开始、维持性和/或终期失眠可以通过下述方法治疗，例如减少睡眠开始后觉醒(WASO)，增加总睡眠时间(TST)，减少总觉醒时间(尤其是在后半夜)，和/或减少晨间觉醒，通过给药式(II)化合物或其药用盐使得AUC为约17.5ng·h/mL至约600ng·h/mL，约25ng·h/mL至约500ng·h/mL或约25ng·h/mL至约400ng·h/mL。例如，AUC可以为约52.5ng·h/mL至约360ng·h/mL，约75ng·h/mL至约300ng·h/mL，约75ng·h/mL至约240ng·h/mL，约75ng·h/mL至约200ng·h/mL，约75ng·h/mL至约150ng·h/mL，约105ng·h/mL至约120ng·h/mL，或所有上述AUC值的任何范围。优选地，AUC为约75ng·h/mL至约240ng·h/mL。
也可以进行治疗使得Cmax为约2.5ng/mL至约125ng/mL，约7.5ng/mL至约75ng/mL，约7.5ng/mL至约62.5ng/mL，约7.5ng/mL至约37.5ng/mL，约10ng/mL至约50ng/mL，约12.5ng/mL至约45ng/mL，约15ng/mL至约40ng/mL，或所有上述Cmax值中的任何范围。优选地，Cmax为约15ng/mL至约45ng/mL。
本发明中待治疗的受试者为人。
本申请所用的“成年人”为至少18岁的人。“非老年人”为18-64岁的人。“老年人”为至少65岁的人。
本申请所用的“原发性失眠”为不是由于药物、精神或环境因素引起的失眠。原发性失眠的诊断标准可见于Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Edition(DSM-IV)，其在此引入作为参考。
本申请所用的“继发性失眠”为其中将特定的药物、精神或环境条件认定为睡眠问题的起因的失眠。
暂时性失眠为出现一至几天且持续时间少于1周的失眠。短期失眠为持续1-3周的失眠。长期失眠为通常认为发作持续大于三(3)周。(Roth，Int.J.Clin.Pract.2001；(Suppl.)：3-8)。
睡眠开始性失眠或开始失眠为特征在于入睡困难的失眠。维持性失眠为特征在于保持睡眠困难的失眠。终期失眠或补偿失眠(offset insomnia)为特征在于晨间觉醒且不能再睡眠的失眠。
本申请所用的持续睡眠的潜伏期(LPS)定义为从“熄灯”到开始10分钟的连续睡眠的时间。
持续睡眠定义为最初的睡眠开始后10分钟连续睡眠。
睡眠开始后觉醒(WASO)定义为历时固定的8小时床上时期测量的持续睡眠后觉醒时间的总量(捕捉至少1次觉醒后睡眠损失的总时间)。“sWASO”是指个体报告的主观(subjective)WASO。
总觉醒时间(TWT)定义为历经特定时间测量的觉醒时间的总量。
觉醒次数(NAW)定义为回到觉醒状态的次数(持续睡眠开始后持续至少1分钟觉醒发生的次数)。“sNAW”是指个体报告的主观NAW。
总睡眠时间(TST)定义为经固定的8-小时时期检测的总睡眠时间。如本申请所示，通过给药式(II)化合物或其药用盐产生的TST的增加不依赖于睡眠开始的时间的减少。“sTST”是指个体报告的主观TST。
睡眠效率指标为TST与在床上总时间(total time in bed)的比，即睡眠时间百分比。出于研究目的，床上总时间通常为8小时。
睡眠结构是指睡眠期间各时期(stages)的改变。通常，在健康人中，睡眠各时期在每次持续约90至约120分钟的循环中出现。在典型的一夜睡眠中发生4-5个这种循环。在前半夜，健康个体通常从短暂的觉醒(wakefulness)进入到I期睡眠，然后进入到II，III和IV期睡眠。II和III期睡眠重现，之后第一次观察到快动眼(REM)睡眠。在后半夜，II期和REM睡眠交替出现。
慢波睡眠(SWS)为III期和IV期睡眠。其特征在于转变为高振幅δEEG波(1.5-3Hz)的脑电图(EEG)。
本申请所用的AUC为药物血浆浓度对时间曲线的曲线下面积(时间从0到无穷大)。Cmax为时间从0到无穷大观察到的最大药物的血浆浓度。
附图说明
图1为表示式(II)化合物在爪蟾卵母细胞(Xenopus oocyte)中表达的α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2Y2GABAA受体通过GABA(EC3-5)引起的浓度依赖性电流刺激(concentration-dependent stimulation of current)的图。数据表示为均值±SEM。
图2为表示式(II)化合物在爪蟾卵母细胞中表达的α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2Y2GABAA受体通过GABA(EC3-5)引起的浓度依赖性电流刺激的图。相对于在相同批次的卵母细胞中使用1μM地西泮观察到的值而对刺激进行标准化。数据表示为均值±SEM。
图3为表示唑吡坦在爪蟾卵母细胞中表达的α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2Y2GABAA受体通过GABA(EC3-5)引起的浓度依赖性电流刺激的图。数据表示为均值±SEM。
图4为表示唑吡坦在爪蟾卵母细胞中表达的α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2Y2GABAA受体通过GABA(EC3-5)引起的浓度依赖性电流刺激的图。相对于在相同批次的卵母细胞中使用1μM地西泮观察到的值而对刺激进行标准化。数据表示为均值±SEM。
图5表示实施例3中使用的研究设计。
图6为表示实施例3中的LPS的图表。
