JP2002544277A - イミダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、化合物７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）に、そして不安寛解剤および／もしくは抗けいれん剤、ならびに／または非鎮静性の睡眠誘導薬として用いられる医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オ
キサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）：
キサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】 および製薬上許容され得るその酸付加塩に関する。
【０００４】 この化合物およびその塩は、新規であり、価値のある薬力学的特性を有する。
したがって、それらは、治療上の目的に、特に不安寛解および／もしくは抗けい
れんの目的に、ならびに／または不眠症の非鎮静性治療に、認識され得る鎮静お
よび／または運動障害を生じない用量範囲にわたって適する。
したがって、それらは、治療上の目的に、特に不安寛解および／もしくは抗けい
れんの目的に、ならびに／または不眠症の非鎮静性治療に、認識され得る鎮静お
よび／または運動障害を生じない用量範囲にわたって適する。
【０００５】 本発明の目的は、それ自体および治療活性物質としての上記の化合物およびそ
の塩、ならびにそれらの製造、および治療目的、または対応する医薬の製造のた
めのそれらの使用、ならびに上記化合物またはその塩を含有する医薬、およびそ
のような医薬の製造である。
の塩、ならびにそれらの製造、および治療目的、または対応する医薬の製造のた
めのそれらの使用、ならびに上記化合物またはその塩を含有する医薬、およびそ
のような医薬の製造である。
【０００６】 本発明の化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、たとえば、反応
スキーム１：
スキーム１：
【０００７】
【化３】
【０００８】 に示される合成経路に従って製造することができる。
【０００９】 本発明によるベンゾジアゼピンは、ベンゾジアゼピン受容体との高いインヴィ
トロ結合親和性はもとより、不安症、不眠症、情緒障害、精神的症状および障害
、ならびにけいれん性障害のような適応症における急速な作用開始、および確固
たる治療効果を示す（Hollister, L.E. et al., "Clinical uses of benzodiaze
pines", J. Clin. Psychopharmacol. 13 (Suppl. 1); 1S-169S, 1993を参照され
たい）。
トロ結合親和性はもとより、不安症、不眠症、情緒障害、精神的症状および障害
、ならびにけいれん性障害のような適応症における急速な作用開始、および確固
たる治療効果を示す（Hollister, L.E. et al., "Clinical uses of benzodiaze
pines", J. Clin. Psychopharmacol. 13 (Suppl. 1); 1S-169S, 1993を参照され
たい）。
【００１０】 特に、本発明のベンゾジアゼピンは、急性および慢性不安症（全身化した不安
症、パニック障害、社会その他の恐怖症、外傷後ストレス障害、急性不安発症を
包含するが、これらに限定されない）を治療するのに役立ち、軽度から重篤な不
安症に急速に作用し、かつ薬効があり、毎日（１日１回、２回または３回のよう
に）投与したときに効果的であるばかりでなく、公知の慣用されるベンゾジアゼ
ピン不安寛解剤に特徴的な種類の副作用、たとえば運動障害、過鎮静、治療効果
に対する耐性、身体的依存（および結果としての禁断症状）、乱用の傾向（すな
わち心理的依存）、認識障害、異なる原因による薬物相互作用（特にエタノール
、またはその患者集団内で一般的に用いられる物質との相互作用）、または超過
用量での毒性効果（誇大化された薬理学的効果、または化合物自体の高用量での
非特異的効果による）を全く示さないか、または実質的に僅かに示す。本発明に
よる化合物の薬理学的プロフィルは、動物で得られた結果に基づいて、治療的用
量範囲と、副作用を生じる用量との間の明確な分離を含む。
症、パニック障害、社会その他の恐怖症、外傷後ストレス障害、急性不安発症を
包含するが、これらに限定されない）を治療するのに役立ち、軽度から重篤な不
安症に急速に作用し、かつ薬効があり、毎日（１日１回、２回または３回のよう
に）投与したときに効果的であるばかりでなく、公知の慣用されるベンゾジアゼ
ピン不安寛解剤に特徴的な種類の副作用、たとえば運動障害、過鎮静、治療効果
に対する耐性、身体的依存（および結果としての禁断症状）、乱用の傾向（すな
わち心理的依存）、認識障害、異なる原因による薬物相互作用（特にエタノール
、またはその患者集団内で一般的に用いられる物質との相互作用）、または超過
用量での毒性効果（誇大化された薬理学的効果、または化合物自体の高用量での
非特異的効果による）を全く示さないか、または実質的に僅かに示す。本発明に
よる化合物の薬理学的プロフィルは、動物で得られた結果に基づいて、治療的用
量範囲と、副作用を生じる用量との間の明確な分離を含む。
【００１１】 不安症の治療および／もしくはけいれんの治療、ならびに／または睡眠障害の
非鎮静性治療のための本発明の化合物の前臨床薬理学的プロフィルは、動物にお
ける運動パフォーマンスの標準的試験（たとえば、同じ動物で静脈注射後１時間
以内の異なる時点で運動機能を評価する、マウスでのローターロッド試験）では
、運動障害を全く伴わないか、または最小限に伴うにすぎない。本発明の化合物
については、ローターロッド障害に対するＥＤ50（または動物の５０％に障害を
生じる用量）は、静注約１０mg/kgより多く、これが測定の全期間にわたる異な
る時点で一貫して観察される。その上、本発明の化合物の薬理学的プロフィルは
、pKi値９．１でのベンゾジアゼピン受容体とのインヴィトロでの非常に高い結
合親和性（均質化したラット皮質を用いた3Ｈ−フルマゼニルのインヴィトロ結
合アッセイ）とともに、不安のマウスモデルでの強力な不安寛解様効果（3H-flu
mazenil）を含む。
非鎮静性治療のための本発明の化合物の前臨床薬理学的プロフィルは、動物にお
ける運動パフォーマンスの標準的試験（たとえば、同じ動物で静脈注射後１時間
以内の異なる時点で運動機能を評価する、マウスでのローターロッド試験）では
、運動障害を全く伴わないか、または最小限に伴うにすぎない。本発明の化合物
については、ローターロッド障害に対するＥＤ50（または動物の５０％に障害を
生じる用量）は、静注約１０mg/kgより多く、これが測定の全期間にわたる異な
る時点で一貫して観察される。その上、本発明の化合物の薬理学的プロフィルは
、pKi値９．１でのベンゾジアゼピン受容体とのインヴィトロでの非常に高い結
合親和性（均質化したラット皮質を用いた3Ｈ−フルマゼニルのインヴィトロ結
合アッセイ）とともに、不安のマウスモデルでの強力な不安寛解様効果（3H-flu
mazenil）を含む。
【００１２】 本発明の化合物は、前臨床段階で、公知の慣用される製品の典型的ないくつか
の問題を克服するさらなる利点を示した。たとえば、不安症のマウスモデルで活
性を有するばかりでなく、加えて、マウスでの低いエタノール相互作用、慢性的