图7为表示实施例3中的TST的图表。
图8为表示实施例3中的WASO的图表。
图9为表示在实施例3中前半夜和后半夜中WASO的图表。
图10为表示在实施例3中WASO中的百分比减少(相对于安慰剂)的图表。
图11为表示实施例3中夜间每小时TWT的图表。
图12和13为表示实施例3中患者报告的睡眠质量的图表。
图14为表示实施例3中的睡眠结构的图表。
图15为表示在实施例3中患者报告的残余镇静作用(residual sedationeffect)的图表。
图16为表示式(II)化合物(游离碱)在非老年成年人和老年人中的示例性的药物代谢动力学(PK)分布的图表。式(II)化合物(游离碱)在非老年人(空心圆)和老年男性(空心方块)中以及M1(式(II)化合物的活性代谢产物(游离碱))在非老年成年人(实心圆)和老年人(实心方块)中的平均剂量校准的血浆浓度。
图17表示实施例4中使用的研究设计。
图18为在实施例4中的PSG-产生的TST的图表(第1、6和7夜的平均值)。
图19为表示在实施例4中的PSG-产生的LPS的图表。
图20为表示在实施例4中的WASO(历时整夜，即8小时)的图表。
图21为表示在实施例4中的后半夜(“熄灯”后的5-8小时)中的WASO的图表。
图22为表示实施例4中每一小时(hour by hour)的TWT的图表。
图23为表示在实施例4中使用多重睡眠潜伏期试验(MSLT，MultipleSleep Latency Test)经历所有时间点(2，4，6，8和10小时后觉醒时间(postwake time))检测的平均睡眠潜伏期的图表。
图24为表示在实施例4中的主观睡眠质量，其基于校准的好/非常好的睡眠质量的概率。
图25表示在实施例4的研究中受试者报告的第1夜的睡眠质量。
图26为表示在实施例4中的主观(受试者报告的)睡眠开始潜伏期(sleeponset latency)(历经所有7夜的校准的平均睡眠开始潜伏期)的图表。
图27为表示在实施例4中的主观(受试者报告的)TST(历经所有7夜的校准的平均sTST)的图表。
图28为表示在实施例4中的主观(受试者报告的)WASO(sWASO)(历经所有7夜剂量的平均sWASO)的图表。
图29表示在实施例4中的对于患者报告的残余作用的累积校准概率(cumulative adjusted probabilities)。
具体实施方式
治疗失眠的主要挑战之一是开发快速诱导睡眠、帮助个体保持睡眠和使他们觉醒时感觉恢复精神而不是浑身无力(hung over)的药物。而且，对于老年人，另一项挑战是开发其代谢很大程度上不受衰老过程影响的药物。
本发明致力于这些挑战中的一项或全部两项。具体而言，本发明提供了式(II)化合物或其药用盐在制备用于在有需要的人中治疗睡眠开始性失眠、维持性失眠和/或终期失眠的药物中的用途，所述药物通过例如减少睡眠开始后觉醒(WASO)，增加总睡眠时间(TST)，减少总觉醒时间(TWT)(尤其是在后半夜)，和/或减少晨间觉醒来实现对所述失眠的治疗：
Figure GPA00001103912100081
将有效量的式(II)化合物或其药用盐给药于有此治疗需要的患者。
式(II)化合物可以根据美国6,391,873中所述的方法制备，将其在此引入作为参考。已经公开所述化合物用于治疗急性和慢性焦虑疾病。
如美国专利5,665,718中所述，认为该类型的化合物表现出镇静活性，其起效非常迅速，但仅持续非常短的时间。因此，认为式(II)化合物或其药用盐不能有利地用于治疗维持性失眠和终期失眠，更不用说用于治疗通常认为与其他成年人相比对于失眠药物疗法应答更困难的老年人中。
然而，出人意料地发现，式(II)化合物或其药用盐在人(包括老年人)中不仅能够有效治疗睡眠开始性失眠，而且能够治疗维持性失眠和终期失眠，即使当给药量非常低(约0.5mg至约5mg，尤其是约1.5mg至约2.5mg的级别)。这些结果的令人惊奇的特性进一步得到下述发现的支持：式(II)化合物具有相对短的半衰期(约3-4小时)，这与对于睡眠维持而言无效的具有相对短半衰期的常规失眠治疗药物类似。当给药量超过约5mg时发现式(II)化合物治疗多种类型的失眠的功效并未改善，且在非老年成年人中在较高剂量发现残余镇静效果。发现常规失眠药物例如唑吡坦、曲唑酮和扎来普隆对于治疗维持性和终期失眠并不有效，即使当给药量为式(II)化合物或其药用盐的至少2倍时。而且，常规失眠药物在老年人中易于产生过度的残余镇静效果，加重了过度日间睡意(excessive daytime sleepiness)，这种日间睡意是老年人已经由于缺乏夜间睡眠而易于经历的。
式(II)化合物的药用盐可以通过本领域技术人员熟知的标准技术制备。适合的药用盐为酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
式(II)化合物或其药用盐通过在苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100091
位点对GABAA受体的正性变构调节(positive allosteric modulation)实现其镇静作用。然而，与常规作用于苯并二氮杂位点的治疗失眠的药物不同，式(II)化合物或其药用盐仅为部分激动剂，即其产生较低的GABAA受体的最大增强作用(maximumpotentiation)。因此，出人意料地发现即使部分激动剂也能够用于治疗维持性和终期失眠。而且，令人惊奇地发现式(II)化合物或其药用盐在与其他成年人所需的剂量范围相同的剂量范围内能够在老年人中治疗失眠，且改善了经历日间睡意的老年人的日间机能。
在亚基组成为α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2的大鼠GABAA受体中测定式(II)化合物、唑吡坦和地西泮对于GABA(EC3-5)引起的电流进行变构刺激(allosterically stimulate)的能力。7-氯-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5，-a][1，4]苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100093
-6-酮用于检测式(II)化合物的作用：
Figure GPA00001103912100101
选择相似的方法研究其它GABAA受体亚基特异性物质(如，Baur等人，2005；MoI.Pharmacol.68，787-792)。
在爪蟾卵母细胞中的表达
通过手术方法从雌性爪蟾(Xenopus laevis)得到含有卵泡(follicles)的卵巢(ovary)的叶(lobe)。使用铂环(platinum loop)挑选(single out)卵泡。将50nL的αx∶β2∶γ2比例为1∶1∶5(3.3-10nM αx(X＝1，2，3，5)；3.3-10nM β2；16.7-0nMγ2)的cRNA溶液(Boileau等人，2002；Neuropharmacology 43，695-700)显微注射到爪蟾卵泡中。显微注射后几小时将卵泡从卵泡层中分离，并通过胶原酶/高渗冲击法(hypertonic shock procedure)粘结结缔组织(Sigel，1987；J.Physiol.(Land)386，73-90)。卵母细胞在改良的Barth溶液(88mM NaCl，1mM KCl，2.4mM NaHCO3，10mM Hepes-NaOH(pH 7.5)，0.82mMMgSO4×7H2O，0.34mM Ca(NO3)2×4H2O，0.4ImM CaCl2×2H2O，100U青霉素/mL，100μg链霉素/mL，无菌过滤)中在恒温18℃保存到测量(1-4天)。
电生理研究
使用自制放大器(home-built amplifier)与xy-记录仪(xy-recorder)结合检测电流，或使用MacLab/200(AD Instruments)进行数字化并存储在计算机上。爪蟾卵母细胞使用双电极电压钳技术(电极电阻约0.8MΩ)在-80mV进行电压钳实验(voltage clamp)。培养基含有90mM NaCl、1mM KCl、1mMMgCl2、1mM CaCl2、10mM Na-Hepes(pH 7.4)和0.5％DMSO。
将GABA施加20-50秒(与其它药物结合或不与其它药物结合)，然后经历4分钟的清除期(washout period)以确保从脱敏中完全恢复，这通过实验确定。通过内径1.35mm玻璃毛细管施用灌注液(6mL/min)，毛细管口置于距卵母细胞表面约0.4mm的地方。估算在本发明条件下的溶液变化率在少于0.5s内为70％(Sigel等人，1990；Neuron 5，703-711)。在药物施用之间通过用DMSO清洗来清洁整个灌注体系和测试室。
数据处理
数据表示为均值±SD，在其中为了清楚而将数据表示为均值±SEM的图中除外。电流刺激如下计算：刺激(％)＝((I(GABA+调节 剂)-I(GABA))/I(GABA))×100％，其中I为电流幅度(current amplitude)。当指明时，将刺激标准化为由1μM地西泮(100％)产生的刺激。为得到图1-4，针对在给出的亚基组合、给出浓度的调节剂得到的电流刺激的值进行平均。数据点用下述方程拟合：刺激＝效能(efficacy)/(1+(强度(potency)/调节剂的浓度))。表中给出的值(概括)是通过拟合个体曲线和随后对效能和强度进行平均得到的。
结果
式(II)化合物
将GABA(EC3-5)施加到表达α1β2γ2GABAA受体的卵母细胞中几次，直到电流响应稳定。GABA(EC3-5)是指GABA的有效浓度，其产生的响应为对于高浓度的GABA的最大响应的3-5％。选择该低浓度的GABA以更好的观察正性变构调节剂的增强作用。
然后将GABA与多种浓度的(0.3nM至3,000nM)式(II)化合物组合施用以得到累积浓度的响应曲线。这导致了如图1和2中所绘的GABA响应的浓度依赖性增强。在每批卵母细胞中，在5个卵母细胞中检测1μM地西泮产生的刺激，将刺激的程度进行平均并定义为100％。当指明时，在每批卵母细胞中式(II)化合物的刺激表示为该值在相应批次中的百分比。
建立如上所示的最优浓度范围后，浓度响应曲线也用表达α2β2γ2、α3β2γ2或α5β2γ2的卵母细胞完成。式(II)化合物表现为部分正性变构调节剂。在浓度＜100nM时，式(II)化合物表现出相比于α5β2γ2、α3β2γ2和α2β2γ2更偏向于α1β2γ2GABAA受体。图1表示在标准化为1μM地西泮(100％)产生的刺激之前在α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的剂量依赖性电流刺激(dosedependent stimulation of current)，且图2表示在标准化为1μM地西泮(100％)产生的刺激之后在α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的剂量依赖性电流刺激。针对未准化和标准化的刺激，概括式(II)化合物作用的单独曲线的平均值如下所示。
表1：式(II)化合物的概括
受体         强度              效能               标准化的效能
α1β2γ2    18±6nM(n＝4)     123±19％(n＝4)    62±10％(n＝4)