に投与され、その後ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬（たとえばサルマゼニル）で
チャレンジされたマウスにおける最小限の禁断徴候、慢性的投与後のマウスにお
ける不安寛解効果の最小限の低下（いわゆる耐性）、またはラットでの最小限の
認識障害を示した。加えて、本発明の低用量のベンゾジアゼピンは、不安症の動
物モデルで活性であり、動物において抗けいれん効果を示す（典型例については
、Martin & Haefely, “Drugs used for the treatment of anxiety and sleep
disorders”, Principles of Pharmacology: Basic Concepts and Clinical App
lications, ed., P. Munson et al., New York; Chapman & Hall, 1995, pp.243
-277を参照されたい）。その上、本発明によるベンゾジアゼピンは、チトクロー
ムＰ４５０のイソ酵素の阻害を最小限で生じるか、全く生じないで、こうして代
謝的原因による薬物間相互作用の危険性を低下させる。
の問題を克服するさらなる利点を示した。たとえば、不安症のマウスモデルで活
性を有するばかりでなく、加えて、マウスでの低いエタノール相互作用、慢性的
に投与され、その後ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬（たとえばサルマゼニル）で
チャレンジされたマウスにおける最小限の禁断徴候、慢性的投与後のマウスにお
ける不安寛解効果の最小限の低下（いわゆる耐性）、またはラットでの最小限の
認識障害を示した。加えて、本発明の低用量のベンゾジアゼピンは、不安症の動
物モデルで活性であり、動物において抗けいれん効果を示す（典型例については
、Martin & Haefely, “Drugs used for the treatment of anxiety and sleep
disorders”, Principles of Pharmacology: Basic Concepts and Clinical App
lications, ed., P. Munson et al., New York; Chapman & Hall, 1995, pp.243
-277を参照されたい）。その上、本発明によるベンゾジアゼピンは、チトクロー
ムＰ４５０のイソ酵素の阻害を最小限で生じるか、全く生じないで、こうして代
謝的原因による薬物間相互作用の危険性を低下させる。
【００１３】 中枢ベンゾジアゼピン受容体との本発明の化合物の親和性は、Nature 294, 76
3-765 (1981)およびJ. Neurochemistry 37, 714-722 (1981)に記載された方法に
従って、インヴィトロで確立された。これらの方法によれば、それぞれの試験物
質による、ラットの皮質中の特異的ベンゾジアゼピン受容体とのトリチウム化フ
ルマゼニルの結合の阻害が決定される。親和性は、ラットの皮質中の特異的ベン
ゾジアゼピン受容体とのトリチウム化フルマゼニルの特異的な結合の尺度として
の、pKiとして算出される（pKiの背景情報については、Cheng, Y. & W.H. Pruso
ff, “Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentr
ation of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzym
atic reaction”, Biochem. Pharmac. 22:3099-3108, 1973を参照されたい）。
3-765 (1981)およびJ. Neurochemistry 37, 714-722 (1981)に記載された方法に
従って、インヴィトロで確立された。これらの方法によれば、それぞれの試験物
質による、ラットの皮質中の特異的ベンゾジアゼピン受容体とのトリチウム化フ
ルマゼニルの結合の阻害が決定される。親和性は、ラットの皮質中の特異的ベン
ゾジアゼピン受容体とのトリチウム化フルマゼニルの特異的な結合の尺度として
の、pKiとして算出される（pKiの背景情報については、Cheng, Y. & W.H. Pruso
ff, “Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentr
ation of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzym
atic reaction”, Biochem. Pharmac. 22:3099-3108, 1973を参照されたい）。
【００１４】 本発明の化合物の運動障害特性は、たとえば、回転ロッド試験（ローターロッ
ド試験）で決定することができる。体重約２０〜３０gのマウス（Ibm: MORO (SP
F)；RCC Ltd., 4414 Fuellinsdorf、スイス国）を、この試験に用いた。これら
のマウスは、研究室の居留地に到着後１日またはそれ以上、Macrolon（登録商標
）タイプＩのケージ内で飼育した（１２：１２時間の明暗周期）。試験までは、
本拠ケージ内で標準的なげっ歯類の食餌（Kliba Muehlen, Kaiseraugst、スイス
国）および水道水を自由に得させた。マウスは、試験の少なくとも３０分前に、
試験研究室に取り寄せ、試験は、昼夜周期の明部の間に実施した。回転ロッド試
験では、動物を、水平に配置した３cmの直径を有する滑らかな金属ロッド上に置
き、これを毎分２回転で回転させた。初め、動物には、試験状況に馴らす機会を
少なくとも３０秒与えた。次いで、ロッド上に少なくとも１分間留まるのに成功
した動物を選別して、試験に用いた。次いで、これらの選ばれた動物に、試料を
異なる用量で静脈内に与えた。次いで、注射後の様々な時点で、動物が、最低期
間（１５秒、３０秒、１分および２分の時点では１０秒の最低期間；５分、１５
分、３０分、６０分の時点では１分の最低期間）ロッド上を歩行し続けられるか
否かを決定した。動物の５０％がロッド上に留まれる用量（すなわちＥＤ50）を
、これらの時点の各々で決定した。
ド試験）で決定することができる。体重約２０〜３０gのマウス（Ibm: MORO (SP
F)；RCC Ltd., 4414 Fuellinsdorf、スイス国）を、この試験に用いた。これら
のマウスは、研究室の居留地に到着後１日またはそれ以上、Macrolon（登録商標
）タイプＩのケージ内で飼育した（１２：１２時間の明暗周期）。試験までは、
本拠ケージ内で標準的なげっ歯類の食餌（Kliba Muehlen, Kaiseraugst、スイス
国）および水道水を自由に得させた。マウスは、試験の少なくとも３０分前に、
試験研究室に取り寄せ、試験は、昼夜周期の明部の間に実施した。回転ロッド試
験では、動物を、水平に配置した３cmの直径を有する滑らかな金属ロッド上に置
き、これを毎分２回転で回転させた。初め、動物には、試験状況に馴らす機会を
少なくとも３０秒与えた。次いで、ロッド上に少なくとも１分間留まるのに成功
した動物を選別して、試験に用いた。次いで、これらの選ばれた動物に、試料を
異なる用量で静脈内に与えた。次いで、注射後の様々な時点で、動物が、最低期
間（１５秒、３０秒、１分および２分の時点では１０秒の最低期間；５分、１５
分、３０分、６０分の時点では１分の最低期間）ロッド上を歩行し続けられるか