α2β2γ2    62±21nM(n＝5)    90±16％(n＝5)     31±6％(n＝5)
α3β2γ2    84±15nM(n＝5)    171±33％(n＝5)    41±8％(n＝5)
α5β2γ2    53±6nM(n＝5)     135±16％(n＝5)    69±23％(n＝5)
唑吡坦
将GABA(EC3-5)施加到表达α1β2γ2GABAA受体的卵母细胞中几次，直到电流响应稳定。然后将GABA与多种浓度的(1至10,000nM)唑吡坦组合施用。浓度响应曲线用相同批次卵母细胞进行2次，并用独立批次的卵母细胞进行2次。
在每批卵母细胞中，在5个卵母细胞中检测1μM地西泮产生的刺激，将刺激的程度进行平均并定义为100％。当指明时，在每批卵母细胞中唑吡坦产生的刺激表示为该值在相应批次中的百分比。
浓度响应曲线也用表达α2β2γ2、α3β2γ2或α5β2γ2的卵母细胞完成。如所预期的，唑吡坦在α1β2γ2GABAA受体的亲和力比在α2β2γ2、α3β2γ2或α5β2γ2受体的高。图3表示在标准化为1μM地西泮(100％)产生的刺激之前在α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的剂量依赖性电流刺激，且图4表示在标准化为1μM地西泮(100％)产生的刺激之后在α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2由GABA引起的剂量依赖性电流刺激。质量相似的数据以前有所公开(Sanna等人.2002；Eur.J.Pharmacol.451，103-110)。针对未准化和标准化的刺激，概括唑吡坦产生的作用的单独曲线的平均数据如下所示。
表2：唑吡坦的概括(每批n＝5)
受体        强度        效能        标准化的效能
α1β2γ2    191±34nM      429±120％    215±74％
α2β2γ2    1135±312nM    484±60％     179±23％
α3β2γ2    2021±495nM    691±365％    166±88％
α5β2γ2    1260±744nM    33±12％      16±4％
地西泮
如下在每批卵母细胞中检测地西泮产生的电流刺激。施加GABA(EC3-5)直到获得稳定的响应。然后，GABA与1μM地西泮组合施用。每种情况中，在不同批次卵母细胞间的相同亚基组合的刺激没有统计学差异。在2个不同批次的卵母细胞中，1μM地西泮在α1β2γ2的刺激为223±28％(n＝5)和178±20％(n＝5)。在3个不同批次的卵母细胞中，1μM地西泮在α2β2γ2的刺激为264±61％(n＝5)、280±71％(n＝5)和318±62％(n＝5)。在2个不同批次的卵母细胞中，1μM地西泮在α3β2γ2的刺激为417±85％(n＝5)和417±144％(n＝5)。在2个不同批次的卵母细胞中，1μM地西泮在α5β2γ2的刺激为237±97％(n＝5)和160±4％(n＝5)。
将针对唑吡坦得到的结果与Sanna等人2002(参考上文)在以前的实验中得到的结果进行比较，表现出在α1β2γ2GABAA受体相对于地西泮的效能为215％。因此，唑吡坦表现为具有很高内在活性的正性变构调节剂，即表现为完全激动剂。式(II)化合物表现出较低的内在活性，即表现为部分激动剂。
式(II)化合物的低内在活性意味着即使在高的受体占据(receptoroccupancy)水平下(其可以通过用高浓度的式(II)化合物实现)，GABAA受体介导的响应的增强也是有限的。PET研究表明唑吡坦(20mg)在人中产生的受体占据为约20％(Abadie等人，European Journal of Pharmacology，295(1996)，35-44)，即临床剂量(10mg)在剂量-响应曲线的陡拐点部分(steepinflection part)。但是，式(II)化合物仍然产生了对于睡眠开始和睡眠维持都非常有效的足够的GABAA受体增强作用。在较高剂量的过度增强是受限的。
认为在各个受体水平产生较低的刺激是有利的。由于由如此低效能激动剂产生的GABAA响应的最大增强受其内在效能的限制，所以超过一定血浆浓度GABAA响应不会得到进一步增强。在临床设定中，这种对于GABAA受体介导的响应的最大增强的限制提供了有利的能力以避免随血浆浓度增加产生的过度增强。
由于在GABAA受体苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100141
位点的部分激动活性，式(II)化合物或其药用盐也能够通过基本上保留睡眠结构提供更平静和改善品质的睡眠。经典的苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100142
类(其为完全激动剂)，通常减少SWS，且通常不利地影响睡眠结构。这种在持续的时间内产生改善品质的睡眠而最小化副作用的能力，致成了式(II)化合物或其药用盐用于治疗多种类型的失眠的有利用途。具体地，多种类型的失眠可以通过下述方法有利地治疗：使用式(II)化合物或其药用盐以实现含有α1-亚基的GABAA受体介导的响应的以下程度的最大增强，所述最大增强程度为仅约40％-约90％。
给药(例如口服)式(II)化合物或其药用盐后GABAA介导的响应随时间的增强可使用模型确定。在该模型中，给药式(II)化合物或其药用盐(假定50％血浆蛋白结合)后检测的或预测的游离血浆浓度(作为临床相关药物浓度)和如上讨论的针对GABAA受体增强的体外浓度-响应数据可以用于预测给药后GABAAα1β2γ2(含α1)受体介导的响应随时间的百分比增强。具体而言，就式(II)化合物或其药用盐而言GABAAα1β2γ2受体介导的响应的百分比增强可以如下计算：
％增强＝效能(GABAAα1β2γ2受体的最大％增强)/[1+(EC50/式(II)化合物或其药用盐的浓度)]。
式(II)化合物和/或其药用盐可用作药物，例如呈药物制剂的形式。该药物制剂通常口服给药，例如为下述剂型：片剂、包衣片剂、锭剂(dragee)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂。然而，给药也可以有效地通过直肠给药，例如呈栓剂形式，或胃肠外给药，例如呈注射溶液形式。
式(II)化合物和/或药用盐可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂等。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊适合的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而在软明胶胶囊的情况中载体不是必需的。制备溶液和糖浆的适合的载体为，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(II)化合物的水溶性酸加成盐的注射用水溶液中，但是这不是必须的。对于栓剂适合的载体为，例如，天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药物制剂也可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它治疗有用的物质。
式(II)化合物或其药用盐的优选的给药量为约0.5mg至约5mg.更优选地，给药量为约1mg至约3mg，甚至更优选地约1.5mg至约2.5mg。药物优选每天给药一次，在患者即将睡觉时以口服剂型给药。口服剂型可以由下述的一种或多种组成：片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂等，只要给予所需的药量。而且，视需要，日剂量可以历时多约30分钟分份给药。
本发明人已经确定式(II)化合物在非老年人和老年人中表现出相似的药物代谢动力学(PK)分布，且与采用唑吡坦的观察结果相比表现出在老年人中暴露的增加的减少，且与采用右佐匹克隆的观察结果相比半衰期的增加减少，如图16所示。因此，本发明人确定相同或相似剂量的式(II)化合物(对于非老年成年人(18-64岁)有效)可有效地用于老年人。
本发明通过下述实施例进一步描述。这些实施例是为了说明本发明的一些实施方案而不是解释为对其的限制。
实施例1
采用12个健康志愿者使用道路噪音模型(road noise model)对式(II)化合物的作用进行安慰剂对照、随机、双盲、交叉(cross-over)研究。具体而言，使这些志愿者接受道路交通噪音以模仿失眠效果，且在11pm睡觉时间(bedtime)前5分钟口服给药：剂量为1.0mg、1.5mg、2mg和2.5mg，药物呈含有粉末状游离碱形式的式(II)化合物的硬明胶胶囊形式。在给药后8、10和12小时进行检测。
研究结果概括于表3-5中。
表3：客观效能
Figure GPA00001103912100151
Figure GPA00001103912100161
表4：主观效能
Figure GPA00001103912100162
*临床上认为道路交通噪音模型不能用于评判睡眠开始检测
表5：客观残余效果
Figure GPA00001103912100163
Figure GPA00001103912100171
*在10和12小时没有检测瞬时词语回想
当针对多重比较对数据进行校正时，在给药剂量后8-12小时的任何认知或心理运动(psychomotor)试验中都没有表现出损伤。给药后的早晨观察到的任何残余作用不一致。残余作用没有呈现剂量或时间相关性。
表6：在2.5mg的主观残余作用
Figure GPA00001103912100172
实施例2
式(II)化合物的单次和重复剂量的药物代谢动力学安全性和药效学研究使用健康志愿者进行。口服给药游离碱形式的式(II)化合物，剂量为1mg、1.5mg、2mg和2.5mg，通过含有粉末形式的化合物的硬明胶胶囊给药。
研究结果的药物代谢动力学分析表明式(II)化合物的半衰期为约3.5小时。重复给药后的第14天与第1天相比药物代谢动力学分布没有明显差异。发现食物对于式(II)化合物的吸收程度几乎没有或完全没有影响。
药物代谢动力学数据分析还表明开始性失眠、维持性失眠和/或终期失眠可以通过给药式(II)化合物或其药用盐治疗，使得AUC为约17.5ng·h/mL至约600ng·h/mL，约25ng·h/mL至约500ng·h/mL或约25ng·h/mL至约400ng·h/mL。例如，AUC可以为约52.5ng·h/mL至约360ng·h/mL，约75ng·h/mL至约300ng·h/mL，约75ng·h/mL至约240ng·h/mL，约75ng·h/mL至约200ng·h/mL，约75ng·h/mL至约150ng·h/mL，约105ng·h/mL至约120ng·h/mL，或上述AUC值的任何范围。优选地，AUC为约75ng·h/mL至约240ng·h/mL。
也可以进行治疗使得Cmax为约2.5ng/mL至约125ng/mL，约7.5ng/mL至约75ng/mL，约7.5ng/mL至约62.5ng/mL，约7.5ng/mL至约37.5ng/mL，约10ng/mL至约50ng/mL，约12.5ng/mL至约45ng/mL，约15ng/mL至约40ng/mL，或上述Cmax值的任何范围。优选地，Cmax为约15ng/mL至约45ng/mL。