否かを決定した。動物の５０％がロッド上に留まれる用量（すなわちＥＤ50）を
、これらの時点の各々で決定した。
【００１５】 本発明の化合物を用いた前記の試験で得られた結果を、下表に編集した。
【００１６】
【表１】
【００１７】 ベンゾジアゼピン受容体での本発明の化合物のインヴィヴォ作用薬活性は、不
安症のマウスオペラント葛藤モデルで立証された（実験の明細については、Mart
in et al., “Acute and chronic administration of buspirone fails to yiel
d anxiolytic-like effects in a mouse operant punishment paradigm”, Phar
macol. Biochem. Behav. 46:905-910, 1993を参照されたい）。略述すると、体
重約３０〜４０gの成体の雌のアルビノマウス（Ibm: MORO (SPF)；RCC Ltd., 44
14 Fuellinsdorf、スイス国）を、いったんそれらを数ヶ月にわたって充分に訓
練して用いた。マウスは、オガクズ床のMacrolon（登録商標）タイプＩのケージ
内で、個別に飼育した。マウスは随意に水道水を入手できたが、標準的な研究室
用食餌（Kliba Muehlen, Kaiseraugst、スイス国）を得るのは制限された。実験
全体を通して、マウスは、自由給餌体重の約８０〜８５％に保たれた。毎日の試
験は、午前７時から午後５時まで実施した。そのような欠食マウスを、初めに、
弱音オペラント箱（sound-attenuated operant box、約１７x１８ｘ２１cm）内
のレバーを押して、飼料カップに送り込まれた２０mgの飼料ペレット（公式規格
Ａ／Ｉ；P. J. Noyes Company, Inc., Lancaster, New Hampshire、米国）を得
るように訓練した。訓練時間は２０分であり、通常、毎平日に実施した。安定し
たパターンの応答が確立されたならば、新たな実験フェーズを導入した；すなわ
ち、週１〜２回の時間に（いわゆる「葛藤試験」）、初めの５分間は、レバーを
押すごとに、１個の飼料ペレットで強化し、次いで、信号のない１５分間は、レ
バーを押すごとに、穏やかで雑多なショックをステンレス鋼格子の床を通じて与
え、同時に１個の飼料ペレットを提示した。その後の葛藤試験では、数種類の参
照ベンゾジアゼピン受容体完全作用薬（たとえばジアゼパム）または担体のいず
れかを、試験の前にマウスに与えた。懲罰応答についての明確で安定した薬物誘
導強化を示したマウスのみを、可能性のある不安寛解剤を調べるその後の実験に
用いた。薬物との連続的接触は、少なくとも１週間の洗い落とし期間によって隔
てた。治療は、葛藤試験の約３０分前の経口大型丸剤として与えた。葛藤試験の
時間の懲罰を受ける部分内にレバーを押すことの評価は、与えられた化合物の不
安寛解能の正確な指標を与える。各薬物についてのデータを、対応のある片側ウ
ィルコクソン符号付き順位検定を用いて、同じ動物での担体条件のもの（薬物に
よる試験の間に散在させた担体試験についての平均値）と別個に比較して、０．
０５以下のｐ値を統計的に有意であると許容した。本発明の化合物についての（
統計的に有意な不安寛解効果を有する）最小有効用量は、経口３mg/kgであって
、他のベンゾジアゼピン受容体作用薬（たとえばジアゼパム）にとって典型的で
ある強力な不安寛解剤様効果を示すことを表す。
安症のマウスオペラント葛藤モデルで立証された（実験の明細については、Mart
in et al., “Acute and chronic administration of buspirone fails to yiel
d anxiolytic-like effects in a mouse operant punishment paradigm”, Phar
macol. Biochem. Behav. 46:905-910, 1993を参照されたい）。略述すると、体
重約３０〜４０gの成体の雌のアルビノマウス（Ibm: MORO (SPF)；RCC Ltd., 44
14 Fuellinsdorf、スイス国）を、いったんそれらを数ヶ月にわたって充分に訓
練して用いた。マウスは、オガクズ床のMacrolon（登録商標）タイプＩのケージ
内で、個別に飼育した。マウスは随意に水道水を入手できたが、標準的な研究室
用食餌（Kliba Muehlen, Kaiseraugst、スイス国）を得るのは制限された。実験
全体を通して、マウスは、自由給餌体重の約８０〜８５％に保たれた。毎日の試
験は、午前７時から午後５時まで実施した。そのような欠食マウスを、初めに、
弱音オペラント箱（sound-attenuated operant box、約１７x１８ｘ２１cm）内
のレバーを押して、飼料カップに送り込まれた２０mgの飼料ペレット（公式規格
Ａ／Ｉ；P. J. Noyes Company, Inc., Lancaster, New Hampshire、米国）を得
るように訓練した。訓練時間は２０分であり、通常、毎平日に実施した。安定し
たパターンの応答が確立されたならば、新たな実験フェーズを導入した；すなわ
ち、週１〜２回の時間に（いわゆる「葛藤試験」）、初めの５分間は、レバーを
押すごとに、１個の飼料ペレットで強化し、次いで、信号のない１５分間は、レ
バーを押すごとに、穏やかで雑多なショックをステンレス鋼格子の床を通じて与
え、同時に１個の飼料ペレットを提示した。その後の葛藤試験では、数種類の参
照ベンゾジアゼピン受容体完全作用薬（たとえばジアゼパム）または担体のいず
れかを、試験の前にマウスに与えた。懲罰応答についての明確で安定した薬物誘
導強化を示したマウスのみを、可能性のある不安寛解剤を調べるその後の実験に
用いた。薬物との連続的接触は、少なくとも１週間の洗い落とし期間によって隔
てた。治療は、葛藤試験の約３０分前の経口大型丸剤として与えた。葛藤試験の
時間の懲罰を受ける部分内にレバーを押すことの評価は、与えられた化合物の不
安寛解能の正確な指標を与える。各薬物についてのデータを、対応のある片側ウ
ィルコクソン符号付き順位検定を用いて、同じ動物での担体条件のもの（薬物に
よる試験の間に散在させた担体試験についての平均値）と別個に比較して、０．
０５以下のｐ値を統計的に有意であると許容した。本発明の化合物についての（
統計的に有意な不安寛解効果を有する）最小有効用量は、経口３mg/kgであって
、他のベンゾジアゼピン受容体作用薬（たとえばジアゼパム）にとって典型的で
ある強力な不安寛解剤様効果を示すことを表す。
【００１８】 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体との高いインヴィトロ結合親和性
を示すにもかかわらず、ローターロッド障害については、静注１０mg/kgまでＥ
Ｄ50に達することがなかった。ベンゾジアゼピン受容体に対するその作用薬活性
（たとえば、マウスのオペラント葛藤モデルで活性を有する）を顧慮すると、本
発明の化合物は、たとえば、不安寛解剤（精神安定薬）および/もしくは抗けい
れん剤としてか、ならびに/または不眠症の非鎮静性治療のために用いることが
できて、これらの治療上適切な効果を、認識できる鎮静および/または運動障害
の不在下で広い用量範囲にわたって得ることができるという、重要な利点を有す
る。
を示すにもかかわらず、ローターロッド障害については、静注１０mg/kgまでＥ