实施例3
进行随机、多中心(multicenter)、双盲、安慰剂对照交叉研究以评估1.5mg和2.5mg剂量的式(II)化合物在治疗成年患者中原发性失眠中的效能。具体而言，研究目的之一为评估1.5mg和2.5mg剂量对于PSG和患者报告的睡眠测量(patient-reported measure of sleep)的效能。而且，研究的目的在于评估1.5mg和2.5mg剂量的安全性。
在该实施例中的研究进行连续2夜，每次研究之间的清除期为5-12天。夜间熄灯前30分钟通过口服含粉末形式的式(II)化合物(游离碱)的硬明胶胶囊进行给药。每次治疗期间，针对从第1夜和第2夜的“熄灯”开始的8小时进行PSG。使用PSG的集中评分(Centralized scoring)。使用数字符号替换测验(DSST，Digit Symbol Substitution Test)在觉醒时间(给药后9小时)后至少30分钟进行残余作用的检测。整个研究设计示于图5中。
采用67个年龄在65岁以下的受试者(21个男性，46个女性；平均年龄为45.1岁，范围为23-64岁)(有记载诊断为原发性失眠(DSM-IV标准))进行研究。这些受试者通常的上床睡觉时间为9pm至1am，在床上至少7小时。这些受试者在睡眠日记中报告在7夜中至少3夜的睡眠潜伏期为至少45分钟，且TST不超过6.5小时。
使用PSG针对2个夜晚进行筛查后，患者表现出LPS大于20分钟，且没有LPS小于15分钟的夜晚。患者的平均WASO至少为40分钟，且平均TST为240-420分钟。
实施例3中研究的最高(top-line)效能结果示于表7中。
表7：最高效能结果
 参数   1.5mg相对安慰剂   2.5mg相对安慰剂
 校准的平均TST(分钟)   p＜0.0001   p＜0.0001
 校准的平均WASO(分钟)   p＜0.0001   p＜0.0001
 校准的平均LPS(分钟)   p＜0.0001   p＜0.0001
 校准的平均TWT，后半夜(分钟)   P＝0.0008   p＜0.0001
式(II)化合物对睡眠开始和睡眠维持表现出有力的作用。具体而言，与安慰剂相比，1.5mg剂量使LPS减少17.0分钟(p＜0.0001)，且2.5mg剂量使LPS减少20.7分钟(p＜0.0001)，如图6中所示。与安慰剂相比，1.5mg剂量使TST增加33.1分钟(p＜0.0001)，且2.5mg剂量使TST增加45.0分钟(p＜0.0001)，如图7中所示。与安慰剂相比，1.5mg剂量使WASO减少16.7分钟(p＜0.0001)，且2.5mg剂量使WASO减少25.7分钟(p＜0.0001)，如图8中所示。
重要的是，如图9和10以及表7中所示，与安慰剂相比，这些剂量使后半夜(熄灯后的5-8小时)的WASO和TWT减少。与安慰剂相比，在5-8小时1.5mg剂量使TWT减少10.8分钟(p＝0.0008)，且2.5mg剂量使其减少16.2分钟(p＜0.0001)。这证明式(II)化合物能够用于治疗终期失眠，且减少了晨间觉醒。事实上，在给药后的每个小时内观察到受试者觉醒时间的总量减少，如图11所示，2.5mg剂量在每个小时(除了第7小时)产生有统计学意义的减少，其中对于整个治疗作用而言p为0.0577(在第7小时觉醒时间的减少几乎达到统计学意义)。
对于药物如式(II)化合物而言这些结果是非常出人意料的。由于其仅为GABAA受体苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100191
位点的部分激动剂，且其半衰期与用作该位点的完全激动剂的一些失眠药物(即使当使用非常大的剂量时，对于治疗维持性和终期失眠仍然无效)相似，因此预期式(II)化合物比这些其它药物效果更差。现在出人意料的发现情况不是这样的。
除了改善睡眠质量外，该研究的受试者也报告就1.5和2.5mg的剂量而言睡眠质量明显改善，这在图12和13中得到了证明。具体地，发现式(II)化合物产生的睡眠结构与自然睡眠结构(即没有给药时的睡眠结构)相同。观察到慢波睡眠没有受损，且仅观察到对于REM睡眠的很小作用。这些结果由图14中的图表证明。
维持正常睡眠结构是得到良好夜晚休息的非常重要的组成部分。一些常规失眠药物，如经典苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100192
类，可能具有诱导和维持睡眠的能力，但是它们通过相当大地改变正常睡眠结构来实现上述能力，其导致不能恢复精神的睡眠和其它副作用。
实施例3中进行的研究的结果表明式(II)化合物产生与安慰剂相比，1.5mg剂量或2.5mg剂量下没有患者报告残余镇静作用。其通过图15中的图表证明。
也评价了给药式(II)化合物的客观残余作用。给药后9小时由受试者对于DSST的评分仅比从给予安慰剂的受试者中得到的评分稍低。
这些结果也表明式(II)化合物在1.5mg和2.5mg剂量是安全的和耐受良好的。没有报告严重的副作用，且仅报告了不良事件的低发生率。这些结果概括于表8中。
表8：安全性
Figure GPA00001103912100201
*″n″是指研究中招募的患者的总数
-在研究的任何时间报告，不论这些事件是否与药物相关。
实施例4
使用随机、双盲、安慰剂对照平行组设计评估1.5mg和2.5mg剂量的式(II)化合物的催眠效能，该研究使用149个受试者给药7夜后进行。该研究在美国的20个睡眠实验室中使用客观和主观测量标准进行。在第1、6和7夜收集PSG数据，且结果基于来自这3个夜晚的平均数据。式(II))化合物以在胶囊中的粉末状游离碱形式给予。研究设计的详细内容见图17。