Ｄ50に達することがなかった。ベンゾジアゼピン受容体に対するその作用薬活性
（たとえば、マウスのオペラント葛藤モデルで活性を有する）を顧慮すると、本
発明の化合物は、たとえば、不安寛解剤（精神安定薬）および/もしくは抗けい
れん剤としてか、ならびに/または不眠症の非鎮静性治療のために用いることが
できて、これらの治療上適切な効果を、認識できる鎮静および/または運動障害
の不在下で広い用量範囲にわたって得ることができるという、重要な利点を有す
る。
【００１９】 本発明の化合物を、上記のローターロッド試験で、静注１００mg/kgまでマウ
スに投与して、致死性は生じなかった。加えて、ラット（Ibm:RORO (SPF)；RCC
Ltd., 4414 Fuellinsdorf、スイス国）に、本発明の化合物を静注１００mg/kgで
与えて、致死性は生じなかった。
スに投与して、致死性は生じなかった。加えて、ラット（Ibm:RORO (SPF)；RCC
Ltd., 4414 Fuellinsdorf、スイス国）に、本発明の化合物を静注１００mg/kgで
与えて、致死性は生じなかった。
【００２０】 本発明の化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、たとえば製剤の
形態での、医薬として用いることができる。この製剤は、たとえば錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤
の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形
態で、経直腸でか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することも
できる。
形態での、医薬として用いることができる。この製剤は、たとえば錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤
の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形
態で、経直腸でか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することも
できる。
【００２１】 本発明の化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、製薬上不活性で
ある無機または有機担体とともに加工して、製剤を製造することができる。乳糖
、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩など
を、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤のため
のような担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適する担
体は、たとえば、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである
が、ソフトゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質にもよるが、通常は、担
体を全く必要としない。溶液およびシロップ剤の製造に適する担体は、たとえば
、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリ
オール、グリセリン、植物油などのようなアジュバントは、本発明の化合物の水
溶性酸付加塩の注射用水溶液に用いることができるが、概して、必要ではない。
坐薬に適する担体は、たとえば、天然または硬化油、ろう、脂肪、半固体または
液体ポリオールなどである。
ある無機または有機担体とともに加工して、製剤を製造することができる。乳糖
、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩など
を、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤のため
のような担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適する担
体は、たとえば、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである
が、ソフトゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質にもよるが、通常は、担
体を全く必要としない。溶液およびシロップ剤の製造に適する担体は、たとえば
、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリ
オール、グリセリン、植物油などのようなアジュバントは、本発明の化合物の水
溶性酸付加塩の注射用水溶液に用いることができるが、概して、必要ではない。
坐薬に適する担体は、たとえば、天然または硬化油、ろう、脂肪、半固体または
液体ポリオールなどである。
【００２２】 該製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香
味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有する
こともできる。これらは、他の治療上価値のある様々な物質を含有することもで
きる。
味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有する
こともできる。これらは、他の治療上価値のある様々な物質を含有することもで
きる。
【００２３】 本発明の化合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩と、治療上不活性で
ある賦形剤とを含有する医薬を提供することは、本発明の一つの目的である。
ある賦形剤とを含有する医薬を提供することは、本発明の一つの目的である。
【００２４】 本発明のさらなる目的は、そのような医薬の製造方法であって、式（Ｉ）の化
合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩、および望みであれば、他の１種
以上の治療上価値のある物質を、１種以上の治療上不活性である担体とともに製
剤投与形態にすることを含む方法である。
合物、または製薬上許容され得るその酸付加塩、および望みであれば、他の１種
以上の治療上価値のある物質を、１種以上の治療上不活性である担体とともに製
剤投与形態にすることを含む方法である。
【００２５】 本発明の化合物、および製薬上許容され得るその酸付加塩は、本発明によれば
、治療目的に、特に不安寛解剤および／もしくは抗けいれん剤のために、ならび
に／または不眠症の非鎮静性治療に用いることができる。用量は、広い限度内で
変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的必要条件に合わ
せられることになる。通常、経口投与の場合、１日当たり約１〜１，０００mgの
用量が適切であるとされる。静脈内または経直腸投与のためには、１日当たり約
１〜１００mgの用量が適切であるとされる。
、治療目的に、特に不安寛解剤および／もしくは抗けいれん剤のために、ならび
に／または不眠症の非鎮静性治療に用いることができる。用量は、広い限度内で
変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的必要条件に合わ
せられることになる。通常、経口投与の場合、１日当たり約１〜１，０００mgの
用量が適切であるとされる。静脈内または経直腸投与のためには、１日当たり約
１〜１００mgの用量が適切であるとされる。
【００２６】 最後に、特に非鎮静性かつ非運動障害性の不安寛解剤および／もしくは抗けい
れん剤、ならびに／または非鎮静性の睡眠誘導薬として用いられる医薬を製造す
るための上記化合物、および製薬上用い得るその酸付加塩の使用も、本発明の目
的である。
れん剤、ならびに／または非鎮静性の睡眠誘導薬として用いられる医薬を製造す
るための上記化合物、および製薬上用い得るその酸付加塩の使用も、本発明の目
的である。
【００２７】 下記の実施例は、本発明をより詳しく例示しようとするものであるが、その範
囲をいかなる方式でも限定しようとするものではない。
囲をいかなる方式でも限定しようとするものではない。
【００２８】 （実施例） （ａ）６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン（III） ６−クロロ−イサト酸無水物（II）２５．０g、およびサルコシン１２．４gを
、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、ｐ−キシレン１００mlに懸濁させ、２時間加
熱し還流した。懸濁液を、室温まで冷却し、さらに１時間攪拌し、次いで濾過し
た。沈澱を、ｐ−キシレン２５mlで２回洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥した。そ
うして得られた固体（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン（II））を、０℃の脱イオン水
７５ml中で１時間熟成し（digested）、濾取し、脱イオン水２５mlで洗浄し、減
圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：２５．２gをベージュ色の粉末と
して得た。融点：２３０〜２３２℃。
ゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン（III） ６−クロロ−イサト酸無水物（II）２５．０g、およびサルコシン１２．４gを
、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、ｐ−キシレン１００mlに懸濁させ、２時間加
熱し還流した。懸濁液を、室温まで冷却し、さらに１時間攪拌し、次いで濾過し
た。沈澱を、ｐ−キシレン２５mlで２回洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥した。そ
うして得られた固体（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオン（II））を、０℃の脱イオン水
７５ml中で１時間熟成し（digested）、濾取し、脱イオン水２５mlで洗浄し、減
圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：２５．２gをベージュ色の粉末と
して得た。融点：２３０〜２３２℃。
【００２９】 （ｂ）７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル（Ｖ） ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２，５（１Ｈ）−ジオン（III）２５．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下
で、トルエン２００mlおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン３２．１mlに懸
濁させた。この懸濁液を１００℃まで加熱し、オキシ塩化リン１１．２mlを３０
分間にわたって加え、攪拌を１００℃で２．５時間続けた。暗橙色の溶液を４０
℃まで冷却し、減圧下でトルエンを除去して、暗橙色の油８２gを得た。
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル（Ｖ） ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２，５（１Ｈ）−ジオン（III）２５．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下
で、トルエン２００mlおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン３２．１mlに懸
濁させた。この懸濁液を１００℃まで加熱し、オキシ塩化リン１１．２mlを３０
分間にわたって加え、攪拌を１００℃で２．５時間続けた。暗橙色の溶液を４０
℃まで冷却し、減圧下でトルエンを除去して、暗橙色の油８２gを得た。
【００３０】 一方、ヘキサメチルジシラザン８１．２mlおよびテトラヒドロフラン２６５ml
を混合し、−３５℃まで冷却した。ブチルリチウム２２９．５mlを４５分間にわ
たって加え、−３５℃で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン７０．４ml中
の（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）酢酸エチル３５．２gの溶液を、３０分
間にわたって加えた。得られた橙色の溶液を、−３５℃でさらに１時間攪拌し、
テトラヒドロフラン１００ml中の粗イミノ塩化物の溶液を、−１５℃で１時間に
わたって加えた。暗赤色の溶液を、−１５℃で１時間、次いで室温（ｒ．ｔ．）
で１８時間攪拌した。酢酸７５mlを１０分間で加え、次いで脱イオン水７５mlを
一度に加え、橙色の懸濁液を２時間加熱し還流した。テトラヒドロフランを減圧
下で除去し、残渣を、ジクロロメタン２００mlと脱イオン水１００mlとの間に分
配した。相を分離し、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液１００mlで２回、そして脱
イオン水１００mlで洗浄した。水相をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。
併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタ
ン２００ml中で室温で３０分間熟成し、濾取した。得られた粘着性の結晶を、エ
タノール２１３．５ml中で還流にて３０分間熟成し、次いで室温で３時間、そし
て−２０℃で２時間攪拌した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸エチル（Ｖ））を濾取し、エタノール２０mlで３回洗浄し、減圧
下、６０℃で１６時間乾燥した。粗生成物：２３．４gをベージュ色の粉末とし
て得た。融点：２２５．５〜２２６．５℃。
を混合し、−３５℃まで冷却した。ブチルリチウム２２９．５mlを４５分間にわ
たって加え、−３５℃で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン７０．４ml中
の（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）酢酸エチル３５．２gの溶液を、３０分
間にわたって加えた。得られた橙色の溶液を、−３５℃でさらに１時間攪拌し、