受试者为至少65岁、记载诊断为原发性失眠(DSM-IV标准)的男性和女性。这些受试者通常的上床睡觉时间为9pm至lam，在床上至少7小时。这些受试者报告在7天中5夜或更多夜晚的TST不超过6.5小时(在床上至少7小时)。这些受试者有日间睡意(sleepiness)、疲劳或无意识瞌睡(unintentional napping)的病史，受试者将这些归因于夜晚睡眠不良。使用PSG对2个夜晚进行筛查后，平均TST为240-420分钟。多重睡眠潜伏期试验(MSLT)的平均潜伏期为至少5.5分钟，且不超过14分钟。
使用PSG得到TST(第1、6和7夜的平均)。使用心理运动警觉任务(Psychomotor Vigilance Task)(PVT)、MSLT(MSLT Clinical Guidelines；Sleep，1(3)：260-276(1992))、卡洛林斯卡睡眠量表(Karolinska Sleepiness Scale)(KSS)以及客观测量标准瑞尔听觉词语学习测试(Rey Auditory Verbal LearningTest)(RAVLT)(第8天)(开灯后评估30±10分钟)测量日间机能(第8天)。确定了睡眠结构，受试者报告的睡眠变化，和睡量质量的绝对评级(categorical rating)和安全性终末点(包括苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100211
停药问卷(Benzodiazepine Withdrawal Questionnaire))。
该研究表明，在PSG-产生的TST的主要终末点(primary endpoint)两种剂量的式(II)化合物和安慰剂之间有非常明显的改善。与安慰剂相比，1.5mg剂量使平均TST增加了30.9分钟(9％)，且2.5mg剂量使其增加56.4分钟(17％)(分别地，p＝0.0001和p＝＜0.0001)。
通过关键的PSG-产生的次级终末点(secondary endpoints)(包括WASO和LPS)也发现了明显改善。2.5mg剂量也表现出在后半夜对WASO的明显作用，表明式(II)化合物在整夜中对于维持睡眠是高度有效的。这得到TWT的每小时分析的进一步证实。用式(II)化合物治疗对夜里的所有小时(除了第7小时外)导致TWT的具有统计学意义的减少。
下表9表明主要的和关键的次级PSG终末点的结果(第1、6和7夜的平均)。
表9：主要的和关键的次要PSG终末点
  参数n＝149   安慰剂   1.5mg  2.5mg
  校准的平均TST(分钟)/相对安慰剂的变化百分比(％change   338.6   369.5/9％p＝0.0001  395/17％p＝＜0.0001
  from placebo)
  校准的平均WASO(分钟)/与安慰剂的变化％   101.4   86.2/15％p＝0.0140   65.3/36％p＝＜0.0001
  校准的平均LPS(分钟)/与安慰剂的变化％   46.5   30.5/34％p＝0.0091   26.5/43％p＝0.0014
“n”-随机进入研究的受试者的数量
表10表明非-PSG效能测量。这些结果得到受试者报告的测量标准(包括sTST、sSOL(主观睡眠开始潜伏期)和sWASO)的支持。
  参数   1.5mg相对安慰剂   1.5mg相对安慰剂
  MSLT   p＝0.0257   p＝0.0295
  受试者报告的睡眠质量(第1夜)   p＜0.0001   p＜0.0001
  sTST   p＝0.0015   p＜0.0001
  sWASO   p＝0.0110   p＝0.0005
  sSOL   p＝0.0062   p＝0.0003
表10：非-PSG效能测量
总体上，结果表明安慰剂和每种剂量的式(II)化合物之间在PVT或RAVLT中没有明显差异。此外，总体上，在KSS中没有主观地发现明显差异。在苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100221
停药问卷中没有发现明显差异。
特异性结果如图18-29和下述讨论所示。
图18表明1.5mg和2.5mg剂量相对安慰剂均增加老年人中的总睡眠时间。图19表明与安慰剂相比1.5mg剂量使LPS减少34％，且2.5mg剂量使LPS减少43％。图20表明与安慰剂相比1.5mg剂量使WASO减少15％，且2.5mg剂量使WASO减少36％。图21表明在后半夜(“熄灯”后5-8小时)，当给药剂量为2.5mg时WASO明显降低。图22表明2.5mg剂量每小时(除第7小时)明显减少TWT，其中总体治疗效果没有统计学意义。1.5mg剂量每小时降低总觉醒时间最多到第6小时。
日间机能(日间睡意)使用MSLT测量，如图23中所示。历经所有时间点(觉醒后2、4、6、8和10小时)检测的平均睡眠潜伏期增加，证明式(II)化合物通过减少日间睡意改善日间机能。
如图24中的图表所证明的，历时给药所有7夜主观睡眠质量表现出持续改善。第l夜中受试者报告的睡眠质量如图25中所示，其中在第1夜两种剂量均明显改善睡眠质量的绝对评级(p＜0.0001)。
受试者在睡眠实验室中度过第1、6和7夜，且在家中度过第2-5夜。要求他们将其睡眠质量评级为：非常差、差、好或非常好。图26表明1.5mg剂量和2.5mg剂量在受试者报告的睡眠开始潜伏期中产生了明显的减少。图27表明这些剂量也在sTST中产生了明显增加，且图28表明这些剂量在sWASO中产生了明显增加。