テトラヒドロフラン１００ml中の粗イミノ塩化物の溶液を、−１５℃で１時間に
わたって加えた。暗赤色の溶液を、−１５℃で１時間、次いで室温（ｒ．ｔ．）
で１８時間攪拌した。酢酸７５mlを１０分間で加え、次いで脱イオン水７５mlを
一度に加え、橙色の懸濁液を２時間加熱し還流した。テトラヒドロフランを減圧
下で除去し、残渣を、ジクロロメタン２００mlと脱イオン水１００mlとの間に分
配した。相を分離し、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液１００mlで２回、そして脱
イオン水１００mlで洗浄した。水相をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。
併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタ
ン２００ml中で室温で３０分間熟成し、濾取した。得られた粘着性の結晶を、エ
タノール２１３．５ml中で還流にて３０分間熟成し、次いで室温で３時間、そし
て−２０℃で２時間攪拌した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸エチル（Ｖ））を濾取し、エタノール２０mlで３回洗浄し、減圧
下、６０℃で１６時間乾燥した。粗生成物：２３．４gをベージュ色の粉末とし
て得た。融点：２２５．５〜２２６．５℃。
【００３１】 （ｃ）７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（VI） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル（Ｖ）２２．
８gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９１．２mlに懸濁
させた。ホルムアミド１４．１mlおよびナトリウムメタノラート１３．９mlを順
次加えて、清澄な明橙色の溶液を得たが、１０分後に白色懸濁液に変化した。こ
の懸濁液を３０℃で２時間攪拌した。脱イオン水２００mlを一度に加え、１，４
−ジオキサンを、減圧下、４０℃で留去した。残留する白色懸濁液を、０℃で２
時間攪拌し、濾過した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキサミド（VI））を、脱イオン水５０mlで３回洗浄し、減圧下、８０℃で１
８時間乾燥した。粗生成物：１９．４３gを白色粉末として得た。融点：＞２５
０℃
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（VI） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチル（Ｖ）２２．
８gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９１．２mlに懸濁
させた。ホルムアミド１４．１mlおよびナトリウムメタノラート１３．９mlを順
次加えて、清澄な明橙色の溶液を得たが、１０分後に白色懸濁液に変化した。こ
の懸濁液を３０℃で２時間攪拌した。脱イオン水２００mlを一度に加え、１，４
−ジオキサンを、減圧下、４０℃で留去した。残留する白色懸濁液を、０℃で２
時間攪拌し、濾過した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキサミド（VI））を、脱イオン水５０mlで３回洗浄し、減圧下、８０℃で１
８時間乾燥した。粗生成物：１９．４３gを白色粉末として得た。融点：＞２５
０℃
【００３２】 （ｄ）７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル（VII） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（VI）１９．０
gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９５mlに懸濁させ、
オキシ塩化リン６．５８gを一度に加えた。反応混合物を、１時間、加熱し還流
し、黄色の溶液を得て、減圧下、５０℃で濃縮した。残渣を脱イオン水１００ml
中で室温で２時間熟成した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３
−カルボニトリル（VII））を濾取し、脱イオン水３０mlで３回洗浄し、減圧下
、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．３gを明黄色粉末として得た。
融点：２３８．５〜２３９．５℃。
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル（VII） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（VI）１９．０
gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、１，４−ジオキサン９５mlに懸濁させ、
オキシ塩化リン６．５８gを一度に加えた。反応混合物を、１時間、加熱し還流
し、黄色の溶液を得て、減圧下、５０℃で濃縮した。残渣を脱イオン水１００ml
中で室温で２時間熟成した。沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３
−カルボニトリル（VII））を濾取し、脱イオン水３０mlで３回洗浄し、減圧下
、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．３gを明黄色粉末として得た。
融点：２３８．５〜２３９．５℃。
【００３３】 （ｅ）７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム（
VIII） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル（VIII）１６．
８gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０１m
lに懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン１３．４８gを一度に加えた。次いで、ナ
トリウムメタノラ−ト３４．２mlを６０分にわたってこの黄色の懸濁液に加えた
ところ、無色の懸濁液となった。これを室温でさらに１時間攪拌し、次いで０〜
２℃に冷却し、脱イオン水２０２mlを３０分にわたって加えた。０℃でさらに１
時間攪拌した後、沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキ
サミドオキシム（VIII））を濾取し、脱イオン水４０mlで２回洗浄し、減圧下、
７０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．８４gを白色粉末として得た。融
点：＞２５０℃
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム（
VIII） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボニトリル（VIII）１６．
８gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０１m
lに懸濁させ、塩酸ヒドロキシルアミン１３．４８gを一度に加えた。次いで、ナ
トリウムメタノラ−ト３４．２mlを６０分にわたってこの黄色の懸濁液に加えた
ところ、無色の懸濁液となった。これを室温でさらに１時間攪拌し、次いで０〜
２℃に冷却し、脱イオン水２０２mlを３０分にわたって加えた。０℃でさらに１
時間攪拌した後、沈澱（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキ
サミドオキシム（VIII））を濾取し、脱イオン水４０mlで２回洗浄し、減圧下、
７０℃で１８時間乾燥した。粗生成物：１７．８４gを白色粉末として得た。融
点：＞２５０℃
【００３４】 （ｆ）７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−６−オン（IX） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム（VIII
）８．０gおよび酸化マグネシウム１．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、
１，４−ジオキサン１６０mlに懸濁させた。クロロアセチルクロリド２．７mlを
一度に加え、得られた白色の粘稠なゲルを、室温で４時間、次いで還流にて１７
時間攪拌して、明橙色の流動性を有する懸濁液を得た。ジオキサン１００mlを留
去し、反応混合物を室温まで冷却した。脱イオン水１８０mlを１５分以内に加え
、懸濁液を室温で１時間攪拌した。沈澱を濾取し、脱イオン水５０mlで２回洗浄
し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物８．３gを明桃色の粉末とし
て得た。この粗生成物を、還流にてテトラヒドロフラン１２０mlに溶解し、０．
８３gの活性炭Darco G 60を加えた。系を１時間還流し、次いでDicalit-Speedex
２５g上で濾過し、フィルターケーキを３部の温テトラヒドロフラン５０mlで洗
浄した。濾液を、減圧下、４０℃で濃縮した。残渣を、エタノール８０ml中で還
流にて１時間熟成し、次いで、室温で１６時間、最後に２℃で２時間攪拌した。
沈澱（７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−６−オン（IX））を濾取し、２部分の冷tert−ブチルメチ
ルエーテル２５mlで洗浄し、減圧下、８０℃で５時間乾燥した。粗生成物：７．
６gを明ベージュ色の粉末として得た。融点：２３４〜２３８℃。
−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−６−オン（IX） ７−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム（VIII
）８．０gおよび酸化マグネシウム１．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、
１，４−ジオキサン１６０mlに懸濁させた。クロロアセチルクロリド２．７mlを
一度に加え、得られた白色の粘稠なゲルを、室温で４時間、次いで還流にて１７
時間攪拌して、明橙色の流動性を有する懸濁液を得た。ジオキサン１００mlを留
去し、反応混合物を室温まで冷却した。脱イオン水１８０mlを１５分以内に加え
、懸濁液を室温で１時間攪拌した。沈澱を濾取し、脱イオン水５０mlで２回洗浄
し、減圧下、８０℃で１８時間乾燥した。粗生成物８．３gを明桃色の粉末とし
て得た。この粗生成物を、還流にてテトラヒドロフラン１２０mlに溶解し、０．
８３gの活性炭Darco G 60を加えた。系を１時間還流し、次いでDicalit-Speedex
２５g上で濾過し、フィルターケーキを３部の温テトラヒドロフラン５０mlで洗
浄した。濾液を、減圧下、４０℃で濃縮した。残渣を、エタノール８０ml中で還
流にて１時間熟成し、次いで、室温で１６時間、最後に２℃で２時間攪拌した。
沈澱（７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール
−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−６−オン（IX））を濾取し、２部分の冷tert−ブチルメチ
ルエーテル２５mlで洗浄し、減圧下、８０℃で５時間乾燥した。粗生成物：７．
６gを明ベージュ色の粉末として得た。融点：２３４〜２３８℃。
【００３５】 （ｇ）７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジ
アゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ） ７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３
−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（IX）７．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、
１，４−ジオキサン７０mlに懸濁させ、ジメチルアミン（エタノール中３３％）
２５．７mlを６０分間にわたって加えた。反応混合物を、室温でさらに１時間攪
拌し、次いで溶媒を、減圧下、３５℃で除去した。残渣を、ジクロロメタン５０
mlと脱イオン水２０mlとの間で分配した。相を分離し、有機相を脱イオン水２０
mlで２回洗浄した。水相を、同部のジクロロメタン２５mlで別個に２回抽出した
。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物：８．０gを明黄色のフォームとして得た。
アゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ） ７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３
−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（IX）７．０gを、攪拌およびアルゴン雰囲気下で、
１，４−ジオキサン７０mlに懸濁させ、ジメチルアミン（エタノール中３３％）
２５．７mlを６０分間にわたって加えた。反応混合物を、室温でさらに１時間攪
拌し、次いで溶媒を、減圧下、３５℃で除去した。残渣を、ジクロロメタン５０
mlと脱イオン水２０mlとの間で分配した。相を分離し、有機相を脱イオン水２０
mlで２回洗浄した。水相を、同部のジクロロメタン２５mlで別個に２回抽出した
。併せた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物：８．０gを明黄色のフォームとして得た。
【００３６】 精製 粗生成物を、エタノール４０mlに還流にて溶解し、４００mgの活性炭Darco G
60を加えた。系を、還流にて１時間攪拌し、次いでDicalit-Speedexの熱パッド
上で濾過し、これを２部の熱エタノール４０mlで洗浄した。濾液を、減圧下で１
４gまで濃縮し、還流まで加熱し、かつこの温度で、tert−ブチルメチルエーテ
ル４０mlを５分間にわたって加えた。懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、１６時
間攪拌し、２℃までさらに冷却した。２℃で１時間攪拌した後、沈澱を、濾取し
、tert−ブチルメチルエーテル２０mlで洗浄し、減圧下、６０℃で１時間乾燥し
た。そうして得られた粉末を、還流にて酢酸エチル２６mlに溶解した。次いで、