受试者也被要求报告他们的残余镇静作用。如图29中所示，给药1.5mg剂量或2.5mg剂量均不产生残余镇静效果，因为这些结果与安慰剂的相当。
结果还表明1.5mg和2.5mg剂量的式(II)化合物是安全的和耐受良好的。在研究期间没有报告严重的治疗紧急不良事件。所报告的主要的不良事件是轻度的和不经常的。最常见的不良事件是头晕(dizziness)、头痛和嗜睡，且报告这些事件的患者的百分比如下表所示。这些结果概括在表11中。
表11：安全性结果
Figure GPA00001103912100231
″n″-随机进入研究的受试者的数量
Figure GPA00001103912100232
-在研究中的任何时间报告，不论这些事件是否与药物相关
总体上，该实施例中的研究表明式(II)化合物对于睡眠开始和睡眠维持具有有力的作用。PSG分析表明式(II)化合物基本上保存了睡眠结构。这些PSG结果得到受试者报告的测量标准(包括sTST、sSOL和sWASO)的支持。主观地，在所有夜晚睡眠质量得到改善，且估计觉醒后30分钟(大约给药后9小时)没有残余镇静。
研究设计的其它元素是为了评估第8天的日间机能。其包括MSLT，其为日间睡意的客观评估。初始分析表明相对于安慰剂两种剂量的式(II)化合物该天内均产生具有统计学意义的总体改善，表明用式(II)化合物治疗后受试者更警醒。这是尤其出人意料的，因为许多常规失眠药物不但在老年人中没有改善日间活动，而且尤其是具有较长半衰期的药物还加重已经出现的日间睡意。
日间机能使用RAVLT和PVT进行进一步客观评估，且使用KSS进行主观评估。初始分析表明总体上式(II)化合物和安慰剂之间没有明显差异。
两种剂量的式(II)化合物和安慰剂在苯并二氮杂
Figure GPA00001103912100241
停药问卷中没有发现明显差异。
实施例4中的结果证明了式(II)化合物对老年人群的睡眠开始和睡眠维持的作用，且表明1.5mg和2.5mg剂量在老年人中具有催眠效能，而没有明显的残余作用。
虽然已经结合本发明的详细的描述和附图对本发明进行了描述，但上述描述是为了说明而不是为了限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求限定。其它方面、优点和改变在所附权利要求的范围内。

Claims (26)

1.式(II)化合物或其药用盐在制备用于在有此需要的人中治疗维持性失眠和/或治疗终期失眠的药物中的用途
Figure FSB00000911081400011
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物减少睡眠开始后觉醒和/或增加睡眠开始后的总睡眠时间。
3.根据权利要求1的用途，其中所述式(II)化合物产生的睡眠结构与自然睡眠结构相同。
4.式(II)化合物或其药用盐在制备用于在有此需要的人中的下述应用的药物中的用途：(i)给药后的4小时至8小时的时期内增加总睡眠时间，和/或(ii)减少睡眠开始后觉醒
Figure FSB00000911081400012
5.根据权利要求1或4的用途，其中式(II)化合物的用量为0.5mg至5mg。
6.根据权利要求1或4的用途，其中式(II)化合物的用量为1mg至3mg。
7.根据权利要1或4的用途，其中式(II)化合物的用量为1.5mg至2.5mg。
8.根据权利要求的1或4的用途，其中所述药物减少睡眠开始的潜伏期和/或持续睡眠的潜伏期。
9.根据权利要求1或4的用途，用于在给药后的5小时至8小时的时期内增加总睡眠时间。
10.根据权利要求1或4的用途，用于在给药后的6小时至8小时的时期内增加总睡眠时间。
11.根据权利要求1或4的用途，用于在给药后的4小时至8小时的时期内减少睡眠开始后觉醒。
12.根据权利要求1或4的用途，用于在给药后的5小时至8小时的时期内减少睡眠开始后觉醒。
13.根据权利要求1或4的用途，用于在给药后的6小时至8小时的时期内减少睡眠开始后觉醒。
14.根据权利要求1或4的用途，其中所述药物实现含有α1-亚基的GABAA受体介导的响应的以下程度的最大增强，所述最大增强程度为40％-90％。
15.根据权利要求1或4的用途，其还包括式(II)化合物或其药用盐在制备用于治疗睡眠开始性失眠的药物中的用途。
16.根据权利要求1或4的用途，其中所述药物使得AUC为17.5ng·h/mL至600ng·h/mL，且Cmax为2.5ng/mL至125ng/mL。
17.根据权利要求16的用途，其中所述AUC为50ng·h/mL至360ng·h/mL。
18.根据权利要求16的用途，其中所述AUC为75ng·h/mL至240ng·h/mL。
19.根据权利要求16的用途，其中所述Cmax为10ng/mL至75ng/mL。
20.根据权利要求16的用途，其中所述Cmax为15ng/mL至45ng/mL。
21.根据权利要求16的用途，其中所述药物减少睡眠开始的潜伏期，减少持续睡眠的潜伏期，减少睡眠开始后觉醒和/或增加睡眠开始后的总睡眠时间。
22.根据权利要求1或4的用途，其中所述人为至少65岁。
23.式(II)化合物或其药用盐在制备用于在有此需要的人中产生与自然睡眠结构相同的睡眠结构的药物中的用途
Figure FSB00000911081400031
24.根据权利要求23的用途，其中式(II)化合物的用量为0.5mg至5mg。
25.根据权利要求23的用途，其中式(II)化合物的用量为1.5mg至3mg。
26.根据权利要求23的用途，其中式(II)化合物的用量为1.5mg至2.5mg。
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