酢酸エチル６．５mlを留去し、得られた混濁溶液を、室温まで、次いで０℃まで
徐々に冷却した。０℃で１時間攪拌した後、沈澱を濾取し、冷tert−ブチルメチ
ルエーテル１０mlで洗浄し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥した。そうして得ら
れた粉末（７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキ
サジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ））を、上記の手順に従って、
酢酸エチル２４．３ml中で２回晶出させた。生成物：５．５gを白色粉末として
得た。融点：１５１．５〜１５３℃
60を加えた。系を、還流にて１時間攪拌し、次いでDicalit-Speedexの熱パッド
上で濾過し、これを２部の熱エタノール４０mlで洗浄した。濾液を、減圧下で１
４gまで濃縮し、還流まで加熱し、かつこの温度で、tert−ブチルメチルエーテ
ル４０mlを５分間にわたって加えた。懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、１６時
間攪拌し、２℃までさらに冷却した。２℃で１時間攪拌した後、沈澱を、濾取し
、tert−ブチルメチルエーテル２０mlで洗浄し、減圧下、６０℃で１時間乾燥し
た。そうして得られた粉末を、還流にて酢酸エチル２６mlに溶解した。次いで、
酢酸エチル６．５mlを留去し、得られた混濁溶液を、室温まで、次いで０℃まで
徐々に冷却した。０℃で１時間攪拌した後、沈澱を濾取し、冷tert−ブチルメチ
ルエーテル１０mlで洗浄し、減圧下、６０℃で１６時間乾燥した。そうして得ら
れた粉末（７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキ
サジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ））を、上記の手順に従って、
酢酸エチル２４．３ml中で２回晶出させた。生成物：５．５gを白色粉末として
得た。融点：１５１．５〜１５３℃
【００３７】 マレイン酸７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキ
サジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（１：１） ７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）３７３mgおよびマレイン酸１１６mgを
、熱エタノール３mlに溶解した。冷却すると、塩が晶出した。この懸濁液を、０
℃で１０分間攪拌した。濾過および乾燥によって、マレイン酸７−クロロ−３−
（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（１：１）を白色固体として得た。融点：１８２〜１８４℃
サジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（１：１） ７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）３７３mgおよびマレイン酸１１６mgを
、熱エタノール３mlに溶解した。冷却すると、塩が晶出した。この懸濁液を、０
℃で１０分間攪拌した。濾過および乾燥によって、マレイン酸７−クロロ−３−
（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−
５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（１：１）を白色固体として得た。融点：１８２〜１８４℃
【００３８】 例Ａ ７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを、下記の組成の錠剤の製造のための活性物
質として用いた。
ール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを、下記の組成の錠剤の製造のための活性物
質として用いた。
【００３９】 活性物質： ２５．０mg 乳糖一水和物： １７７．５mg 白色トウモロコシ澱粉： ６０．０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム： １２．０mg ポビドン３０： １５．０mg タルク： ９．０mg ステアリン酸マグネシウム： １．５mg
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月３日（２００１．１２．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フンケラー，ヴァルター スイス国、ツェーハー−4312 マグデン、 イム・スティグラー 32 (72)発明者 マルティン，ジェイムズ・リヒャルト スイス国、ツェーハー−4106 テルヴィ ル、シュールガッセ 14 (72)発明者 スライト，アンドリュー フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ドゥ・ラ・リズィエール・３ア、レ ジダンス・ル・マノワール Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC11 EE03 FF10 GG01 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 BC71 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05
Claims (7)
- 【請求項１】 ７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，
４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン（Ｉ）： 【化１】 - 【請求項２】 請求項１の化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬
、特に不安寛解剤および／もしくは抗けいれん剤、ならびに／または非鎮静性の
睡眠誘導薬。 - 【請求項３】 ７−クロロ−３−（５−クロロメチル−〔１，２，４〕オキ
サジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを、ジメチルアミンの存在下でアミ
ノ化に付す、７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，４〕オ
キサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンの製造方法。 - 【請求項４】 治療活性物質として、特に不安寛解剤および／もしくは抗け
いれん剤の、ならびに／または非鎮静性睡眠誘導性の活性物質として用いるため
の請求項１の化合物の使用。 - 【請求項５】 医薬の製造に用いるための請求項１の化合物の使用。
- 【請求項６】 不安寛解剤および／もしくは抗けいれん剤、ならびに／また
は非鎮静性の睡眠誘導薬として用いられる医薬を製造するための請求項１の化合
物の使用。 - 【請求項７】 上記に記載された限りでの発明。
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